Université de Monastir

Faculté de Pharmacie de Monastir

Cours de Chimie Thérapeutique

4ème Année Pharmacie

Les anti-angoreux

AHU Meriem Laribi

Année Universitaire 2020/2021

 Plan
Introduction
Dérivés nitrés Apparentés aux dérivés nitrés
Historique  NICORANDIL

Principaux représentants  SYDNONIMINES

Structure chimique
Inhibiteurs calciques
Synthèse générale
 Dihydropyridines
Propriétés physicochimiques
 Benzothiazépines: Diltiazem
Mécanisme d’action  Phényl-alkylamines: Vérapamil
Propriétés pharmacocinétiques
β bloquants
 INTRODUCTION

 Angor ou angine de poitrine

 Douleur thoracique forte, paroxystique .

Elle peut parfois être irradiante et se prolonger

dans l'épaule, le dos, le bras gauche et la

mâchoire inférieure

 Traduction clinique de l’ischémie myocardique

 INTRODUCTION

 Ischémie myocardique

 Diminution du flux sanguin vers les tissus

musculaires du cœur
 Etiologie
 Artériosclérose coronaire

 Thrombose coronaire

 Spasme coronaire
 INTRODUCTION
 Ischémie myocardique
 Déséquilibre entre les besoins et les apports en O2 du myocarde
Tension pariétale +++

Fréquence cardiaque +++ contractilité cardiaque +++

Circulation coronaire
besoins en O2

Apports en O2
 INTRODUCTION
 Traitement médicamenteux
 Diminution des besoins en O2 ou Augmentation des apports en O2

Bêta-bloquants+++
Inhibiteurs calciques+++
Dérivés nitrés et apparentés+++

Tension pariétale
Dihydropyridines+++
Dérivés nitrés et apparentés++
Bêta-bloquants+++ bêta-bloquants+++
IC bradycardisants++ IC bradycardisants++ Circulation coronaire
Fréquence cardiaque contractilité cardiaque

DIMINUTION des besoins en O2 AUGMENTATION des apports en O2

 Dérivés nitrés
 Historique

 1846: Synthèse de la nitroglycérine (Sobero)

 1867: Alfred Nobel stabilise la nitroglycérine par la poudre fossile de diatomées

 production de dynamite

 Les ouvriers travaillant à la fabrication de dynamite se plaignaient de maux de tête ???

Le déclanchement des céphalées chez les ouvriers est du à l’action vasodilatatrice

de la nitroglycérine

 1879: Murell utilise la nitroglycérine dans le traitement de l’angor par voie

sublinguale  Trinitrine
 Dérivés nitrés
Principaux représentants

Trinitrine

Dinitrate d’isosorbide Mononitrate d’isosorbide

 Dérivés nitrés
 Structure chimique

 Esters de l’acide nitrique

 Caractérisés par un groupe nitroxyle : -N-O-
 Improprement appelés dérivés nitrés
 Diffèrent des composés nitrés (carbone et azote directement liés)
 Dérivés nitrés
 Synthèse générale
 La nitration s’effectue par un mélange sulfonitrique

1. Formation du réactif de nitration par un mélange d’acide sulfurique et d’acide nitrique à

parts égales

2. Ajout de l’alcool au mélange d’acide

 Dérivés nitrés
 Synthèse générale

Exemple: synthèse de la trinitrine

1. Formation du réactif de nitration par un mélange d’acide sulfurique et d’acide

nitrique à parts égales
 Dérivés nitrés
 Synthèse générale

Exemple: synthèse de la trinitrine

2. Ajout de du propane-triol au mélange d’acide

 Dérivés nitrés
 Synthèse générale

Exemple: synthèse de dinitrate d’isosorbite

1. Déshydration de D-sorbitol
 Dérivés nitrés
 Synthèse générale

Exemple: synthèse de dinitrate d’isosorbite

2. Formation du réactif de nitration par un mélange d’acide sulfurique et d’acide nitrique

à parts égales
 Dérivés nitrés
 Synthèse générale
Exemple: synthèse de dinitrate d’isosorbite

3. Ajout de du l’hexahydofuro-furane-diol au mélange d’acide

 Dérivés nitrés

 Propriétés physicochimiques

 Trinitrine: huile incolore, les autres: solides cristallisés

 Faible solubilité dans l’eau

 Groupe nitroxyle  absorption dans l’UV à 270 nm

 Dosage colorimétrique en présence du phénolsulfonate

d’ammonium  nitrophénolsulfonate d’ammonium de coloration

rouge
 Dérivés nitrés

 Mécanisme d’action

Dérivés nitrés: Prodrogues, sources de monoxyde d’azote (NO)

 Mécanisme d’action de NO.:

1. Pénétration de NO dans la cellule musculaire lisse

2. Activation de GMPc intracellulaire

3. Diminution de la concentration intracellulaire de calcium

4. Relaxation musculaire lisse dans de nombreux tissus notamment vasculaire

 Dérivés nitrés
 Mécanisme d’action
 Dérivés nitrés
 Mécanisme d’action
Mécanisme de la libération de NO par les dérivés nitrés

 Métabolisation de l’une des fonctions esters nitriques en ion nitite transformation de cet
ion en nitrosothiol générateur de NO
.
 Dérivés nitrés
 Propriétés pharmacologiques

 Effets sur la circulation coronaire:

 Vasodilatation coronaire

 Effet anti-spastique

 Redistribution du sang vers les artères collatérales  Augmentation des apports

en oxygène

 Effets sur la circulation systémique

 Vasodilatation veineuse et artérielle  diminution des besoins en oxygène

 Dérivés nitrés
 Propriétés pharmacocinétiques

Demi-vie Absorption Métabolisme Elimination

Trinitrine 1 à3 min -Instantanée par voie sublinguale Pro drogue, Par voie
-Par voie transdermique: cc métabolisme transdermique: chute
plasmatiques constantes hépatique de la cc après une h de
Entre 2 et 24 h retrait du dispositif
-Bd: 10 à 20 % par voie orale
Isosorbite dinitrate 30 min -Instantanée par voie sublinguale Pro drogue,
Bd: 10 à 20 % par voie orale métabolisme
hépatique

Isosorbite -Pas d’EPPH Pro drogue,

mononitrate -Bd: 100% métabolisme
hépatique
 Apparentés aux dérivés nitrés
I. NICORANDIL
 Structure chimique

 Ester nitrique : c’est le nitrate de N-(hydroxy-2-éthyl) nicotinamide

 Apparentés aux dérivés nitrés

I. NICORANDIL

 Synthèse
 Apparentés aux dérivés nitrés

I. NICORANDIL
 Mécanisme d’action

 Mécanisme d’action double:

 Augmente les concentrations de GMP cyclique intracellulaire par la présence d'un

radical nitré dans sa structure  diminution du Ca2+ intracellulaire

 Active l'ouverture des canaux potassiques  hyperpolarisation des membranes

cellulaires vasculaires

 relâchement des muscles de la paroi artérielle  vasodilatation.

 Apparentés aux dérivés nitrés

I. NICORANDIL

 Propriétés pharmacologiques

 Effet vasodilatateur sur les artères coronaires

 Vasodilatateur veineux

 Indication

 Traitement préventif de la crise d’angor

 Apparentés aux dérivés nitrés
II. SYDNONIMINES
Structure chimique

Syndonimine Syndone

 Ce sont des imino-5 oxadiazoles

 Caractérisés par l’existence de formes mésomères ioniques
 Résultent du remplacement du carbonyle en 5 des syndones ( oxo-5 oxadiazoles )
par une imine
 Apparentés aux dérivés nitrés
I. SYDNONIMINES
 Représentants

Molsidomine Linsidomine
Prodrogue Métabolite
 Apparentés aux dérivés nitrés
I. SYDNONIMINES
 Molsidomine
 La molsidomine est une prodrogue donneuse de NO.
 Apparentés aux dérivés nitrés

I. SYDNONIMINES

 Molsidomine

 Se trouve sous forme de mésomères

 Soluble dans l’eau et dans les solvants organiques

 Conversion en linsidonine est relativement lente  délai et durée d’action >> aux

dérivés nitrés
 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)

Agissent au niveau des canaux calciques voltage-dépendants en

freinant l’entrée de calcium dans les cellules musculaires lisses
vasculaires et les cardiomyocytes

Classes chimiques

Dihydropyridines Non-dihydropyridiniques
Amlodipine  Benzothiazépines: Diltiazem
Félodipine  Phényl-alkylamines: Vérapamil
Nifédipine  Bépridil
 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)

I. Dihydropyridines
Structure générale

 Famille à structure homogène

 Chef de fils: nifédipine

 Si R2= R3  C4 symétrique

 Si R2≠ R3  C4 assymétrique
 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)
I. Dihydropyridines
RSA

 Noyau 1,4 dihydropyridine indispensable

 Substitution ou oxydation de N supprime

l’activité

 Groupe esters en 3 et 5 influent la

puissance et la sélectivité

 Si C4 chiral  meilleure sélectivité

 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)

I. Dihydropyridines

 Propriétés pharmacologiques
 Effet I -
 vasodilatation artérielle importante
 Effet vasculaire prédominant

 Principales indications
 Angor
 Hypertension
 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)

II. Benzothiazépines: Diltiazem

 Structure

 C’est une 4-oxo-

benzothiazepinylacetate de méthyle

 2 carbones asymétriques: C2 et C3
 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)

II. Benzothiazépines: Diltiazem

 Relation structure activité

 2 carbones asymétriques: C2 et C3 
isomérie cis-trans
 L’isomère biologiquement actif est
l’isomère cis (2S,3S)
 Diltiazem: prodrogue doit subir une dés-
acétylation pour être actif dés-
acétyldiltiazem: métabolite actif
 Inhibiteurs calciques
II. Benzothiazépines: Diltiazem
 Synthèse
 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)

II. Benzothiazépines: Diltiazem

 Propriétés pharmacologiques
 Vasodilatation coronaire
 inotrope -, chronotrope -
 ralentissement de la conduction nodale
 Effet cardiaque et vasculaire

 Indications
 Angor
 Arythmie
 Hypertension
 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)

III. Phényl-alkylamines: Vérapamil

 Structure

 1 seul carbone asymétrique

 Inhibiteurs calciques (voir cours IC)
III. Phényl-alkylamines: Vérapamil
 Propriétés pharmacologiques
 Vasodilatateur + faible que DHP
 chronotrope –
 Effet anti-arythmique puissant
 Effet cardiaque prédominant

 Indications
 Angor
 Arythmie
 Hypertension
 β bloquants (voir cours β bloquants)

 Diminuent la fréquence cardiaque, la contractilité myocardique, et la

tension pariétale du ventricule gauche  diminution des besoins en

O2

 traitement de première intention de l’angor d’effort stable

 traitement des syndromes coronaires

 Principales molécules:
 Acébutolol, Aténolol, Bétaxolol, Bisoprolol, Céliprolol, Métoprolol, Nadolol, Pindolol,
Propranolol, Timolol