INTRODUCTION

Flore intestinale= microbiote intestinal

Joue un rôle physiologique majeur

Les perturbations peuvent conduire à des maladies intestinales ou extra-

intestinales

Il y a dans notre intestin:

10 fois plus de micro-organismes que de cellules humaines
100 à 1000 fois plus de gènes microbiens que de gènes humains

Trois groupes de bactéries dominants (firmicutes, bacteriodetes,

actinobactéries)

La plupart des éléments du mi se comportent comme des symbiontes

 Le champ des maladies liées au désordre du mi s’est considérablement élargi

 I

LE MICROBIOTE INTESTINAL:
UN ECOSYSTEME EN
EQUILIBRE
 1.1 DEFINITIONS
ECOSYSTEME: ensemble formé par une association ou communauté d’êtres
vivants et son environnement (le biotope)

Les éléments constituant un écosystème s’influencent mutuellement et

développent un réseau d’échange d’énergie et de matière permettant le
maintient et le développement de la vie

MICROBIOTE: ensemble des micro-organismes (bactéries, archae, lévures,

champignons, etc.) d’un biotope

Notre intestin renferme de nombreux écosystèmes

Conditions influençant le MI: vitesse de transit, zones de fixation des micro-

organismes, PH, acides biliaires, pression partielle en O2, interrelations entre
micro-organismes
 1.2. COMPOSITION ET EVOLUTION DU MI:
MCROBIOTE DOMINANT= anaérobies strictes (Firmicutes, Bacteriodetes,
Actinobactéries)

MICROBIOTE SOUS DOMINANT: anaérobies facultatives (E.coli), 10 à 1000 x

moins nombreuses

MICROBIOTE DE PASSAGE: bactéries lactiques, lévures,… C’est la partie du MI

qui ne persiste pas dans le temps mais qui varie en fonction de l’ingestion de
micro-organismes (alimentaires, pathogènes, ou agents microbiens
thérapeutiques)

Grande biodiversité du MI: >200 dans le colon de chacun

Les niches écologiques peu brassées (celles des selles et du mucus) sont stables.
Elles mettent du temps à se reconstituer chez l’enfant ou à se reconstituer après
une perturbation écologique. Les plus grands changements de l’écologie
intetinale surviennent dans la petite enfance enfance (allaitement, puis période
de diversification alimentaire)
 1.3. LE MI EST-IL PROPRE A CHACUN DE NOUS?
Un peu plus de 1000 espèces bactériennes entre dans la composition du MI

Chacun d’entre nous en héberge environ 200

Chaque individu a un microbiote qui lui est propre

Les fonctions du MI sont voisines d’un sujet en bonne santé à l’autre

Le MI de 2 jumeaux diffère, mais moins que celui de 2 apparentés non jumeaux,
lui-même étant moins différent que le MI d’un sujet non apparenté. Des facteurs
génétiques et d’environnement y participent (alimentaires notamment)
 1.4. PRINCIPALES FONCTIONS DU MI
Barrière protectice:

 Exclusion compétitive de micro-organismes entre eux

 Immunomodulation
 Modulation de sécrétion de mucus
 Induction de défensines ou autre défences naturelles

Métaboliques:

 Synthèse (acides gras, gaz, vitamines K, B9, etc.)

 Dégradation (fermentation, etc.)
 Transformations (acides biliaires, hormones, médicaments, carcinogènes,
etc.)

Interaction avec les cellules humaines avec modification de l’expression de

gènes aboutissant, en fonction de la cellule cible, à moduler l’immunité, la
production de mucus, le renouvellement cellulaire épithélial, le transit
intestinal…
 II

LES DESEQUILIBRES
(DYSBIOSE) DU MICROBIOTE
INTESTINAL ET SES
CONSEQUENCES
 2.1 DEFINITION DE LA NOTION DE DYSBIOSE

MI: écosystème en équilibre dynamique qui s’autorégule en permanence

Dysbiose= déséquilibre du microbiote associé à des conséquences néfastes pour

l’hôte

L’existence de pathogènes en concentrations élevées est une dysbiose qui peut

aboutir à une maladie (ex: C.difficile toxinosécréteurs)

La composition et le nombre des « éléments anormaux du MI » et, en regard

des « éléments normaux du MI » sont à prendre en compte

Dysbiose et rapport de micro-organismes: firmicutes/bacteroidetes

Adulte sain:10/1
Adulte obèse: 100/1
Adulte avec MICI: 1/1-1/3
 2.2. PRINCIPALES CAUSES DE DYSBIOSE
La dysbiose peut résulter de  micro-organismes délétères et ou micro-
organismes bénéfiques à l’hôte

Infections virales, bactériennes ou parasitaires

Changement brutal d’environnement, d’alimentation

Certains médicaments et, en premier les antibiotiques

Diverses maladies
 2.3 DYSBIOSE ET DIARRHEES INFECTIEUSES?

La présence de pathogène dans les selles est loin d’être la seule modification
écologique observée lors des diarrhées infectieuses

Augmentation des aérobies dans les selles et une diminution concomitante des
anaérobies strictes ( les micro-organismes anaérobies stricts meurent lorsqu’ils
sont exposés au dioxygène et sont difficilement cultivables)

La résistance aux infections intestinales est diminuée par les ATB récents (ex:
Clostridium difficile)

Le délai de résilience du microbiote après une diarrhée infectieuse n’est pas
bien connu et pourrait participer au risque d’apparition secondaire d’un SII
 2.4. DYSBIOSE ET DIARRHEES LIEES AUX ATB?
Situations fréquente

Deux principaux mécanismes:

 Diminution de la capacité fermentaire du microbiote:

 Perturbation de la fonction de barrière à l’implantation et à la

multiplication de bactéries agressive pour le colon

Diarrhée (voire colite) à Clostridium difficile

Colite à Klebsiella oxytoca

Ne pas surestimer le rôle exceptionnel de Candida albicans, ni

de Staphylococcus aureus
 INFECTIONS A CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Sévérité variable: diarrhée – colite pseudomembraneuse

Facteurs de risque:
 ATBiothérapie en cours ou récente
 Autres contextes: chimiothérapie, MICI, personnes âgées,
immunodépression et hospitalisation récente

Clostridium difficile: principal agent de diarrhée nosocomiale chez l’adulte

Diagnostic:
 si diarrhée: mee directe des toxines dans les selles ou sur l’isolement
d’une souche toxigène de C. difficile
 Si colite pseudomembraneuse: coloscopie

Prévention de la transmission: isolement contact des patients symptomatiques

Traitement curatif: Vancomycine en 1ère ligne car la résistance au Métronidazole

plus fréquente
 INFECTIONS A CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Arrêt si possible de l’ antibiotique
Traitement spécifique

Diarrhée simple ou colite modérrée Métronidazole 250 mg x 4/j ou 500 mg x3/J

per os 10 J

En cas de colite peu sévère Les ralentisseurs du transit sont déconseillés

Vancomycine 125 mg x4/j per os 10 j

En cas de colite sévère (retentissement Les ralentisseurs du transit sont contre-

général ou terrain fragile) ou complication indiqués
(perforation colique, dilation colique aiguë) Vancomycine 500 mg x4/J 10-14 j

En cas de rechute Vancomycine 125 mg x4/j 10-14 j +

Saccharomyces boulardii ou Fidaxomicine

En cas de 2 rechutes Transplantation de microbiote (gélule,

lavement ou spray)

Recommandations sur le traitement de diverses situations cliniques d’infection à C.difficile

 2.4. DYSBIOSE ET SII?
SII fréquent chez la femme

SII s’associe à des troubles moteurs digestifs, à la sensibilité viscérale et

récemment au microbiote intestinal

Arguments en faveur du rôle du MI dans la pathogénie du SII:

 SII apparait dans 15% des cas après un désordre écologique

 Certains SII sont associés à une pullulation microbienne dans l’IG

 Anomalies qualitatives et quantitatives du microbiote fécal et muqueux

 Des manipulations du microbiote modulent le SII (modèles animaux

 Efficacité clinique de certains probiotiques (et récemment la rifaximine)

 2.5. DYSBIOSE ET MICI?
La maldie de Crohn résulte en tout ou en partie d’une réaction
inflamatoire et immune inadaptée au MI
Pauvreté du microbiote avec perte de la biodiversité, diminution
des firmicutes (Faecalibacterium, Roseburia, Akkermisia) et
augmentation des entérobactéries (E.coli)
Arguments en faveur:
Les MICI prédominent là où les bactéries sont abondantes
Pas de colite chez les animaux sans germes
Perte de tolérance vis-à-vis des germes endogènes
Anticorps circulants anti-microbes
Récepteurs des cellules épithéliales et immunes à des signaux
microbiens
Polymorphisme de certains récepteurs associé à un risque accru
Association de perturbation d’expression des défensines et
MICI
 2.6. DYSBIOSE ET PULLULATIONS MICROBIENNES?
Pullulation microbienne: présence en quantité anormalement haute de micro-
organismes (le plus souvent anaérobies) dans l’IG

Colonisation bactérienne chronique (pullulation)= situation pathologique

Génère: diarrhée, inconfort abdominal, gaz en excès, voire douleur abdominale

et malabsorption (déconjugaison des acides biliaires dans le grêle)

Principales circonstances écologiques favorisantes:

 Troubles du péristaltisme intestinal (diabète, sclérodermie, etc.)

 Anses borgnes
 Diverticules de l’intestin grêle

Diagnostic repose sur: test respiratoire au glucose et test thérapeutique

Traitement ATB
 2.7. DYSBIOSE ET COLITES DE DIVERSION?
La colite de diversion résulte d’une absence de flux fécal en aval d’une
ileostomie (ou colostomie) avec apparition de lésions d’inflammation

Diagnostic différentiel difficile avec une récidive de MICI si c’est elle qui a
conduit à l’iléostomie

Traitement idéal: rétablissement de la continuité digestive, sinon apport

d’acides gras à courte chaine dans la lumière du segment exclu
 2.8. MICROBIOTE ET OBESITE?
Jeffrey Gordon: rôle du MI dans le stockage des graisses et l’obésité

 Le transfert du microbiote de souris obèses induit une obésité chez les

souris sans germe « mince »

Dysbiose chez l’homme obèse: firmicutes/bacterodetes=100/1

Pas encore de de démonstration formelle du rôle causal du microbiote

 2.9. MICROBIOTE ET DIABETE?
Associations significatives de certaines dysbioses avec le diabète 1 ou 2

Effets directs ou indirects du MI sur des processus biologiques modulant le

risque de diabète

Arguments pour:

 L’immunomodulation induite influence le diabète de type 1 (sécrétion

du peptide PYY, du Glucagon like peptitde 1, Glucagon like peptitde 2)

 Le rôle d’endotoxicines intestinales (lipopolysaccharides) et de

l’inflammation qui en résulte
 2.10. MICROBIOTE ET SYNDROME METABOLIQUE?
Rôle possible dans divers éléments qui contrôlent le syndrome métabolique:

 Rendement énergétique des calories

 Intégrité de la barrière épithéliale

 Déclenchement d’une micro-inflammation intestinale

 Passage de lipopolysaccharides dans la circulation portale et

insulino-résistance

Rôle déterminant des acides gras à courte chaine et des acides biliaires
(métabolisés par le MI)?
 2.11. MICROBIOTE ET ALLERGIE?
Peu étayé chez l’adulte, mais en revanche l’est chez le nourrisson

Forte augmentation des allergies ces dernières décennies a conduit à émettre

« l’hypothèse d’hygiène » et « l’hypothèse du microbiote »

Arguments en faveur:

Rôle de micro-organismes dans la modulation du système immunitaire chez le

jeune animal

Corrélation épidémiologique entre le risque croissant d’asthme/allergies et

l’augmentation de l’utilisation d’ATB

Existence d’une dysbiose fécale chez le nourrisson avec maladie atopique

Prévention d’eczéma atopique par des probiotiques oraux administrés en

période néonatale (plusieurs essais randomisés)
 2.11. MICROBIOTEINTESTINAL ET AUTISME
 Dysbiose chez les enfants autistes avec une diminution de Akkermansia
muciniphila et de Bifidobacterium spp.
 Augmentation des phylotypes appartenant à la famille Alcaligenaceae et au
genre Sutterella, particulièrement les espèces S. wadsworthensis et S.
stercoricanis
 Consommation de Lactobacillus casei conduisait à une diminution de l’anxiété
chez des patients atteints du syndrome de fatigue chronique
 Souris avec des troubles autistiques avaient moins de bactéries de l’espèce
que chez les souris témoins
 Amélioration des troubles psychomoteurs liés à l’anxiété et une amélioration
de la communication entre individus après administration de cette souche
bactérienne
 2.12. MICROBIOTE ET AUTRES PATHOLOGIES?
Des arguments apparaissent, suggérant l’intervention de facteurs microbiens du
microbiote dans certaines inflammations digestivs et des tumeurs

 H.pylori et gastrite, ulcère, lymphome du MALT, ADK (*)

 Campylobacter jéjuni et maladies des chaines alpha (**)

 Cancers du colon? (***)

Il existe un intérêt croissant sur le rôle possible du MI dans les maladies du foie
car celui-ci est le 1er filtre pour les molécules libérées ou synthétisées par le MI

Niveau de preuve: * certain, ** fortement suspect, ***il existe des arguments

 III

LES APPLICATIONS
MEDICALES
 3.1. PEUT-ON MODULER LE MICROBIOTE?
Le MI peut être significativement modifié par:

La prise d’ATB

La suppression de substrats habituels (jeûne, alimentation artificielle)

L’ajout de substrats comme les prébiotiques

L’ajout de nouveaux micro-organismes néfastes (pathogènes) ou bénéfiques

(probiotiques)

Face à ces changements écologiques, le MI peut donc résister ou se modifier,

puis persister dans ses modifications ou revenir à son état initial (résilience)
 3.2. QUELLE EST LA PLACE DES PROBIOTIQUES ET PREBIOTIQUES?
Probiotique: micro-organismes vivants (le plus souvent des bactéries,souches
Streptococcus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium infantis…) qui, administré
en quantité suffisante, peut avoir un effet bénéfique pour l’homme en
améliorant notamment l’équilibre de la flore intestinale. Ils sont naturellement
présents dans les yaourts et les laits fermentés (lait ribot, kéfir, koumis…)

Des micro-organismes probiotiques peuvent être administrés comme des

aliments ou être administrés comme des compléments alimentaires destinés à
des sujets en bonne santé ou contribuant à leur bien-être

Ils constituent aussi le principe actif de médicaments validés ayant une AMM

Enjeux des médicaments probiotiques:

Favoriser la reconstitution du microbiote pendant et après une dysbiose

Prévenir certaines situations cliniques de dysbiose

 3.2. QUELLE EST LA PLACE DES PROBIOTIQUES ET PREBIOTIQUES?
 Les prébiotiques (Fructo-, Galacto-Oligosaccharides, Inuline…),
quant à eux, sont des additifs ou des ingrédients alimentaires
non digestibles qui affectent de façon bénéfique l’hôte en
stimulant sélectivement la croissance ou l’activité de certaines
bactéries du côlon.

 Ces derniers se retrouvent au niveau alimentaire dans les

légumes et fruits : artichaut, asperge, betterave, banane, fraise,
chicorée, lin, ail, oignon, miel, poireau et les céréales comme le
seigle et l’orge.

 NB: Comme on peut s’en apercevoir, les probiotiques et les prébiotiques ne

sont donc pas des médicaments, mais plutôt des compléments alimentaires!
 3.2. PROBIOTIQUES ET PREBIOTIQUES:
AVANTAGES?
 Equilibre de la muqueuse intestinale,
 Amélioration de l’absorption du calcium au niveau du côlon,
 Amélioration de la microflore non pathogène de l’individu,
 Prévention des pathologies infectieuses, des intolérances et allergies
alimentaires comme pour le lactose ou le gluten,
 Amélioration des propriétés immunitaires…

INTÉRÊT DANS L’ACTIVITÉ SPORTIVE?

 La pratique d’une activité physique peut entraîner des troubles
digestifs pendant et après l’effort.
 Modérée ou intense, elle peut fragiliser le système immunitaire, favorisant les
infections des voies respiratoires, augmenter les phénomènes d’intolérance à
certains aliments, diminuer la digestion et la fermentation des aliments.
 Il est donc intéressant d’utiliser les probiotiques chez les sportifs, qu’ils soient
amateurs ou professionnels, afin de limiter ces symptômes.
 Une complémentation en Probiotiques (avec ou sans Prébiotiques), avant une
compétition majeure permet d’éviter certaines contre-performances, en
particulier dans toutes les disciplines sportives caractérisées par des ondes de
choc perturbant le tube digestif (semi- et marathon, course en montagne, trail…).
 3.3. QUEL AVENIR POUR LA RECHERCHE SUR LE MI?
Le développement extraordinaire des outils moléculaires permet des progrès
rapides dans la compréhension des actions possibles et modes d’action des
micro-organismes et du microbiote dans son ensemble pour un sujet donné,
dont on peut étudier le « métagénome », les ARN transcrits
(métatranscriptome) ou les protéines (métaprotéome)

On attend finalement les mêmes progrès que ceux qui ont été fournis ces 20
dernières années grâce à la génétique humaine