DEVOIR SURVEILLE DE CHIMIE N°3 (corrigé)

A- SYNTHÈSE D’UN PSYCHOTROPE AIDANT AU SEVRAGE TABAGIQUE : LE BUPROPION

1°) Le premier réactif opposé à la molécule A est un organomagnésien. Quel chimiste a découvert les
organomagnésiens ? Vers quelle année ?
Les organomagnésiens ont été découverts par le chimiste français Victor Grignard vers 1900. Il a
obtenu pour cela le prix Nobel de Chimie en 1912.

2°) Écrire l’équation de la réaction de synthèse de cet organomagnésien. Préciser le nom des réactifs utilisés
et du produit de la réaction. Proposer un solvant (donner son nom et sa structure) pour réaliser cette
réaction en justifiant brièvement votre choix.

𝐶𝐻3 𝐶𝐻2 𝐵𝑟(𝑜𝑟𝑔) + 𝑀𝑔(𝑠) → 𝐶𝐻3 𝐶𝐻2 𝑀𝑔𝐵𝑟(𝑜𝑟𝑔)

bromoéthane magnésium bromure d’éthylmagnésium
métallique
Le solvant utilisé pour la synthèse doit être :
 base de Lewis pour solvater efficacement l’organomagnésien ;
 aprotique pour ne pas détruire l’organomagnésien fortement basique par réaction A/B ;
 sans site électrophile pour ne pas réagir avec l’organomagnésien nucléophile.
On peut utiliser l’éthoxyéthane (ou éther diéthylique) O ou le THF (tétrahydrofurane) .
O
3°) Donner un schéma légendé du montage expérimental permettant cette synthèse.

Montages pour une synthèse magnésienne

4°) Dans les modes opératoires de synthèse d’organomagnésien, on peut parfois lire que la synthèse doit
être effectuée sous atmosphère inerte car « le dioxyde de carbone contenu dans l’air peut détruire
les organomagnésiens ».
 Étayer cette affirmation en indiquant le produit qui se formerait (rq : pas d’hydrolyse acide ici !) par
réaction entre le dioxyde de carbone et un organomagnésien tel CH3CH2MgBr. Donner le mécanisme
mis en jeu et préciser le rôle joué par les différents réactants dans cette réaction.
Le dioxyde de carbone est un électrophile (par le carbone) et est donc susceptible de réagir (et donc
détruire) avec l’organomagnésien jouant alors le rôle de nucléophile, selon le mécanisme d’addition
nucléophile suivant : 
 O
 AN
 O
MgBr + C C

 O O
nucléophile - + MgBr
électrophile
carboxylate de magnésium
5°) Quelles autres précautions élémentaires sont à suivre expérimentalement lors de la synthèse d’un
organomagnésien ? Pour chacune de ces précautions, indiquer ce qui se passerait si elle n’était pas
respectée en proposant une équation-bilan.
 Il faut travailler en milieu rigoureusement anhydre (verrerie séchée à l’étuve, solvant conservé sur
tamis moléculaire, garde à chlorure de calcium) car sinon l’organomagnésien serait détruit par
réaction acido-basique avec l’eau selon l’équation :

𝐶𝐻3 𝐶𝐻2 𝑀𝑔𝐵𝑟(𝑜𝑟𝑔) + 𝐻2 𝑂(𝑙) → 𝑪𝑯𝟑 𝑪𝑯𝟑 (𝒈) + ½ 𝑀𝑔2+ (aq) + 𝐵𝑟-(𝑎𝑞) + ½ 𝑀𝑔(𝑂𝐻)2(𝑠)
(éthane)
 Il faut ajouter le dérivé halogéné goutte à goutte (par une ampoule de coulée) sur le magnésium
introduit en excès de façon à limiter/éviter le couplage de Wurtz (qui consommerait également
l’organomagnésien formé) selon l’équation :

𝐶𝐻3 𝐶𝐻2 𝐵𝑟(𝑜𝑟𝑔) + 𝐶𝐻3 𝐶𝐻2 𝑀𝑔𝐵𝑟(𝑜𝑟𝑔) → 𝑪𝑯𝟑 𝑪𝑯𝟐 𝑪𝑯𝟐 𝑪𝑯𝟑 (𝒈) + 𝑀𝑔𝐵𝑟2(𝑜𝑟𝑔)
Br MgBr (butane)

6°) Expliquer brièvement pourquoi il est parfois (voire souvent) nécessaire de gratter la surface des copeaux
de magnésium pour que la réaction s’amorce.
Citer un autre moyen pour amorcer la réaction si celle-ci ne démarre pas.
Le magnésium se recouvre naturellement d’une couche d’oxyde (MgO) protectrice qu’il faut éliminer
afin que le dérivé halogéné puisse accéder au magnésium métallique.
Gratter les copeaux permet d’éliminer mécaniquement la couche d’oxyde (au moins en partie).
Il est également possible d’éliminer cette couche chimiquement en ajoutant un cristal de diiode ou
quelques gouttes de 1,2-dibromoéthane.

7°) 7a. Représenter le mécanisme qui serait mis en jeu si cet organomagnésien était mis à réagir sur
l’acétophénone suivie d’une étape d’hydrolyse acide.
  MgBr
O MgBr O OH
 +

  AN H2O, H

A/B
2+ -
+ Mg + Br
attaque équiprobable de l'organomagnésien
Les 2 configurations du C*
des 2 côtés du plan du groupe carbonyle
sont donc obtenues
(aspect stéréochimique non représenté ici)
 7b. Par analogie avec la réaction de l’organomagnésien sur l’acétophénone, proposer un mécanisme pour
les deux réactions successives permettant la transformation A → B.
Réaction entre le composé A et l’organomagnésien :
BrMg
N
+C N Cl
Cl AN
+ BrMg

Hydrolyse acide :

BrMg H
N N
Cl + A/B Cl 2+
-
+ H + Mg + Br

8°) Le composé D est obtenu en mélange avec quelques impuretés (essentiellement un produit de
dibromation et des traces de C). Proposer alors une technique permettant la purification du composé D
Le composé D désiré étant solide, il est a priori possible d’envisager une recristallisation afin de purifier
le composé D (les impuretés restant alors en solution).

9°) On dissout quelques grammes du solide D purifié dans de l’éthanol. La solution obtenue est placée dans
la cuve d’un polarimètre. On mesure un angle de 0°.
Que déduire de ce résultat ? Justifier clairement la réponse.
Le composé D présente un unique carbone asymétrique : il s’agit donc d’une molécule chirale (la
présence d’un unique C* est une condition suffisante de chiralité) qui possède donc une activité optique.
La mesure d’un angle nul par polarimétrie indique que le composé D est donc obtenu sous forme
racémique (mélange équimolaire des deux énantiomères).

10°) Qu’en déduire sur la transformation de C en D ? Était-ce prévisible ?

La transformation C → D n’est pas stéréosélective, en l’occurrence pas énantiosélective, puisque les
deux stéréoisomères (énantiomères entre eux) susceptibles d’être obtenus sont obtenus en même
proportion.
Ce résultat était prévisible puisque ni le substrat C ni le réactif Br2 n’est chiral. Il n’y a donc aucune
source d’asymétrie qui favoriserait la formation préférentielle d’un énantiomère par rapport à l’autre
(pas de création d’asymétrie).
11°) Proposer un réactif pour transformer le composé D en composé E.
Pour transformer D en E il faut remplacer Br par un autre groupe ⇨ mise en place d’une SN, nécessitant
⊝
un nucléophile adapté. On peut proposer ici soit l’amine (CH3)3CNH2, soit un amidure (CH3)3CNH,
Li+ (RQ : bien indiquer les doublets non liants !!)

12°) Proposer un mécanisme vraisemblable pour la formation de E à l’aide du réactif proposé précédemment.
Une argumentation est attendue, PAS la représentation du mécanisme !
D est un dérivé halogéné de classe II ⇨ SN1 et SN2 sont a priori
O O
envisageables.
Cl Cl
MAIS le carbocation qui serait obtenu de façon intermédiaire est
défavorisé par un effet - I (inductif attracteur) et -M (mésomère
attracteur du groupe -CO-CH3.
2 charges + cote à cote
⇨ le mécanisme SN2 sera vraisemblablement favorisé ; très défavorable !

cependant, il faut noter que le nucléophile est un peu encombré

13°) Quel produit indésirable est susceptible d’être obtenu si le milieu réactionnel était chauffé ?
Donner sa structure et représenter le mécanisme de la réaction.
Les nucléophiles proposés à la question précédente possèdent un caractère basique
⇨ la SN est en compétition avec une réaction d’élimination, d’autant plus que le milieu est chauffé.
⇨ le produit indésirable susceptible d’être obtenu est issu d’une réaction d’élimination sur D, qui
O donnerait la structure F représentée ci-contre (en accord avec la formule brute donnée).
Cl
Le mécanisme de l’élimination est de type E2 soit :
F
NH
O H O
H
Cl H Cl
E2
H -
+ H2N + Br
Br
F
H et Br éliminés sont en anti
l’un par rapport à l’autre

14°) La réaction entre E et HCl est une réaction acidobasique. Donner alors la structure du composé nommé
« Bupropion.HCl », sachant qu’il s’agit d’un solide ionique.
O
O
A/B Cl -
Cl + HCl , Cl
+
H2N
HN acide

bupropion.HCl
site le plus basique

15°) Expliquer pourquoi les constituants de ce solide ionique ne restent pas dissouts dans l’éther.
Comment alors isoler en pratique le bupropion.HCl du milieu réactionnel ?
Le diéthyléther possède une permittivité relative relativement faible ce qui ne permet pas de disperser
efficacement les paires d’ions.
Par ailleurs, compte tenu de sa structure et de la valeur du moment dipolaire, l’éther diéthylique est un
solvant peu polaire et aprotique. Celui-ci interagit donc essentiellement par interaction de Van der
Walls. Les interactions entre le bupropion.HCl et l’éther diéthylique sont donc inférieures aux
interactions solvant-solvant (Van der Waals) et soluté-soluté (ion-ion principalement) : les paires d’ions
ont alors tendance à se regrouper.
Le bupropion.HCl est donc peu soluble dans l’éther diéthylique et précipite : le composé peut donc
facilement être séparé du milieu réactionnel (solution) par essorage sur filtre Büchner.

16°) Le bupropion.HCl est commercialisé sous forme racémique.

Expliquer en quoi cela peut-il sembler surprenant.
Le bupropion.HCl est un composé chiral existant donc sous forme de deux énantiomères et utilisé
comme médicament.
Or deux énantiomères ont des propriétés biologiques différentes vis-à-vis des organismes vivants qui
sont des environnements chiraux : les interactions de deux énantiomères sont différentes vis-à-vis des
récepteurs biologiques eux-mêmes chiraux conduisant généralement à des réponses physiologiques
différentes.
Il est donc surprenant de commercialiser le bupropion.HCl sous forme racémique : ou les deux
énantiomères présentent les mêmes propriétés biologiques ou un des énantiomères est inactif et ne
présente pas de risque vis-à-vis de la santé.
A- SYNTHÈSE D’UN HYPOTENSEUR : LE BÉNAZÉPRIL

I. Étude structurale du BénazéprilMD

1°) Sur la structure du bénazépril reproduite en Annexe, entourer et nommer les différentes fonctions
chimiques présentes sur la molécule.
acide carboxylique
HO 2C

*
* NH
amine
N
amide O
CO 2H acide carboxylique

2°) Les deux atomes d’azote du bénazépril n’ont pas la même géométrie : l’un à une géométrie pyramidale
tandis que l’autre à une géométrie quasi-plane.
Attribuer à chaque atome d’azote sa géométrie en justifiant votre réponse.
L’atome d’azote de l’amine a une géométrie « classique » de type AX3E1 donc tétraédrique.
En revanche le doublet non liant de l’atome d’azote de la fonction amide, également lié au cycle
aromatique, est fortement délocalisé ce qui modifie sa géométrie. La géométrie réelle autour de
l’atome d’azote est intermédiaire entre les différentes formes mésomères suivantes :

La plupart des formes mésomères font apparaître une géométrie de l’azote de type AX3E0 : la géométrie
de l’atome d’azote est donc très proche d’une géométrie trigonale plane.

3°) Sur la structure donnée en annexe, indiquer par un astérisque (*) le ou les centre(s) stéréogène(s) du
bénazépril.

4°) En déduire le nombre de stéréoisomères de configuration possibles pour le bénazépril en justifiant

brièvement votre réponse.
Le bénazépril possède 2 centres stéréogènes dont les configurations sont indépendantes et ne possède
ni centre ni plan de symétrie : le bénazépril possède donc 22 soit 4 stéréoisomères de configuration
possibles (2 couples d’énantiomères diastéréoisomères entre eux).

5°) Indiquer, en justifiant soigneusement votre réponse, le descripteur stéréochimique associé à chacun des
centres stéréogènes du bénazépril.
On classe les groupes d’atomes liés à chacun des centres stéréogènes selon les règles de Cahn-Ingold-
Prelog et on numérotera 1
①:
3
NH O C
 Pour : Z(O) > Z(N) > Z(C) > Z(H)
N H N > C (O) > C H > H
2 4 N H
O
H vers l'avant (S)
2 H4 O C
 Pour : HO 2C Finalement le bénazépril
3
N > C (O) > C H > H
représenté est de
O H
1 NH configuration (𝑺,𝑺).
H vers l'avant (S)
II. Étude de quelques étapes de la synthèse du BénazéprilMD
6°) Proposer un schéma de Lewis pour l'ion azoture 𝑁3− (𝑍(𝑁) = 7) (enchaînement 𝑁-𝑁-𝑁) dans lequel la
règle de l’octet est vérifiée pour tous les atomes d’azote. Quelle est la géométrie autour de l’atome
d’azote central ? Justifier.
NEV = 3 × 5 + 1 = 16 soit 8 doublets type AX2 ⇒ géométrie linéaire

7°) Écrire le bilan de la réaction de l'azoture de sodium sur le composé chloré B. Préciser à quel type de
réaction cette transformation appartient.

Cl +
+ Na , N3
- N3 + Na+, Cl-
NH DMSO
NH
O O
B C

Il s’agit d’une réaction de substitution nucléophile.

8°) En partant de l’énantiomère de B pour lequel l’atome de carbone asymétrique est de stéréodescripteur
(R), représenter, en mettant en évidence le déroulement stéréochimique de la réaction, les deux
mécanismes limites envisageables pour la transformation B → C.
 Pour le mécanisme SN2 :
attaque en anti

+ H SN2 N3
+ - -
Cl + - N N N + Cl
H
N N
B H O C H O

L’attaque du nucléophile se fait nécessairement en anti par rapport à la liaison 𝐶 − 𝐶𝑙 ce qui

conduit à une inversion de configuration du carbone fonctionnel (inversion de Walden).

 Pour le mécanisme SN1 :

- - + -
+ H - Cl + N N N H N3
Cl N3 + H
N N N N
H O H O H O H O
carbocation
localement plan (AX3)
racémique

Le nucléophile attaque de façon équiprobable de part et d’autre du plan du carbocation ce qui

conduit à la formation des deux énantiomères en mêmes proportions : obtention d’un racémique.

9°) Indiquer, parmi les deux mécanismes limites, lequel est le plus probable en argumentant.
 L’halogénoalcane est secondaire donc les deux mécanismes limites sont a priori en compétition.
 L’ion azoture est un très bon nucléophile (nucléophile chargé, peu encombré) ce qui favorise la
SN2 par rapport à la SN1.
 Par ailleurs dans le cas du mécanisme SN1, le carbocation formé est déstabilisé par le fort effet
électroattracteur (effet inductif ‒I) de la double liaison C=O à proximité de la lacune cf question
A12°)), ce qui défavorise le mécanisme SN1.
 Enfin l’utilisation du DMSO, solvant aprotique polaire (et non d’un solvant polaire protique),
 favorise le mécanisme SN2 par rapport au mécanisme SN1.
 Conclusion : le mécanisme SN2 semble le plus probable.

10°) Sachant que la transformation B → C est globalement exothermique, représenter le profil énergétique
pour chacun des deux mécanismes. On précisera les grandeurs portées en abscisse et en ordonnée et on
indiquera sur le schéma les structures, éventuellement simplifiées, des entités « stables » (réactifs,
produits, intermédiaires réactionnels).
CA≠1
CA≠2

CA≠ Ea-1 Ea2

Ea1
R+
Ea
+ N3- + Cl-

RCl + N3- RCl + N3-

RN3 + Cl- RN3 + Cl-

Profil énergétique Profil énergétique

pour le mécanisme SN2 pour le mécanisme SN1

11°) En réalité, la molécule B est obtenue sous forme racémique à partir de A.

Expliquer pourquoi il n'est pas nécessaire que le chimiste se soucie du type de mécanisme mis en jeu
lors de la formation de C à partir de B.
 Le mécanisme SN1 n’est pas stéréosélectif donc conduit à l’obtention de B sous forme racémique
que l’on parte d’un racémique ou non.
 Le mécanisme SN2 est énantiosélectif et même énantiospécifique donc :

racémique 50 % (S)-B → 50 % (R)-C racémique

50 % (R)-B → 50 % (S)-C
Finalement quel que soit le mécanisme mis en jeu, le composé C est obtenu sous forme racémique !
Il n’est donc pas nécessaire de se soucier du mécanisme de la réaction !

12°) Le pKa de la fonction amide RCONHR’ de C, associé au couple RCONHR’/RCON–R’, vaut 17 tandis
que celui d’une amine secondaire R1R2NH, associé au couple amine R1R2NH/amidure R1R2N–, est de
l’ordre de 35. Interpréter l’importante différence d’acidité entre l’atome d’hydrogène porté par l’atome
d’azote d’un amide comme le composé C par rapport à celui d’une amine.
On sait qu’un acide est d’autant plus fort que sa base conjuguée est stable.
Dans le cas d’une amine, la base conjuguée ne présente pas de stabilité particulière.
A contrario dans le cas d’un amide comme le composé C, la base conjuguée est fortement stabilisée
par délocalisation électronique ce qui explique l’acidité accrue des atomes d’hydrogène porté par
l’atome d’azote d’un amide par rapport à ceux d’une amine (pas de délocalisation possible) :

À noter que dans le cas du composé C, la délocalisation électronique est également possible avec le
cycle aromatique, stabilisant encore plus la base conjuguée et augmentant donc encore l’acidité de
l’hydrogène de la fonction amide par rapport à un amide « classique ».
13°) On utilise comme base forte pour déprotoner la fonction amide du composé C de l’hydrure de sodium
(Na+, H –) (pKa = 35).
Proposer alors un mécanisme pour l’ensemble de la transformation C → D. Justifier brièvement la nature
du mécanisme impliquant le bromoacétate de tertiobutyle.
La 1ère réaction est une réaction acidobasique entre l’ion hydrure et le composé C : la base arrache le
proton lié à l’atome d’azote.
La 2nde réaction est une substitution nucléophile du produit formé intermédiairement sur le
bromoacétate de tertiobutyle, le mécanisme préférentiel est SN2 puisque le bromoalcane utilisé est
primaire :
électrophile
+

- H2 Br CO 2tBu -
N3 - N3 N3
+ H + Br
A/B - S N2
N N N
O base O O
H
nucléophile CO 2tBu
acide

14°) Expliquer pour quelle raison l'alkylation par le bromoacétate de tertiobutyle (C → D) suivie de l’étape
de réduction (D → E) a été retenue par les chimistes plutôt que la séquence inverse (réduction de -N3 en
-NH2 suivie de l’alkylation par le bromoacétate de tertiobutyle).
Dans le cas de la séquence inverse, l’atome d’azote de l’amine formée (groupement -NH2) après
réduction est un bon site nucléophile (même meilleur que l’atome d’azote de l’amide puisque dans le
cas de l’amine, le doublet non liant n’est pas délocalisé donc plus disponible).
Il y aurait alors compétition entre deux sites nucléophiles lors de l’étape d’alkylation (SN avec le
bromoacétate de tertiobutyle) ce qui n’est pas le cas de la séquence choisie (un seul site nucléophile), ce
qui permet d’obtenir le produit désiré avec un meilleur rendement !

15°) Afin d’obtenir l’énantiomère désiré du bénazépril, le composé E subit un dédoublement de racémique.
Expliquer à l’aide d’un schéma le principe d’un dédoublement de racémique.
Le dédoublement d’un racémique repose sur la formation intermédiaire de diastéréoisomères par
réaction entre le mélange d’énantiomères à séparer et un autre réactif chiral énantiopur (c’est-à-dire
introduit sous la forme d’un seul énantiomère), appelé agent de dédoublement.
Contrairement aux énantiomères précurseurs, les diastéréoisomères formés peuvent alors être a priori
facilement séparés puisqu’ils possèdent des propriétés physiques et chimiques différentes.
Après séparation des diastéréoisomères, on sépare la molécule d’intérêt de l’agent de dédoublement (en
utilisant la réaction inverse de la 1ère réaction), permettant ainsi d’obtenir les deux énantiomères
séparément !