Faculté des Sciences de la Santé Humaine

11 Quinolones et Fluoroquinolones

Cours : Chimie Pharmaceutique

4ème Année Pharmacie
Dr Daoud Ourdé O., PharmD

FSSH, février 2020

 Plan
2

 Introduction
 Classification

 Mécanismes d’action

 Spectre antibactérien

 Résistance bactérienne

 Caractéristiques physico-chimiques

 Pharmacologie

 Conclusion
 Introduction
3
 Introduction
4

 Antibiotiques ayant double intérêt

 Faible chimiorésistance bactérienne
 Faible toxicité

 Chaque nouvelle génération présente un progrès

 Pouvoir antibactérien
 Élargissement du spectre antibactérien
 Amélioration pharmacocinétique
 Quinolones et fluoroquinolones constituent avec les
ß-lactamines les familles d’ATB les plus utilisées
 Introduction
5

4-Quinolone
R6 = X = F

Quinoléine Structure des quinolones

 Introduction
6

Les quinolones : dérivés de la chloroquine

Plus de 10 000 dérivés synthétisés au départ.

Acide nalidixique : chef de file des quinolones décrit par

Lesher en 1962
 Développement des fluoroquinolones
7

Quinolone 3ère génération

Essentiellement anti-gram+
1990 à 2000

Quinolone 2ère génération

activité anti-gram+
Quinolone 1ère génération 1980 à 1990

activité anti-gram-
1960 à 1980
 Classification
8

Quinolone de 1ère génération :

 Acide nalidixique : Négram®  ATB au tropisme rénal important

 Acide pipémidique : Pipram®  Ttt de choix en infection urinaire
 Acide piromidique : panacid®  Spectre restreint aux bact. à Gramˉ
 Acide oxolinique : Uroxin®  Germes sensibles : entérobactéries
 Fluméquine : Apurone®  Germes Résistants : Pseudomonas
 Classification
9

Quinolone de 2ème génération

 Norfloxacine : Norflox®  Introduction d’un fluor en p.6

 Ciprofloxacine : Cinabac®  Q. de 2ère G = FQ de 1ère G
 Ofloxacine : Oflocet®  Spectre large : bacilles à gramˉ,
 Péfloxacine : Péflacine® Pseudomonas, Cocci à gram+
 Loméfloxacine : Logiflox® (Staphylocoque, entérocoque…)
 Enoxacine : Enoxor®  FQ sont ATB à usage systémique
 Classification
10

Quinolone de 3ème génération

 Lévofloxacine : Lévaquin®  Activité antibactérienne

isomère de l’Ofloxacine améliorée
 Sparfloxacine : Zagam ®  Spectre d’action élargi vers les
 Moxifloxacine : Isilox ® bactéries à Gram+

 Gatifloxacine : Gatistar ®  Paramètres PK améliorés

 Grépafloxacine  Effets secondaires corrigés

 Quinolone de 1 génération
ère
11
 Structures chimiques

4-Quinolone Acide Nalidixique Fluméquine

12 Acide Oxolinique Acide Piromidique Acide Pipémidique

 O
O
COOH
COOH
N N N
H3C N N
C2H5
C2H5
Acide piromidique: purim
Acide nalidixique: Negram ( 1981)
( 1965)

O O
COOH COOH
O O
O O N
N N
C2H5 C2H5
Acide oxolinique: urotrate Cinoxacine
(1974)
O O
COOH COOH
N O
N N O N
N N
HN C 2H 5 OCH3
13 Acide pipémidique: Pipram Miloxacine
(1975)
 O O
COOH COOH
F

N N
N C 2H 5
CH3
Rosoxacine: Eracine Fluméquine: Apurone
(1983) (1978)

14
 Pharmacologie
15

 Indications
 Infections urinaires non compliquées à germes sensibles
(Gramˉ et certains gram+) : Cystites, pyélonéphrites aiguës,
subaiguës ou chroniques, pyélites et prostatites
 Contre – indications
 Femme enceinte, nourrisson et enfant de moins de 15 ans
 Seul le Négram peut être administré chez le grand enfant
(poids supérieur à 20kg)
 Pharmacologie
16

 Précautions d’emploi
 Prudence en cas d’insuffisance rénale ou hépatique
 Éviter les expositions au soleil durant le traitement, risque
de photosensibilisation
 Adaptation posologique chez les vieillards
 Pas d’associations avec les anticoagulants, les antiacides,
cyclines, phénicolés...
 1 quinolone fluorée
ère
17

 Fluméquine : introduction d’un atome de fluor en 6. Cette

halogénation entraine :
 Une intensification de l’activité antibactérienne
 Un spectre plus large (action sur gonocoque, mycoplasme,
chlamydiae, et staphylocoque doré)
 Une pharmacocinétique intéressante en pathologie uréto-génitale

 Indication :
 Outre les indications communes aux quinolones de 1ères génération,
la fluméquine a une bonne action contre les prostatites et les MST
18

Fluméquine, Apurone®
1 ère
Quinolone
1ère Quinolone fluorée
 Fluoroquinolones
19
Quinolone de 2ème 3ème et 4ème génération
 Résultats de la pharmacomodulation
 Élargissement du spectre antibactérien
 Meilleure activité antibactérienne
 Amélioration des paramètres PK: diffusion tissulaire et dans LCR
 Usage en thérapeutique d’infection systémique

Structure générale des fluoroquinolones

 Mécanisme d’action
20

 Quinolones: pénètrent très bien les gramˉ via les porines

 Fluoroquinolones: diffusent bien les gram+ via peptidoglycane
 Bactéricide : forte sur les germes en phase de multiplication
 Ces molécules ciblent deux enzymes topoisomérases :
o Topoisomérase II ou ADN-gyrase : cible chez les bactéries à gramˉ
o Topoisomérase IV : principale cible chez les bactéries à gram+

 L’inhibition de ces enzymes entraines le blocage de la

réplication de l’ADN d’où, survient l’effet bactéricide
Composition de la paroi bactérienne
21
 Mécanisme d’action des
Fluoroquinolones

22
 Mécanisme d’action
23

Michael A. et al,
Nature Reviews Microbiology 8, 423-435 (June 2010)
 Mécanisme d’action
24

Liaison à l’enzyme Liaison à l’ADN

Domaine d’auto-assemblage
 Mécanisme d’action
25

 FQ sont bactéricides rapide, inhibent la réplication d’ADN

 Bactéricidie faible en présence d’ATB agissant sur la synthèse
protéique, aminosides. Non dépendante de l'inoculum bactérien
 NB : bactéricidie concentration et temps dépendante
 FQ possède un effet post-antibiotique important et prolongé
 Effet observé chez les aminosides et les pénèmes.
 Elles modifient la conformation topographique de l’ADN et
inhibent les processus de la réplication et la transcription
 Spectre antibactérien
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 Quinolones : spectre d’action restreint aux Gramˉ (entérob.)

 Fluoroquinolones : spectre d’action élargi vers les germes
résistants aux quinolones
 Actif sur les bact. aérobies Gramˉ et Gram+ : Haemophilus,
Neisseria, Entérobactéries, Staphylococcus aureus etc.
 FQ de 1ère G. ne sont pas actives contre la majorité des
anaérobies, les streptocoques et les entérocoques
contrairement à ceux de la 2ème génération
 Spectre antibactérien
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 Quinolones de 3ème génération : ayant un antibactérien très

élargi vers streptocoques, le pneumocoque etc.
 L’activité ATB des fluoroquinolones persiste dans la
bactérie même après l’élimination de la molécule
 C’est le pouvoir bactéricide et l’effet post-antibiotiques de
ces molécules
 Relation Structure Activité
28

 Activité antibactérienne dépend de :

 L’insaturation en 2-3 et la fonction acide libre en 3
 La substitution de l’azote en 1 : le pouvoir ATB influencé par
l’encombrement stérique en R1 (substituants favorables restes
éthyle, vinyle, cyclopropyle ou méthylamine)
 La nature aromatique du cycle B
 La méthylation de l’hétérocycle pipérazinyl : lipophilie↗ et
absorption en per os ↗
 Relation Structure Activité
29

 Observation
 En 2 et 5: présence d’un substituant défavorable à l’activité

 En 1: la cyclisation avec le R8 accroit l’activité (Ofloxacine)

 En N1 remplacement de CH2 (Péfloxacine) par NH

(Amifloxacine) : bonne biodisponibilité
 En carboxyle-3: l’estérification permet d’élaborer des
formes dites retard ou LP (pro-médicaments)
 Relation Structure Activité
(effets secondaires_toxicité)
30
 Relation Structure Activité
(activité anti-gram-)
31
 Relation Structure Activité
(paramètres pharmacocinétiques)
32
 Relation Structure Activité
(nouvelles molécules)
33
 Résistance bactérienne
34

 Résistance bactérienne aux fluoroquinolones résulte des

mutations chromosomiques spontanées
 Cette résistance est de type chromosomique, non plasmidique
 Sélection des mutants R : Staphylocoques et Pseudomonas
 Germes résistants : Staph. Méti-R, Tréponéma, Leptospira
 Prévenir l’émergence de résistance bactérienne aux ATB
 Association ATB recommandée : ßlactamines, fosfomycine
 Résistance bactérienne
35
Mécanismes de résistances aux quinolones
36

 Diminution de la perméabilité de la paroi bactérienne :

résistance observé chez les Gram- (gène codant les porines).
 Modification de la cible : mutation des gènes codant pour les
enzymes topoisomérases II et IV  
 Phénomène d'efflux : l’hyper expression d'une pompe à efflux
réduit la concentration des FQs dans la bactérie.  
 Germes : Staph. aureus, P. aeruginosa, Strep. Pneumoniae
 Résistances croisées : toutes les fluoroquinolones
37

Résistance de
bas niveau

Résistance de
bas niveau

Résistance de
haut niveau
 Concentration de prévention et fenêtre de
sélection des mutants résistants
38

Concentrations (mg/l)

Éradication des 1ers mutants

CEM
Activité ATB + sélection des 1ères FSM
souches résistantes
CMI
Activité ATB
inefficace
Temps (h)
0
Résistance bactérienne : antibiogramme
39

Résistance bactérienne : antibiogramme

Résistance bactérienne : antibiogramme
40
 Structures chimiques
41

Ciprofloxacine
Norfloxacine

Pefloxacine
Ofloxacine
42
43
44
 Caractéristiques physico-chimiques
45

 Aspect: poudre blanche ou jaune pâle, sans odeur et amer

 Point de fusion: élevés pour les bases, 221°C à 270°C
 Solubilité : selon le pH, à pH neutre elles sont liposolubles
 FQ non salifiées : faiblement soluble dans les solvants
organiques (chloroforme, éthanol…), peu solubles dans l’eau
et solubles en milieu basique fonction de substituants
 FQ en forme de sels: soluble dans l’eau, peu soluble dans
l’alcool à 95° et très solubles dans le chloroforme.
 Caractéristiques physico-
46
chimiques
 Acidité : acides faibles, ayant caractère amphotère et 2 pKa
 pKa1 (fonction acide carboxylique) : 5,7 à 6,4
 pKa 2 (azote du noyau A et noyau pipérazinyl-7) : 7,6 à 8,8

 Réactions de précipitation: site basique précipite avec les

réactifs usuels alcaloïdes
 Fluoroquinolones : possédant une fonction cétone et une
fonction acide carboxyliques qui interagissent avec les
métaux lourds chélates (Fe, Cu, Mg, Al…)
 Stabilité : sensibles à la lumière ; Photosensibilisation
 Pharmacologie
47

 Pharmacocinétique
 Absorption : bonne per os, et est duodéno-jéjununale et est
diminuée par la présence des cations divalents (antiacides)
avec lesquels, se forment des complexes FQ-Cations 2+
 Absorption faible en présence des aliments et médicaments
 Bonne biodisponibilité : ttt per os des infections sévères
 Pic sérique rapide : 1 à 2 h après absorption

 T1/2 : environ 12h, administration 2x/jour per os ou IVL

 Pharmacologie
48

 Distribution : limitée pour les quinolones (urinaire) par

contre, très bonne diffusion tissulaire, pénétration dans le
LCR, fixation aux cartilages, accumulation cellulaire et faible
fixation aux protéines plasmatiques pour les FQs
 Large diffusion : diverses indications et effets secondaires
 Métabolisme : hépatique partiel. D’autres non métabolisé
 Élimination : essentiellement par voie urinaire d’où les
indications pour les infections urinaires et excrétion biliaire
 Pharmacologie
49

 Indications
 Infections uro-génitales : cystites, gonococciques
 Infections prostatiques sévères
 Infections broncho-pulmonaires
 Infections digestives
 Infections ostéo-articulaires
 Infections septicémiques
 Pharmacologie
50

 Contre-indications
 Allergie aux médicaments du groupe quinolone
 Femme enceinte ou allaitante
 Nourrisson et enfant jusqu’à la période de fin de
la croissance (risque d’atteinte articulaire)
 Déficit en G6PD
 Pharmacologie
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 Interaction médicamenteuses : de type pharmacocinétique

 Antiacides et les IPP: diminuent l’absorption des quinolones
 AINS : augmentent le risque de convulsions
 Potentialisation de théophylline, caféine, warfarine, anti-vitK
 Insuffisance hépatique : préférer les PA à faible métabolisme
hépatique : Ciprofloxacine (25%), Norfloxacine, Ofloxacine,
Sparfloxacine, Enoxacine ne sont presque pas métabolisées.
 Insuffisance rénale sévère : faites adaptation posologique
52

 Synergiques
 Colistine
 Gentamicine
 Beta-lactamines

 Antagonisme
 Tétracycline
 Phénicolés
Interaction avec les cations divalents (Mg2+)
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 Pharmacologie
54

 Effets secondaires
 Souvent bénins mais affectent le tube digestif, SNC et la peau
 Facteurs favorisants : âge, posologie, insuffisance hépatique
 Troubles digestifs: nausées, vomiss., diarrhées, dx abdominale
 T. neuropsychique: hallucinations, vertiges, céphalées,
insomnies, troubles visuels
 Réaction cutanées : prurit, urticaires, photosensibilisation
 T. musculo-articulaires : myalgie, tendinopathie, arthralgies
 Modification des constantes biologiques: transaminases↗,
Créatinine↗, éosinophiles↗, phosphatases ↗
 Règles d’adaptation de la posologie
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 Chez les patients insuffisants rénaux, hépatiques ou âgés,

 Trois méthodes peuvent être appliquées :

 Méthode de la dose : diminuer la dose unitaire et conserver
l’intervalle d’administration ;
 Méthode de l’intervalle : augmenter l’intervalle
d’administration en conservant la dose unitaire ;
 Méthode mixte : modifier à la fois l’intervalle
d’administration et dose unitaire.
 Conclusion
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 Quinolones : ATB de synthèse ayant diverses indications

 Ils agissent en bloquant la réplication de l’ADN bactérien
 Spectre d’action étroit (1ère G) mais étendu pour les FQ
 Possèdent un effet bactéricide rapide et effet post-antibiotique
 Résistance bactérienne est de type chromosomique et non
plasmidique
 Prévention de la résistance nécessite l’usage rationnel de ATB
57