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TD1

COMMENT DÉCRIRE LA COMPOSITION GÉNÉTIQUE DUNE POPULATION ? ESTIMATION DES FRÉQUENCES GÉNOTYPIQUES ET ALLÉLIQUES.

EXERCICE 1 :

Un cas simple sans aucune difficulté : un locus, deux allèles, codominance.

Imaginons que chacun d’entre vous aille cueillir un bouquet de fleurs dans une prairie. Chacun va dans une prairie différente et va donc prélever dans des populations différentes de cette espèce de fleurs. Vous collectez les fleurs au hasard sans s’occuper de leur couleur (échantillonnage aléatoire et supposé représentatif de la population).

a) Même si tous les bouquets ont des chances de contenir les trois couleurs de fleurs,

ils ne seront pas tous identiques car ils vont varier selon la proportion de fleurs rouges, roses, et blanches. soit un premier bouquet composé de 85 fleurs rouges, 38 roses et 27 blanches, et un second avec 22 fleurs rouges, 40 roses et 102 blanches, estimez la fréquence relative des trois couleurs de fleurs dans les deux populations.

Couleur des fleurs ramassées

Prairie 1

Prairie 2

Rouge

85 fréq. 0.567 38 fréq. 0.253 27 fréq. 0.180

22 fréq. 0.134 40 fréq. 0.244 102 fréq. 0.622

Rose

Blanc

Total

150

164

Cette répartition en fréquence est aussi appelée « structure phénotypique » et permet une première caractérisation des populations au niveau phénotypique.

b) Chez la gueule-de-loup, la couleur des fleurs est gouvernée par un déterminisme

génétique très simple, un seul locus à deux allèles R et B. Les RR ont des fleurs rouges, les RB des fleurs roses et les BB des fleurs blanches. Quelle est dans chacune des populations précédentes la fréquence des individus de chacun des génotypes ?

Génotype

Prairie 1

Prairie 2

RR

fréq. 0.567

fréq. 0.134

RB

fréq. 0.253

fréq. 0.244

BB

fréq. 0.180

fréq. 0.622

Facile, c’est strictement identique car ici le génotype se déduit directement des phénotypes grâce à la codominance.

Cette seconde répartition en fréquence inclut une information sur le mécanisme de détermination génétique. On parle de « structure génotypique », et prendra tout son sens dans le second exercice.

c) Dans de nombreux cas, il est plus pertinent de décrire la composition génétique d’une population à l’échelle des allèles et non des génotypes. [parce que l’association par deux des allèles au sein des individus (« genotype ») est redistribuée à chaque événement de reproduction].

Allèle

Prairie 1

Prairie 2

R

fréq. 0,693

fréq. 0,256

B

fréq. 0,307

fréq. 0,744

Rappel : deux façons de calculer la fréquence d’un allèle

1) [nombre total de copies de cet allèle dans la population] / nombre total de

gènes, à savoir le [nombre d’individus

2] (chez les diploïdes).

2) [RR] + [RB] /2= Fréquences des homozygotes pour cet allèle * probabilité de transmettre cet allèle(=1) + Fréquences des hétérozygotes pour cet allèle * probabilité de transmettre cet allèle (=1/2)

Cette troisième répartition en fréquence s’appelle la « structure allélique » d’une population.

EXERCICE 2 :

Une première difficulté: comment décrire une population lorsque le locus étudié possède plus de deux allèles ?

Les hématies humaines renferment des enzymes dénommées « phosphatases

érythrocytaires ». Il en existe trois types, désignés par A, B, et C, que l’on peut distinguer par électrophorèse. Chez certains individus, les hématies ne possèdent qu’une seule phosphatase érythrocytaire ; selon le type de celle-ci, on désigne le phénotype des ces individus par [A], [B] ou [C]. Chez d’autres individus, deux phosphatases érythrocytaires sont simultanément présentes : les phénotypes correspondants sont [AB], [AC] et [BC]. Sur 268 individus extraits au hasard d’une population humaine, on dénombre :

.

25 individus de phénotype [A]

.

106 individus de phénotype [B]

.

113 individus de phénotype [AB]

.

9 individus de phénotype [AC]

.

15 individus de phénotype [BC]

Déterminer les structures phénotypiques, génotypiques et alléliques.

phéno

nb phénotypes

structure phénotypique

[A]

25

0,093283582

[B]

106

0,395522388

[AB]

113

0,421641791

[AC]

9

0,03358209

[BC]

15

0,055970149

génot

nb génotypes

structure génotypique

AA

25

0,093283582

BB

106

0,395522388

AB

113

0,421641791

AC

9

0,03358209

BC

15

0,055970149

allélique

A

172

0,320895522

B

340

0,634328358

C

24

0,044776119

EXERCICE 3 :

Une troisième difficulté: comment décrire une population lorsque le locus étudié est lié au sexe ?

Chez la drosophile, la forme de l’œil peut être modifiée par l’allèle B au locus Bar, porté par le chromosome X. Les allèles sauvage (+) et muté (B) sont codominants chez les femelles. Dans une population de 1432 drosophiles de sex-ratio équilibré (50 % de mâles et 50% de femelles), on dénombre 302 mâles aux yeux de phénotype [Bar], 73 femelles [Bar] et 361 femelles [1/2 Bar].

Calculer les fréquences de l’allèle B chez les mâles, chez les femelles et dans l’ensemble de la population.

nbtot alleles

nballelesbar

 

bar

+

freqmales

males

302

414

716

302

0,42178771

 

barbar

bar+

++

freqfemelles

femelles

73

361

282

1432

507

0,35405028

 

freqpoptot

 

2148

809

0,37662942

Chez les males : 1437 individus, divisé par 2 : 716 mâles, portant chacun 1 chromosomes X, parmi lesquels 302 bar. Chez les femelles, 1432 chromosomes X, parmi lesquels 507 bar. Au total dans la population, nb de chromosomes analysés = 2148, dont 809 bar.2/3 freq chez femelles + 1/3 freq chez mâles

EXERCICE 4 :

L’anguille (Anguilla anguilla) est une espèce catadrome au cycle de vie spectaculaire. A la fin de l’hiver, les adultes de toute l’Europe et l’Afrique du nord quittent les eaux douces pour regagner leur lieu de naissance, la mer des Sargasses située au large des Antilles. Une fois sur place, elles relachent leurs gamètes dans l’eau libre puis meurent sur place. Les larves (alevins) flottent à la dérive au gré des courants côtiers pendant deux ans, à l’issue desquels elles reprennent la nage active et regagnent la côte, remontent une rivière où elles passent de 10 à 15 ans avant de regagner l’eau salée à l’heure de la reproduction.

1. Considérant que la mer des Sargasses est la seule région connue où les

anguilles se repoduisent et que la fécondation est externe, que pouvez-vous dire de la reproduction chez cette espèce ? Le croisement des gametes se fait au hasard.

2. Considérons un locus possédant deux allèles A et a, en fréquences 0,3 et 0,7 chez les adultes qui se se rendent en mer des Sargasses une année donnée. On considère que chaque anguille émet une grande quantité de gamètes. Quelle sera, au total, la fréquence des gamètes A et a dans la mer des Sargasses ?

Inchangée : freq des gamètes = freq des allèles chez génération parentale

des gamètes émis cette année-là ? Freq(AA)= proba qu’un spz A féconde un ovule A : 0,3*0,3 = 0,09 Freq(aa)= proba qu’un spz a féconde un ovule a : 0,7*0,7= 0,49 Freq(Aa)= proba qu’un spz A féconde un ovule a + proba qu’un spz a féconde un ovule A: 2*0,3*0,7=0,42 C’est la structure génotypique. Ici, les faire retrouver ces valeurs (approximatives) a partir de tirages dans un mélange de haricots blancs et noirs.

4. Généraliser le résultat précédent en considérant des fréquences alléliques p et q quelconques.

p 2 , 2*p*q, q 2

5. Quelle distribution de fréquence vous attendriez-vous à observer si p=q=0,5 ?

1/4, 1/2, 1/4, ça rappelle les fréquences attendues dans la descendance d’un croisement entre deux hétérozygotes Aa. Cette similarité vient du fait que la descendance d’un couple d’hétérozygotes peut être vue comme une succession de tirages aléatoires parmi des gamètes. Chaque parent produit ici 1/2 de A et 1/2 de a, c’est comme de faire des tirages parmi un ensemble de gamètes de fréquence 1/2 et

1/2.

6. Et si p= 0,1 q=0,9 ?

Attention, ceci illustre que le résultat précédent n’est PAS général ! En général, on ne s’attend PAS à observer dans une population les mêmes proportions que dans la descendance d’un croisement. La distribution de fréquence des différents génotypes dans une population dépend des fréquences d’allèles.

7. Selon quel(s) mécanisme(s) biologique(s) la rencontre des gamète chez une espèce pourrait-elle ne pas être aléatoire ? Ces mécanismes vous-semblent-ils généraux ?

Isolement géographique notion de population « Choix » du partenaire notion de système de reproduction Oui, très généralement la rencontre des gamètes est loin d’être aléatoire.

TD2

L’HYPOTHÈSE DE PANMIXIE (SUITE) EFFET DE LA MUTATION

EXERCICE 1 :

Une première application de l’hypothèse de panmixie : déterminer la structure génotypique en cas de dominance.

Dans le système Rhésus du groupe sanguin humain, l'antigène présenté à la surface des globules rouges est codé par l'allèle D, l'allèle d codant pour l'absence d'expression de cet antigène. Les individus expriment donc le phénotype [Rh+] dès qu'ils sont porteurs d'au moins une copie de l'allèle D (DD ou Dd), et les individus de génotype dd sont de phénotype [Rh-]. Un test réalisé sur 22 133 américains donne les résultats suivants : 18 990 [Rh+] et 3143 [Rh-]

a) En supposant que la population américaine est panmictique, quelle fréquence pouvez-vous maintenant estimer pour l’allèle d ? pour l’allèle D ? q 2 = freq (dd) = 3143/22133 = 0,142 q=0,377. p= 0,623

b) Parmi les individus de phénotype [Rh+], quelle proportion estimez-vous d’individus hétérozygotes Dd ? d’individus homozygotes DD ? Parmi les [Rh+], p2/(p2+2pq)=0,54 sont homozygotes DD et 2pq/(p2+2pq)=0,46 sont heterozygotes. Ici, insister sur le fait que c’est différent de 1/2 – 1/2. (N.B. les autres années, il faudra trouver des valeurs qui s’écartent plus franchement de 1/2-1/2…)

c) Sur quelle hypothèse principale cette estimation se base-t-elle ? Vous paraît-elle raisonnable pour une population humaine ? Proposez une façon d’estimer directement cette proportion. Panmixie- Union aléatoire des gamètes. D’un coté oui c’est realiste (ne se choisit sans doute pas sur la base de notre phenotype Rhesus, et les deplacements de population sont importants a l’echelle des USA. D’un autre non, ce n’est pas realiste, a l’echelle des USA il y a des popualtions qui ne se melangent pas tant que ca… Estimation directe :

examiner la descendance d’un grand nombre d’individus Rh+ croisés avec des Rh-. Ou bien : génotypage direct des allèles Rh.

Exercice 2 :

Application de l'hypothèse de panmixie : probabilité d'être daltonien

Le gène du daltonisme d, récessif, est porté par le chromosome sexuel X. Dans l’espèce humaine, 10% des hommes sont daltoniens. En supposant la panmixie :

1) Quel est le pourcentage de femmes daltoniennes auquel on peut s’attendre ? De femmes hétérozygotes ? Homme daltonien : X d Y, dans une pop constituée de X d Y et de X D Y. La fréquence des daltoniens = fréquence du génotype X d Y = fréquence du chromosome X d =q=0,1. Sous l’hypothèse que la fréquence chez les femmes = celle chez les hommes, Une femme daltonienne = X d X d : freq = q 2 =0,01 Une femme hétérozygote = X d X D : freq = 2*p*q =2*0,1*0,9 = 0,18

2) Quelle est la probabilité pour un père daltonien d’avoir un fils daltonien ? Une fille daltonienne ? Première méthode : raisonnement direct à l’échelle de la population :

Père dalto transmet un Y à ses fils, donc ne joue pas sur l’occurrence de la maladie. Faut simplement que X d de la mère : proba = q (échantillonner un ovule X d dans la pop générale).

Deuxième méthode : raisonnement à l’échelle des familles :

On décompose le calcul :

Un h. X d Y se reproduit avec une femme X d X d

avec une proba q 2 X d X D avec une proba 2pq X D X D avec une proba p 2

Dans le premier cas, ils donnent un dalto avec proba 1 Dans le second cas, ils donnent un dalto avec proba 0,5 Dans le troisième cas, ils donnent un dalto avec proba 0

proba= q 2 *1+2pq*1/2+p 2 *0 = q 2 +pq= q(p+q)=q

- Père dalto transmet un X d à ses filles. Pour que fille dalto, faut donc simplement que X d de la mère aussi : proba = q On peut la-aussi décomposer le calcul :

Un h. X d Y se reproduit avec une femme X d X d

avec une proba q 2

X d X D avec une proba 2pq X D X D avec une proba p 2 Dans le premier cas, ils donnent une dalto avec proba 1 Dans le second cas, ils donnent une dalto avec proba 0,5 Dans le troisième cas, ils donnent une dalto avec proba 0

proba= q 2 *1+2pq*1/2+p 2 *0 = q 2 +pq= q(p+q)=q

Une fille de daltonien a une plus forte proba d’être elle même dalto, par rapport à la moyenne des femmes (0.1 > 0.01), car elle récupère déjà une copie de l’allèle d par son père.

3) Même question pour une mère hétérozygote. mère hétérozygote fils dalto

XdXD x X?Y Le père ne transmet que son Y a ses fils, donc dépend du chromosome transmis par la mere

1/2 est Xd

Un garçon dont le grand père est daltonien a donc une chance sur deux d’être daltonien.

mère hétérozygote fille dalto

X d XD

se croise avec X d Y

proba= q

et font une dalto proba 1/2

se croise avec X D Y

proba= p

et font une dalto proba 0

q/2=0,05

4) Quelle est la probabilité pour un couple de non daltoniens d’avoir un fils daltonien ? Une fille daltonienne ?

Sachant que chacun est non dalto :

Homme X D Y, proba =1 femme X d X D P(X d X D / non dalto) =2pq/(2pq+p 2 ) =0,18/0.99 Proba pour un tel couple d’avoir un fils daltonien = 1/2 proba =0,0909

Proba qu’ils aient une fille dalto : impossible, car le père d’une dalto lui a nécessairement transmis un X d , et qu’il ne peut pas l’avoir fait parce qu’il n’est pas dalto lui-meme.

EXERCICE 3 :

Application de l’hypothèse de panmixie : taux de naissance illégitimes

Sur un échantillon de 10,000 personnes analysées en France pour le groupe sanguin du système A, B, O, on dénombre :

4800

personnes du groupe [A]

675

personnes du groupe [B]

300

personnes du groupe [AB]

4225

personnes du groupe [O]

En supposant que la population française se reproduit en panmixie,

a) Quelles sont dans cette population les fréquences des différents génotypes et les fréquences des allèles A, B et O ?

Soit p, q et r les fréquences alléliques de A, B et O On part de Freq [O] = freq (OO) = r 2 r=sqrt(0.4225)=0.65

Freq [A]=freq(AA)+freq(AO)=p 2 +2pr=0.48 Soit : p 2 +1.3p-0.48=0 ; Delta=3.61 p=0.3 Et q=1-p-q=0.05

Fréquences des génotypes :

F(AA)= p 2= 0.09

F(AO)=2pq=0.39

F(BB)= q 2 =0.0025

F(BO)=2qr=0.065

F(AB)=0.03 et F(OO)=0.4225

b) Quelle est la proportion de personnes du groupe [A] qui sont heterozygotes AO et homozygotes AA ?

f(AO / [A])=0.39/0.48=0.8125 et f(AA / [A])=0.1875

c) On considère un grand nombre d’unions du type mère [O] x père [A] ayant

donné lieu à un total de 9600 naissances. Comment devraient se répartir ces 9600 naissances entre les divers génotypes possibles ? On constate en réalité, qu’à coté de 9556 naissances d’enfants [A] ou [O], sont nés 44 enfants [B]. Interprétez ce fait. Sur les 9600 unions, on attend 0.1875*9600 naissances de mère [O] x père [AA] et 0.8125*9600 naissances de mère [O] x père [AO]. Soit 0.1875*9600 + 0.5*0.8125*9600 = 5700 naissances d’enfants (AO), type [A] Et 0.5*0.8125*9600 = 3900 naissances d’enfants (OO), type [O]

En réalité, 44/9600, soit 0.46% de naissances d’enfants [B], de père [B] ou [AB] = 0.46% de naissances détectées comme étant illégitimes

d) Dans la même population, on constate sur 1100 naissances survenues dans

des couples du type mère [O] x père [AB], la présence de 65 enfants [O]. Interprétez ce fait. Comment expliquez vous la différence entre ce cas et le précédent ? Sur les 1100 naissances, on attend 0.5*1100 = 550 naissances d’enfants (AO), type [A] et 0.5*1100 = 550 naissances d’enfants (BO), type [B]

En réalité, 65/1100, soit 6% de naissances d’enfants [O], de père (AO), (BO) ou (OO) = 6% de naissances détectées comme étant illégitimes

Considérons la probabilité qu’une naissance, sachant qu’elle est illégitime, soit détectée dans le cas d’un mariage d’une femme [O] et homme [A] d’une part et d’une femme [O] et homme [AB] d’autre part :

Amant

Mari [A]

Mari [AB]

AA : 9%

   

AO : 39%

 

p=0.5

BB : 0.25%

p=1

 

BO : 6.5%

p=0.5

p=0.5

AB : 3%

p=0.5

 

OO : 42.25%

 

p=1

Pour un mari [A]: P(détection / naissance illégitime)=0.0025+0.065*0.5+0.03*0.03=5% Pour un mari [AB]: P(détection/naissance illégitime)=0.39*0.5+0.065*0.5+0.4225=65%

e) Estimez le taux de naissance illégitime dans cette population.

Probabilités conditionnelles :

Pour les unions [O]x[A] :

P(détection)=0.0046 ; proba (détection/naissance illégitime) =0.05 proba(naiss illégitime)=P(détection) / proba (détection/naissance illégitime) = 0.09

Et pour les unions [O]x[AB] P(détection)=0.06 ; proba (détection/naissance illégitime) =0.65 proba(naiss illégitime)=P(détection) / proba (détection/naissance illégitime) = 0.09

Cette estimation est relativement haute. La moyenne mondiale chez l’espèce humaine semble proche de 3,7% (Bellis et al. 2005. J. Epidemiol. Community Health 59;749-754 = méta- analyse des études basées sur des marqueurs moléculaires, excluant les études basées sur les cas ou non-paternité est suspectée). Bien noter cependant que cette estimation varie selon de nombreux facteurs : population étudiée, age, niveau social, statut marital.

EXERCICE 4 :

EV OLUTION DUNE POPULATION SOUS LEFFET DE LA MUTATION

Soit un locus diallélique présentant les allèles A et a en fréquences respectives p n et q n pour une génération quelconque n. Supposons que l’allèle A mute de manière récurrente, avec un taux de mutation u, pour donner l’allèle a.

a) En supposant la panmixie, exprimer l’évolution de la fréquence de cet allèle A au cours des générations (p n+1 en fonction de p n ). A l’équilibre, vers quelle fréquence devrait tendre cet allèle A ?

Génération n : fréquences des gamètes A : p n , et des gamètes a : q n Génération n+1 : les individus de la génération n produisent des gamètes, et action de la mutation : Gamètes A en fréquence p n+1 =p n (1-u), gamètes a :

q n+1 =q n +u*p n

=p n (1-u), gamètes a : q n + 1 =q n +u*p n De génération

De génération en génération, la fréquence de l’allèle A va diminuer (et avec, les fréquences génotypiques de AA et Aa). On peut écrire p 1 =p 0 *(1-u) et p 2 =p 1 *(1-u) = p 0 *(1-u) 2 En généralisant : p n =p 0 *(1-u) n La fréquence A tend vers 0, l’allèle va disparaître a terme.

b) Application numérique : en supposant p 0 = 1 et u = 10 -6 , combien de

génération faudra-t-il attendre pour atteindre les fréquences suivantes p = q = 0,5 ? p n =p 0 *(1-u) n soit : 1*(1-10 -6 ) n = 0,5 n=ln(0,5)/ln(1-10 -6 ) = 693000 générations ! c’est très très long. Leur faire estimer, pour donner un ordre de grandeur le nb de générations chez l’homme depuis Jesus-Christ : si on compte 20 ans par génération, en 2000 ans, 100 générations seulement !

c) Que pensez-vous de l’impact de la mutation sur l’évolution des fréquences

d’allèles ? Vu le temps que ça prend, la mutation ne peut pas expliquer seule les fortes variations de fréquences alléliques, et a fortiori les disparitions/fixations d’allèles. D’autres forces doivent être invoquées. Par contre, mutation = génère de nouveaux allèles.

EXERCICE 5 :

EFFET DE LA MUTATION RÉV ERSE

On notera u, le taux de mutation de A vers a, et v, le taux de mutation de a vers A. En supposant u v, comment évolue le système ? Calculer le point d’équilibre, autrement dit la fréquence de l’allèle A en fonction de u et v.

p n+1 = p n (1-u) + v*(1- p n ) la fréquence de A va évoluer jusqu’à un point d’équilibre :

point pour lequel p n+1 - p n =0 p n+1 - p n = -up n + v*(1- p n ) = v - p n *(u + v) = 0 p n = v / (u + v) Cependant, l’influence de la mutation est si faible (voir exo ci dessus) que ces fréquences ne peuvent rester constantes sous l’action de ces seules forces ; d’autres pressions plus fortes (par exemple la dérive) vont venir modifier la structure de la population et on ne peut pas vraiment considérer qu’il s’agit là d’un équilibre.