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D o s s i e r
Revue dvaluation sur le mdicament
Publication bimestrielle
1999, XX, 5-6
valuation thrapeutique
SOMMAIRE
LAROSOLTHRAPIE
PAR
1999, XX, 5-6
NBULISATION
Centre National Hospitalier dInformation sur le Mdicament
ISSN 0223.5242
Larosolthrapie par nbulisation
RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES DES

PRINCIPALES AFFECTIONS RESPIRATOIRES
NCESSITANT UN TRAITEMENT PAR
NBULISATION
Explorations fonctionnelles respiratoires
Une affection respiratoire se traduisant souvent par une
altration des divers volumes et capacits pulmonaires, leur
valuation fait souvent appel aux explorations fonctionnelles respiratoires.
1.3. La ventilation-minute
La ventilation-minute est la quantit totale de gaz (exprime en litres) inspire et expire en une minute, au cours de
mouvements respiratoires damplitude normale.
Ce volume est obtenu en multipliant le volume courant par
le nombre de respirations par minute.
Lvaluation de la vitesse des mouvements gazeux fournit
plus dinformations sur la fonction respiratoire que la spirographie.
Pendant la respiration normale, la ventilation-minute est
denviron 6 litres/minute.
Pendant un exercice intense, elle peut atteindre 200 l/min
(par augmentation de la frquence et de lamplitude).
1. Volumes et capacits respiratoires

La somme des volumes respiratoires est appele capacit
pulmonaire totale (CPT).
1.1.Dfinition des volumes
* Volume courant (VT) (ou tidal volume : TV) : volume
dair qui entre et qui sort chaque respiration normale (
500 ml, dont seulement 350 ml sont consacrs la ventilation pulmonaire, les 150 ml restant constituant lespace
mort anatomique des conduits de la zone de conduction),
* Volume de rserve inspiratoire (VRI) : quantit dair
qui peut-tre inspire en plus avec un effort ( 2100 3200
ml),
* Volume de rserve expiratoire (VRE) : quantit dair
expire aprs une expiration normale (courante) ( 1000
1200 ml),
* Volume rsiduel (VR) : volume dair restant dans les
poumons mme aprs une expiration force ( 1200 ml) ; il
contribue maintenir lexpansion normale des alvoles et
prvenir laffaissement des poumons.
1.4. La capacit vitale force

La capacit vitale force (CVF) mesure la quantit de gaz
expulse lors dune inspiration force suivie dune expiration force aussi complte que rapide ; le volume expir
correspond la capacit vitale force du sujet.
1.5. Le volume expiratoire maximale seconde (VEMS)
Le volume expiratoire maximale seconde (VEMS) dtermine la quantit dair expulse lors dune expiration force
en 1 seconde.
Le rapport entre le VEMS et la CV est alors tabli.
Les sujets dont les poumons sont sains peuvent expirer en
une seconde environ 80% de leur capacit vitale force.
Dans les pneumopathies restrictives, le VEMS et la CV sont
faibles, tandis que le rapport VEMS/CV est normal (80 %)
ou augment (90 %).
Dans les maladies obstructives, le VEMS est proportionnellement plus diminu que la CV, ce qui donne un abaissement du rapport VEMS/CV.
1.6. La ventilation alvolaire (VA)
1.2. Concernant les capacits respiratoires

* Capacit inspiratoire (CI) : quantit totale dair qui peut
tre inspire aprs une expiration courante. Elle quivaut
donc la somme de VT et VRI ( 3600 ml),
La ventilation alvolaire (VA) reprsente la fraction du

volume dair inspir qui participe aux changes gazeux.
VA = Frquence x (VT - Volume de lespace mort)
* Capacit rsiduelle fonctionnelle (CRF) : correspond

la somme de VR et VRE ( 2400 ml),
VA : ml/min
VT : ml/respiration
* Capacit vitale (CV) : quantit dair changeable. Cest

la somme de VC, VRI et VRE ( 4800 ml),
La ventilation alvolaire est plus amliore par laugmentation du volume de chaque inspiration que par laugmentation de la frquence de la respiration, car lespace mort anatomique est constant chez un sujet donn.
Lorsque la respiration est rapide et superficielle, la ventilation alvolaire diminue radicalement, car la majeure partie
de lair inspir natteint jamais les sites de lchange gazeux.
* Capacit pulmonaire totale (CPT) : elle reprsente la

somme de tous les volumes pulmonaires et atteint 6000
ml (norme EPS 93 tenant compte notamment de lge et du
sexe du sujet).
Dossier 1999, XX, 5-6
21
Frquence : respirations /min

Volume espace mort en ml/respiration
Les maladies obstructives
1.7. Le dbit expiratoire de pointe (DEP)

Le dbit expiratoire de pointe (DEP) est le dbit maximum
gnr par une expiration force aprs une inspiration force ; il est extrmement dpendant de la participation du
sujet, ainsi que de leffort fourni.
Cependant, quand il est pratiqu correctement, deux fois
par jour, plusieurs jours de suite, il donne des renseignements prcieux sur linstabilit de la pathologie obstructive.
Il est important que le malade soit inform de la signification de telles variations et ait t bien duqu pour adapter
son traitement lorsque de telles modifications interviennent ;
cette mesure est classiquement ralise l'aide du dbit
mtre de pointe (peak-flow).
2. En pratique
Certaines notions sont thoriques, sans rel intrt en exploration fonctionnelle ou en clinique.
Les maladies obstructives sont caractrises par une augmentation de la rsistance bronchique lcoulement
arien.
Cette rsistance peut-tre due :
- un encombrement de la lumire bronchique par des scrtions abondantes et/ou paisses (bronchite chronique, asthme),
- un rtrcissement de la lumire bronchique par une
contraction excessive des muscles lisses bronchiques (asthme), une hypertrophie des glandes muqueuses (bronchite
chronique), une inflammation ou un dme bronchique
(asthme et bronchite chronique)
- une destruction du parenchyme pulmonaire qui, en abolissant la traction radiaire exerce normalement par les petites
bronches, provoque leur affaissement et leur rtrcissement
(emphysme).
1. Asthme
En pratique, il est fait appel aux paramtres suivants :

- Volume courant (VT)
1.1. tiologie
- Capacit vitale force (CVF)
Lasthme est un dsordre inflammatoire des voies

ariennes.
- Volume expiratoire maximal seconde (VEMS)

- Rapport VEMS/CV
Cette inflammation est secondaire un infiltrat cellulaire

polymorphe, comprenant des mastocytes et des osinophiles.
- Dbit expiratoire de pointe (DEP)

- Ventilation minute
- Ventilation alvolaire (VA)
Syndromes fonctionnels ventilatoires

Le syndrome restrictif (perte de territoire pulmonaire) est
reprsent essentiellement par les panchements pleuraux,
l'obsit et les dformations thoraciques, ainsi que par certaines maladies neuromusculaires rares affectant les
muscles respiratoires et maladies parenchymateuses appeles pneumopathies interstitielles.
Elle entrane des symptmes qui sont en gnral en rapport

avec une obstruction bronchique diffuse et variable, rversible spontanment ou sous leffet du traitement. Par
ailleurs, elle est la cause dune hyperractivit bronchique
de nombreux stimuli.
La crise dasthme est une crise de dyspne expiratoire sibilante vespro-nocturne rpondant la prise de bta-2 mimtique.
cf tableau ci-dessous :
Syndromes
CPT
VR
VR/CPT
VEMS
VEMS/CV
Syndrome restrictif
diminue
diminu
normal
diminu
normal
Syndrome de distension
augmente
augment
augment
diminu
diminu
Syndrome obstructif
normale
normal
ou augment
normal
diminu
diminu
Syndrome mixte
diminue
diminu
normal
diminu
diminu
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1.2. Symptomatologie
Lasthme est caractris par une dyspne expiratoire (sifflante et souvent nocturne) en rapport avec une diminution
du calibre bronchique, trs variable dans le temps. Cette
bronchoconstriction se manifeste gnralement par des
crises, entre lesquelles il nexiste aucun symptme.
Cependant cet tat peut voluer vers une bronchopneumopathie chronique obstructive, ; ces deux pathologies sont
souvent difficiles distinguer, surtout lorsque les facteurs
tiologiques de la bronchopneumopathie obstructive chronique sont associs (pollution, tabac).
Nanmoins, il persiste souvent une hypersensibilit du
muscle lisse bronchique ce qui justifie dans une certaine
mesure, le terme dasthme dyspne continue utilis pour
dsigner cette forme de BPCO.
1.3. Mcanisme de la crise dasthme
* Bronchoconstriction
Le mcanisme de la crise dasthme (bronchoconstriction
aigu rsolutive) est en rapport avec une contraction du
muscle lisse bronchique, avec dme de la muqueuse et
apparition secondaire dune scrtion de mucus pais et
collant.
Plusieurs facteurs lorigine de cette contraction du muscle
lisse ont t identifis ; le mieux connu semble correspondre la libration de mdiateurs (histamine, prostaglandines, bradykinine, etc...) par les mastocytes de la sousmuqueuse bronchique.
En cas dasthme allergique, la libration de ces mdiateurs
est due la raction antigne-anticorps qui se produit la
surface des mastocytes et entrane leur dgranulation.
* Rle du systme nerveux autonome
Le systme nerveux autonome joue un rle important dans
le contrle de la bronchomotricit.
La stimulation adrnergique des rcepteurs bta 2 diminue
la libration des mdiateurs et donc amliore lasthme.
linverse, la stimulation cholinergique augmente la bronchoconstriction et donc aggrave lasthme.
Lassociation des manifestations allergiques (coryza spasmodique, eczma, urticaire) et ventuellement la dcouverte dun allergne provoquant la crise authentifient lorigine
allergique de lasthme.
* Lenvironnement professionnel
Lenvironnement professionnel est une source de plus en
plus frquente dasthme chez ladulte.
Sont impliqus :
- les allergnes classiques responsables dhypersensibilit
immdiate (type I) comme les macromolcules organiques
(provenant de farine, de poils danimaux...),
- des ractions plus complexes mettant en jeu des mcanismes dirritation directe (par trouble de la permabilit de
lpithlium bronchique) ou des phnomnes pharmacologiques (blocage des rcepteurs bta-adrnergiques, effet
anticholinestrasique).
De trs nombreuses molcules chimiques de synthse sont
en cause : mtaux (sels de chrome, nickel, platine...) ou substances organiques (isocyanates, mtacrylates...).
* Hyperractivit non spcifique de larbre bronchique
Il existe au cours de lasthme une hyperractivit non spcifique de larbre bronchique, tmoignant peut-tre dun
hyperactivit permanente du systme nerveux parasympathique (cholinergique) ou dune insensibilit relative des
rcepteurs bronchiques bta 2 aux stimulations adrnergiques.
Cette hyperractivit explique le dclenchement possible
des crises par des agents non spcifiques : air froid,
brouillard, effort, stress psychologique.
1.5. Les degrs de svrits de la maladie asthmatique
L'asthme est donc une maladie inflammatoire chronique
entranant une obstruction des voies ariennes ainsi qu'une
hyperractivit bronchique.
1.4. pidmiologie
Le plan d'action qui a t gnralement adopt au niveau

international ces dernires annes se base sur un classement
selon quatre degrs de svrit :
Lasthme dbute, en gnral, dans lenfance ou un ge

jeune.
- asthme intermittent,
- asthme persistant lger,
* Le contexte familial
- asthme persistant modr,
Il existe trs souvent un contexte familial.

Des manifestations asthmatiformes, inaugurales chez
ladulte ou a fortiori chez le vieillard, doivent faire discuter
un autre diagnostic (bronchopneumopathie chronique obstructive, " asthme cardiaque ").
23
- asthme persistant svre.
Degrs de svrit de la maladie asthmatique

Symptmes intermittents < 2 fois/semaine
- crises brves: quelques heures quelques jours
PALIER 1
Asthme intermittent
- symptmes nocturnes < 2 fois/mois

- pas de symptmes et DEP normal entre les crises
- VEMS-DEP 80 % de la valeur thorique
- variabilit VEMS-DEP < 20 %
Symptmes > 1 fois/ semaine et < 1 fois/jour
activits et sommeil parfois troubls par les crises
PALIER 2
Asthme lger
symptmes nocturnes > 2 fois/mois

VEMS-DEP 80 % de la valeur thorique
variabilit VEMS-DEP : 20 30 %
Symptmes quotidiens
crises gnant l'activit et le sommeil
symptmes nocturnes > 1 fois / semaine
PALIER 3
Asthme modr
usage quotidien de 2 mimtiques

VEMS-DEP : 60 80 % de la valeur thorique
variabilit VEMS-DEP > 30 %
Symptmes permanents
crises frquentes
PALIER 4
Asthme svre
symptmes nocturnes frquents

activit physique limite
VEMS-DEP 60 % de la valeur thorique
variabilit VEMS-DEP > 30 %
2. Bronchopneumopathies
chroniques obstructives (BPCO)
2.1. Gnralits
Le terme de bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO) sapplique un ensemble de maladies de lappareil
respiratoire, caractrises par latteinte des bronches et/ou
du parenchyme pulmonaire. Il en rsulte un trouble ventilatoire obstructif chronique et non rversible.
La diminution des dbits ariens est permanente et varie
peu sur plusieurs mois dobservation.
Cette irrversibilit permet de distinguer les BPCO et
lasthme. Bien que cette distinction soit relative. Les patients
atteints de bronchite chronique et demphysme rpondent
souvent aux bronchodilatateurs avec un bnfice clinique.
24
Du point de vue anatomique, les lsions atteignent la

muqueuse des grosses et des petites bronches avec des stnoses tages, inflammatoires ou cicatricielles ; la muqueuse des gros troncs bronchiques est inflammatoire et paissie. Il existe une hyperscrtion muqueuse.
un stade volu, il existe un collapsus lexpiration et
la toux au niveau de la trache, des bronches principales et
des bronches segmentaires.
Laugmentation des rsistances bronchiques lcoulement
du flux arien est due essentiellement latteinte des petites
bronches (moins de 2 3 mm de diamtre). Ceci se traduit
par un syndrome obstructif expiratoire et des anomalies de
la rpartition de la ventilation.
Latteinte des bronchioles distales consiste en une obstruction en rapport avec un dme de la muqueuse, des stnoses fibreuses et des bouchons muqueux.
2.2. La bronchite chronique
* Autres manifestations
La bronchite chronique est une maladie caractrise par la

production excessive de mucus bronchique lorigine
dune expectoration chronique.
Il est convenu de parler de " bronchite chronique " pour tout
sujet souffrant dune toux productive au moins trois mois
dans lanne pendant deux annes conscutives.
Lhyperscrtion et linflammation de la muqueuse sont
lorigine du syndrome obstructif. Les arocontaminants
(pollution atmosphrique, tabac,) jouent un rle essentiel
dans la gense de la bronchite chronique.
- Insuffisance pancratique externe

Une insuffisance pancratique externe est retrouve dans 90 %
des cas. Elle apparat prcocement chez le nourrisson ; elle
se traduit par une diarrhe chronique avec des selles volumineuses, nausabondes et abondantes, signant la malabsorption,
2.3. Lemphysme diffus

Lemphysme diffus est dfini uniquement anatomiquement.
Il sagit dune distension des espaces ariens au del de la
bronchiole terminale avec destruction de leur paroi. Cette
perte des structures de soutien, entrane un rtrcissement
des petites voies ariennes.
Lemphysme peut apparatre comme une maladie primitive autonome ou comme une complication dautres maladies
respiratoires chroniques et particulirement de la bronchite
chronique.
3. Mucoviscidose
3.1. Gnralits
La mucoviscidose ou syndrome de fibrose kystique du pancras, est une affection familiale rare (1 naissance sur 2500)
transmission autosomale rcessive, caractrise par un
dysfonctionnement gnralis des glandes exocrines, responsable dun paississement des scrtions muqueuses et
dune concentration leve en chlore et en sodium dans la
sueur. Cest la plus frquente des maladies gntiques.
Des manifestations respiratoires sont retrouves au premier
plan du tableau clinique. Si les deux tiers de ces manifestations apparaissent au cours de lenfance, certaines " mucoviscidoses " ne seront diagnostiques qu lge adulte.
3.2. Symptomatologie
- Atteinte intestinale
Une atteinte intestinale dont la symptomatologie est directement lie aux proprits physico-chimiques des selles est
galement retrouve. Lilus mconial, trs frquent pendant la vie ftale vers la 18me - 20me semaine, rvle la
mucoviscidose chez 10 15 % des nouveau-ns. La stase
est surtout marque la jonction ilo-ccale.
- Atteinte hpatique
Une atteinte hpatique pouvant aller jusque la cirrhose
biliaire est observe dans 10 % 15 % des cas.
- Strilit masculine - Fertilit fminine
Une strilit masculine est releve dans 95% des cas (agnsie bilatrale des canaux dfrents).
La fertilit fminine est diminue.
- Troubles nutritionnels
La malabsorption entrane une carence en acide gras essentiels.
Il est frquemment observ :
. une hypolipidmie avec diminution des triglycrides et du
cholestrol,
. une malabsorption des vitamines liposolubles (surtout E et
A).
La dnutrition reflte latteinte respiratoire plus que linsuffisance pancratique.
Les dpenses nergtiques sont majores du fait de limportance de la bronchorrhe et de laugmentation du cot
ventilatoire.
La suppuration bronchique et lhypoxie chronique contribuent lanorexie.
Il en rsulte une diminution des apports et une augmentation des dpenses qui contribuent dsquilibrer la balance
nergtique.
La symptomatologie nest pas spcifique.
3.3 volution.
* Manifestations respiratoires
Lvolution se fait par pousses caractrises par une aggravation de la symptomatologie fonctionnelle respiratoire et
par une altration de ltat gnral.
- Une toux chronique et la rptition de bronchites infectieuses et/ou asthmatiformes sont retrouves au cours de la
premire enfance. La toux est productive, lexpectoration
visqueuse et rapidement purulente.
- Dautres signes sont plus ou moins prsents comme une
dyspne deffort, des sibilances, des hmoptysies et de la
fivre.
25
Le dcs survient en gnral au cours dune exacerbation

des manifestations respiratoires dorigine infectieuse, parfois accompagne de signes dinsuffisance cardiaque droite
4. Bronchiolite
5. Pneumocystose pulmonaire
4.1. Gnralits
La bronchiolite est une inflammation des bronchioles qui
peut tre :
- soit aigu avec hyperscrtion dela muqueuse due une
mtaplasie de lpithlium de bordure. cela peut entraner
lobstruction des bronchioles (bronchiolite aigu oblitrante) et/ou sassocier une alvolite (bronchiolo-alvolite,
bronchiolite suppure),
- soit chronique avec hyperscrtion de la muqueuse associe une oblitration bronchiolaire permanente, partielle
ou totale, inflammatoire et /ou fibreuse.
4.1. Bronchiolite aigu virale (BAV)
La bronchiolite aigu virale (BAV) correspond une infection virale des voies ariennes infrieures du nourrisson de
moins de deux ans.
Elle dbute par une rhinite suivie 2 3 jours plus tard par
une atteinte bronchiolaire.
La symptomatologie clinique est bien connue : toux sche
et rptitive devenant volontiers grasse, avec polypne et
wheezing pathognomique de lobstruction bronchiolaire.
Latteinte bronchiolaire est multifactorielle : dbris alvolaires et dpts de fibrine, hyperscrtion et stase bronchique, destruction des cellules cilies par le virus, dme
sous muqueux et infiltrat lymphocytaire pribronchovasculaire.
Ltat gnral est souvent conserv et la fivre est inconstante. Aprs un plateau de quelques jours, lvolution se fait
vers la gurison clinique et radiologique. La BAV peut rcidiver, et cest lapparition de bronchiolites rcidivantes qui
fait voquer le passage une relle maladie asthmatique.
Le virus le plus frquemment en cause est le virus respiratoire syncitial (VRS) dans 70 80 % des cas, suivi du par
le Myxovirus para-influenzae types 1 et 3, les adnovirus et
les Rhinovirus.
26
La pneumocystose pulmonaire est une affection parasitaire

tropisme pulmonaire, dvolution trs grave.
Elle survient essentiellement chez les sujets traits par
immunosuppresseurs ou prsentant de graves dficits
immunitaires, en particulier le SIDA. La mise en vidence
repose sur la prsence dans lexpectoration, le produit de la
biopsie et/ou le produit du lavage alvolaire, du protozoaire colorable entre autres par imprgnation argentique.
BIBLIOGRAPHIE
1 - Hubert A, Foucaud P. La mucoviscidose de lenfant
ladulte. Revue de Pneumologie clinique- vol 51 3 - Masson
1995.
2 - Derelle J. Inflammation, hyperractivit bronchique et
mucoviscidose. Revue de Pneumologie clinique- vol 51 3 Masson1995.
(3) Anonyme. Vaincre l'asthme.
Stratgie globale pour la guidance de l'asthme et sa prvention. Rapport du groupe de travail du NHBI/OMS. Rev Fr
Allergol .
PRINCIPES PHYSIQUE ET MECANIQUE
3. GSD (Geometric Standard Deviation)
DES AROSOLS
La probabilit du dpt d'un arosol un niveau donn de
l'arbre dpend de 3 facteurs principaux :
- lanatomie de larbre bronchique,
Le GSD (Geometric Standard Deviation) est le rapport des

diamtres correspondants 84 % et 50 % sur la courbe de
distribution cumulative de la masse.
Les arosols htrognes ont par dfinition un GSD 1,22.
Le concept de GSD suppose que les points de la courbe suivent une loi Log normale de distribution.
- les caractristiques physicochimiques de larosol,

- la technique dinhalation.
En pratique, la distribution de la masse d'arosol produite

par un nbuliseur est proche du type Log normal.
Cependant, quelquefois, la distribution de la masse est multimodale, montrant plus d'un pic de distribution.
Granulomtrie
Les arosols utiliss en thrapeutique sont constitus de
gouttelettes de taille et de forme souvent diffrentes : dispersion htrogne (figures 13 et 14).
4. MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter)

Le MMAD
= Mass Median Aerodynamic Diameter
= MMD x densit du liquide
Le AD (Aerodynamic Diameter) est le diamtre d'une sphre de densit 1 ayant la mme vitesse terminale que la particule considre de forme et de densit diffrentes.
Le diamtre arodynamique prend donc en considration le
diamtre gomtrique, la forme et la densit des particules.
Il est capital de coter les tailles des particules gnres par
les nbuliseurs en terme de masse de distribution, et non
pas en nombre de particules plus petites qu'une taille donne, ce que font gnralement les fabricants.
Figure 13 : Courbe de distribution dun arosol

(in Petit guide la nbulisation, JF Dessanges, BPS)
1. MMD (Mass Median Diameter)
Le MMD (Mass Median Diameter) correspond un diamtre de particules tel que la moiti de la masse de l'arosol est reprsente par de petites particules en grand
nombre, et l'autre moiti par de plus grosses particules en
moins grand nombre.
2. Pourcentage de la masse de l'arosol
form de particules infrieures 5 m de diamtre
Figure 14 : Dpt des particules dans les voies ariennes
27
En effet, la masse contenue dans chaque gouttelette est proportionnelle au cube de son rayon.Ainsi, une seule gouttelette de 10 um contient la mme quantit de mdicament
qu'un millier de gouttelettes de 1 m.
Valeur du MMAD pour un dpt optimal du mdicament
au niveau des voies ariennes ; 1m MMAD 5 m.
Physicochimie de larosol
Le dpt de I'arosol est li aux nombreuses variations de
calibre des bronches et bronchioles et aux coulements d'air
turbulents lors des bifurcations, sans oublier les variations
de dbits ariens.
L'coulement de l'air est laminaire dans la trache, mais ds
la prsence de bifurcations, il devient turbulent pour redevenir laminaire au niveau des petites bronches.
Le site de dpt d'une particule est essentiellement dtermin par la masse de celle-ci (cf MMD). Les gouttelettes les
plus fines < 3 m ont tendance s'vaporer dans l'air, tandis que les gouttelettes les plus grosses ont tendance s'agglomrer. Compte tenu du court laps de temps sparant la
production de l'arosol de son dpt, ce phnomne est
secondaire lors de l'utilisation de cette thrapeutique.
En revanche, dans la zone de l'arbre bronchique o l'air est
satur de vapeur d'eau, la particule va commencer grossir
suivant son degr hygroscopique, ce qui change son mode
de dpt.
Une solution nbulisable doit possder plusieurs caractristiques physicochimiques:
- pH = voisin de 7 (en cas de toux; vrifier le pH)
- Osmolarit : iso-osmolaire au plasma (risque de toux,
voire de bronchospasme en cas de solutions hypertoniques
ou hypotoniques).
- Viscosit : le rchauffement du nbuliseur diminue la viscosit, et de ce fait le temps de nbulisation, alors que les
solutions utilises immdiatement la sortie du rfrigrateur auront une viscosit augmente, et de ce fait, un temps
de nbulisation plus long...
La dilution du mdicament doit se faire avec du NaCl 0,9 %.
Dpt dun arosol

1. Gnralits
Le dpt des particules dans un territoire donn ncessite
non seulement que les particules atteignent la cible mais
aussi quelles sy arrtent.
28
Pour quune particule atteigne un niveau donn de larbre

respiratoire, il ne faut pas quelle se dpose en amont du site
considr et il faut que le volume courant, lors de linspiration de larosol, soit suffisant pour atteindre le territoire.
Le site de dpt dune particule est essentiellement dtermin par la masse de celle-ci.
Pour quelle rencontre la paroi des voies respiratoires, les
conditions physiques locales (taille et vitesse de la particule, diamtre et courbure des voies ariennes) doivent permettre une rencontre entre la particule et la paroi selon lun
des 3 mcanismes de dpt suivants : limpaction, la sdimentation et la diffusion.
Les phnomnes physiques qui grent le dpt des arosols : limpactation, la sdimentation et la diffusion.
2. Limpaction
Limpactation se produit lorsquune particule ne peut suivre
le courant arien alors quelle rencontre une courbure ou
une bifurcation.
Limpaction se ralise gnralement dans le haut de lappareil respiratoire.
Elle dpend du diamtre et de la vitesse des particules : plus
la particule est grosse (MMAD > 10 m), plus elle va vite
et plus elle a de chances de percuter la paroi des voies
ariennesaux bifurcations : les plus grosses particules
impactent au niveau de l'oropharynx, tandis que les plus
petites se faufilent plus profondment dans l'arbre bronchique.
Lnergie cintique de la particule devient alors suprieure
aux forces de cohsion avec le gaz.
Limpaction reprsente le principal obstacle franchir pour
atteindre les petites bronches et les territoires les plus profonds.
3. La sdimentation
La sdimentation correspond au dpt des particules sous
laction des forces de la pesanteur qui entranent les particules dans un mouvement de descente vers la paroi bronchique. Elle intresse surtout les petites particules (MMAD
1 5 m).
Cest le mode de dpt majoritaire et prdominant dans les
petites bronches et les bronchioles.
Elle est indpendante du mouvement des particules mais
elle est favorise par la masse de la particule ; ainsi la vitesse de chute verticale dune particule de 5 m est de lordre
de 1 mm/s alors que celle dune particule de 0,5 m nest
que de 10 m/s.
4. La diffusion
territoires bronchiolo-alvolaires.
La diffusion est lie au mouvement brownien des particules

les plus fines (MMAD 0,5 m). Il sagit du mouvement
incessant de particules microscopiques en suspension dans
un gaz ou un liquide, d lagitation thermique des molcules du flux. Ce mode de dpt ne sobserve que dans les
voies ariennes de trs petit calibre comme les territoires
alvolaires et bronchiolo-alvolaires.
80 % de ces particules restent en suspension et sont limines lors de l'expiration. La quantit de mdicament transporte par ces particules est ngligeable.
5. Correspondance entre la taille des particules
et la topographie de dposition
Pour des conditions ventilatoires standards et des voies
ariennes normales, il peut tre schmatiquement tabli une
correspondance entre taille des particules et topographie de
dpt :
- les particules de diamtre suprieure 5 m sont presque
toutes arrtes ds loropharynx (dpt extrathoracique),
- les particules dun diamtre de 3 5 m se dposent dans
la trache et les bronches,
- les particules de diamtre de 1 3 m se dposent dans les
Si les trs petites particules ne sont pas arrtes dans le haut

de lappareil respiratoire, du fait du phnomne de diffusion
et atteignent les territoires bronchiolo-alvolaires, leur
dpt ce niveau est cependant faible car la plus grande
partie de ces particules est exhale.
Caractristiques ncessaires aux particules

devant tre nbulises
Lutilisation de larosolthrapie par nbulisation pour ladministration dune substance active ncessite un appareillage adapt mais galement une forme pharmaceutique adapte cette voie dadministration.
Les mdicaments ayant une AMM pour larosolthrapie
par nbulisation dans les affections respiratoires contiennent des excipients ou des additifs adapts cette voie dadministration.
Pour les mdicaments utiliss hors AMM, il existe des
risques deffets indsirables, en particulier de bronchospasme svre.
Le pH pulmonaire tant de 7,4, il faut, pour ces mdica-
Facteurs favorisant le dpt proximal ou distal
Figures 15 : Facteurs favorisant le dpt proximal ou distal.

Larosolthrapie par nbulisation en pneumologie. Editions Margaux Orange.
29
Arosol mdicamenteux :
formation de particules
laide de gnrateurs darosol pneumatiques ou ultrasoniques
=
Particules en suspension dans un courant gazeux
= inhalation des particules
Pertes
dans lair atmosphrique
et dans lappareillage
Dpt dans la bouche

ou dans le nez
Dpt par impaction et

sdimentation dans le tractus respiratoire suprieur
Dpt par impaction et

sdimentation dans le tractus respiratoire infrieur
Dpt
dans la rgion alvolaire
- Action locale
- Action gnrale ventuelle par passage systmique
- Passage dans le tractus
gastro-intestinal
Action locale par diffusion

de la substance active en
solution dans les liquides
alvolaires
Action gnrale par diffusion dans les capillaires du

systme sanguin
Action sur la paroi des

capillaires par transport
travers la membrane
alvolo-capillaire
Comportement des particules darosol dans lorganisme. D'aprs le diagramme de Gormann (Galenica)
30
BIBLIOGRAPHIE
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de la partie GNRALITS
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Larosolthrapie par nbulisation en pneumologie,
31
D E U X I M E PA RT I E : G N R AT E U R S
GNRALITS
GNRATEURS PNEUMATIQUES
Composition
Principe de nbulisation
Caractristiques des arosols
Diffrents types de nbuliseurs pneumatiques
1. Nbuliseurs pneumatiques standards - 2. Nbuliseurs pneumatiques double Venturi 3. Nbuliseurs pneumatiques dosimtriques - 4. Nbuliseurs soniques
Circuits de nbulisation
Comment choisir un couple gnrateur pneumatique/nbuliseur ?
1. Les caractristiques techniques et les performances du couple gnrateur pneumatique/nbuliseurs
2. Les recommandations dutilisation du mdicament
GNRATEURS ULTRASONIQUES
Composition
Circuit de nbulisation
PETIT MATRIEL, FONCTIONS ANNEXES ET INTERFACES

Circuit patient
Fonctions annexes
Interface
CHOIX DUN APPAREIL EN FONCTION DE LA PATHOLOGIE

INTERACTIONS MDICAMENTS-GNRATEURS DAROSOL
ERREURS LES PLUS FRQUENTES
Mlanger plusieurs mdicaments dans la mme cuve de nbulisation
Choisir un appareil destine ORL pour un traitement destine bronchique
Utiliser un circuit sans filtre pour la pentamidine
Prescrire des corticodes ddis la voie IV en nbulisation
Prescrire en nbulisation un antibiotique prvu pour linjection et contenant des sulfites
Utiliser un masque facial au lieu dun embout buccal
Traiter par nbulisation une sinusite quand le mat est totalement ferm
Mettre dans une mme pice de nombreux malades sous nbulisation de mdicaments
32
GNRATEURS DAROSOLS
GNRALITS
Les gnrateurs darosols sont des dispositifs mdicaux
gnrant un arosol partir dune prparation liquidienne.
Ils permettent dadministrer des mdicaments pour le traitement des pathologies ORL ou bronchiques.
Il existe de grandes variations qualitatives entre les diffrents apparaeils et peu dtudes comparatives ont t ralises.
Ce sont des dispositifs mdicaux qui doivent tre soit
homologus, soit certifis C.E.
GNRATEURS PNEUMATIQUES
Gnralits
Les gnrateurs sont constitus de plusieurs parties :

- le nbuliseur qui correspond la cuve dans laquelle est
place la prparation nbuliser ; il existe deux types de
nbuliseur : les nebuliseurs pneumatiques et les nbuliseurs
ultrasoniques,
- le circuit patient qui correspond lensemble des dispositifs accessoires placs entre la cuve de nbulisation et le
malade cest--dire la tubulure qui achemine le nbulisat
vers le sujet
- le masque ou lembout (buccal ou nasal).
Les gnrateurs peuvent tre obtenus aprs entente pralable, par les officines pharmaceutiques, par le rseau associatif de lANTADIR (Association Nationale pour le
Traitement Domicile des Insuffisants Respiratoires) ou
par des socits prives. Ils sont de deux types, pneumatiques ou ultrasoniques, et se diffrencient par leur principe
de fonctionnement plus que par leurs performances. Dans
les deux cas, le principe de gnration consiste vaincre les
tensions superficielles et faire clater la surface de la solution en fines gouttelettes.
Le choix dun dispositif de nbulisation est conditionn par
les caractristiques techniques, les performances du matriel, la zone traiter et le type de mdicaments nbuliser.
Un appareil darosol performant doit :
- produire des particules de taille permettant datteindre la
zone souhaite : 7 m pour la sphre ORL, < 5 m pour les
bronches, 2 m pour le poumon profond,
- maintenir constante la concentration du mdicament pendant la nbulisation ,
- ne pas altrer le mdicament,
- tre suffisamment puissant pour permettre un temps de
sance court (ne devant pas dpasser 20 minutes pour les
adultes et 10 minutes pour les enfants),
- possder un volume mort faible rapport au volume total de
solution place dans la cuve.
La performance de lappareil est dfinie par divers paramtres tels que la granulomtrie de larosol, la puissance
de nbulisation, le volume mort et par des mesures obtenues
avec le mdicament nbuliser telles que le rendement, la
fraction inhalable et la dose efficace.
33
Les gnrateurs pneumatiques sont les premiers apparus sur

le march. Ils se trouvent en location dans de nombreuses
pharmacies. Il en existe de nombreux types de formes et de
couleurs varis. Ils sont pratiquement tous en plastique
moul. La cuve dans laquelle se trouve la solution est transparente et gradue, ce qui permet de contrler le niveau
liquide et le fonctionnement du systme.
Le mdicament est mis en solution ou en suspension dans
du srum physiologique (NaCl 0,9 %).
L'nergie pour disperser les particules est fournie par l'air
comprim (compresseurs) et aussi par l'oxygne comprim
(bouteille, "mural").
Le dbit gazeux est suprieur au dbit ventilatoire du sujet.
Pour assurer un dbit suffisant, le thrapeute garde le choix
du gaz vecteur.
Composition
Les gnrateurs pneumatiques se composent de 4 parties
distinctes :
- Le nbuliseur qui comprend :
. une cuve dans laquelle est vers le liquide nbuliser.
- un gicleur muni d'un fin orifice,
- un systme permettant l'aspiration du liquide au niveau du
gicleur,
- un dflecteur sur lequel viennent se briser les fins filaments liquidiens mis par le gicleur,
- La source d'air comprim, dlivr :
. soit par un compresseur membrane ou piston bruyant
mais mobile,
. soit par une bombonne d'air comprim voire par une prise
murale (hpitaux, clinique).
- la tubulure qui apporte le gaz sous pression au nbuliseur,
- lembout buccal ou le masque reli au nbuliseur.
2. Fonctionnement
La nbulisation repose sur lapplication du thorme de
Bernouilli
P + 1/2 p v2 + gh = constante
L'air ou loxygne comprim se dtend dans la cuve grce
un gicleur. Un systme capillaire plong dans le rservoir
de la solution nbuliser prsente une petite ouverture prs
du jet gazeux, orifice troit du nom de Venturi. La prsence
de cet orifice entrane une chute de la pression P ; de ce fait,
le vitesse V du gaz augmente et projette vivement de fins
filaments liquidiens sur un dflecteur crant un arosol de
fines gouttelettes. La dpression due au Venturi permet l'aspiration du produit nbuliser et entretient la formation des
filaments liquidiens.
Le liquide est aspir dans le tube capillaire et est expuls
sous forme de fins filets liquides qui se transforment en
gouttelettes sous l'influence des forces de tensions superficielles. Larosol produit est anim dun mouvement li au
dbit arien le gnrant (de 3 10 l/min selon le dispositif
utilis) : plus de 99 % des gouttelettes ainsi formes simpactent sur les parois puis retournent dans le rservoir pour
y tre nbulises une nouvelle fois. Seule une proportion
trs faible (0,5 %) des gouttelettes peut schapper directement du nbuliseur.
Il se produit un refroidissement de l'arosol par rapport la
temprature ambiante. Deux mcanismes expliquent ce
refroidissement, lvaporation et la dcompression brutale
du gaz travers le Venturi.
Figure 16 : Nbuliseur pneumatique standard
Le maximum de chute de la temprature est de l'ordre de 10

15C avec un dbit d'air comprim de 8 l/min.
Une consquence importante de l'vaporation du diluant est
l'augmentation croissante de la concentration de la solution
pendant la nbulisation, surtout vers la fin de celle-ci.
Il n'est pas possible de transformer tout le liquide du rservoir en arosol, du fait de la partie pige en tant que volume mort sur les dflecteurs et les parois du nbuliseur.
1. Pression de fonctionnement
La pression de fonctionnement est la pression mesure sur
le circuit d'air comprim, le nbuliseur et la solution nbuliser tant en place.
Selon le type de nbuliseur cette pression varie entre 0,7 et
2 bars 170 200 kPa). Certains prfrent utiliser la notion
de dbit de fonctionnement gnralement de 6 8 l/min.
Remarque : l'oxygne mdical ne peut tre utilis que sur
prescription spcifique et aprs avoir vrifi l'absence d'incompatibilit physicochimique avec le produit nbulis et
l'absence de contre-indication l'oxygnothrapie fort
dbit.
34

Plusieurs facteurs agissent sur la taille des particules :
- la vitesse du courant arien atteignant la surface liquidienne laquelle la taille des particules est inversement
proportionnelle,
- la tension superficielle de la solution,
- la masse volumique de la solution.
Si lun de ces paramtres est modifi, la granulomtrie sera
galement modifie.
Diffrents types de nbuliseurs pneumatiques
La dure de l'ouverture de l'lectrovanne peut tre rgle

soit pendant toute l'inspiration soit pendant une dure limite du temps inspiratoire (gnralement 0,6 sec).
Il existe diffrents nbuliseurs pneumatiques.
Ce dispositif permet de :
1. Nbuliseurs pneumatiques standards
- dlivrer une quantit calibre de mdicament,

Les nbuliseurs pneumatiques standards ont un mode de
fonctionnement simple :
- minimiser le gaspillage.
- l'inspiration, l'air ambiant est aspir et balaie l'arosol

nbulis qui se dirige vers le patient;
Il a pour inconvnient une dure de nbulisation plus

longue.
- l'expiration, le nbuliseur fonctionnant en continu produit toujours de l'arosol qui est alors rejet vers l'extrieur
par l'air expir.
Il y a donc un regrettable gaspillage et un risque de mauvaise efficacit.
Ce type de systme dj utilis pour les tests de provocation

bronchique, commence tre utilis en thrapeutique pour
des mdicaments coteux.
3. Comparaison entre nbuliseur pneumatique
standards et double Venturi
2. Nbuliseurs pneumatiques double Venturi

Les nbuliseurs pneumatiques double Venturi permettent,
linspiration, grce une ouverture supplmentaire
Venturi inspiratoire, une entre directe de l'air ambiant dans
la cuve. La dpression supplmentaire ainsi cre favorise
la production d'arosol et son balayage vers les poumons.
Cf Figure 18
Ce dispositif permet une nbulisation accrue pendant l'inspiration et une diminution du volume expir de substance
nbulise,. Il y a donc moins de gaspillage, une meilleure
efficacit mais le dispositif est plus cher.
Figure 18 : Comparaison entre nbuliseur pneumatique

standards et double Venturi
4. Nbuliseurs soniques
Attention : ne pas confondre nbuliseurs soniques avec
nbuliseurs ultrasoniques. Pour les nbuliseurs soniques, il
vaudrait mieux dire nbuliseurs avec vibrations additionnelles.
Figure 17 : Nbuliseur pneumatique double Venturi

3. Nbuliseurs pneumatiques dosimtriques

Les nbuliseurs pneumatiques dosimtriques permettent de
dlivrer l'arosol uniquement pendant la phase inspiratoire.
L'inspiration dclenche, grce une lectrovanne, la libration d'un bolus d'air comprim vers le nbuliseur.
35
Ils sont forms partir dun gnrateur pneumatique, sur le

circuit expiratoire duquel est adapte une arrive dondes
issues dun vibreur (= haut parleur vibrant 100 Hz, 15
secondes de faon discontinue). Cf figure 19.
Ainsi, le trajet des particules nest plus rectiligne : les vibrations lui impriment un trajet turbulent et transversale.
Le dpt ORL en est facilit.
Les vibrations ne modifient pas la granulomtrie de larosol. Elles sont mises par intermittence pour faciliter le
cycle pntration - sdimentation.

Larosol ainsi mis dans la sphre ORL va impacter plus
facilement dans cette zone ; par contre, cet arosol ne sera
pas efficace pour le traitement des bronches, car elles ne
seront pas atteintes.
2. Recommandations dutilisation du mdicament

Les recommandations dutilisation du mdicament sont
respecter imprativement car elles sont le garant dun traitement efficace. Elles prcisent pour le mdicament et pour
le couple gnrateur/nbuliseur donn :
- le MMAD dont lefficacit a t prouve lors des essais
cliniques,
- le rendement du nbuliseur : pourcentage du produit mis
dans la cuve de nbulisation qui arrive jusqu la bouche,
fonction de la puissance de nbulisation (exprim en
ml/min),
- la fraction trachobronchique cest--dire le pourcentage
des particules ayant une granulomtrie comprise entre 1 et
5 m,
- la dose efficace : dose thrapeutique rellement administre au site dsir en tenant compte du volume mort (exprim en ml), dfini comme le volume restant dans lappareil
et les tuyaux en fin de nbulisation, et devant tre infrieur
au quart du volume initial mis dans la cuve.
Figure 19 : Nbuliseur sonique

Entretien du nbuliseur
Circuits de nbulisation
Dans certains modles, il peut exister un circuit inspiratoire
et un circuit expiratoire avec ou sans filtre.
Le circuit expiratoire protge le personnel soignant ou toute
personne se trouvant dans la pice lors de la nbulisationde
linhalation dun produit potentiellement toxique, comme la
pentamidine (PENTACARINAT).
Comment choisir un couple gnrateur pneumatique/nbuliseur ?

Pour aroliser un mdicament dans de bonnes conditions,
deux types dinformations sont connatre.
1. Caractristiques techniques et performances
du couple gnrateur pneumatique/nbuliseur
Les caractristiques techniques et les performances du
couple gnrateur pneumatique/nbuliseur sont gnralement communiques par les fournisseurs de matriel et
manent de mesures effectues en laboratoire (tests au NaCl
0,9 %). Elles peuvent varier en fonction du gnrateur
pneumatique utilis et du mdicament nbuliser.
36
Le nbuliseur doit tre dmont aprs chaque usage, les diffrentes parties seront nettoyes l'eau chaude (60) avec
un dtergent pour laver la vaisselle, dsinfectes l'alcool
70 ou l'eau de javel dilue au vingtime, rinces soigneusement l'eau chaude puis sches en faisant fonctionner quelque temps l'appareil vide. L'usage d'un sche-cheveux peut complter le schage.
La source de pression
2 sources possibles : les compresseurs d'air et l'oxygne
comprim en bouteille ou mural (hpitaux, cliniques).
1. Compresseurs d'air
Les compresseurs restent le moyen le plus utilis pour dlivrer de l'air comprim :
- compresseurs membrane : une membrane est actionne
par un systme lectromagntique ; l'air est aspir et ensuite comprim par les mouvements dune membrane qui se
dplace la frquence du courant alternatif de 50 Hz soit 50
fois par seconde,
- compresseurs piston : un piston est actionn par un
moteur lectrique rotatif ; l'air est aspir et ensuite comprim par les mouvements de piston ; plus chers, plus
bruyants, ils sont plus puissants.
2. Oxygne comprim
Loxygne comprim est utilis chez les malades hospitaliss (oxygne mural), ou domicile (bouteille d'oxygne
comprim).
La pression de l'oxygne mural est de l'ordre de 3 bars. Les
fabricants de nbuliseurs prconisent gnralement un dbit
d'oxygne de 6 12 l/min.
Il sagit de systme non bruyant, puissant, avec en prime
l'effet bnfique de l'oxygne. Les inconvnients sont le
poids des bouteilles et lastreinte de la prise murale.
GNRATEURS ULTRASONIQUES
Dapparition plus rcente, les appareils ultrasoniques comprennent : le gnrateur d'ultrasons, la cuve contenant la
solution nbuliser, le tuyau annel qui achemine larosol
vers le sujet, lembout buccal ou le masque.
De grosses gouttelettes sont mises au sommet de la fontaine alors que de fines particules proviennent de la partie
basse.
Les trains d'ondes de pression se succdent de faon trs
rapproche (1 4 MHz) et provoquent dans le liquide l'implosion de bulles de gaz (phnomne de cavitation) et un
bouillonnement de surface.
Certains appareils sont munis d'un ventilateur qui souffle
les gouttelettes respirables hors de la cuve de nbulisation
vers un masque ou un embout buccal, alors que dans
d'autres appareils c'est le patient qui, en inhalant, mobilise
l'arosol. Cf figure 20.
Dans les appareils de petite contenance, o la solution
nbuliser est quasiment en contact avec le quartz, la temprature des arosols a tendance se rchauffer par rapport
la temprature extrieure.
La membrane qui protge celui-ci se dtriore si l'on utilise
des solutions visqueuses.
Composition
Plus compacts que les pneumatiques, ils se composent d':
- un cristal ou cramique pizo-lectrique;
- une cuve mamelonne ou non contenant la solution
nbuliser ; cette cuve est place soit directement sur le
quartz soit pose sur une cuve intermdiaire contenant de
l'eau ; elle-ci joue le rle de couplage liquidien;
- un ventilateur.
Figure 20 : Nbuliseur ultrasonique

La gnration de larosol est obtenue grce lutilisation

du cristal pizolectrique qui transforme des oscillations
lectriques haute frquence (1 4 MHz) en oscillations
mcaniques, grce un champ lectrique alternatif produit
par un oscillateur lectronique.
Le signal haute frquence dforme le cristal et les vibrations sont transmises la solution mdicamenteuse,
. soit directement (arosols de petite capacit),
. soit grce un couplage liquidien (arosols de grande
capacit) : la solution est dpose dans une cuve plastique
transparente hmisphrique souvent mamelonne (conomie de produit) ; cette cuve est en partie immerge dans
l'eau qui sert de liquide de transmission.
Si l'intensit des ultrasons est suffisamment leve, une fontaine de liquide, tel un geyser, se forme dans la cuve de
nbulisation.
37

Les gnrateurs ultrasoniques produisent un arosol initialement statique, dont le dplacement est le fait des mouvements respiratoires du patient ou dune source mcanique
externe de ventilation.
Le diamtre des gouttelettes est inversement proportionnel
au 2/3 de la puissance de la frquence acoustique.
La granulomtrie, conditionnant le rendement de pntration bronchique et pulmonaire de larosol, dpend de la
frquence doscillation du quartz, toujours indique sur la
notice, et de la puissance de nbulisation et de ventilation
Circuit de nbulisation
Contrairement aux nbuliseurs pneumatiques, l'arosol ne
sort pas tout seul de la cuve de nbulisation :
- soit il arrive vers les poumons lors de l'inspiration.
- soit il est propuls l'extrieur par la mise en marche du
ventilateur. La ventilation, le dbit et le temps de nbulisation sont rglables de mme que la temprature pour les
appareils munis dun rchauffeur.
Remarque : avec ce type dappareils, si la concentration de
larosol form est excessive, il se produit une runion des
particules liquidiennes en suspension (=coalescence), augmentant ainsi le diamtre des particules et donc modifiant le
niveau de pntration de larosol.
- Le gnrateur ultrasonique comprend la coupelle avec le

produit nbuliser et un tuyau annel termin par un
embout buccal ou nasal acheminant les particules.
- Ladjonction dun filtre antibactrien protge lutilisateur
des germes et poussires de latmosphre.
Fonctions annexes
Des fonctions annexes peuvent tre intgres ou proposes
comme accessoires :
- contrle du dbit inspiratoire (propos pour limiter l'impaction dans les voies ariennes suprieures),
- compteur de bouffes (=contrle de la dose inhale),
- rchauffeur (prconis pour l'humidification en pdiatrie
ou den cas de trachotomie),
Avantages, inconvnients
- alarme sonore et/ou lumineuse (alarme de dysfonctionnement),
1. Avantages
- minuterie avec ou sans alarme.
Les appareils ultrasoniques sont presques insonores, la

concentration particulaire de l'arosol est plus importante.
En prsence d'obstruction bronchique ou de polypne svre, I'appareil ultrasonique permet un meilleur taux de pntration et un meilleur dpt.
Ils sont faciles nettoyer.
Interface
Linterface, partie du circuit de dlivrance de larosol
directement en contact avec le patient, peut tre de 3 types :
buccale, nasale ou faciale.
Le choix entre embout buccal et masque est d'abord fonction du patient.
2. Inconvnients
Les petits appareils ultrasoniques sont peu chers mais fragiles. Ils chauffent la solution qui peut tre ainsi modifie.
L'nergie des ultrasons peut aussi dnaturer les structures
de molcules fragiles.
Les gros nbuliseurs ultrasoniques gnrent de grandes
quantits d'arosol sans chauffement excessif de la solution. Les ultrasons sont conduits travers une cuve remplie
d'eau, mais ces gros nbuliseurs sont chers.
- Les masques nasaux, les embouts pour narines ou les

masques bucconasaux sont utiliss :
. pour le traitement des affections ORL. Il est rappeler
que pour une telle cible, un nbuliseur permettant d'obtenir
un arosol MMAD m, est de rigueur ; dans ces conditions, le masque nasal est rserv au seul traitement du
nasopharynx,
. chez les nourrissons, les trs jeunes enfants, et les patients
en crise d'asthme svre, le masque s'impose.
- L'embout buccal permet l'arosol d'viter l'impaction
sur les poils et les chicanes du nez. Pour les indications
bronchiques et pulmonaires, un embout buccal doit tre utilis, sauf indication particulire ; les masques bucconasaux
ne doivent tre utiliss pour les affections bronchopulmonaires
que si lembout buccal ne peut ltre plus efficacement.
PETIT MATRIEL, FONCTIONS ANNEXES

ET INTERFACES
Circuit patient
- Le gnrateur pneumatique comprend une tubulure
apportant le gaz sous pression au nbuliseur, le nbuliseur
(rservoir, cuve, cupule ou chambre de nbulisation) et un
embout buccal ou nasal.
38
Dans le cas de produits potentiellement dangereux pour

lentourage telle que la pentamidine, le circuit de dlivrance doit obligatoirement possder une interface occluse et un
circuit expiratoire muni dun filtre arrtant au moins 99%
des particules dun diamtre suprieur 1 m.
Remarque
En milieu hospitalier, les principaux services utilisateurs
sont ceux de pneumologie et de ranimation, daccueil des
urgences, en particulier pour la prise en charge de lasthme
aigu, de mdecine interne et de maladies infectieuses pour
la prophylaxie de la pneumocystose pulmonaire chez les
patients infects par le VIH.
Le mdicament nbulis est en rgle gnrale administr
par lintermdiaire dun masque facial avec comme gaz
propulseur loxygne ou lair comprim disponibles au
niveau des prises murales dans chaque chambre. Le dbit de
gaz doit tre suffisant ( 6 8 litres / minute afin dassurer
une nbulisation optimale du produit).
Le principe de la nbulisation ultrasonique ne permet de

nbuliser que les mdicaments en solution aqueuse.
Les mdicaments incompatibles avec une nbulisation
ultrasonique sont :
- les mdicaments huileux (exemples : huile gomnole,
huiles essentielles)
- les mdicaments en suspension (exemple : PULMICORT)
- les molcules sensibles la chaleur (exemple :
PULMOZYME)
- les mdicaments en mlange car ces appareils provoquent
un prcipit ; ceci est souvent le cas des mlanges antibiotiques-corticodes
CHOIX DUN APPAREIL

EN FONCTION DE LA PATHOLOGIE
TECHNIQUE DINHALATION
Cf Tableau page 40
L'inhalation doit se faire par la bouche et dans certains cas

laide dun masque (voir supra).
Ce type de tableau appelle une critique : plutot que de classer le matriel existant,voire venir, en fonction de pathologies, il serait prfrable de mieux dfinir les performances
attendues et de choisir le couple nbuliseur - mdicament
en fonction de son adquation technique.
Pour un bon dpt des arosols, il faut respecter :

- une frquence respiratoire normale voire basse = 10 15
inspirations par minute.,
- une inspiration lente et profonde,
- une pause de quelques secondes (5 10 secondes) en fin
d'inspiration suivie d'une expiration profonde.
INTERACTIONS MDICAMENTSGNRATEURS DAROSOL
Ce mode d'inhalation est valable pour un nbuliseur pneumatique ou ultrasonique fonctionnant en continu.
La concentration en mdicaments dans les gouttelettes

gnres peut tre diminue par rapport celle de la solution initiale par deux mcanismes :
- Nbuliseurs pneumatiques avec valve d'interruption sur

laquelle il faut appuyer une demi seconde avant l'inspiration.
- destruction du mdicament,
- nbulisation prfrentielle du solvant.
Les ultrasons ne semblent pas dnaturer directement le
mdicament, mais les appareils ultrasoniques de petite taille
dispersent une partie de lnergie ultrasonique, ce qui
entrane une augmentation de temprature prjudiciable
certaines molcules.
La nbulisation prfrentielle du solvant se traduit par une
augmentation progressive de la concentration mdicamenteuse dans la cuve de nbulisation en cours dutilisation. Le
volume rsiduel de solution en fin dadministration peut
ainsi contenir une concentration de mdicament bien suprieure celle de la solution initiale.
Ce phnomne est observ de manire plus importante avec
les appareils pneumatiques, le flux dair comprim concentrant la solution lors de son passage sa surface.
Il existe des perfectionnements qui permettent de rduire

les pertes en arosol:
39
- Systmes nbuliseurs dosimtres qui se dclenchent uniquement l'inspiration.

- Conseil dun kinsithrapeute qui apprendra au patient un
meilleur contrle de la respiration, la mobilisation et l'expectoration.
ERREURS LES PLUS FREQUENTES

Mlanger plusieurs mdicaments dans la mme
cuve de nbulisation
De nombreuses prescriptions de nbulisation comprennent
4 ou 5 mdicaments diffrents, afin diminuer le temps de
nbulisation et daccrotre lobservance du traitement.
Quels appareils pour quelles pathologies ? quelques exemples et caractristiques.

Appareils
Gnrateurs pneumatiques manosoniques 101C14.11
(a)
Pathologies
- Affections tubo-tympaniques
Exemple de nbuliseur utiliser
Accessoire Remarques
MS1
Embout
narinaire
101C14.12
Utilisable
chez lenfant
partir de 3
ans
Masque
101C03.14
NR
Masque
ou embout
buccal
101C03.14
NR
Mdicaments
non dilus,
antibiotiques
- Otites sreuses et sromuqueuses Nbuliseurs spcifiques comportant un embout narinaire

- Dyspermabilit de la trompe
dEustache
- Barotraumatisme des plongeurs
et aviateurs
- Sinusites aigus et chroniques
Gnrateurs pneumatiques soniques

101C03.1 (cest-dire coupls un
son audible dune
certaine frquence)
(a)
Affections ORL (sinusites, rhinopharyngites, laryngites)
- Enfants :
NL11P sonique
Gnrateurs pneumatiques simples

101C03.1
ou ultrasonique
(a)
Pathologies bronchopulmonaires
- Enfants :
(bronchites, bronchiolites, asthme, NL9P
mucoviscidose, pneumocystose...)
- Adultes :
. NL9 (capacit maximale : 12 ml),
. NL7 UU (capacit maximale :
20 ml)
. NL9M (minidose) pour des
volumes infrieurs 3 ml lorsque
les molcules ne doivent pas tre
dilues selon les protocoles mis au
point par les laboratoires,
. NL5F (filtre) pour les produits
toxiques,
. kits 2301, 2601, 2901
- Adultes :
. NL11 (capacit maximum 12 ml),
. NL7 UU sonique (capacit maximale : 20 ml)
Gnrateurs pneu- Mucoviscidose

matiques synchrones
101C05
(a)
NLS2
Embout
buccal
Gnrateurs ultrasoniques sans

humidification et
sans ventilation
101C03.1
(b)
Sinusites, asthmes, bronchites,

pneumopathies
Kits 2301, 2301T avec filtres pour

les produits toxiques, 2301RM de
renouvellement pour les cas de
traitements de longue dure de 4
semaines, 2301RD, 2601, 2901
101C03.13
Embout
NR
buccal
101C03.14/
101C03.24
Gnrateurs
ultrasoniques
101C05.2
(b)
Mucoviscidose
Kits 2301, 2601, 2901
Embout
buccal
101C03.24
Mdicaments
non dilus,
antibiotiques
Gnrateurs ultra- Pathologies bronchopulmonaires

Kits 2301, 2601, 2901, 2901RM
Embout
NR
buccal
soniques avec humi plus particulirement dans le cas
101C03.24
dification (utilisation de la pdiatrie, insuffisants respiratoires, trachotomiss
dun rchauffeur)
101C03.22 (b)
a : rf laboratoire DTF
b : rf laboratoire Systam
NR : non renseign
40
Il existe un risque dincompatibilits, de formation de prcipits, de modifications des caractristiques de larosol form.
Ceci conduit linefficacit du traitement et ventuellement
une toxicit. La mise dun seul mdicament dans la cuve
de nbulisation est donc la rgle sauf si on utilise des
mlanges qui ont fait lobjet dtudes de stabilit.
Les associations possibles sont :
- Bronchodilatateurs 2 mimtiques nbulisables
+atropiniques nbulisables, + srum physiologique (qsp)
- LCromoglycate de sodium + bronchodilatateurs (il est
alors inutile de mettre du srum physiologique)
proscrire : les "cocktails" bons pour la sphre ORL...
mais dangereux pour les bronches (exemple : corticoides
injectables + antibiotiques + agents balsamiques).
Ne jamais nbuliser de corticoides autres que les spcialits
inhales car le passage systmique est immdiat.
Attention l'usage des huiles essentielles (agents balsamiques) car ils entrnent une dgradation rapide des nbuliseurs (dgradation de la cuve des ultrasoniques de faible
capacit).
Choisir un appareil destine ORL pour un traitement destine bronchique

Les appareils destine ORL forment des particules de plus
de 8 m de MMAD. Ces particules sont arrtes par impaction en grande quantit dans les voies respiratoires hautes et
la partie qui atteint les poumons peut devenir ngligeable.
Utiliser un circuit sans filtre pour la pentamidine
Les antibiotiques, qui nont pas dAMM par nbulisation et

qui ne sont pas commercialiss en France pour cette voie
dadministration, sont parfois recommands dans certains
protocoles, en particulier chez les sujets atteints de mucoviscidose.
Si un antibiotique est prescrit en nbulisation, il faut viter
ceux qui contiennent des sulfites comme excipient. Pour les
aminosides par exemple, lamikacine ne contient pas de sulfites.
Utiliser un masque facial au lieu dun embout buccal

Le nez a naturellement pour rle de filtrer lair inspir, de
lhumidifier et de le rchauffer, sauf chez le nourrisson qui
na pas de poils de nez, ni de cornets dvelopps.
Un arosol dlivr laide dun masque facial est en grande partie arrt par le nez, mme si les particules ont un
MMAD adapt un dpt bronchique.
Lembout buccal est toujours prfrable quand le malade est
capable de respirer par la bouche lors de la nbulisation.
Traiter par nbulisation une sinusite quand le

mat est totalement ferm
Quand le mat est totalement obstru, larosol ne peut
pntrer dans le sinus et ce traitement ne peut tre utile.
Mettre dans une mme pice de nombreux

malades sous nbulisation de mdicaments
Il nest pas souhaitable de faire respirer ce mdicament

son entourage. En effet, en cas de rptition des sances,
cela peut devenir dangereux.
Il est alors important dutiliser, sauf si le malade est seul
lors de la prise de larosol, des circuits de nbulisation
munis dun filtre expiratoire et de demander au malade de
bien garder en permanence lembout en bouche ou darrter
le fonctionnement du dispositif sil veut parler, tousser
Certaines salles, en particulier les salles de rveil lhpital, sont noyes dans un vritable nuage darosol fait de la
somme des arosols mis en regard des voies respiratoires de
chaque patient. La quantit de mdicaments (ex : antibiotiques ou corticodes) inhale par le personnel qui est prsent en permanence dans la salle nest pas ngligeable.
BIBLIOGRAPHIE
Prescrire des corticodes ddis la voie IV

en nbulisation
- JF Dessange. Petit guide de la nbulisation. Cochin Paris;

Les corticodes prvus pour la voie injectable ne doivent

pas tre utiliss en nbulisation car ils passent en partie dans
le sang et produisent donc les mmes effets systmiques
quune injection parentrale.
Les corticodes adapts larosolthrapie ont une biodisponibilit per os nulle grce un effet de premier passage
hpatique pratiquement total.
Prescrire en nbulisation un antibiotique prvu

pour linjection et contenant des sulfites
41
- JF Dessange. Petit guide de la nbulisation. Cochin Paris;

- B Dautzenberg. Larosolthrapie par nbulisation en
pneumologie. ditions Margaux Orange.
T R O I S I M E PA RT I E :
MONOGRAPHIES MDICAMENTEUSES
RENSEIGNEMENTS GALNIQUES
Prsentation
Conservation
PROPRITS PHYSICOCHIMIQUES
PROPRITS PHARMACOLOGIQUES
Mcanisme daction
Pharmacocintique
TUDES CLINIQUES
Tableau dcrivant la mthodologie (objectif, type dtude, schma thrapeutique, dure de ltude), les critres dinclusion,
dexclusion et dvaluation, les rsultats, la tolrance et la conclusion de larticle et/ou du CNHIM).
EFFETS INDSIRABLES
RENSEIGNEMENTS THRAPEUTIQUES
Indications
Posologie
Contre-indications :
Prcautions demploi Mises en garde
Interactions mdicamenteuses
Surdosage
1. MDICAMENTS UTILISS DANS LE CADRE DE LAMM

- Budsonide
- Cromoglycate sodique
- Dornase alpha
- Ipratropium bromure
- Pentamidine isthionate
- Salbutamol
- Terbutaline
42
Budsonide
DCI
Budsonide
Nom dpos
PULMICORT suspension pour inhalation par nbuliseur
Laboratoire
Astra France
Classification
Pharmacothrapeutique Thriaque :
Antiasthmatique glucocorticode
ATC :
R03BA02
EphMRA :
R03D1
Renseignements administratifs
AMM
- suspension 0,5 mg/2 ml : 337 271.3

- suspension 1 mg/2 ml : 337 356.9
Numro UCP-UCD
917 206.2
Remboursement Scurit Sociale
65 %
Agrment aux collectivits
oui
Rserv hpitaux
non
Liste
Pharmacocintique
- Aprs inhalation, une partie de la dose est dglutie, lautre
partie pntre dans les bronches o elle exerce ses effets.
Prsentation
- Suspension pour inhalation buccale en rcipient unidoses de 2 ml (bote de 20). Prsentation unitaire.
- Le budsonide a un volume de distribution de 3 l/kg.
- Dosages : 0,5 mg/ml et 1 mg/ml
- La fixation aux protines plasmatiques est denviron 85

90 %.
- Excipients (communs) : dtate de sodium (0,2 mg/2 ml),

chlorure de sodium (17 mg/2 ml), polysorbate 80 (0,4 mg/2
ml), acide citrique (0,56 mg/2 ml), citrate de sodium (1
mg/2 ml), eau purifie (qsp 2 ml).
- Le budsonide subit un important effet de premier passage hpatique (90 %) avec transformation en mtabolites
actifs de faible activit glucocorticode. Ces mtabolites
sont excrts dans les urines, inchangs ou aprs conjugaison.
- La clairance plasmatique est leve et la demi-vie plasmatique aprs administration intraveineuse est de 2 3
heures.
Conservation de la spcialit
24 mois temprature ambiante
Une fois le sachet protecteur ouvert, les doses doivent tre
maintenues dans le sachet et utilises dans les trois mois.
TUDES CLINIQUES
Une dose entame doit tre utilise dans les douze heures.
Cf Tableaux I (1, 2, 3, 4)
EFFETS INDSIRABLES
Mcanisme daction
Effets locaux
Le budsonide (corticode) en inhalation, exerce une action
anti-inflammatoire marque sur la muqueuse bronchique.
43
Les effets indsirables du budsonide en inhalation sont
essentiellement locaux :
- Gne pharynge avec dysphonie, raucit de la voix ou
toux, rversible larrt du traitement, pouvant tre prvenues par rinage de la bouche l'eau aprs inhalation.
- Candidoses oropharynges cdant le plus souvent spontanment, ncessitant rarement larrt du traitement. Le
risque dapparition augmente avec la dose utilise. Elles
peuvent tre prvenues par rinage de la bouche l'eau
aprs inhalation (ncessite parfois un traitement e un arrt
transitoire).
Effets systmiques
Au dessus de 1000 g par jour chez l'adulte et de 500 g par
jour chez l'enfant le risque de survenue d'effets systmiques
lis la corticothrapie inhale est minime mais ne peut tre
exclu.
Ont t dcrits avec la corticothrapie par voie inhale des
observations d'amincissement cutan, d'hmatomes sous
cutans, de dpression des fonctions surrnaliennes biologiques (diminution du cortisol plasmatique et de la cortisolurie des 24 heures) et de rarfaction du tissu osseux.
Les consquences cliniques d'une administration long
terme notamment sur le tissus osseux et la croissance ne
sont pas clairement tablies.
L'administration de fortes doses au long cours peut donc
ncessiter une surveillance en particulier chez les enfants et
les sujets gs.
En l'tat actuel des connaissances, bien que la recherche de
la posologie minimale efficace soit toujours recommande,
le risque considrer en priorit est celui d'un contrle
insuffisant de l'asthme et devra toujours tre pes face
celui du retentissement systmique.
Indications
Il s'agit d'un traitement de fond, donc qui n'apporte pas de

soulagement immdiat.
Il est en particulier sans action sur la crise d'asthme ni sur
l'tat de mal asthmatique.
Son efficacit ne se manifeste qu'au bout de quelques jours
donc le traitement doit tre poursuivi rgulirement et aux
doses prescrites.
En l'absence de donnes dfinitives sur les consquences
sur la croissance et le mtabolisme osseux, le traitement par
corticostrodes inhals doit tre envisag chez l'enfant
qu'en cas d'chec des anti-inflammatoires non strodiens
type cromones.
Il est actif en inhalation (et s'administre l'aide d'un appareil gnrateur d'arosol utilisant de l'air comprim).
Posologie
- La dose initiale est dtermine selon la svrit de la maladie avant traitement et est ensuite ajuste en fonction des
rsultats individuels. Il convient de toujours rechercher la
posologie minimale efficace.
- A titre indicatif, chez l'enfant la posologie est en moyenne de 2 sances d'arosolthrapie par jour avec 0,25 1 mg
de solution de budsonide (soit 1/2 2 doses unitaires de
budsonide 0,5 mg/2 ml ou 1/2 1 dose unitaire de budsonide de 1 mg/2 ml).
Mode dadministration
Traitement continu anti-inflammatoire de lasthme persistant svre de lenfant et sevrage de la corticothrapie

orale chez lenfant.
Remarques :
- L'asthme persistant svre se dfinit par l'existence de
symptmes permanents, de crises frquentes, de symptmes d'asthme nocturne frquents, une activit physique
limite par les symptmes de l'asthme, un DEP ou un
VEMS infrieur 60 % des valeurs prdites, une variabilit du DEP suprieure 30 %.
La variabilit du DEP s'value sur la journe (DEP du soirDossier 1999, XX, 5-6
DEP du matin)/0,5 x (DEP du soir + DEP du matin)

- Ladministration du budsonide laide dun nbuliseur
doit tre rserv e lenfant et en particulier au nourrisson
en cas dinaptitude utiliser les autres modes dadministration tels que le Turbuhaler ou le flacon pressuris avec
chambre dinhalation et masque adapt.
44
1. Matriel
Le PULMICORT suspension doit tre administr par voie
inhale laide dun gnrateur darosol air comprim
(ou pneumatique).
Les gnrateurs ultrasoniques ne doivent pas tre utiliss
car ils ne sont pas adapts une administration correcte de
PULMICORT qui est compos de particules de budsonide (dun diamtre moyen de 2 m) en suspension dans
une solution aqueuse.
3. Associations possibles
La suspension doit donc tre utilise avec un compresseur

pneumatique assurant un dbit suffisant (6 - 8 l/min), coupl un nbuliseur assurant une granulomtrie optimale
entre 2 et 5 m.
Du fait de son pH neutre, le PULMICORT suspension

peut tre associ aux substances actives suivantes :
Le couple (compresseur + nbuliseur) doit tre associ un

masque facial adapt au visage du nourrisson ou un
embout buccal chez lenfant plus grand.
- terbutaline (BRICANYL),
- salbutamol (VENTOLINE),
- bromure dipratropium (ATROVENT),
- cromoglycate de sodium (LOMUDAL).
Les couples suivants sont adapts au budsonide :
Contre-indications
Compresseur
pneumatique
Nebuliseur
pneumatique
Porta neb 50
Ventstream
Freeway - lite
Ventstream
Pari boy
Pari LL
Pari boy
Pari LC plus
Pari master
Pari LL
Pari master
Pari LC plus
Atomisor al
Nl 9mp
Nebair
Florapid
Allergie au budsonide.
Mises en garde
- Prvenir les patients que le budsonide nest pas un traitement de la crise dasthme mais un traitement continu de
fond de la maladie asthmatique et que ses effets ne se font
sentir quau bout de quelques jours quelques semaines ; le
traitement doit tre poursuivi rgulirement et aux doses
prescrites.
2. Mode demploi
Se conformer au mode d'emploi de l'appareil utilis.
Aprs lavage des mains, verser une dose unitaire strile de
PULMICORT suspension dans la cuve du nbuliseur. Un
volume de remplissage de 2 4 ml convient pour la plupart
des nbuliseurs.
La solution est prte lemploi ; si une dilution est ncessaire, il faudra utiliser du srum physiologique strile.
Il convient d'adapter le masque (ou lembout buccal selon
lge) au visage de lenfant, et la sance devra durer 10 15
minutes durant lesquelles le patient respire son rythme
habituel.
Le mlange obtenu est puls par un dbit d'air ou d'oxygne (6 8 litres/min) pendant 10 15 minutes durant lesquelles le patient respire son rythme habituel.
La technique d'administration par le patient doit tre vrifie rgulirement.
Aprs inhalation, la solution inutilise restant dans la cuve
de l'appareil doit tre jete.
Se rincer la bouche aprs inhalation du produit.
Ne pas injecter, ne pas avaler.
Ne mettre aucune crme protectrice sur le pourtour buccal

(le budsonide est liposoluble).
45
- Si, en dpit d'un traitement bien conduit, une dyspne

paroxystique survient, il faut avoir recours un bronchodilatateur bta-2 mimtique par voie inhale d'action rapide et
de courte dure pour traiter les symptmes aigus.
Il convient d'en informer le patient et de lui prciser qu'une
consultation mdicale immdiate est ncessaire si, dans ce
cas, le soulagement habituellement obtenu n'est pas rapidement observ aprs inhalation du bronchodilatateur bta-2
mimtique.
- Si un patient dveloppe en quelques jours une augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateurs
bta-2 mimtiques d'action rapide et de courte dure par
voie inhale, on doit craindre (surtout si les valeurs du
dbit-mtre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrgulires) une dcompensation de sa maladie et la possibilit
d'une volution vers un asthme aigu grave (tat de mal asthmatique).
Le mdecin devra galement prvenir le patient de la ncessit, dans ce cas, d'une consultation immdiate.
La conduite thrapeutique devra alors tre rvalue.
- Le patient doit tre averti que l'amlioration de son tat
clinique ne doit pas conduire une modification de son
traitement, en particulier l'arrt de la corticothrapie par
voie inhale, sans avis mdical.
- Dans l'asthme persistant lger de l'enfant, en labsence
de donnes dfinitives sur les consquences sur la croissance et le mtabolisme osseux de l'administration de corticostrodes par voie inhale, il est souhaitable de dbuter un
traitement continu de fond par une cromone avant de passer, en cas d'chec, un traitement par corticodes inhals.
L'attention des sportifs sera attire sur le fait que cette spcialit contient un principe actif pouvant induire une raction positive des tests pratiqus lors des contrles antidopage.
Prcautions d'emploi
En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhe abondante, un traitement appropri est ncessaire afin de favoriser
la diffusion optimale du produit dans les voies respiratoires.
En cas de dstabilisation de l'asthme, ou de contrle insuffisant des exacerbations d'asthme malgr des doses maximales de corticodes par voie inhale, un traitement par corticothrapie par voie gnrale en cure courte doit tre envisag. Il est alors ncessaire de maintenir la corticothrapie
inhale associe au traitement par voie gnrale.
L'administration conjointe de corticodes par voie inhale
chez les asthmatiques sous corticothrapie orale au long
cours (patients corticodpendants) ne dispense pas des prcautions ncessaires lors d'une rduction des doses de corticode par voie orale. Celles-ci seront diminues trs progressivement et le sevrage devra tre effectu sous surveillance mdicale attentive ( la recherche de l'apparition
de signes d'insuffisance surrnale aigu ou subaigu) se
prolongeant au-del de l'arrt de la corticothrapie par voie
gnrale.
Laction locale du budsonide ne peut sexercer pleinement
que sur un appareil respiratoire dsencombr ; les enfants
prsentant une franche hyperscrtion bronchique devront
recevoir un traitement adapt, comprenant la kinsithrapie.
Grossesse et allaitement
Surdosage
L'emploi de ce mdicament des doses trs suprieures aux
doses recommandes est le reflet d'une aggravation de l'affection respiratoire ncessitant une consultation rapide pour
rvaluation thrapeutique
Il pourrait entraner une freination hypophysosurrnalienne
et, sil se prolongeait, des signes cliniques dhypercorticisme. Ces symptmes disparatront larrt progressif du
traitement.
CONCLUSION DU CNHIM
La nbulisation de corticostrodes na pas rellement de
place dans le traitement de lasthme aigu.
Par contre, elle reprsente un mode dadministration intressant dans le cadre du traitement de fond de lasthme
chronique et plus particulirement chez lenfant en cas
dchec des autres traitements inhals. Chez ladulte, les
autres formes de corticostrodes inhals doivent tre privilgies. Cependant, la nbulisation de corticostrodes
pourrait avoir une place chez ladulte dans des situations
particulires o il est ncessaire de majorer la dose locale de
strodes. En dehors de lasthme, les corticostrodes en
nbulisation sont utiliss parfois dans les BPCO et trs souvent dans les pathologies ORL ainsi que dans la bronchiolite du nourrisson. Ces diffrentes indications devraient
faire lobjet dtudes complmentaires pour tre valides.
RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Chez l'animal, I'exprimentation met en vidence un effet

tratogne des corticodes variable selon les espces.
Chez lhomme, les tudes pidmiologiques n'ont dcel
aucun risque malformatif li la prise de corticodes lors du
premier trimestre bien qu'il existe un passage transplacentaire. Lors de maladies chroniques ncessitant un traitement
tout au long de la grossesse, un lger retard de croissance
intra-utrin est possible.
1 - Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term treatment

with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary
function in asthmatic children. Resp Med 1994 ; 88 : 37381.
Une insuffisance surrnale no-natale a t exceptionnellement observe aprs corticothrapie dose leve par voie
systmique.
Il semble justifi d'observer une priode de surveillance clinique (poids, diurse) et biologique du nouveau-n.
3 - Ilangovan P, Pedersen S, Godefrey S et al. Treatment of

severe steroid dependent preschool asthma with nebulised
budesonide suspension. Arch Dis Child 1993 ; 68 : 356-9
Les corticodes passent dans le lait.
46
2 - De Blic J, Delacourt C, Le Bourgeois M et al. A double

blind paralel group study of nebulised budesonide in severe infantile asthma. American Thoracic Society, San
Francisco. Am Rev Resp Dis 1993 ; 147 (4 p11) : A266.
4 - Zimmerman B, Tremblay D, Naus F. Nebulized inhaled

steroides (budesonide) : prolonged high dose therapy in
children less than age 5. J Allergy Clin Immunol 1990 ; 85
(n1 part 2) : 258.
Tableau I : Budsonide nbulise - tudes cliniques dans le traitement de lasthme

Mthodologie
Inclusion-Exclusion/valuation
Rsultats/Conclusion
Nebulized inhaled steroides (budesonide) : prolonged high dose therapy in children less than age 5 - 1990 (4).
Objectif
valuer lefficacit du budsonide
en suspension dans lasthme svre
du nourrisson
Mthodologie
tude ouverte
30 nourrissons
ge moyen : 31mois
Inclusion
Nourrissons souffrant
d'asthme svre
Exclusion
NR
Rsultats
Rduction significative (p < 0,001) du nombre
moyen de journes dhospitalisation aprs traitement
Tolrance
NR
valuation
Nombre moyen de journes
dhospitalisation
Schma thrapeutique (nbulisation)

6 mois de traitement
posologie : 2 mg/jour
Dure de ltude : NR
Treatment of severe steroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension - 1993 (2).
Objectif
valuer lpargne des corticodes
oraux permis par la nbulisation de
budsonide
Mthodologie
tude multicentrique
groupes parallles contre placebo
35 enfants
de 10 mois 5 ans
dont la moiti ont moins de 2 ans
Schma thrapeutique
- Groupe 1 :
arosol budsonide : 1 mg/j
en 2 sances de nbulisation
+ prednisolone per os
- Groupe 2 : placebo
+ prednisolone per os
Inclusion
Rsultats
Enfants souffrant d'asthme - Rduction de la quantit de corticodes oraux.
recevant une corticothrapie
administrs
orale (0,75 mg/kg/j de predni80 % sous budsonide
solone), depuis 4 semaines au - Sevrage de la corticothrapie orale :
moins
5 des 8 nourrissons traits par budsonide
Exclusion
NR
Tolrance
NR
valuation
Quantit de corticodes oraux
administre
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
47
Tableau I : Budsonide nbulise - tudes cliniques dans le traitement de lasthme (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
A double blind paralell group study of nebulised budesonide in severe infantile asthma - 1993 (2).
Objectif
valuer lefficacit du budsonide
en suspension dans lasthme svre
du nourrisson
Mthodologie
tude prospective, double aveugle
groupes parallles contre placebo
en priode hivernale
40 enfants
de 6 mois 30 mois
- Groupe 1 :
budsonide : 1mg/j
en 2 sances de nbulisation
- Groupe 2 : placebo (srum physiologique strile)
Inclusion
Enfants souffrant
d'asthme svre :
- ncessitant une corticothrapie orale (pendant les trois mois
prcdents ltude)
- ou prsentant des toux et des
sifflements (pendant les 15
jours prcdents)
Rsultats
- Diminution du nombre des exacerbations :
. groupe 1 = 83%
. Groupe 2 = 40 %
(p < 0,005)
- Aprs 12 semaines de traitement :
5 % des enfants du groupe budsonide nont pas
eu de nouvelles exacerbations versus 8 % dans
le groupe placebo.
Exclusion
NR
- 12 semaines aprs larrt du traitement :

27,5 % des enfants du groupe 1 nont pas eu de
nouvelles exacerbations versus 0 % dans le
valuation
Nombre des exacerbations groupe 2
ncessitant une corticothrapie
orale
Tolrance
NR
Dure de ltude : NR
Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth

and pulmonary function in asthmatic children - 1994 (1)
Objectif
valuer la tolrance systmique du
budsonide en suspension dans
lasthme svre du nourrisson
Mthodologie
tude prospective sur 3 6 ans
216 enfants
de 2 7 ans
Inclusion
Enfants asthmatiques
Exclusion
NR
valuation
croissance (taille, poids)

- Groupe 1 : budsonide 400 g/j
- Groupe contrle :
thophylline,
2 mimtiques
et cromoglycate de sodium
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
48
Tolrance
Aucune diffrence significative entre le groupe
budsonide et le groupe contrle au niveau de la
tolrance
Cromoglycate sodique
DCI
Cromoglycate sodique
Nom dpos
LOMUDAL
Laboratoire
Specia (Groupe Rhone-Poulenc Rorer)
Classification
Antiasthmatique inhibant la dgranulation mastocytaire
ATC :
R03BC01
EphMRA :
R03C1
AMM
324 119.3
Numro UCP-UCD
905 500.8
65 %
oui
Rserv hpitaux
non
Liste
II
Prsentation
- Ampoules de 2 ml de cromoglycate sodique (solution
pour inhalation par nbuliseur).
Bote de 48 ampoules (verre) de 2 ml.
Prsentation unitaire.
Il est classiquement dcrit comme un inhibiteur de la dgranulation du mastocyte, prvenant la libration des mdiateurs chimiques de l'anaphylaxie.
Il n'a pas d'effet direct vis--vis de ces mdiateurs au niveau
de leurs rcepteurs, ce qui explique quil soit utilis uniquement titre prventif et est pratiquement dnu daction
curative sur la crise dasthme.
- Dosages : 20 mg/2 ml.
Pharmacocintique
- Excipients : eau pour prparations injectables
- Aprs inhalation, le mdicament n'est pratiquement pas rsorb.
36 mois labri de la lumire et temprature ambiante
infrieure 30C.
Une dose unitaire entame doit tre utilise dans les 12 heures.
- Il est principalement limin par l'appareil mucocilliaire

puis dgluti. Une faible partie de la dose initiale est retrouve dans les urines, la majeure partie tant limine par les
fces (dont la moiti dans les 5 premires heures). Cette
fraction provient non seulement de la dglutition mais aussi
de l'limination biliaire.
- Par voie orale, I'absorption est lente et trs limite (0,5 %).
Mcanisme daction
Le cromoglycate de sodium par voie inhale exerce une
action locale au niveau de la muqueuse bronchique.
Son mcanisme d'action reste mal connu.
49
TUDES CLINIQUES
Cf Tableau II (1, 2, 3, 4, 5)
EFFETS INDSIRABLES
- Possibilit de survenue de ractions allergiques type

d'ruption cutane ou de prurit.
- Rarement ont t rapports des cas de dysurie isole.
- A long terme ont t signals des cas d'infiltrats pulmonaires associs une hyperosinophilie pouvant tre galement attribus la maladie asthmatique elle-mme.
- Got mtalique.
Le contenu des ampoules de LOMUDAL solution pour

inhalation doit tre administr par voie inhale laide dun
appareil pour nbulisation.
Se conformer au mode d'emploi de l'appareil utilis.
Un volume de remplissage de 2 4 ml convient pour la plupart des nbuliseurs.
La solution est prte lemploi ; si une dilution est ncessaire, il faudra utiliser le srum physiologique strile.
Le mlange obtenu est puls par un dbit d'air ou d'oxygne (6 8l/min) pendant environ 10 15 minutes durant lesquelles le patient respire son rythme habituel.
Indications
- Traitement continu anti-inflammatoire de lasthme persistant svre de lenfant.
- Prvention de l'asthme d'effort.
En cas de dstabilisation de l'asthme ou de contrle insuffisant des symptmes, un traitement par corticodes inhals
doit tre rapidement envisag
Remarque : L'asthme persistant svre se dfinit par l'existence de symptmes permanents, de crises frquentes, de
symptmes d'asthme nocturne frquents, une activit physique limite par les symptmes de l'asthme, un DEP ou un
VEMS infrieur 60 % des valeurs prdites, une variabilit du DEP suprieure 30 %.
La variabilit du DEP s'value sur la journe (DEP du soirDEP du matin)/0,5 x (DEP du soir + DEP du matin)
Posologie
2.1. Asthme persistant lger
La posologie, tant chez ladulte que chez lenfant, est en
moyenne :
- en dbut de traitement : 4 ampoules par jour rparties en 4
sances d'arosolthrapie, dont 1 au coucher ;
- aprs quelques mois : la posologie peut tre adapte en
fonction de ltat clinique du patient :
. la baisse de lhyperractivit bronchique permet en gnral de rduire les doses,
. la recrudescence allergnique (saison pollinique, poussire de
maison, etc..) ncessite une augmentation de posologie.
2.2. Asthme dexercice
1 ou 2 ampoules un quart dheure avant leffort.
50
La technique d'utilisation par le patient doit tre vrifie

rgulirement.
Ne pas avaler. Ne pas injecter.
Contre-indications
Allergie l'un des constituants.
Mises en garde
- Prvenir le patient que ce mdicament n'est pas destin
juguler une crise d'asthme dclare, mais est un traitement
continu de fond de la maladie asthmatique devant tre poursuivi rgulirement, quotidiennement et aux doses prescrites, et dont les effets sur les symptmes de l'asthme ne se
font sentir qu'au bout de plusieurs jours.
- Si, en dpit d'un traitement bien conduit, une dyspne
paroxystique survient, on doit avoir recours un bronchodilatateur bta-2 mimtique par voie inhale d'action rapide
et de courte dure pour traiter les symptmes aigus.
- Il convient d'en informer le patient et de lui prciser
qu'une consultation mdicale immdiate est ncessaire si,
dans ce cas, le soulagement habituellement obtenu n'est pas
rapidement observ aprs inhalation du bronchodilatateur
bta-2 mimtique.
- Si un patient dveloppe en quelques jours une augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateurs bta2 mimtiques d'action rapide et de courte dure par voie
inhale, il faut craindre (surtout si les valeurs du dbitmtre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrgulires)
une dcompensation de sa maladie et la possibilit d'une
volution vers un asthme aigu grave (tat de mal asthmatique).
- Le mdecin devra prvenir le patient de la ncessit, dans

ce cas, d'une consultation immdiate. La conduite thrapeutique devra alors tre rvalue; un traitement par corticode inhal devra tre rapidement envisag.
Le cromoglycate est une thrapeutique anti-inflammatoire

de l'asthme de l'enfant avant le recours la corticothrapie.
L'ensemble des tudes prsentes montrent que le cromoglycate a un effet modeste.
Prcautions demploi
En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhe abondante, un traitement appropri est ncessaire afin de favoriser
la diffusion optimale du produit du produit dans les voies
respiratoires.
La solution doit tre utilise seule.
- Grossesse
Les tudes chez l'animal n'ont pas mis en vidence d'effet
tratogne. En l'absence d'effets tratognes chez l'animal,
un effet malformatif chez lhomme n'est pas attendu. En
effet, ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espce humaine se sont rvles tratognes
chez l'animal au cours d'tudes bien conduites sur 2
espces.
En clinique, aucun effet malformatif ou ftotoxique particulier n'est apparu ce jour. Toutefois, le suivi de grossesses exposes au cromoglicate est insuffisant pour exclure tout risque. L'utilisation du cromoglycate ne doit tre
envisage au cours de la grossesse que si ncessaire.
- Allaitement
Il n'y a pas de donnes disponibles sur le passage du cromoglycate dans le lait maternel. En raison d'une rsorption
trs partielle au niveau de la muqueuse respiratoire, d'une
part, et d'une absorption digestive ngligeable, d'autre part
et compte tenu de l'absence de toxicit, l'allaitement est
possible en cas de traitement par ce mdicament.
Surdosage
L'emploi de ce mdicament des doses trs suprieures aux
doses recommandes est le reflet d'une aggravation de l'affection respiratoire ncessitant une consultation rapide pour
rvaluation thrapeutique.
CONCLUSION DU CNHIM
51
1 - Crimi N, Palermo F, Oliveri R et al. Comparative study
of the effects of necrodomil sodium (4 mg) and sodium cromoglycate (10 mg) on adenosine-induced bronchoconstriction in asthmatic subjects. Clin Allergy 1988 ; 18 (4) : 36774.
2 - Del Bufalo C, Fasano L, Patalano F et al. Inhibition of
fog-induced bronchoconstriction by necrodomil sodium
and sodium cromoglycate in intrinsic asthma : a doubleblind, placebo-controlled study. Respiration 1989 ; 55 (3) :
1813 - Quieffin J, Hunter J, Schechter MT et al. Aerosol pentamidine-induced bronchoconstriction. Predictive factors and
preventive therapy. Chest 1991 ; 100 (3) : 624-7.
4 - Robuschi M, Riva E, Fucella LM et al. Prevention of
exercice-induced bronchoconstriction by a new leukotriene
antagoniste (SK and F). A double-blind study versus disodium cromoglycate and placebo. Am Rev Resp Dis 1992 ;
145 (6) : 1285-8.
5 - Tranfa CM, Vatrella A, Parella R et al. Effect of ipratropium bromide and/or sodium cromoglycate pretreatment on
water-induced bronchoconstriction in asthma. Eur Resp
J1995 ; 8 (4) : 600-4.
Tableau II : Cromoglycate nbulis - tudes cliniques dans le traitement de lasthme

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Comparative study of the effects of necrodomil sodium (4 mg) and sodium cromoglycate (10 mg)
on adenosine-induced bronchoconstriction in asthmatic subjects - 1988 (1).
Objectif
valuer lefficacit du ndocromil et
du cromoglycate dans la prvention
de bronchospasmes induits par ladnosine
Inclusion
Asthmatiques allergiques
Mthodologie
tude randomise, double-aveugle
contre placebo
11 patients
ge : 26.2 12 ans
valuation
VEMS
Exclusion
NR
Rsultats
- Bronchodilatation :
ni le ncrodomil, ni le cromoglycate ne possdent un effet important
- Prvention de bronchospasme induit par ladnosine :
le ncrodomil est statistiquement plus actif
quune forte dose (2 x 5 mg) de cromoglycate
(p < 0,05)

- Groupe 2 : ncrodomil
= 2 x 2 mg
- Groupe3 : cromoglycate
= 2 x 5 mg
Tolrance
NR
Dure de ltude
NR
Inhibition of fog-induced bronchoconstriction by necrodomil sodium and sodium cromoglycate
in intrinsic asthma : a double-blind, placebo-controlled study - 1989 (2).
Objectif
valuer lefficacit du ndocromil et
du cromoglycate dans la prvention
de bronchospasmes induits par de
leau distille
Mthodologie
tude double-aveugle contre placebo
10 patients
Inclusion
Asthmatiques lgers
Exclusion
NR
Rsultats
- Prvention de la bronchoconstriction :
groupes 2, 3 et 4 significativement plus actifs
par rapport au groupe 1 (p < 0,05)
- Le ncrodomil 4 mg est significativement plus
efficace que le cromoglycate dans la prvention
du bronchospasme (p < 0,05)
valuation
VEMS
Tolrance
NR

- groupe1 : placebo
- groupe2 : ncrodomil = 4 mg
- groupe3 : ncrodomil = 8 mg
- groupe4 : cromoglycate = 12 mg
3 inhalations de 30, 60 et 120
secondes 4 minutes dintervalle
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
VEMS : volume expiratoire maximal seconde
52
Tableau II : Cromoglycate nbulis - tudes cliniques dans le traitement de lasthme (suite 1)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Aerosol pentamidine-induced bronchoconstriction. Predictive factors and preventive therapy - 1991 (3).
Objectif
valuer lefficacit prventive du
salbutamol, de lipratropium et du
cromoglycate chez des patients recevant un deuxime arosol de pentamidine
Mthodologie
tude randomise
53 patients
Inclusion
Patients VIH+ asthmatiques
dont 18 ont prsent une bronchoconstriction suite un arosol de pentamidine
Rsultats
Prvention de la bronchoconstriction :
- groupe 1 et 2 : correcte aprs le 2me arosol
de pentamidine
- groupe 3 : rponse partielle
Exclusion
NR
Tolrance
NR
valuation
VEMS

- groupe1 : salbutamol 200 g
- groupe2 : ipratropium 40 g
- groupe3 : cromoglycate 2 mg
Dure de ltude : NR
Prevention of exercice-induced bronchoconstriction by a new leukotriene antagoniste (SK and F).

A double-blind study versus disodium cromoglycate and placebo - 1992 (4).
Objectif
valuer lefficacit du cromoglycate
sodique et dun antagoniste des leucotrines dans la prvention de bronchospasmes induit par un exercice
Mthodologie
tude randomise, crise,
double-aveugle contre placebo
18 patients (ge : NR)
Inclusion
Asthmatiques
Rsultats
- Bronchoconstriction
attnuation dans les groupe 2 et 3 par rapport au
groupe 1.
Exclusion
NR
- Efficacit : pas de diffrence significative

valuation
entre les 2 traitements sauf T+20 minutes o
VEMS 1, 5, 10, 15 et 20 les anti-leucotrines sont plus actifs
minutes aprs lexercice
Tolrance
NR

- groupe 1 : placebo
- groupe 2 : antagoniste leucotrine
inhal = 800g
- groupe 3 : cromoglycate sodique
= 20 mg
Conclusion de l'article
Les anti-leucotrines ont une action bnfique
dans la prvention de bronchospasmes induits
par leffort.
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
53
Tableau II : Cromoglycate nbulis - tudes cliniques dans le traitement de lasthme (suite 2)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Effect of ipratropium bromide and/or sodium cromoglycate pretreatment

on water-induced bronchoconstriction in asthma - 1995 (5).
Objectif
valuer lefficacit du bromure
dipratropium et /ou du cromoglycate dans la prvention dune bronchoconstriction induite par de leau purifie (2, 4, 8, et 16 ml)
Mthodologie
tude randomise, double-aveugle
contre placebo
15 patients (ge : NR)
- Groupe 2 : bromure dipratropium
= 80 g
- Groupe 3 : cromoglycate sodique
= 20 mg
- Groupe 4 : ipratropium et cromoglycate (mmes doses que prcdemment)
Inclusion
Rsultats
Asthmatiques sensibles la - Dilatation bronchique :
bronchoconstriction induite par
groupe 1 : NR
de leau purifie
groupe 3 : aucune
groupe 2 et 4 : dilatation
Exclusion
- Conductance spcifique aprs 90 minutes :
NR
groupes 2 et 4 : augmentation
groupe 1 : diminution
valuation
groupe 3: NR
- Conductance spcifique
- Diamtre des bronches 30,
60, 90 minutes aprs traitement
Tolrance
NR
Conclusion de l'article
Un prtraitement avec le cromoglycate abolit
une bronchoconstriction avec 2 ml deau, et la
diminue avec 4, 8 et 16 ml.
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
54
Dornase alfa
DCI
Dornase alfa
Nom dpos
PULMOZYME pour inhalation par nbuliseur
Laboratoire
Roche
Classification
Fluidifiant des scrtions bronchiques - Enzyme anti-ADN
ATC :
R05CB13
EphMRA :
R05C
AMM
558 302.9
prescription restreinte/CSP Art. R5143-5-1 - 5
Numro UCP-UCD
916 483.2
65 %
oui /CSP Art. R5143-5-2
Rserv hpitaux
oui
Liste
Prsentation
Mcanisme daction
- Ampoule de solution pour inhalation par nbulisation

Bote (polythylne) de 6
- Dosages : 2,5 mg/2,5 ml (ou 2500 U)/2,5 ml (ou 2500 U)
de dornase alfa ou dsoxyribonuclase recombinante
humaine (rhDNase) glycosyle, phosphoryle obtenue par
recombinaison gntique sur cellule dovairede hamster
chinois.
1 mg de rhDNNase = 1000 units selon les normes dfinies
par Genetech/Roche
- Excipients : chlorure de sodium (21,9 mg/2,5 ml), chlorure de calcium (0,38 mg/2,5 ml), eau pour prparations
injectables (qsp 2,5 ml). pH = 6,3.
La rtention de scrtions purulentes et visqueuses dans les

voies respiratoires est responsable de l'exacerbation des
infections et de.la dgradation des fonctions pulmonaires.
Chez les sujets atteints de mucoviscidose, la teneur en ADN
extracellulaire des scrtions bronchiques provenant de la
dgradation des polynuclaires neutrophiles est leve et
contribue l'augmentation de la viscosit des expectorations.
Les tudes menes in vitro ont mis en vidence une nette
activit de la dornase alfa sur la normalisation de la viscolasticit du mucus de patients mucoviscidosiques par
hydrolyse de l'ADN extracellulaire.
18 mois au rfrigrateur, une temprature comprise entre
2C et 8C et labri de la lumire.
Une exposition entre 30 et 37C pendant 24 heures ne dnature pas la molcule de mme qu'une exposition de 7 jours
entre 2C et 20C.
Ne pas congeler
La dsoxyribonuclase recombinante humaine (dornase

alfa) est une enzyme obtenue par gnie gntique similaire
l'enzyme humaine endogne qui hydrolyse l'ADN extracellulaire.
55
Pharmacocintique
La dornase alfa est normalement prsente dans le srum
humain.
Les concentrations sanguines de dornase alfa n'ont pas

dpass 10 ng/ml aprs inhalation quotidienne de 40 mg de
PULMOZYME pendant six jours.
Aprs administration de 2,5 mg de PULMOZYME deux
fois par jour pendant 24 semaines, les concentrations
sriques de dornase alfa ne diffraient pas de celles mesures avant traitement, soit 3,5 0,1 ng/ml.
(CVF) est suprieure ou gale 40 % de la valeur attendue.
Le passage systmique est faible et il n'y a pas d'accumulation.
Chez les sujets de plus de 21 ans, les nbulisations peuvent

tre rptes 2 fois par jour si ncessaire.
La concentration en dornase alfa dans le mucus bronchique

des patients atteints de mucoviscidose est d'environ 3 g/ml
15 minutes aprs inhalation de 2,5 mg de PULMOZYME.
Cette concentration diminue rapidement par la suite.
Posologie
Adulte et enfants de plus de 5 ans : la dose recommande
est de une nbulisation une fois par jour avec 2,5 mg de dornase alfa, soit une ampoule de 2,5 ml de PULMOZYME
non dilue dans la cuve du nbuliseur.
PULMOZYME doit tre administr avec un nbuliseur
pneumatique.
Cf Tableaux III (1, 2, 3, 4)
Les nbuliseurs ultrasoniques ne sont a priori pas utilisables en raison du risque de dgradation du produit et des
caractristiques de larosol obtenu qui ne sont pas compatibles avec ladministration correcte du mdicament.
Les systmes nbuliseurs / compresseurs pneumatiques utilisables sont les suivants :
EFFETS INDSIRABLES
Nbuliseur
pneumatique
Compresseur
pneumatique
- Lors des essais cliniques, des douleurs thoraciques, des

modifications de la voix type d'enrouements et des
inflammations de la gorge (laryngite, pharyngite) spontanment rsolutives ont t rapportes assez frquemment.
Hudson T up-draft II
Pulmo-aide
Respirgard
Pulmo-aide
Airlife Misty
Pulmo-aide
Acorn II
Pulmo-aide
Pari LL
Pari boy
Pari LC
Pari boy
- En dbut de traitement, ont t observes, une diminution

de la fonction respiratoire et une augmentation de la scrtion de mucus bronchique.
Pari LC
Pari master
Aiolos
Aiolos
Lors d'essais mens sur 24 semaines, il est apparu chez

moins de 5 % des patients traits avec la dornase alfa des
anticorps (Ig M et Ig G) antidornase alfa sans augmentation
des IgE spcifiques, ni signe clinique de type anaphylactique allergique. L'efficacit du traitement sur la fonction
respiratoire (capacit vitale et volume expiratoire maximal
par seconde) n'a pas sembl diminuer chez ces patients.
Enfin des hmoptysies ont t observes.
Concernant les modalits pratiques (rfrence : laboratoire

fabricant) :
TUDES CLINIQUES
- Plus rarement ont t observs des ruptions cutanes

avec ou sans dmangeaisons, des laryngites et des conjonctivites.
- Larosol est faire de prfrence le matin mais jamais

avant de se coucher.
- La solution est prte lemploi et doit tre utilise pure.
Elle ne doit pas tre dilue, ni mlange avec dautres mdicaments dans le nbuliseur.
- Un auto-drainage peut tre fait avant larosol.
- La sance doit durer environ 10 minutes.
Indications
- Laisser agir le mdicament 20 minutes au moins avant de

pratiquer toute sance de kinsithrapie.
Traitement de lencombrement bronchique afin damliorer

les fonctions respiratoires des patients atteints de mucoviscidose gs de plus de 5 ans et dont la capacit vitale force
56
- Les bronchodilatateurs sont utiliser avant larosol de

PULMOZYME.
CONCLUSION
Contre-indications
Conclusion du CNHIM
Antcdent d'allergie au produit ou lun de ses constituants.
Mises en garde et prcautions demploi

- Lefficacit et la tolrance nont pas t tablies chez les
patients dont la capacit vitale force est 40 % de la
valeur attendue.
Lutilisation de Pulmozyme nest pas recommande chez
ces patients.
- Le traitement doit tre administr quotidiennement de
faon continue afin de conserver le bnfice obtenu sur les
fonctions respiratoires, celles-ci retournant leurs valeurs
initiales quelques jours aprs larrt du traitement.
- En l'absence de donnes d'efficacit et de scurit,
PULMOZYME ne doit pas tre administr chez les
enfants de moins de 5 ans.
- Le traitement par PULMOZYME ne dispense pas des
autres thrapies en cours, en particulier, le patient devra
poursuivre son traitement habituel de kinsithrapie.
- L'administration peut tre poursuivie en cas d'vnements
intercurrents lis la maladie sous-jacente, notamment en
cas de surinfection bronchique.
Dans la limite des indications reconnues par l'AMM, la dornase alfa est une thrapeutique ayant des effets bnfiques
sur la fonction respiratoire et les infections pour une fraction de patients seulement, semble-t-il. La difficult reste,
alors, pour le clinicien d'identifier, sur des critres simples,
ce groupe de patients dits "rpondeurs".
Conclusion des auteurs

L'ensemble des tudes prsentes montrent une efficacit
certaine du traitement par dornase alfa ; il est en outre intressant de noter qu'une partie de la population tudie pour
l'tude n 2 est reprsente par des enfants de moins de 5
ans (hors AMM).
Ces effets bnfiques se manifestent dautant mieux que le
traitement est administr plus prcocment dans lvolution
de la maladie.
1 - Derelle J, Bertolo-Houriez E, Marchal F et al.
Respiratory evolution of patient with mucoviscidosis treated with mucolytic agents plus dornase alfa. Arch Pdiatr
1998 ; 5 (4) : 371-7.
- En labsence dtudes chez lHomme, PULMOZYME
ne doit tre administr quen cas de relle ncessit chez la
femme enceinte.
Le passage dans le lait de la dornase alfa ntant pas connu
son utilisation en cours dallaitement sera ralise avec prcaution.
Surdosage
2 - Eisenberg, Jay D, Aitken et al. Safety of repeated intermittent courses of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1997 ; 131
(1) : 118-24.
3 - Fuchs et al. N Engl J Med 1994 ; 331 : 637-42.
4 - Jeffrey S.Wagener, Michael J.Rock, Mickael Mc Cubbin
et al. Aerosol delivery and safety of recombinant human
deoxyribonuclease in young children with cystic fibrosis : a
bronchoscopic study. J Pediatr 1998 ; 133 : 486-91.
5 - Mac Coy et al. Chest 1996 ; 110 : 889-95.
Les effets des surdosages ne sont actuellement pas connus.
6 - Ramsey BW. Reduced incidence of respiratory tract in

cystic fibrosis patients using aerosolized Dornase Alfa.
Dornase Alfa Clinical Series, International Edition 1994 ; 1
(1) : 1-6.
Incompatibilits
PULMOZYME ne doit tre mlang aucun autre mdicament dans la cuve de lappareil de nbulisation en raison
de risques de modifications structurales ou fonctionnelles
de la dornase alfa ou des autres produits du mlange.
57
Tableau III : Dornase alfa nbulise - tudes cliniques dans le traitement de la mucoviscidose
Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Reduced incidence of respiratory tract infections in cystic fibrosis patients using aerosolized Dornase Alfa - 1994 (6).
Objectif
valuer le nombre dinfections respiratoires ncessitant une antibiothrapie parentrale chez les patients
atteints de mucoviscidose et traits
par dornase alfa
Mthodologie
tude multicentrique, randomise
contre placebo
968 patients
ge 5 ans
Inclusion
Rsultats
Mucoviscidose, tat clinique - Patients indemnes dinfections respiratoires
stable
ncessitant une antibiothrapie parentrale
CVF 40 %
aprs 24 semaines :
. groupe 1 = 66 %
. groupe 2 = 67 %
Exclusion
. groupe 3 = 57 %
p = NR
NR
valuation
Survenue dinfections respiratoires et recours lantibiothrapie par voie parentrale

- Groupe 1 : dornase = 2,5 mg
1 fois par jour pendant 24 semaines
- Groupe 2 : dornase 2,5 mg
2 fois par jour, pendant
24 semaines
- Groupe3 : placebo pendant
24 semaines
- Rduction du risque dinfections respiratoires :

. groupe 1 = 29 % (p < 0,007)
. groupe 2 = 27 % (p < 0,015)
par rapport au placebo
- Nombre de patients hospitaliss pendant 24
semaines :
. groupe 1 et 2 = 31 %
. groupe 3 = 43%
p = 0,0013
- Rduction de la dure et du nombre des pisodes infectieux respiratoires ncessitant une
antibiothrapie par voie parentrale chez les
patients traits par dornase alfa
Dure de ltude :
NR
Tolrance : NR
Safety of repeated intermittent courses of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease

in patients with cystic fibrosis - 1997 (2).
Objectif
valuer la tolrance et les effets
dune exposition intermittente la
dornase alfa sur les dveloppements
danticorps et lapparition de ractions allergiques
Mthodologie
tude multicentrique en ouvert
184 patients
Schma thrapeutique
- 10 mg de rhDNase 2 fois par jour
pendant 14 jours
- puis 14 jours de wash out
- pour un total de 6 cycles de traitements (10 mg 2 fois par jour pendant
de 14 jours)
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
Inclusion
Rsultats
Mucoviscidose, tat clinique - Apparition danticorps anti-rhDNase :
stable
16 patients (8,7 %)
de type Ig G, aucun Ig E
Exclusion
- Hmoptysie > 30 ml dans le - Les fonctions pulmonaires sont amliores
durant le cycle dadministration de la dornase
mois prcdent
- Antcdent dhmoptysie alfa et reviennent leur tat initial l'arrt des
ncessitant une embolisation ou arosols.
une intubation
- Fumeurs
Tolrance
Aucune correspondance entre lapparition des
anticorps et la survenue deffets indsirables.
valuation
Ladministration intermittente a t bien tolre.
- Fonctions pulmonaires
(VEMS)
- Apparition danticorps
anti-rhDNase
VEMS : volume expiratoire maximal la seconde
58
Tableau III : Dornase alfa nbulise - tudes cliniques dans le traitement de la mucoviscidose (suite)
Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Respiratory evolution of patients with cystic fibrosis treated with mucolytic agents followed by dornase alfa - 1998 (1).
Objectif
valuer lefficacit de la dornase alfa
chez des patients traits par mucolytiques
Mthodologie
tude prospective sur 2 annes
54 patients
ge : 5 ans et plus
Inclusion
Mucoviscidose
Patients : > 5 ans
Exclusion
NR
Rsultats
- A la fin de la premire anne :
les fonctions pulmonaires se rvlent moins
bonnes que les fonctions de base :
. VEMS : -10,5 %
. CVF : -12,8 %
valuation
Fonctions pulmonaires :
VEMS, CVF, DEM25-75
- A la fin de la deuxime anne :

les fonctions pulmonaires sont amliores
. VEMS augment de 7,7 %
. CVF augment de 5,3 %
. DEM25-75 : diminue au cours des 2 annes :
- 5,6 %, puis -4,9 %
Tolrance : NR
Schma thrapeutique
- 1re anne :
. mesna = 2 nbulisations par jour
. 60 mg dambroxol per os
- 2me anne : dornase alfa
2,5 mg par jour en arosol
Conclusion de larticle
Stabilisation voire tendance lamlioration,
des fonctions pulmonaires lorsque les patients
sont sous dornase alfa.
Dure de ltude : 2 ans
Aerosol delivery and safety of recombinant human deoxyribonuclease in young children with cystic fibrosis :
a bronchoscopic study - 1998 (4).
Objectif
valuer lefficacit et la diffusion
pulmonaire de la dornase alfa chez
les enfants de moins de 5 ans comparativement ceux de plus de 5 ans
Mthodologie
tude multicentrique en ouvert
98 enfants
65 entre 3 mois et 5 ans (66 %)
33 entre 5 et 10 ans (34 %)
Schma thrapeutique
- 1 dose de 2,5 mg
- puis bronchoscopie
et tude du BAL,
- suivi de 13 jours de traitement
Inclusion
Rsultats
Mucoviscidose, tat clinique - Dposition pulmonaire et une tolrance quistable
valente dans les deux groupes
- Concentration du DNA dans le BAL : variable
Exclusion
Traitement antrirur par la dor- et indpendante de lge, du poids, de la taille
nase alfa
et de linterface utilis (masque ou embout buccal)
valuation
- Concentration du DNA dans
le BAL
Tolrance
Les effets indsirables sont identiques dans les
- Effets indsirables
deux groupes (nature et frquence)
Dure de ltude : 2 semaines de

traitement, suivi J42
BAL : lavage broncho-alvolaire

NR : non renseign
CVF : capacit vitale force

59
Ipratropium bromure
DCI
Ipratropium bromure
Nom dpos
ATROVENT Adulte solution pour inhalation par nbuliseur

ATROVENT Enfant solution pour inhalation par nbuliseur
Laboratoire
Boehringer Ingelheim France
Classification
Antiasthmatique anticholinergique
ATC :
R03BB01
EphMRA :
R03G1
AMM
Adulte : 557 872.6

Enfant : 557 873.2
Numro UCP-UCD
Adulte : 915 807.9

Enfant : 915 808.5
65 %
oui / CSP Art. R5143-5-2
Rserv hpitaux
oui par AMM
Liste
Prsentation
Mcanisme daction
- Rcipients unidoses de solution pour inhalation par

nbulisation
Bote (polythylne) de 10
Ce conditionnement permet d'avoir une solution strile
exempte de tout conservateur pouvant induire un bronchospasme.
- Dosages :
. adulte : 0,5 mg/2 ml
. enfant : 0,5 mg/2 ml
L'action bronchospasmolytique apparat la vingtime

minute et persiste pendant 4 6 heures.
- Excipients : chlorure de sodium (17 mg/2 ml), acide

chlorhydrique concentr qsp pH= 3,4, eau purifie qsp 2
ml.
Le bromure d'ipratropium respecte la clairance mucocilliaire.
Pharmacocintique
La quantit absorbe aprs administration par voie inhale

est minime et les taux sriques faibles correspondraient
l'absorption intestinale partielle de la fraction dglutie trs
faiblement absorbe par voie digestive.
36 mois temprature ambiante

Protger de la lumire.
Administr par voie inhale, le bromure d'ipratropium exerce une action comptitive prfrentielle au niveau des
rcepteurs cholinergiques du muscle lisse bronchique,
entranant par effet parasympatholytique une relaxation de
celui-ci et une bronchodilatation.
Son effet bronchodilatateur est moins puissant que celui
exerc par les -2-mimtiques par voie inhale
60
La demi-vie d'limination est de lordre de 3,5 heures.

L'excrtion se fait essentiellement par voie urinaire.
Le passage de la barrire hmato-encphalique est trs
faible aprs administration par voie inhale.
- Les nbulisations peuvent tre rptes toutes les 20 30

minutes en fonction de l'tat clinique du patient.
Se conformer au mode demploi de l'appareil utilis.
La solution doit tre administre par voie inhale !'aide
d'un nbuliseur (ultrasonique ou gaz comprim).
Ne pas injecter. Ne pas avaler.
Diluer la quantit ncessaire d'ipratropium dans du srum
physiologique
Le mlange obtenu est puls par un dbit dair ou doxygne (6 8 litre/min) pendant environ 10 15 minutes durant
lesquelles le patient respire son rythme habituel.
TUDES CLINIQUES
Cf Tableaux IV VI (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7)
EFFETS INDSIRABLES
Possibilit de survenue de : scheresse de la bouche, irritation pharynge, mauvais got dans la bouche.
La technique d'administration par le patient doit tre vrifie rgulirement.

Indications
Contre-indications
- Adulte
Traitement symptomatique des asthmes aigus graves et des
pousses aigus des bronchopneumopathies chroniques
obstructives de l'adulte, en association un 2 -mimtique
d'action rapide.
- Enfant
Traitement symptomatique des asthmes aigus graves de
l'enfant, en association un 2 -mimtique d'action rapide.
Remarque : l'asthme aigu grave ncessite une hospitalisation en milieu spcialis.
Une oxygnothrapie et une corticothrapie par voie systmique doivent tre associes au traitement bronchodilatateur
Posologie
- Adulte
La dose usuelle est 0,5 mg par nbulisation, soit une dose
unitaire de 2 ml dilue dans du srum physiologique de
faon obtenir un volume de 5 ml.
- Enfant
La dose usuelle est 0,25 mg par nbulisation, soit une dose
unitaire de 2 ml dilue dans du srum physiologique de
faon obtenir un volume de 4 ml.
61
Adulte
Contre-indication relative : femme qui allaite.
Mises en garde
- En cas de crise d'asthme ou de bronchospasme aigu, ne
pas utiliser en premire intention ou seul mais associer un
bta 2 mimtique.
- L'administration d'ipratropium l'aide d'un nbuliseur doit
tre rserve aux situations aigus graves ncessitant l'inhalation d'une posologie leve de produit par voie inhale.
Ces situations ncessitent une surveillance mdicale avec
possibilit de mise en place d'une ranimation (abord veineux et assistance respiratoire); une oxygnothrapie et corticothrapie par voie systmique doivent gnralement y
tre associes.
Prcautions demploi
- En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhe abondante, un traitement appropri pralable ou concomitant est
ncessaire afin de favoriser la diffusion optimale du mdicament dans les voies respiratoires.
- En raison de lactivit anticholinergique, la projection

accidentelle dans lil provoque une mydriase par effet
parasympatholytique. Les patients prdispos un glaucome angle ferm devront tre protgs d'ventuelles projections oculaires du mdicament. Il peut cependant tre
utilise chez ces patients qui pourront poursuivre leur traitement anti-glaucomateux au cours des nbulisations.
- Grossesse
Les tudes effectues chez lanimal nont pas permis de
mettre en vidence deffet tratogne de lipratropium.
En clinique, il nexiste pas actuellement de donnes pertinentes sur un ventuel effet malformatif ou ftotoxique de
lipratropium par voie inhal lorsquil est administr pendant la grossesse. En l'absence de donnes, il est conseill
d'viter l'usage du bromure d'ipratropium pendant les trois
premiers mois de la grossesse.
- Allaitement
La prescription dATROVENT durant lallaitement est
dconseill en labsence de donnes sur le passage dans le
lait de lipratropium.
CONCLUSION DU CNHIM
Dans l'asthme, l'ipratropium en nbulisation a un effet
bronchodilatateur additif de celui des 2 mimtiques. C'est
pourquoi il peut y avoir un intrt dans les situations d'asthme aigu grave o il est recommand en seconde intention
aprs une rponse insuffisante aux 2 mimtiques.
Cependant, certains l'utilisent d'emble en association dans
ces situations.
Dans les BPCO, il a une efficacit quivalente aux 2
mimtiques sans effets additifs en cas de pousse aigu ou
en cas d'tat stable. Il reprsente une alternative intressante aux formes spray ou poudre lorsque celles-ci restent inefficaces.
1 - Beck R, Robertson C, Galdes-Sebaldt M et al. Clinical
and laboratory observations. Combined salbutamol and
ipratropium bromide by inhalation in the treatment of severe acute asthma. J Ped 1985 ; 107 : 605-8.
2 - Chan CS, Brown IG, Kelly CA et al. Bronchodilatateur
responses to nebulised ipratropium and salbutamol singly
and in combination in chronic bronchitis. Br J Clin
Pharmacol 1984 ; 17 : 103-5.
3 - O'Driscoll BR, Taylor JR, Horsley MG et al. Nebulized
salbutamol with and without ipratropium bromide in acute
airflow obstruction. Lancet 1989 ; i : 1418-20.
Surdosage
La rptition abusive des inhalations peut favoriser l'apparition des effets indsirables locaux et la survenue d'effets
systmiques de nature anticholinergique.
4 - Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R et al. Nebulized

anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma
and chroniq obstructive airways disease in the emergency
room. Am J Med 1987 ; 82 : 59-64.
5 - Reisman J, Galdes-Sebalt M, Kazim F et al. Frequent
administration by inhalation of salbutamol and ipratropium
bromide in the initial management of severe acute asthma
in children. J Allergy Clin Immunol 1988 ; 81 : 16-20.
6 - Roeseler J, Reynaert MS. A comparison of fenoterol and
fenoterol-ipratropium nebulisation treatment in acute asthma. Acta Therapeutica 1987 ; 13 : 571-8.
7 Watson WTA, Becker AB, Simons FER. Comparison of
ipratropium solution, fenoterol solution, and their combination administred by nebulized and face mask to children
with acute asthma. J Allergy Clin Immuno 1988 ; 88 : 101218.
62
Tableau IV : Ipratropium nbulis - tudes cliniques dans le traitement de lasthme chez ladulte
Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma

and chronic obstructive airways disease in the emergency room - 1987 (4).
Mthodologie
tude multicentrique, double-aveugle
randomise, groupes parallles
148 patients
ge moyen : 44,6 18 ans
Inclusion
- Crise dasthme svre chez
l'adulte
- VEMS moyen : 39 % de la
valeur thorique

- Groupe 1 (n = 48)
fnotrol : 1,25 mg
- Groupe 2 ( n = 51)
ipratropium : 0,5 mg
- Groupe 3 (n = 49)
fnotrol+ ipratropium
(mmes doses)
Exclusion
NR
Rsultats
Augmentation significative du VEMS pour les
3 groupes 45 et 90 minutes.
L'augmentation est significativement plus
importante avec l'association fnotrol + ipratropium
Tolrance
NR
valuation
DEP, VEMS, CV,
45 et 90 minutes
Dure de ltude : NR
Nebulized salbutamol with and without ipratropium bromide in acute airflow obstruction - 1989 (3).
Mthodologie
tude double aveugle, randomise
groupes parallles
56 patients
ge moyen : 49 ans
- Groupe 1 (n = 23)
salbutamol = 10 mg
- Groupe 2 ( n = 33)
salbutamol 10 mg
+ ipratropium 0.5 mg
Inclusion
l'adulte
- DEP moyen:
Groupe 1: 145 l/min
Groupe 2: 137 l/min
Rsultats
Augmentation moyenne du DEP
- salbutamol : 31 %
- salbutamol + ipratropium : 77 %
Tolrance
NR
Exclusion
NR
valuation
DEP 60 minutes
Dure de ltude : NR

NR : non renseign
DEP : dbit expiratoire de pointe

63
Tableau IV : Ipratropium nbulis - tudes cliniques dans le traitement de lasthme chez ladulte (suite 1)
Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Mthodologie
tude en double aveugle, randomise
groupes parallles
50 patients
ge moyen :
groupe 1 : 49,3 18 ans
groupe 2 : 50,4 17 ans
- Groupe 1 (n = 25)
fnotrol = 1,25 mg
- Groupe 2 ( n = 33)
fnotrol 1,25 mg
+ ipratropium 0.5 mg
Inclusion
l'adulte
DEP moyen:
Groupe 1 : 70,9 27l/min
Groupe 2 : 66,4 18 l/min
Rsultats
Augmentation du DEP :
significativement plus leve avec lassociation
fnotrol - ipratropium
Tolrance
NR
Exclusion
NR
valuation
DEP 5 et 30 minutes
Dure de ltude : NR
Tableau V : Ipratropium - Traitements par nbulisation des crises d'asthme svres chez l'enfant
Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Frequent administration by inhalation of salbutamol and ipratropium bromide

in the initial management of severe acute asthma in children - 1988 (5).
Mthodologie
tude en double aveugle, randomise, groupes parallles
24 patients
ge moyen : 10 (5 15) ans
Inclusion
- Crises d'asthme svres chez
l'enfant
- VEMS : 33 % 40 % de la
valeur thorique
Rsultats
Bronchodilatation :
- significative ds la 20me minute, dans les
deux groupes.
- la fin de la priode d'observation
. Groupe 1 = 22 %
. Groupe 2 = 35 %
par rapport l'tat basal

- Salbutamol : 150 g/kg/20 min
puis 50 g/kg/20 minutes
Exclusion
NR
- Association 0 40 et 80 minutes
. Groupe 1 (n = 11)
ipratropium = 0,25 mg
. Groupe 2 (= 13)
srum physiologique
valuation
Tolrance
- DEP, VEMS, CV 20, 40, 60, NR
100, 120, 135 et 150 minutes
- Score clinique
Dure de ltude : NR
CV : capacit vitale
NR : non renseign

64
Tableau V : Ipratropium - Traitements par nbulisation des crises d'asthme svres chez l'enfant
Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Comparison of ipratropium solution, fenoterol solution, and their combination administred

by nebulized and face mask to children with acute asthma. - 1988 (7).
Mthodologie
47 patients
ge moyen : 11 (6 17 ans)
Inclusion
l'enfant
- VEMS : 30 70 % de la
valeur thorique

- Groupe 1 (n = 15)
fnotrol = 0,625 mg
- Groupe 2 (= 16)
- Groupe 3 (n = 16)
fnotrol + ipratropium
(mmes doses)
Exclusion
NR
Rsultats
- Groupe 1 = 40 %
- Groupe 2 = 20 %
- Groupe 3 = 62 %
L'efficacit est significativement suprieure
dans le groupe 3 par rapport aux deux autres
groupes
valuation
Signes vitaux , score clinique, Tolrance
VEMS
NR
30, 60, 90, 120 et 150 minutes
2 nbulisations 60 minutes d'intervalle

Dure de ltude : NR
Frequent administration by inhalation of salbutamol and ipratropium bromide
in the initial management of severe acute asthma in children - 1988 (1).
Mthodologie
25 patients
ge moyen : 11 1 ans
Inclusion
l'enfant
valeur thorique

- 1re heure:
salbutamol : 150 g/kg (< 5 mg)
puis 50 g/kg/20 minutes
Exclusion
NR
60me
minute :
- la
. Groupe 1 (n = 13)
. Groupe 2 (= 12)
srum physiologique
Rsultats
- Groupe 2 : salbutamol seul : la bronchodilatation atteint un plateau ds la 60me minute,
malgr des administrations rptes de salbutamol.
Groupe 1 : la bronchodilatation est significativement suprieure celle obtenue avec le groupe 2
valuation
DEP, VEMS, CV 20, 40, 60,
100, 120, 135 et 150 minutes
Dure de ltude : NR
CV : capacit vitale
NR : non renseign

65
Tableau VI : Ipratropium - tudes cliniques dans le traitement des BPCO (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Bronchodilatateur responses to nebulised ipratropium and salbutamol singly and in combination

in chronic bronchitis - 1984 (2).
Mthodologie
tude en ouvert, non randomise
20 patients
ge moyen : 65 9 ans
4 modalits
- placebo
- salbutamol = 5 mg
- ipratropium = 0,5 mg
- salbutamol 5 mg
+ ipratropium 0,5 mg
4 administrations par patients
Inclusion
- Pousses aigus de bronchopneumopathies
chroniques
obstructives chez l'adulte
- VEMS moyen : 0,91 0,36 l
Exclusion
NR
Rsultats
Efficacit bronchodilatatrice :
l'association ipratropium + salbutamol est
significativement plus efficace et plus durable
que ladministration isole de chacun des mdicaments
Tolrance
NR
valuation
VEMS et CV
15, 30, 45, 60 minutes
et toutes les 30 minutes jusqu'
5 heures
Dure de ltude : NR
Mthodologie
47 patients
ge moyen : 66 (47 81) ans
- Groupe 1 (n = 21)
salbutamol = 10 mg
- Groupe 2 (n = 26)
salbutamol 10 mg
+ ipratropium 0,5 mg
Inclusion
chroniques
- DEP moyen:
Groupe 1 : 116 l/min
Groupe : 109 l/min
Rsultats
Efficacit bronchodilatatrice :
pas de diffrence significative entre les deux
groupes
Tolrance
NR
Exclusion
NR
valuation
DEP 60 minutes
Dure de ltude : NR

CV : capacit vitale
NR : non renseign
66
Tableau VI : Ipratropium - tudes cliniques dans le traitement des BPCO

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Mthodologie
tude multicentrique, en double
aveugle, randomise, groupes parallles
51 patients
ge moyen : 66,2 9,3 ans
Inclusion
chroniques
valeur thorique

- Groupe 1 (n = 14)
fnotrol : 1,25 mg
- Groupe 2 ( n = 20)
ipratropium : 0,5 mg
- Groupe 3 (n = 17)
fnotrol+ ipratropium
(mmes doses)
Exclusion
NR
Tolrance
NR
Conclusion
Dans cet essai, les traitements sympathomimtiques et anticholinergiques entranent une
bronchodilatation similaire, qu'ils soient presvaluation
DEP, VEMS, CV, DEM 50, crits seuls ou en association.
45 et 90 minutes
Dure de ltude : NR

CV : capacit vitale
Rsultats
Amlioration significative du VEMS des trois
schmas et des autres paramtres respiratoires.
67
Pentamidine isthionate
DCI
Pentamidine isthionate ou 4,4-(pentamthylne-dioxy) dibenzamidine

bis (2-hydroxy-thane-sulfonate)
Nom dpos
PENTACARINAT
Laboratoire
Bellon (Groupe Rhone-Poulenc Rorer)
Classification
Antiparasitaire antipneumocystis, leishmanicide, trypanocide
ATC :
P01CX01
EphMRA :
P01G
AMM
332 289.1
Numro UCP-UCD
Adulte : 913 724.9
65 %
oui
Rserv hpitaux
non
Liste
Il est galement actif sur les leishmanies et sur le

Pneumocystis carinii.
Prsentation
- Flacons de poudre pour arosol et usage parentral
Flacon de verre en bote unitaire
La reconstitution est effectuer avec 10 ml d'eau pour prparations injectables.
Remarque: le pH d'une solution 5 % (m/v) est compris
entre 4,5 et 6,5.
Le mode d'action de la pentamidine n'est pas compltement

lucid. Son action trypanocide semble s'effectuer par inhibition de la synthse de lADN par blocage de la thymidine-synthtase par fixation sur l'ARN de transfert.
Pharmacocintique (voie respiratoire)
- Dosages : 300 mg/flacon (soit en base 171 mg/flacon)

Aprs administration par arosol de 4 mg/kg, les paramtres
cintiques de la pentamidine prsentent des diffrences
significatives avec ceux observs aprs administration
parentrale.
- Excipients : nant.
36 mois temprature ambiante.
Aprs reconstitution, ne pas conserver la solution au del de
24 heures.
- Aprs traitement quotidien pendant 21 jours, il n'y a pratiquement pas d'accumulation plasmatique, le pic s'levant
20,2 ng/ml 21,4 et le Tmax se situant aux alentours du
5me jour.
Mcanisme daction
L'isthionate de pentamidine est un driv organique de
synthse dou de proprits trypanocides sur Trypanosoma
gambiense et rhodesiense.
- Le pic de concentration plasmatique s'observe avant la fin

de la premire heure et s'lve 14 ng/ml 12, soit respectivement 10 % et 51 % des concentrations observes aprs
administration par voie IM et par voie IV.
68
- Les concentrations retrouves dans le liquide de lavage

bronchoalvolaire (LBA) sont beaucoup plus importantes
que celles observes aprs administration parentrale. Elles
sont 10 fois suprieures dans le surnageant.
- Aucun des paramtres de la fonction respiratoire n'a tendance s'aggraver, mme aprs un traitement prophylactique long terme par les arosols de pentamidine, quels
qu'en soient le rythme et la posologie. La capacit de diffusion pulmonaire mesure pour la DLCO n'est pas change.
Ses caractristiques sont les suivantes :

- il comporte un embout buccal dinhalation et un filtre
expiratoire,
- un diamtre massique moyen de 1,4m et une dviation
gomtrique standard de 1,9 lembout buccal,
- un recyclage des grosses particules dans le rservoir du
nbuliseur,
TUDES CLINIQUES
- la ncessit dintroduire 6 ml deau pour prparations

injectables dans le flacon et dagiter jusqu' lobtention
dune solution limpide.
Cf Tableau VII (1, 2, 3, 4, 5, 6)
EFFETS INDSIRABLES
- Des cas de pneumothorax ont t rapports ; limputabilit de la pentamidine ne peut tre carte.
- Des ractions locales au niveau de lappareil respiratoire
suprieur peuvent apparatre : essentiellement toux et
essoufflement, respiration asthmatiforme et parfois bronchospasme.
- Dautres effets indsirables peuvent survenir : rash, fivre,
anorexie, got mtallique, fatigue et tourdissement.
Tout autre nbuliseur produisant des particules de diamtre

massique mdian compris entre 1 et 2 m au niveau de
lembout buccal peut tre utilis condition que ses diffrentes caractristiques soient valides avec une solution
disthionate de pentamidine. En cas demploi dun appareil rutilisable, il convient de procder la strilisation ou
au changement du rservoir et du circuit.
Quel que soit lappareil utilis :
- la totalit de la pentamidine doit tre arosolise et inhale par lintermdiaire dune pice buccale,
- la nbulisation est arrte lorsquil ny a plus darosol
mis, soit habituellement aprs 15 30 minutes,
- lexpiration doit toujours seffectuer travers le circuit
expiratoire qui comprend un filtre; en cas de suspension de
la sance, il convient dinterrompre le fonctionnement de
lappareil.
Les caractristiques de fonctionnement de l'appareillage
(dbit de gaz pour les nbuliseurs pneumatiques, frquence
de vibration du quartz pour les nbuliseurs ultrasoniques
doivent tre respectes).
(voie respiratoire)
Indications
Prvention des infections Pneumocystis Carinii chez l'immunodprim, notamment les patients infects par le VIH
risque de pneumocystose, en cas d'intolrance ou de contreindication au sulfamthoxazole-trimthoprime.
Dventuelles localisations extra-respiratoires de cette
infection ne sont pas prvenues par les arosols.
Prcautions demploi
Listhionate de pentamidine inhal ou nbulis peut
dclencher des bronchospasmes ou de la toux.
Linhalation dun bronchodilatateur avant ou pendant la
sance darosol permet de traiter et/ou dviter ces effets
indsirables.
Posologie
Prophylaxie de la pneumopathie Pneumocystis carinii :
300mg une fois par mois par nbulisation.
- La pice o s'effectue les arosols doit tre bien are et

strilise une fois par mois.
En arosol, les tudes de ce mode dadministration ont t
effectues avec le Respigard II (appareil pneumatique
usage unique, ne devant pas tre remploy), appareil ayant
servi de rfrence.
Recommandations l'usage du personnel soignant
69
- De plus, pour protger le personnel soignant ou toute personne prsente dans la pice lors de la nbulisation, l'utilisation de circuits de nbulisation munis d'un filtre expiratoire est obligatoire.
- De mme, il est demand au malade de garder en permanence l'embout en bouche et d'arrter le fonctionnement du
dispositif si il veut parler, tousser
En raison de rsultats dtudes chez lanimal suggrant une
ftotoxicit, le traitement par listhionate de pentamidine
est dconseill, sauf si son utilisation s'avre indispensable.
Surdosage
A ce jour, aucun cas de surdosage n'a t rapport avec
PENTACARINAT.
Incompatibilits
Listhionate de pentamidine prcipite avec du chlorure de
sodium (0,9%).
1 - May T, Beuscart C. Reynes J et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus aerosolized pentamidine for primary
prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia : a prospective, randomized, controlled clinical trial. J Acq Imm
Def Synd Hum 1994 ; 7 (5) : 457-62.
2 - Principi N, Marchisio P, Onorato J et al. Long-term
administration of aerosolized pentamidine as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in infants
and children with symptomatic human immunodeficiency
virus infection. The Italian Pediatric Collaborative Study
Group on Pentamidine. J Acq Imm Def Synd Hum 1996 ;
12 (2) : 158-63.
3 - Rizzardi GP, lazzarin A, Musicco M et al. Risks and
benefits of aerosolized pentamidine and cotrimoxazole in
primary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumnia in
HIV - 1 infected patients : a two - year Italian multicentric
randomized controlled trial. The Italian PCP Study Group.
J Infection 1996 ; 32 (2) : 123-31.
4 - Salmon-Ceron D, Fontbonne A, Saba J et al. Lower survival in AIDS patients receveiving dapsone compared with
aerosolized pentamidine for secondary prophylaxis of
Pneumocystis carinii pneumonia. J Infect Dis 1995 ; 172 (3) :
656-64.
5 - Saukkonen, Kai MD, Garland et al. Aerosolized
Pentamidine as alternative Primary Prophylaxis Against
Pneumocystis carinii Pneumonia in adult Hepatic and Renal
Transplant Recipients. Chest 1996 ; 109 (5) : 1250-55.
Conclusion du CNHIM
L'isthionate de pentamidine nbulis reste une indication
de seconde intention dans la prvention de la pneumocystose en cas dintolrance au BACTRIM.
70
6 - Torres RA, Barr M, Thorn M et al. Randomized trial of

dapsone and aerosolized pentamidine for the prophulaxis of
Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis. Am J Med 1993 ; 95 (6) : 573-83.
Tableau VII : Ipratropium - tudes cliniques dans la prophylaxie de PCP

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Randomized trial of dapsone and aerosolized pentamidine for the prophylaxis

of Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis - 1993 (3).
Objectif
valuer lefficacit de la dapsone par
rapport la pentamidine en arosol
dans la prophylaxie de PCP chez des
patients VIH+
Inclusion
VIH+
Rsultats
- Prvention primaire ou secondaire de PCP :
groupes (p = 0,4)
Mthodologie
tude prospective, randomise
278 patients
valuation
Survenue de PCP
Survenue de toxoplasmose
Exclusion
NR
Schma thrapeutique
- Groupe1 :
arosol de pentamidine = 100 mg
2 fois par semaine
- Groupe 2 :
dapsone = 100 mg
2 fois par semaine
- Prvention du premier pisode de toxoplasmose :

supriorit de la dapsone (p = 0,01)
Tolrance
NR
La dapsone est aussi efficace, plus facile
administrer, moins coteuse que la pentamidine,
et en plus permet de prvenir la toxoplasmose
Dure de ltude : NR
Trimethoprim-sulfamethoxazole versus aerosolized pentamidine for primary prophylaxis
of Pneumocystis carinii pneumonia : a prospective, randomized, controlled clinical trial - 1994 (1).
Objectif
valuer lefficacit et la tolrance de
la pentamidine en arosol versus
TMP SMX dans la prvention de la
PCP et la survenue d'ET chez des
patients VIH+
Mthodologie
tude prospective, multicentrique,
randomise
214 patients
Inclusion
VIH+
Rsultats
Dlai de survenu des PCP :
groupes
Exclusion
NR
valuation
- Prvention des PCP
Pas de diffrence significative entre les deux
groupes en ce qui concerne la prvention du 1er
pisode de PCP ; cependant larosol de pentamidine est mieux tolr mais le TMP SMX est
moins coteux et semble plus efficace dans la
prvention de ET.
Schma thrapeutique
- Groupe1 :
arosol pentamidine = 300 mg/mois
- Groupe 2 :
TMP/SMX = 400/800 mg/j
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
PCP : Pneumocystose Pneumocystis Carinii
Tolrance
Les effets indsirables sont plus frquents dans
le groupe 2 (33 versus 5) (p < 0,05)
71
Tableau VII : Ipratropium - tudes cliniques dans la prophylaxie de PCP (suite 1)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Lower survival in AIDS patients receveiving dapsone compared with aerosolized pentamidine
for secondary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia - 1995 (4).
Objectif
valuer lefficacit de la dapsone par
rapport la pentamidine en arosol
dans la prophylaxie des pisodes
secondaires de PCP chez des patients
VIH+
Mthodologie
tude simple aveugle, randomise
196patients
Inclusion
VIH+
Rsultats
Ltude a t prmaturment arrte du fait de
nombreux dcs dans le groupe 2 :
39 dcs sur 93 contre 22 sur 103 dans le groupe 1 (p < 0,003).
Exclusion
NR
valuation
- Survenue de PCP
Une interaction entre la dapsone et la zidovudine est note (p < 0,049).

Conclusion de larticle : prcaution en cas dassociation zidovudine + dapsone et surveillance
en cas dutilisation long terme de la dapsone
chez les patients VIH+
Schma thrapeutique
- Groupe1(n = 103) :
arosol de pentamidine = 300 mg
tous les mois
- Groupe 2 :
dapsone (n = 93) = 50 mg/j
Dure de ltude : NR
Aerosolized Pentamidine as alternative Primary Prophylaxis Against Pneumocystis carinii Pneumonia

in adult Hepatic and Renal Transplant Recipients - 1996 (5).
Objectif
valuer la tolrance et lefficacit de
la pentamidine en arosol comme
alternative la prophylaxie de PCP
chez des patients transplants rnal
ou hpatique intolrants au TMP
SMX
Mthodologie
tude rtrospective
35 patients
Inclusion
18 transplants hpatiques
17 transplants rnaux
Seul un patient a d arrter sa thrapie pour un

bronchospasme svre.
Exclusion
NR
Aucun cas de PCP chez les 35 patients recevant

la pentamidine en arosol
valuation
Effets indsirables
La pentamidine en arosol est bien tolre et
semble tre une bonne alternative en cas dintolrance au TMP SMX, dans la prvention du
PCP chez les patients transplants rnaux ou
hpatiques.
Schma thrapeutique
14 ont reu la pentamidine en arosol demble cause dune sensibilit connue au TMP SMX.
Les 19 autres ont commenc par le
TMP et ont arrt pour cause dintolrance (leucopnie, rash, altration
des fonctions pulmonaires)
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
Rsultats
2 cas de bronchospasmes, 1 cas de dyspne, 1
cas de toux et 1 cas de nause.
72
Tableau VII : Ipratropium - tudes cliniques dans la prophylaxie de PCP (suite 2)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Risks and benefits of aerosolized pentamidine and cotrimoxazole in primary prophylaxis of Pneumocystis carinii
pneumonia in HIV - 1 infected patients : a two - year Italian multicentric randomized controlled trial - 1996 (3)
Objectif
valuer lefficacit de la pentamidine en arosol versus TMP SMX dans
la prvention de la PCP et la survenue d'ET chez des patients VIH+
Inclusion
Patients VIH+
Mthodologie
tude multicentrique, randomise
220 patients
valuation
Frquence de survenue
des PCP et ET
Exclusion
NR
Schma thrapeutique
- Groupe1 :
arosol pentamidine = 300 mg/mois
- Groupe 2 :
TMP/SMX = 320/1600 mg/j
Rsultats
- Aprs un an dtude :
groupes :
. PCP : 4 versus 1,
. ET 7 versus 3
respectivement pour les groupe 1 et 2
- Les changements de groupes sont plus frquents pour le groupe 2.
NR
Larosol de pentamidine et le cotrimoxazole
sont aussi efficaces dans la prvention de la
PCP il nexiste pas de diffrence significative
entre les deux groupes en ce qui concerne le
nombre de survenue des ET aprs deux annes
dtude
Les patients qui prsentent des intolrances passent dans lautre groupe
Dure de ltude : NR
Long-term administration of aerosolized pentamidine as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia
in infants and children with symptomatic human immunodeficiency virus infection -1996 (2).
Objectif
valuer la tolrance, linnocuit et la
faisabilit darosols de pentamidine
long terme dans la prophylaxie des
PCP chez lenfant
Inclusion
Patients VIH+
Rsultats
pisodes de PCP
. groupe 2 : 2
. groupe 1: 0 (p = 0,2)
Mthodologie
tude multicentrique, groupes parallles
140 patients
ge moyen : 5 ans
valuation
Frquence de survenue
des PCP et ET
Exclusion
NR

- Groupe1 (n = 60) :
pentamidine = 60 mg
toutes les 2 semaines
- Groupe 2 (n = 80) :
pentamidine = 120 mg
toutes les 4 semaines
Tolrance
La faisabilit de ladministration a t excellente dans 60 % et bonne dans 27 % des cas.
Effets indsirables les plus frquents :
toux, sifflements et bronchospasmes.
Aucun na entran larrt du traitement
Larosol de pentamidine peut tre facilement
administr de jeunes enfants, avec trs peu
deffets indsirables.
Dure de ltude : 18 mois
ET : Encphalite Toxoplasmose
NR : non renseign
TMP SMX : trimthoprime sulfamthoxazole
73
Salbutamol
DCI
Salbutamol sulfate
Nom dpos
VENTOLINE solution pour inhalation par nbuliseur
Laboratoire
Glaxo Wellcome
Classification
Antiasthmatique 2-mimtique
ATC :
R03AC02
EphMRA :
R03A1
AMM
350 647.3
Numro UCP-UCD
912 874.7
Rserv hpitaux
oui par AMM
Liste
Aprs inhalation, le salbutamol exerce une action stimulante

rapide et de courte dure sur les rcepteurs bta-2 du muscle
lisse bronchique assurant ainsi une bronchodilatation rapide,
significative en quelques minutes, persistant pendant 4 6
heures.
Prsentation
- Solution pour inhalation par nbuliseur
Flacon de verre (10 ml) avec embout compte-goutte.
- Dosages : 50 mg/10 ml (sous forme de sulfate : 6 mg)
- Excipients : chlorure de benzalkonium (1 mg/10 ml),
acide sulfurique qsp pH = 3,5, eau ppi.
Pharmacocintique
Aprs nbulisations rptes, les concentrations plasmatiques observes aux doses thrapeutiques ne sont pas ngligeables mais restent infrieures celles observes per os ou
en injection.
36 mois labri de la lumire.
Le flacon doit tre conserv dans son emballage dorigine.
Tout flacon ouvert doit tre remis dans lemballage dorigine et utilis dans le mois qui suit son ouverture.
Aprs dilution, les solutions doivent tre utilises dans les
24 heures ou dtruites.
Il n'y a pas de corrlation entre le taux sanguin et la courbe

d'efficacit.
Aprs rsorption pulmonaire, l'limination est essentiellement rnale sous forme de drivs sulfoconjugus (moins
de 2 % sous forme inchange).
TUDES CLINIQUES
Mcanisme daction
Cf Tableau VIII (1, 2, 3, 4, 5)
Le salbutamol est un agoniste slectif des rcepteurs bta-2.

74
EFFETS INDSIRABLES
Contre-indications
Peuvent tre observs : tremblements des extrmits,

crampes musculaires, tachycardies sinusales, cphales,
troubles du rythme cardiaque, hyperglycmie rgressant
larrt du traitement.
A fortes doses, les bta-2-mimtiques peuvent entraner une
hypokalimie.
Allergie lun des constituants en particulier le chlorure de

benzalkonium.
Intolrance ce mdicament (survenue de toux et de bronchospasme aprs inhalation du produit).
Dans ce cas, il conviendra dinterrompre ce traitement et de
prescrire dautres thrapeutiques ou dautres formes dadministration.
Prcautions demploi
- En cas dinfection bronchique ou de bronchorrhe abondante, un traitement appropri est ncessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produit dans les voies respiratoires.
Indications
- Traitement symptomatique des asthmes aigus graves.
- Traitement des pousses aigus des bronchopneumopathies chroniques obstructives de ladulte.
Remarque : Lasthme aigu grave ncessite une hospitalisation en unit de soins intensifs. Une oxygnothrapie et une
corticothrapie par voie systmique doivent tre associes
au traitement bronchodilatateur.
Posologie
- Adulte : 5 10 mg (soit 1 2 ml ou 20 40 gouttes) par
nbulisation.
- Ce mdicament doit tre administr avec prudence en cas

dhyperthyrodie, daffection cardiovasculaire, notamment
cardiomyopathie obstructive, troubles coronariens, troubles
du rythme, hypertension artrielle, et en cas de diabte
sucr.
- Les bta-2 mimtiques fortes doses, peuvent tre lorigine dune hypokalimie pouvant favoriser la survenue de
troubles du rythme cardiaque. une surveillance de la kalimie est recommande dans la mesure du possible, en particulier lors de ladministration simultane de thrapeutiques
hyperkalimiantes, en cas lhypoxie ou chez les sujets chez
qui le risque de survenue de torsades de pointes est major
(QT long ou traitement susceptible daugmenter le QTc).
- Enfant et nourrisson : 50 150 g/kg (soit 0,01 0,03

ml/kg ou 2 6 gouttes pour un enfant de 10 kg) sans gnralement dpasser (20 gouttes) par nbulisation.
- La nbulisation peut tre renouvele toutes les 20 30
minutes en fonction du rsultat clinique et de la tolrance au
traitement.
La solution de salbutamol doit tre administre laide
dun appareil pour nbulisation (nbuliseur).
Se conformer au mode demploi de lappareil utilis.
- Grossesse
En clinique, il existe un recul suffisant, avec un nombre suffisant de grossesses documentes, pour que lon puisse
conclure linnocuit du salbutamol pendant la grossesse.
Par consquent le salbutamol par voie inhale peut tre
administr en cas de grossesse. Lors de ladministration
pendant la grossesse, une acclration du rythme cardiaque
ftal peut tre observ paralllement la tachycardie
maternelle. Il est exceptionnel de la voir persister la naissance.
De mme, les valeurs de la glycmie post-natale ne sont
quexceptionnellement perturbes.
cas dadministration avant laccouchement, tenir compte
de leffet vasodilatateur priphrique des bta-2-mimtiques.
En
Diluer la quantit ncessaire de solution dans du srum

physiologique de faon obtenir un volume total de 4 5
ml.
Le mlange obtenu est puls par un dbit dair ou doxygne (6 8 l/min) pendant environ 10 15 minutes durant lesquelles le patient respire son rythme habituel.
75
- Allaitement
Les bta-2 mimtiques passent dans le lait maternel.
La question de leur ventuelle activit tocolytique est
pose.
Surdosage
En cas de surdosage, sont amplifis : tremblements, palpitations et tachycardie, modifications tensionnelles, crampes
musculaires, cphales.
1 - Jonathan Olshaker, David Jerrard , Robert A Barish et

al. The efficacy and safety of a continuous albuterol protocol for the treatment of acute adult asthma attacks. Am J
Emerg Med 1993 ; 11 : 131-3.
2 - Lea Bentur, Gerard J Canny, Michael D Shields et al.
Controlled trial of nebulized albuterol in children younger
than 2 years of age with acute asthma. Pediatrics 1992 ; 89
(1) : 133-7.
CONCLUSION DU CNHIM
Les bta-2 mimtiques (salbutamol, terbutaline), par voie
inhale, appartiennent larsenal thrapeutique de base des
asthmes aigus svres o ils sont dune grande utilit.
Leur indication peut tre largie la prise en charge des
autres bronchopathies chroniques en exacerbation et qund
le trouble ventilatoire obstructif est rversible.
3 - Lemerle P, Alberque C, Guinaud JL et al. Asthme aigu

grave en pratique extra-hospitalire. Intrt du salbutamol
en nbulisation. Rev SAMU 1989 ; 6 : 254-6.
4 - Pin I, Pincemaille O, Jouk PS et al. Traitement de la
crise dasthme de lenfant par nbulisations de salbutamol.
Pdiatrie 1988 ; 43 : 109-15.
5 - Youksel B, Greenough A. Effect of nebulized salbutamol in
preterm infants during the first year of life. Eur Respi J
1991 ; 4 : 1088-92.
76
Tableau VIII : Ipratropium - tudes cliniques dans le traitement de lasthme

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Traitement de la crise dasthme de lenfant par nbulisations de salbutamol - 1988 (4).

Objectif
valuer lefficacit et la tolrance
des nbulisations de salbutamol, et
intrt de rpter des doses plus
faibles en cas de rponse incomplte
Inclusion
Crise dasthme
Rsultats
Rponses favorables 75 % aprs 1 ou 2 nbulisations :
- groupe1 : 47 %,
- groupe 2 : 27%
- groupe 3 : 25 %
Mthodologie
tude dans un service de mdecine
infantile - 32 enfants gs de plus de
2 ans - 18 garons et 14 filles
ge moyen : 7 ans ( 2 ans 14 ans)
valuation
- DEP To, T+30min et T+45 min
- Examen clinique
Exclusion
NR

- Groupe1 : rponse complte aprs 1 seule nbulisation de 0,15 mg/kg
- Groupe 2 : rponse partielle aprs la 1re dose (salbutamol 0,15
mg/kg), ncessitant une 2me dose 45 min dintervalle de 0,05 mg/kg
de salbutamol
- Groupe 3 : aggravation aprs la 1re dose (salbutamol 0,15 mg/kg),
l'enfant sort de l'tude
La rptition de faibles doses, intervalles
courts, amliore la rponse, sans augmenter la
toxicit, mais leffet cumulatif est au mieux
obtenu en rptant les doses toutes les 20 30
minutes.
Dure de ltude : NR
Asthme aigu grave en pratique extra-hospitalire. Intrt du salbutamol en nbulisation - 1989 (3).
Objectif
valuer l'intrt du salbutamol en
nbulisation dans lasthme aigu
grave en pratique extra-hospitalire
Mthodologie
tude ralise sur 3 mois dans le
cadre de lactivit dun SMUR
16 patients
ge moyen : 45 ans (de 10 82 ans)
Inclusion
Asthme aigu grave
Rsultats
Le DEP est amlior aprs la premire nbulisation pour 7 patients sur 16.
Exclusion
NR
Pour les 9 autres, 2 nbulisations ont t ncessaires double concentration.
valuation
DEP
Au total 15 patients sur 16 ont vu leur DEP

samliorer sous leffet de la nbulisation
Tolrance
NR

- Adulte : 1 ml de salbutamol 0,5 %
dans 4 ml de srum physiologique
- Enfant : 0,02 ml/kg de salbutamol
0,5 % dans 4 ml de NaCl 0,9 %
En cas daugmentation du DEP de
20 % de la valeur initiale, il est procd une nouvelle nbulisation.
En cas de DEP < 20 %, il est procd une nouvelle nbulisation
double concentration
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
77
Tableau VIII : Ipratropium - tudes cliniques dans le traitement de lasthme (suite 1)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Effect of nebulized salbutamol in preterm infants during the first year of life - 1991 (5).
Objectif
valuer lefficacit du salbutamol
chez les prmaturs durant la premire anne de leur vie
Inclusion
Prmaturs prsentant des
dtresses respiratoires (n = 9)
et prmaturs asymptomatiques
Mthodologie
tude contre placebo, groupes parallles
22 prmaturs ns entre la 26me et la
32me semaines
Exclusion
NR

Les enfant symptomatiques et
asymptomatiques sont spars en
deux groupes :
- groupe1 : salbutamol 2,5 mg dans 3
ml de srum physiologique
- groupe 2 : placebo (srum physiologique : 3 ml)
Rsultats
- Nourrissons symptomatiques
. Rsistance des voies ariennes
groupe 1 : rduction mdiane de 25 % (p < 0,01)
groupe 2 : aucune modification significative
. Conductance spcifique
groupe 1 : amlioration significative ( p < 0,01)
groupe 2 : aucune modification significative
valuation
- Volume des gaz intra-thora- - Nourrissons asymptomatiques : pas deffet
ciques
- Rsistance des voies ariennes
- Conductance spcifique
Tolrance
NR
Effet bronchodilatateur du salbutamol chez les
nourrissons prmaturs de moins de 1 an
Dure de ltude : NR
Controlled trial of nebulized albuterol in children younger than 2 years of age with acute asthma - 1992 (2).
Objectif
valuer lefficacit du salbutamol
chez des enfants souffrant dasthme
aigu
Inclusion
Rsultats
Enfants ayant dj prsent au Score clinique : supriorit du groupe 1 par rapmoins 3 pisodes dasthme aigu port au groupe 2 (p = 0.02)
Exclusion
Mthodologie
tude en double aveugle, contre placebo, groupes parallles
28 enfants (3 mois 2 ans)
- Groupe1 (n = 13) : 2 doses salbutamol 0,15mg/kg/nbulisation
- Groupe 2 (n = 15) : 2 doses placebo (srum physiologique)
Tolrance
NR
valuation
tat clinique : frquence respiratoire et cardiaque, nombre de
sifflements asthmatiques... le
tout aboutissant un score clinique
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
78
Tableau VIII : Ipratropium - tudes cliniques dans le traitement de lasthme (suite 2)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
The efficacy and safety of a continuous albuterol protocol for the treatment of acute adult asthma attacks - 1993 (1).
Objectif
nbulisation en continu de salbutamol en cas de crise dasthme
Mthodologie
tude prospective de 6 mois dans un
service durgence
76 patients
ge moyen : 44 ans
(de 20 82 ans)
Inclusion
Crise dasthme
Rsultats
Amlioration des diffrents critres par rapport
lentre dans ltude :
- DEP : 128 versus 292, p < 0,0001
- Frquence respiratoire : 27 versus 20, p < 0,0001
- Pression : 141/82 versus 132/77, p < 0,001
Exclusion
NR
valuation
(avant et aprs traitement)
- DEP
- Frquence respiratoire
- Frquence cardiaque,
- Pression sanguine

3 nbulisations en continu de salbutamol (2,5 mg) dans 3 ml de srum
physiologique
Tolrance
NR
La nbulisation en continu du salbutamol est
efficace et bien tolre dans la crise dasthme.

NR : non renseign
79
Terbutaline sulfate
DCI
Terbutaline sulfate
Nom dpos
BRICANYL solution pour inhalation par nbuliseur
Laboratoire
Astra France
Classification
Antiasthmatique 2-mimtique
ATC :
R03AC03
EphMRA :
R03A1
AMM
557 832.4
Numro UCP-UCD
915 990.8
Rserv hpitaux
oui par AMM
Liste
Prsentation
Mcanisme daction
- Solution pour inhalation par nbuliseur

Rcipients unidoses (2 ml), sous sachets (ALU/PE/polyester) de 5.
Bote de 50.
- Dosages : 5 mg/2 ml (sous forme de sulfate)
- Excipients : chlorure de sodium (17 mg/2 ml), dtate de
sodium(0,2 mg/2 ml), acide chlorhydrique (qsp pH 3,5),
eau pour prparations injectables (qsp 2 ml).
La terbutaline est un agoniste slectif des rcepteurs bta-2.

Aprs inhalation, la terbutaline exerce une action stimulante
rapide et de courte dure sur les rcepteurs bta-2 du muscle
lisse bronchique assurant ainsi une bronchodilatation rapide,
significative en quelques minutes, persistant pendant 4 6
heures.
Pharmacocintique
Aprs nbulisations rptes, les concentrations plasmatiques observes aux doses thrapeutiques ne sont pas ngligeables mais restent infrieures celles observes per os ou
en injection.
Il n'y a pas de corrlation entre le taux sanguin et la courbe
d'efficacit.
Aprs rsorption pulmonaire, la terbutaline est faiblement
lie aux protines plasmatiques. Elle est mtabolise dans le
foie en drivs sulfoconjugus limins dans les urines.
36 mois labri de la lumire et de la chaleur.
Aprs ouverture du sachet : 3 mois
Protger des rayons solaires.
La dose entame doit tre utilise dans les 24 heures.
80
TUDES CLINIQUES
Diluer la quantit ncessaire de solution dans du srum

physiologique de faon obtenir un volume total de 4 5
ml.
Cf Tableau IX (1, 2, 3)
Le mlange obtenu est puls par un dbit dair ou doxygne (6 8 l/min) pendant environ 10 15 minutes durant lesquelles le patient respire son rythme habituel.
EFFETS INDSIRABLES
Peuvent tre observs aux doses thrapeutiques: tremblements des extrmits, crampes musculaires, palpitations et
tachycardie sinusale, cphales.
Les 2 mimtiques administrs forte dose peuvent entraner une hypokalimie.
Possibilit de survenue de toux ou de bronchospasme paradoxal la suite de l'inhalation du produit ; dans ce cas, il
conviendra dinterrompre ce traitement et de prescrire
dautres thrapeutiques ou dautres formes dadministration.
Indications
- Traitement symptomatique des asthmes aigus graves.
- Traitement des pousses aigus des bronchopneumopathies chroniques obstructives de ladulte.
Remarque : Lasthme aigu grave ncessite une hospitalisation en unit de soins intensifs. Une oxygnothrapie et une
corticothrapie par voie systmique doivent tre associes
au traitement bronchodilatateur.
Posologie
- Adulte : 5 10 mg (soit 1 2 doses de 2 ml) par nbulisation.
- Enfant et nourrisson : 0,1 0,2 mg/kg,.
- La nbulisation peut tre renouvele toutes les 20 30
minutes en fonction du rsultat clinique et de la tolrance au
traitement.
Surdosage : sont amplifis tremblements, palpitations

et tachycardie, modifications tensionnelles, crampes musculaires, cphales.
Mise en garde
L'administration de terbutaline l'aide d'un nbuliseur doit
tre rserve aux situations aigus graves ncessitant l'inhalation d'une posologie leve de produit par voie inhale.
Ces situations ncessitent une surveillance mdicale avec
possibilit de mise en place d'une ranimation (abord veineux et assistance respiratoire); une oxygnothrapie et une
corticothrapie par voie systmique doivent galement tre
associes.
Prcaution d'emploi
En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhe abondante, un traitement appropri pralable ou concomitant est
ncessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produit
dans les voies respiratoires.
Ce mdicament doit tre administr avec prudence en cas
d'hyperthyrodie, en cas d'infection cardiovasculaire,
notamment cardiomyopathies obstructives, troubles coronariens, troubles du rythme, hypertension artrielle, et en
cas de diabte sucr.
Surveillance de la kalimie en cas de thrapeutiques hypokalimiantes simultanes, en cas dhypoxie ou chez les
sujets chez qui le risque de survenue de torsades de pointe
est major (QT long ou traitements susceptibles daugmenter le QTc).
La solution de terbutaline doit tre administre laide dun
appareil pour nbulisation (nbuliseur).
Se conformer au mode demploi de lappareil utilis.
81
En clinique, il existe actuellement un recul important, avec

un nombre suffisant de grossesses documentes, pour que
l'on puisse conclure l'innocuit de la terbutaline pendant
la grossesse.
En consquence, elle peut tre administre en cas de grossesse mais une acclration du rythme cardiaque ftal peut
tre observ paralllement la tachycardie maternelle ; il
est exceptionnel de la voir persister la naissance.
Les bta-2 mimtiques passent dans le lait maternel.
La question de leur ventuelle activit tocolytique est
pose.
En pratique
Il n'est pas ncessaire de diluer dans du srum physiologique chez l'adulte.
Le produit est puls par un dbit d'air ou d'oxygne de 6
8 l/mn pendant environ 10 15 minutes.
La dose entame doit tre utilise dans les 24 heures.
Chez l'enfant en dessous de 20 kg, complter avec du srum
physiologique afin d'obtenir un volume de 2 ml nbuliser.
En utilisant des dbits d'oxygne de l'ordre de 6 8 l/mn
avec 2 ml de produit, la nbulisation dure une quinzaine de
minutes au maximum. Au dbut de la crise d'asthme, 2 ou
3 nbulisations raison d'une toutes les 20 minutes sont
ralises, puis selon l'effet du traitement 2 ou 3 sont refaites
20 minutes d'intervalle, soit au maximum 6 nbulisations
rapproches.
Aprs selon l'tat respiratoire, on espace avec une nbulisation toutes les 3 ou 4 heures pour certains, 4 6 heures pour
les autres. Cela dpend de la svrit de la crise.
Le masque pdiatrique est utilis jusqu' l'ge de trois ans
et l'embout buccal au del de 5 ans. Entre ces deux ges, le
choix dpend de la coopration de l'enfant.
82
Conclusion du CNHIM
Comme salbutamol, la terbutaline par voie inhale appartient larsenal thrapeutique de base des asthmes aigus
svres o ils sont dune grande utilit ; la terbutaline prsente un avantage au niveau de la forme (prsentation unitaire). Son indication peut tre tendue la prise en charge
des autres bronchopneumopathies chroniques en exacerbation et des maladies obstructives bronchiques chroniques
rebelles au traitement conventionnel.
1 - Lin YZ, Hsieh KH, Chang LF et al. Tebutaline nebulization and epinephrine injection in treating acute asthmatic
children. Pediatr Allergy Immun 1996 ; 7 : 95-9.
2 - Poole PJ, Brodie SM, Stewwart JM et al. The effects of
nebulised isotonic saline and terbutaline on breathlessness
in severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Aust N Z J Med 1998 ; 28 (3) : 322-6.
3 - Springer C, Sfahl E. Terbutaline given via Turbuhaler
and in nebulised form in children with acute asthma. Am J
Clin Resp 1996 ; 8 : 163-9.
Tableau IX : Terbutaline - tudes cliniques dans le traitement de lasthme

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Tebutaline nebulization and epinephrine injection in treating acute asthmatic children - 1996 (1).
Objectif
Comparer la tolrance et l'efficacit
de la nbulisation de la terbutaline
avec l'administration d'pinphrine
dans le traitement des exacerbations
Inclusion
Asthme svre
Mthodologie
NR
99 enfants spars en deux groupes
quivalents
valuation
- VEMS
- DEP
- Critres cliniques de bases
(identiques pour les 2 groupes)
Schma thrapeutique
- Groupe1 : terbutaline = 5 mg dans
2 ml de srum physiologique
(inhalation de 10 minutes)
- Groupe 2 : pinphrine = 0,01 ml/kg
en sous-cutane
compars ceux 15 minutes

aprs traitement
Il semble prfrable d'utiliser la terbutaline en
premire intention en raison des nombreux
effets indsirables de lpinphrine (sous rserve de disposer dun apport d'oxygne).
Cependant l'pinphrine en sous-cutane peuttre utilise en cas de crise grave avec enjeu du
pronostic vital.
Dure de ltude : NR
Rsultats
- VEMS : supriorit apparente de lpinphrine
- Rapport ventilation-perfusion : supriorit
apparente de lpinphrine
- Critres cliniques de bases : significativement
amliors dans les 2 groupes.
Exclusion
NR
Tolrance
Il est rapport beaucoup plus d'effets indsirables avec lpinphrine (pleur, tremblement,
cphales, palpitations, nauses..).
Terbutaline given via Turbuhaler and in nebulised form in children with acute asthma - 1996 (3).
Objectif
Comparer l'efficacit de la terbutaline administre via un Turbuhaler ou
via un nbuliseur
Mthodologie
tude en double aveugle, randomise, cross-over
12 enfants (7 12 ans)
Schma thrapeutique
- Groupe 1: Turbuhaler
terbutaline sulfate = 5 x 0,5 mg
- Groupe 2 : Nbuliseur
terbutaline = 5 mg
Inclusion
Asthme svre
Rsultats.
- Augmentation de VEMS :
groupes
- Diminution du score de l'tat clinique :
groupes
Exclusion
NR
valuation
- VEMS
- tats cliniques (sifflements Les enfants prfrent la forme Turbuhaler (plus
facile administrer)
inspiratoires et expiratoires)
15 et 55 minutes aprs traitement compars avec l'tats de
base
Dure de ltude : NR

NR : non renseign
83
Tableau IX : Terbutaline - tudes cliniques dans le traitement de lasthme (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
The effects of nebulised isotonic saline and terbutaline on breathlessness

in severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) - 1998 (4).
Objectif
Comparer l'efficacit de la terbutaline nbulise versus srum physiologique nbulis sur les essoufflements
de repos dans les BPCO
Mthodologie
tude en double aveugle, randomise, croise
18 patients
ge moyen: 71,1ans
Inclusion
BPCO
Rsultats
- VEMS :
. Groupe 1 : inchang
. Groupe 2 : augmentation significative
Exclusion
NR
- Essoufflements : amlioration dans les 2

groupes (sans diffrence significative)
valuation
- VEMS
- Capacit vitale
Tolrance
- Essoufflements mesurs par NR
une chelle visuelle analogique
Schma thrapeutique
- Groupe 1:
3 doses de srum physiologique
nbulis
- Groupe 2 :
3 doses de terbutaline nbulis
(doses cumulative de 10mg)
Le srum physiologique n'a aucun effet sur les
fonctions pulmonaires mais rduits les essoufflements de repos chez les sujets prsentant des
maladies chroniques obstructives pulmonaires
Dure de ltude : NR
BPCO : bronchopneumopathie obstructive

NR : non renseign
84
D E U X I M E PA RT I E : M O N O G R A P H I E S (suite 1)
2. MDICAMENTS UTILISS HORS AMM
DE FAON COURANTE
- Antibiotiques : gentamicine, tobramycine, amikacine,
polymyxine E, glycopeptide (vancomycine),
- Amphotricine B
- Corticodes : btamthasone, mthylprednisolone,
dexamthasone,
- pinphrine
- Mthacholine
- Mucolytiques : actylcystine, ambroxol, bromhexine,
mesna
- Ribavirine
Les mdicaments utiliss dans le cadre de lAMM contiennent des excipients, des additifs et une forme pharmaceutique
adapts cette voie dadministration. Pour les mdicaments ne possdant pas dautorisation de mise sur le march avec
cette voie dadministration, il peut exister un risque, en particulier de bronchospasme svre.
Pour viter ce risque, il faut au minimum que le pH de la solution finale soit proche de 7,4 et que losmolarit soit proche
de 300 mosm/l.
De plus, la prsence de produits potentiellement dangereux, tels que divers agents conservateurs doit tre proscrite (ex :
mthylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, chlorbutol, chlorocrsol, chlorure de benzalkonium, EDTA, borate phnyl mercurique, thiomersal, sulfites.). Les sulfites, en particulier, peuvent tre lorigine de ractions indsirables
graves. De nombreux cas de ractions anaphylactiques ou asthmatiques apparues chez des personnes allergiques aux sulfites ont t publis. De nombreux principes actifs utiliss en arosolthrapie par nbulisation dans un cadre hors AMM
contiennent des sulfites, il sagit essentiellement de mdicaments injectables : anesthsiques locaux (ex : lidocane), gentamicine, adrnaline, tobramycine
Nombreuses sont les prescriptions concernant des mdicaments dpourvus dautorisation de mise sur le march avec cette
voie dadministration aussi bien en ville qu lhpital. Parmi ces mdicaments, on distingue ceux dutilisation quotidienne, tels que les antibiotiques, les corticodes, les mucolytiques, lamphotricine B, la mthacholine, ladrnaline, dune
multitude dautees utiliss par nbulisation de faon encore trs exprimentale.
85
Antibiotiques : gnralits
Le traitement antibiotique par arosol est actuellement trs utilis mais devrait tre rserv un nombre restreint dindications comme la mucoviscidose, la dilatation des bronches ou les pneumonies nosocomiales.
Dans la mucoviscidose, linfection bronchique est une cause majeure de dgradation de ltat respiratoire et est responsable de 75 % des hospitalisations et 70 % des dcs. Linstallation dune antibiothrapie rgulire et adapte permet
lamlioration de la survie.
Les infections Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus peuvent tre, le plus souvent, traites par voie orale.
Le Pseudomonas aeruginosa colonise 90% des patients atteints de mucoviscidose. Cette colonisation est d'abord intermittente avec des souches non muqueuses puis permanente avec des souches muqueuses rsistantes aux antibiotiques: formation d'une matrice fibreuse ou " slime " qui entoure les bactries et rend impossible l'action des antibiotiques (ex: aminosides et carbnicilline).
Le pronostic de la maladie est encore plus svre et compromis lorsqu'il y a colonisation par Burkholderia cepacia. En
effet, cet agent infectieux a une trs grande rsistance naturelle vis--vis dun grand nombre d'antibiotiques tels que les
aminosides, les bta-lactamines, les polypeptides et une sensibilit inconstante vis--vis de la ceftazidime, de l'aztronam
et de l'imipnme.
Les traitements actifs contre Pseudomonas aeruginosa se font, le plus souvent, par la voie veineuse priphrique ou,
lorsque les cures se rptent et que le capital veineux est altr, par l'intermdiaire d'un cathter central. La plupart des
antibiotiques utiliss en intraveineux et actifs contre le bacille pyocyanique tels que les aminosides, les pnicillines et les
cphalosporines, passent difficilement la barrire broncho-vasculaire. La prescription de fortes doses dantibiotique par
voie systmique est indispensable pour obtenir une concentration efficace au niveau bronchique.
Lutilisation d'antibiotiques par nbulisation semble tre une solution intressante en aigu dans le traitement curatif d'pisodes infectieux et en chronique pour prvenir ces pisodes infectieux lis la colonisation par le Pseudomonas aeruginosa. Thoriquement, quand un antibiotique est inhal, des concentrations locales efficaces peuvent tre obtenues tout en
vitant les effets indsirables ventuellement observs lors dune administration intraveineuse.
Une administration efficace peut tre compromise par un nbuliseur gnrant des particules de taille inadquate, une raction inattendue et indsirable des voies ariennes, une mergence de mutants rsistants ou un cot trop important. Pour une
activit optimale, le diamtre des particules nbulises doit tre compris entre 0,5 et 5 m et, au mieux entre 1 et 3 m.
Les gnrateurs d'arosol ultrasoniques dont le quartz oscille une frquence de 2MHz sont compatibles avec une telle
granulomtrie.
La configuration des voies ariennes est galement un facteur important car une obstruction bronchique favorise le dpt
proximal des particules. Il est donc important d'insister sur la ncessit d'un bon drainage kinsithrapique avant l'inhalation, si besoin l'aide d'un mucolytique. L'inhalation pralable d'un bronchodilatateur est galement prconise.
Les antibiotiques n'existent pas sous forme d'arosols doseurs ou de poudre inhaler. Il est ventuellement possible dutiliser des solutions injectables pour lesquelles il est indispensable de vrifier le pH, l'osmolarit de la solution nbuliser
et l'absence de conservateurs non adapts cette voie d'administration (ex: conservateurs bronchoconstricteurs).
De nombreux antibiotiques peuvent tre utiliss: aminosides, polypeptides, carboxypnicillines, ceftazidime, vancomycine Une revue de la littrature va permettre d'valuer la tolrance et lefficacit de ces antibiotiques sur les fonctions pulmonaires, la densit bactrienne et la frquence d'hospitalisation.
BIBLIOGRAPHIE
- Le Bourgeois M, Grardin M, Munck A et al. Mucoviscidose: prise en charge antibiotique. Presse mdicale 1997; 26 (15) :
727-32.
- Littlewood JM, Smye SW, Cunliffe H. Aerosol antibiotic treatment in cystic fibrosis. Archives of Disease in Chilhood
1993 ; 68 : 788-92.
- Touw DJ, Brimicombe RW, Hodson ME et al. Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis. Eur Resp J 1995; 8(9): 1594-604.
- Mallet JP, Diot P, Lemari E. La voie inhale pour l'administration de mdicaments vise systmique. Rev Mal Resp
1997; 14 : 257-68.
- Mukhopadhyay S, Singh M, Cater JI et al. Nebulised antipseudomonal antibiotic therapy in cystic fibrosis : a meta-analysis of benefits and risk. Thorax 1996 ; 51 : 304-8.
- Pascal S, Diot E, Lemari E. Antibiothrapie en arosol. Rev Mal Resp 1992 ; 9 (2) : 145-53.
86
Antibiotiques : aminosides
L'intrt de l'administration par arosol est la dlivrance pulmonaire de quantits importantes d'antibiotiques en maintenant des concentrations sriques faibles. Ceci parat particulirement intressant pour les antibiotiques faible index thrapeutique et bactricidie concentration-dpendante, et donc en premier lieu pour les aminosides.
Les aminosides sont trs actifs contre le Pseudomonas aeruginosa mais administrs par voie parentrale, la pntration
bronchique est faible. Il est ncessaire, pour obtenir des concentrations suffisantes, d'administrer des doses trs leves qui
favorisent l'apparition d'effets indsirables avec notamment un risque important de nphrotoxicit et dototoxicit.
1. Gentamicine
DCI
Gentamicine
Nom dpos
Cf RCP des spcialits injectables correspondantes
Laboratoire
Classification
Aminoside
ATC :
J01GB03
Cf RCP des spcialits injectables correspondantess
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
Liste
Mcanisme daction
Prsentation
- Solution injectable.
- Cf RCP des spcialits correspondantes
- Dosages : 10, 40, 80 et 160 mg.

- Excipients : Eau pour prparations injectables, parahydroxybenzoate de mthyle, parahydroxybenzoate de propyle, disulfite de sodium, dtate de sodium
pH : 3,5 5,5
87
- Spectre antibactrien :
Staphylocoques mthi-S,
H. influenzae,
Campylobacter,
E. coli,
Salmonella,
P. mirabilis,
M. morganii,
K. oxytoca,
L. monocytogenes,
B.catarrhalis,
Pasteurella,
Shigella,
Citrobacter diversus,
P. vulgaris,
K. pneumoniae,
Yersinia
Pharmacocintique (voie inhale)
Hyperscrtion de mucus
La dposition quantitative de gentamicine nbulise chez 6

patients atteints de mucoviscidose (3) a t tudie (dose
contenue dans le nbuliseur = 160 mg, la taille des particules darosol = 1,1 m).
En moyenne, 7,69 % de la dose de gentamicine place dans
le nbuliseur parvient au niveau pulmonaire.
Le pic de concentration obtenu au niveau des scrtions
bronchiques est en moyenne de 376,6 g/ml ; les concentrations sriques sont indtectables chez tous les patients.
Il existe une relation inverse entre le rapport C/P et le FEV1
(C = Dposition centrale ; P = Dposition priphrique)
Il existe une relation gaussienne entre la dose dpose et le
nombre de ventilations par minute.
TUDES CLINIQUES
Mucoviscidose
Une tude contrle par placebo (2), a montr l'efficacit de
la gentamicine nbulise (80 mg), associe de la carbnicilline (1 g) deux fois par jour pendant 6 mois, chez des
patients atteints de mucoviscidose.
Les paramtres fonctionnels pulmonaires se sont significativement amliors et le nombre d'admissions l'hpital
diminu dans le groupe trait compar au groupe placebo
(srum physiologique).
D'autres auteurs nont pas retrouv que la gentamicine inhale apportait ces bnfices clinique (4)
L'efficacit clinique de la gentamicine nbulise est controverse.

Quelques auteurs ont montr que la nbulisation de gentamicine prsentait un intrt dans certaines pathologies.
Cf Tableau X (4, 5, 6)
Infections bronchiques
- Efficacit bactriologique
En 1970 ont t dcrits 2 cas (7) pour lesquels la gentamicine inhale s'est montre bactriologiquement efficace.
Le premier a concern un enfant de 5 ans, atteint de mucoviscidose et infect par Escherichia coli et Klesiella. Aprs
2 mois de gentamicine inhale par nbulisation, tous les
germes pathognes ont t limins.
Dans l'autre cas, un enfant de 7 mois - trachotomis (en
raison d'une hernie diaphragmatique congnitale) - porteur
de Pseudomonas aeruginosa a reu de la carbnicilline et
de la gentamicine en intramusculaire pendant 5 jours. Cette
thrapie ayant chou, il a reu des arosols de gentamicine pendant 12 jours. Le bacille a alors t radiqu.
- Cas des grands brls
Chez les grands brls, les lsions respiratoires augmenteraient le taux de mortalit, soit de faon prcoce par dveloppement d'un dme pulmonaire, soit plus tardivement
par dveloppement d'une pneumonie bacille Gram ngatif. Les rsultats de l'essai ont montr qu'il n'y avait pas de
diffrence significative entre le groupe trait et le groupe
placebo concernant la mortalit, le moment du dcs et les
complications pulmonaires et septiques (cf Tableau ci
aprs).
Une tude rcente (6) a montr que la nbulisation de gentamicine permet de rduire la scrtion de mucus et l'activit des polynuclaires neutrophiles prsents dans les voies
ariennes de patients atteints de bronchectasie avec hyperscrtion de mucus (Tableau ci aprs).
88
Conclusion
La divergence des rsultats obtenus concernant les bnfices apports par la nbulisation de gentamicine pourrait
en partie s'expliquer par de mauvaises conditions opratoires ou par l'utilisation d'un gnrateur d'arosol inadapt
gnrant des particules dont la granulomtrie ne permettrait
pas d'atteindre le site de l'infection. La quantit de principe
actif atteignant ainsi le site de l'infection serait alors insuffisante
Des travaux (9), ont suggr que pour obtenir une dlivrance mdicamenteuse optimale, 4 ml de solution de gentamicine, soit 160 mg, doivent tre placs dans le nbuliseur et
le flux dair comprim doit tre de 10 12 l/min.
EFFETS INDSIRABLES
Rappel voie systmique : nphrotoxicit, ototoxicit,
ractions allergiques mineures...
Voie inhale
La gentamicine par voie inhale est gnralement bien tolre (1).
Cependant, il a t rapport lapparition de ractions obstructives aprs inhalation de gentamicine chez les sujets
asthmatiques.
nombre suffisant d'tudes.

tant donn que ces ractions surviennent galement
lorsque les excipients sont administrs seuls, les auteurs ont
suggr que ces ractions taient dues aux effets irritants de
ces derniers.
La survenue dune bronchoconstriction svre, immdiatement la suite dune premire inhalation de gentamicine, a
t observ chez un sujet adulte bronchiectasique infect
par Pseudomonas aeruginosa (8). Cette raction pourrait
tre due la gentamicine elle-mme ou aux proprits physiques de la solution ou encore aux conservateurs prsents
dans la forme commerciale.
Utilisations
Infections bacilles Gram ngatif dfinis comme sensibles
De plus, ces tudes ayant des effectifs souvent trop faibles

et les critres d'inclusion et d'valuation tant diffrents
d'une tude l'autre, il est difficile de conclure de faon pertinente, sur le plan scientifique, quant l'intrt de l'utilisation de la voie inhale pour l'administration de ce principe
actif.
Cependant, son efficacit concernant l'radication des bactries semble admise par un grand nombre de cliniciens
alors que son bnfice clinique reste trs discut.
Son utilisation est courante dans certaines pathologies
comme par exemple la mucoviscidose o elle reprsente un
potentiel intressant du fait de son faible cot et de sa grande activit sur le Staphylocoque dor et le bacille pyocyanique (mais frquentes rsistances).
La gentamicine par voie inhale est gnralement bien tolre et les accidents qui surviennent semblent tre dus, plus
aux excipients contenus dans la forme pharmaceutique
(parahydroxybenzoate de mthyle, parahydroxybenzoate de
propyle, disulfite de sodium), qu'au principe actif luimme.
Posologie : pas dinformations spcifiques

Mode dadministration : pas dinformations spcifiques
Contre-indications : pas dinformations spcifiques
1 - Dally MB, Kurrle S, Breslin AB. Ventilatory effects of

aerosol gentamicin. Thorax 1978 ; 33 (1) : 54-6.
Mises en garde : pas dinformations spcifiques
2 - Hodson ME, Penketh ARL, Batten IC. Aerosol carbenicillin and gentamicin treatment of Pseudomonas aeruginosa
infection in patients with cystic fibrosis. Lancet 1981 ;
1137-39.
Prcautions demploi : pas dinformations spcifiques
3 - Ilowite JS, Gorvoy JD, Smaldone GC. Quantitative

deposition of aerosolized gentamicin in cystic fibrosis. Am
Rev of Resp Dis 1987 ; 136 (6) : 1445-9.
Grossesse et allaitement : pas dinformations spcifiques

Surdosage : pas dinformations spcifiques
4 - Kun P, Landau LI, Phelan PD. Nebulized gentamycin in

children and adolescents with cystic fibrosis. Aust Paed J
1984 ; 20 (1) : 43-5.
Incompatibilits
Bta-lactamines, acide clavulanique, furosmide, hparine,
bicarbonate de sodium, et solutions pour nutrition parentrale. La gentamicine ne doit tre mlange avec aucun autre
mdicament.
6 - Lin HC, Cheng HF, Wang CH et al. Inhaled gentamicin

reduces neutrophil activity and mucus secretion in bronchiectasis. Am J Resp & Crit Care Med 1997 ; 155 (6) :
2024-9.
CONCLUSION DU CNHIM
L'utilisation de la gentamicine par voie inhale n'est pas
valide.
Bien que trs largement prescrite par voie inhale, la revue
bibliographique effectue n'a pas permis de retrouver un
5 - Levine BA, Petroff PA, Slade CL et al. Prospective trials

of dexamethsone and aerosolized gentamicin in the treatment of inhalation injury in the burned patient. J Trauma
1978 ; 18 (3) : 188-93.
89
7 - Marsden HB, Hyde WA. Gentamicin in childhood infections. Curr Ther Res 1970 ; 12 : 353-62.
8 - Melani AS, Di Gregorio A. Acute respiratory failure due
to gentamicin aerosolization. Monaldi Archives for Chest
Disease 1998 ; 53 (3) : 274-6.
Tableau X : Gentamicine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Prospective trials of dexamethsone and aerosolized gentamicin in the treatment

of inhalation injury in the burned patient 1978 (5).
Objectif
valuer l'efficacit des corticodes et
de la gentamicine inhale dans le
traitement des infections bronchiques chez les grand brls
Inclusion
Grands brls
Mthodologie
tude prospective randomise
60 patients
valuation
- Mortalit
- Dlai de mortalit
- Complications pulmonaires
- Complications septiques
Schma thrapeutique
- dexamthasone ou srum
physiologique (placebo)
(n = 30) pendant 3 jours
- gentamicine par voie inhale ou
placebo
(n = 30) pendant 10 jours
Rsultats
- Mortalit, complications pulmonaires et
fonctions pulmonaires :
pas de diffrences entre le groupe placebo et le
groupe trait par corticodes
Exclusion
NR
- Mortalit, dlai de mortalitet complications

pulmonaires et septiques :
pas de diffrences entre le groupe placebo et le
groupe trait par gentamicine inhale
Tolrance : NR
Conclusion de laticle
La gentamicine semble inefficace dans la prvention des pneumonies Gram ngatif entranant une augmentation de la mortalit chez les
grands brls.
Dure de ltude : NR
Nebulized gentamycin in children and adolescents with cystic fibrosis - 1984 (4).
Objectif
Dterminer les bnfices des arosols de gentamicine chez des enfants
ou adolescents atteints de mucoviscidose
Inclusion
Mucoviscidose
Mthodologie
Type dtude : non renseign
29 enfants ou adolescents
valuation
- Nombre de jour d'hospitalisation
- Signes cliniques
Exclusion
NR

- Groupe trait
gentamicine inhale 20 mg
20 mg 2 fois par jour
- Groupe placebo
srum physiologique
Tolrance : NR
L'administration de gentamicine 20 mg 2 fois
par jour semble prsenter un bnfice sur la
dtrioration long terme des fonctions pulmonaires Cependant, elle n'apporte aucun bnfice
clinique.
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
Rsultats
- Nombre de jour d'hospitalisation :
pas de diffrence significative
- Signes cliniques :
pas de diffrence significative
Pour les sujets prsentant du P. aeruginosa dans
les scrtions bronchiques traits par la gentamicine inhale, la dtrioration des fonctions
pulmonaires observe sur une priode de 2 ans
est significativement moins importante.
90
Tableau X : Gentamicine nbulise - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Inhaled gentamicin reduces neutrophil activity and mucus secretion in bronchiectasis - 1997 (6)
Objectif
valuer l'efficacit de la gentamicine
inhale chez des patients atteints de
bronchectasies avec hyperscrtion
de mucus.
Mthodologie
tude randomise en double aveugle
26 patients d'ge moyen 62,6 ans
- Groupe 1 (n = 15)
gentamicine inhale 40 mg
dilu dans 3 ml de NaCl 0,45 %
(pH=4,12 ; osmolarit = 201)
- Groupe 2 (n = 11)
NaCl 0,45 %
(pH = 4,9 ; osmolarit = 147)
2 fois par jour pendant 3 jours
Inclusion
Bronchectasie avec hyperscrtion de mucus
Exclusion
NR
valuation
- Taux de myloperoxidase
dans les scrtions bronchiques
- Quantit de scrtion quotidienne
- Densit bactrienne
- Score de Borg
Rsultats
- Taux de myloperoxidase dans les scrtions
bronchiques :
. gentamicine inhale : diminution significative
de 0,22 0,1 4U/g (r = 0,61 ; p < 0,01)
. placebo : 0,23 0,17U/g en moyenne (non
significatif)
- Quantit de scrtion quotidienne :
de 94,6 58,1 ml (p < 0,01)
. placebo : augmentation significative
de 78,6 120,5 ml en moyenne (p < 0,05)
- Densit bactrienne :
de 2,2 1,2 (p < 0,05)
. placebo : augmentation significative
- Score de Borg : amlioration uniquement dans
le groupe trait (p < 0,05)
Dure de ltude : NR
Tolrance : NR
La gentamicine est efficace pour diminuer l'hyperscrtion bronchique et l'inflammation prsentes dans les bronchectasies.
Amlioration clinique.
NR : non renseign
Score de Borg : indicateur de l'essoufflement
Dossier 1999, XX, 5
91
2. Tobramycine
DCI
Tobramycine
Nom dpos
Laboratoire
Classification
Aminoside
ATC :
J01GB01
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
Liste
Salmonella,
P. mirabilis,
M. morganii,
K. oxytoca,
P. aeruginosa
Prsentation
P. vulgaris,
K. pneumoniae,
Yersinia
- Dosages : 25 et 75mg.
- Excipients : Eau pour prparations injectables, dtate
disodique, mtabisulfite de sodium, phnol.
pH : 3,5 7.
Mcanisme daction
TUDES CLINIQUES
Bien que les concentrations pulmonaires obtenues aprs

inhalation de 300 mg de tobramycine soient leves (3), le
passage systmique est faible sinon inexistant (3, 10).
Ces concentrations bronchiques leves de tobramycine (1)
peuvent tre obtenues aussi bien l'aide de gnrateurs
pneumatiques (Sidestream et Pari LC) que de gnrateurs
ultrasoniques (Ultraneb 99/100), mais elles sont suprieures
lorsque le choix se porte sur ces derniers.
H. influenzae,
Campylobacter,
E. coli,
La tobramycine nbulise est, essentiellement, utilise dans

le traitement de la mucoviscidose mais a galement t
essaye dans le traitement des pneumonies svres.
L. monocytogenes,
B.catarrhalis,
Pasteurella,
Shigella,
Cf Tableau XI (6, 7, 8, 9, 10, 11)
92
La nbulisation de tobramycine, 100 mg toutes les 8 heures,

chez un patient de 68 ans atteint d'une pneumonie
Pseudomonas aeruginosa rsistant aux aminosides et la
ticarcilline administrs par voie parentrale. Le patient a
rpondu positivement au traitement (4).
- Lors dune autre tude (9), l'mergence de bactries rsistantes sest rvle relativement importante au cours de
l'tude effectue (cf Tableau ci-aprs)
Toutefois, il n'y a pas de diffrence concernant la frquence
de l'mergence de mutants rsistants pendant l'inhalation de
tobramycine et l'inhalation du placebo.
- Cette rsistance semble transitoire (8) (cf Tableau ci aprs).
Mucoviscidose
EFFETS INDSIRABLES
Remarque : il existe, depuis peu, une forme pharmaceutique

pour arosol de tobramycine exempte de sulfites.
Ce mdicament est commercialis aux Etats-Unis sous le
nom de TOBI et ne bnficie pas d'AMM en France.
Nanmoins, de faon le rendre disponible en France avant
sa mise sur le march, une Autorisation Temporaire
d'Utilisation peut tre accorde titre exceptionnel par
l'Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de
Sant (AFSSAPS).
TOBI est indiqu dans le traitement de patients atteints de
mucoviscidose avec identification du Pseudomonas aeruginosa (cf en annexes RCP disponible aux Etats-Unis).

ractions allergiques mineures, rarement lvation des
transaminases, de la bilirubine srique, anmie, granulocytopnie, thrombopnie, fivre, nauses, cphales, vomissements...
L'administration par nbulisation de la tobramycine chez

les patients atteints de mucoviscidose est frquente. Les
premiers rsultats aux tats-Unis (6, 7) montrent un bnfice non ngligeable chez les patients coloniss par le pseudomonas aeruginosa, avec un gain moyen denviron 10 %
de la VEMS en fi dadministration, lors de cures squentielles de 28 jours.
Utilisations
Infections bacilles Gram ngatif dfinis comme sensibles
Voie inhale
* Tolrance gnrale
La tobramycine inhale est gnralement bien tolre (2, 6,
8, 9, 10).
Au cours des nombreuses tudes effectues, aucun cas de
nphrotoxicit et d'ototoxicit n'a t dclar.
* Obstruction bronchique
Au cours d'une tude ralise chez 12 patients atteints de
mucoviscidose, une diminution significative des fonctions
pulmonaires, a t constate immdiatement ou 2 minutes
aprs l'inhalation de tobramycine (5).
Cette obstruction bronchique est galement observe aprs
inhalation de chlorure de sodium isotonique.
Les auteurs ont propos de nbuliser, en association avec la
tobramycine, des bronchodilatateurs, afin de rduire l'obstruction des voies ariennes.
* Rsistance bactrienne
L'apparition de souches rsistantes la tobramycine reste
un problme important.
- L'apparition de souches de Pseudomonas aeruginosa
rsistantes, non corrle une dtrioration de l'tat clinique, a t relev chez 5/18 patients aprs un traitement
inhal de 10 21 mois (9).
93


Incompatibilits
Solutions stables 48 heures temprature ambiante.
Un trouble se produit avec les solutions contenant de l'thanol.
Incompatibilits physiques avec l'hparine et physiques et
chimiques avec les bta-lactamines.
CONCLUSION DU CNHIM
Lutilisation de la tobramycine par voie inhale n'est pas
encore valide en France.
Cependant, son efficacit semble admise par la majorit des
cliniciens.
Les tudes prsentes semblent unanimes concernant les
bnfices de l'administration par nbulisation de la tobramycine: augmentation du poids des patients, amlioration
des fonctions respiratoires, diminution du nombre d'hospitalisation, diminution de la densit bactrienne des scrtions bronchiques, voire mme ngativation des cultures.
Par contre, les avis divergent quant aux bnfices cliniques
qu'elle peut apporter. La proccupation des auteurs provient
du dveloppement des rsistances bactriennes, mme transitoire, vis vis de cet aminoside. La tobramycine par voie
inhale est gnralement bien tolre et les accidents qui
surviennent semblent tre dus plus aux excipients contenus
dans la forme pharmaceutique (mtabisulfite de sodium)
qu'au principe actif lui-mme.
1 - Eisenberg JD, Pepe Mwilliams-Warren J, Vasiliev M et
al. A comparison of peak sputum tobramycin concentration
in patients with cystic fibrosis using jet and ultrasonic nebulizer systems. Chest 1997 ; 11 (4) : 955-62.
2 - Gappa M, Steinkamp G, Tummler B et al. Long-term
tobramycin aerosol therapy of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. Scand J
Gastroent 1988 ; 143 (suppl) : 74-6.
3 - LeConte P, Potel G, Peltier P et al. Lung distribution and
pharmacokinetics of aerosolized tobramycin. Am Rev of
Resp Dis 1993 ; 147 (5) : 1279-82.
4 - McCall CY, Spruill WJ, Wade WE. The use of aerosolized tobramycin in the treatment of a resistant pseudomonal
pneumonitis. Therapeutic Drug Monitoring 1989 ; 11 (6) :
692-5.
5 - Nikolaizik WH, Jenni-Galovic V, Schoni MH. Bronchial
constriction after nebulized tobramycin preparations and
saline in patients with cystic fibrosis. Eur J Ped 1996 ; 155
(7) : 608-11.
94
6 - Ramsey B, Dorkin HL, Eisenberg JD et al. Efficacy of

aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N
Eng J Med 1993 ; 328 : 1740-6.
7 - Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM et al. Intermittent
administration of inhaled tobramycine in patients with cystic fibrosis. Cystic fibrosis inhaled tobramycin study group.
N Eng J Med 1999 ; 340 (1) : 23-30.
8 - Smith AL, Ramsey BW, Hedges DL et al. Safety of
aerosol tobramycin administration for 3 months to patients
with cystic fibrosis. Ped Pulm 1989 ; 7 (4) : 265-71.
9 - Steinkamp G, Tummler B, Gappa M et al. Long-term
tobramycin aerosol therapy in cystic fibrosis. Ped Pulm
1989 ; 6 (2): 91-8.
10 - Stephens D, Garey N, Isles A et al. Efficacy of inhaled
tobramycin in the treatment of pulmonary exacerbations in
childern with cystic fibrosis. Ped Inf Dis 1983 ; 2 (3) : 209-11.
11 - Wiesemann HG, Steinkamp G, Ratjen F et al. Placebocontrolled, double-blind, randomized study of aerosolized
tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa
colonization in cystic fibrosis. Ped Pulm 1998 ; 25 (2) : 88-92.
Tableau XI : Tobramycine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Efficacy of inhaled tobramycin in the treatment of pulmonary exacerbations in childern with cystic fibrosis. - 1983 (10).
Objectif
Comparer ticarcilline IV et tobramycine IV + tobramycine inhale dans
les aggravations pulmonaires aigus
des patients atteints de mucoviscidose
Mthodologie
Type dtude : NR
28 patients
Schma thrapeutique
- 12 patients :
ticarcilline IV (300 mg/kg/jour)
+ tobramycine IV (10 mg/kg/jour
- 16 patients
mme traitement IV
+ tobramycine par voie inhale
(80 mg 3/j)
Inclusion
Rsultats
Aggravations
pulmonaires - tat clinique et fonctions pulmonaires :
aigus des patients atteints de
amlioration dans les 2 groupes
mucoviscidose
- radication temporaire du P. aeruginosa
le traitement IV associ un traitement inhal
Exclusion
a permis une radication temporaire chez 63 %
des patients contre 25 % dans le groupe trait
NR
par voie IV uniquement (p = 0,03)
valuation
- tat clinique
Tolrance
Pas de toxicit rnale et d'lvation des concen- radication temporaire du
trations sriques de tobramycine dans le groupe
trait par tobramycine inhale et IV.
P. aeruginosa
L'radication du bacille pyocyanique n'est pas
corrle avec une amlioration de l'tat clinique.
Dure moyenne : NR
Long-term tobramycin aerosol therapy in cystic fibrosis - 1989 (9).

Objectif
valuer l'efficacit et de la tolrance
de la tobramycine administre long
terme par nbulisation dans le traitement des infections ou colonisation
P. aeruginosa chez des patients
atteints de mucoviscidose
Inclusion
Infections ou colonisation P.
aeruginosa chez des patients
atteints de mucoviscidose
Mthodologie
Type dtude : NR
14 patients
gs de 8 19 ans
valuation
- Poids des patients
- Frquence d'hospitalisation
- Titre srique d'anticorps
anti-Pseudomonas
- CVF
Schma thrapeutique
tobramycine nbulise par un gnrateur pneumatique
aprs une sance de kinsithrapie.
Dure moyenne du traitement :
20 mois.
NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
Exclusion
NR
Rsultats aprs 1 an :
- Poids des patient : augmentation de 2,9 %
- Frquence d'hospitalisation : diminution de 2
1,3 par patient
- Titre srique d'anticorps anti-Pseudomonas :
diminution chez 8 patients
Les meilleurs rsultats ont t obtenus chez les
patients modrment malades.
Tolrance
Pas de nphrotoxicit ou d'ototoxicit.
Apparition de rsistance bactrienne transitoire,
non associe une dtrioration de l'tat clinique, chez 5 patients aprs traitement inhal de
10 21 mois.
Cette tude montre l'efficacit et la tolrance d'une thrapie inhale de tobramycine long terme. Des tudes en double aveugle avec un nombre de patients plus
important sont ncessaires pour confirmer ces rsultats
CVF : Capacit vitale force
95
Tableau XI : Tobramycine nbulise - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Safety of aerosol tobramycin administration for 3 months to patients with cystic fibrosis - 1989 (8).
Objectif
Dterminer la toxicit potentielle
d'arosols prolongs de tobramycine
dans la mucoviscidose.
Mthodologie
Type dtude : NR
22 patients
Schma thrapeutique
Inhalation de tobramycine 600 mg, 3
fois par jour, pendant 12 semaines
Inclusion
Mucoviscidose
Exclusion
NR
valuation
- Densit bactrienne
des scrtions bronchiques
- Rsistance au pyocyanique
Dure : NR
Rsultats
- Fonctions pulmonaires : amlioration significative (p < 0,05) chez tous les patients pendant
le 1er mois (augmentation moyenne du VEMS
et du CVF de 18 et 11% respectivement) ; retour
aux valeurs de base la fin des 12 semaines de
traitement*.
- Densit bactrienne des scrtions bronchiques :
. diminution initiale de 107 104 cfu/mg aprs
2 semaines de traitement
. puis la densit reste significativement infrieure
sa valeur initiale.
- Paralllement cette diminution de la densit

bactrienne, une rduction de la frquence des
toux, une augmentation de poids et une diminution
Trois doses quotidiennes de tobramycine en arosol administres pen- de la production de scrtions sont observes
dant 3 mois ne sont pas associes une nphro- ou une ototoxicit mais
il peut y avoir mergence transitoire de souches de P. aeruginosa rsis- - Une augmentation du poids des patients a galement t observe.
tantes la tobramycine.
Tolrance
* cette diminution d'efficacit pourrait tre le fait d'une diminution de la - Nphro et ototoxicit : pas de cas.
compliance au traitement ou d'une augmentation des rsistances.
- Rsistance au pyocyanique : 73 % des patients
prsentent des souches de Pseudomonas devenues rsistantes la tobramycine au cours du
traitement ; elles redeviennent sensibles 1 an
aprs la fin du traitement.
NR : non renseign
VEMS : Ventilation expiratoire maximal seconde
Dossier 1999, XX, 5
96
Tableau XI : Tobramycine nbulise - tudes cliniques (suite 1)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis - 1993 (6).

Objectif
valuer l'efficacit et la tolrance de
la tobramycine inhale chez les
patients atteints de mucoviscidose et
infects par P. aeruginosa.
Inclusion
Patients atteints de mucoviscidose avec un tat pulmonaire
stable et infects par P. aeruginosa
Mthodologie
tude croise randomise
71 patients
Exclusion
NR
Schma thrapeutique
Groupe 1 (36 patients): 600 mg de
tobramycine nbulise par un appareil ultrasonique pendant 28 jours
puis srum physiologique pendant
28 jours
Vice-versa pour le groupe 2 regroupant 35 patients.
Tous les patients ont reu 2 doses de
mtaproternol 15 minutes avant
chaque administration de tobramycine ou de placebo.
valuation
(VEMS, CVF, DEP)
- Densit bactrienne des scrtions bronchiques
Rsultats
66 patients ont termin l'tude.
- Fonctions pulmonaires (par rapport au placebo)
Pendant les 28 premiers jours le traitement par
la tobramycine :
. VEMS : + 9,7 % (p < 0,001)
. FVC : + 6,2 % (p = 0,014)
. DEP : + 13 % (p < 0,001)
- Densit bactrienne des scrtions bronchiques : diminution d'un facteur 100 au cours
des priodes de traitement par la tobramycine
(p < 0,001)
- La frquence d'mergence de souches rsistantes la tobramycine de bacille pyocyanique
est identique lors de l'administration de tobramycine et de placebo
. 10/71 patients (14 %) de souches de
Pseudomonas aeruginosa rsistantes la tobramycine,
. 3/71 patients (4%) de P. cepacia dveloppement
. 10/71 (14 %) de P. maltophilia.
Au total, 23 patients sur 71, soit 32 %, ont dvelopp une bactrie rsistante la tobramycine.
Dure de ltude : NR
Tolrance
- Aucun cas de nphro et ototoxicit.
Conclusion
L'administration par nbulisation de tobramycine fortes doses pendant une courte dure chez
les patients atteints de mucoviscidose avec un
tat clinique stable reprsente un traitement efficace et bien tolr pour les infections endobronchiques P. aeruginosa.
NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
97
Tableau XI : Tobramycine nbulise - tudes cliniques (suite 2)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Placebo-controlled, double-blind, randomized study of aerosolized tobramycin

for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis - 1998 (11).
Objectif
valuation de l'efficacit d'un traitement inhal prcoce de tobramycine
dans la prvention des infections
bronchiques chez les patients atteints
de mucoviscidose.
Mthodologie
tude prospective, randomise, multicentrique, en double aveugle,
contrle par placebo
22 patients
Inclusion
Mucoviscidose
Rsultats
- radication de P. aeruginosa des voies
ariennes :
plus rapide dans le groupe trait par tobramycine compar au groupe trait par placebo
(p <0,05).
Exclusion
NR
valuation
- radication de P. aeruginosa
- Paramtres mesurant les fonctions respiratoires et marqueurs
de l'inflammation
- Paramtres mesurant les fonctions respiratoires et marqueurs de l'inflammation :

pas de changement dans les 2 groupes.
Tolrance : NR
Conclusion
Le traitement prcoce de tobramycine par nbulisation pourrait prvenir et/ou retarder l'apparition d'infections pulmonaires P. aeruginosa
chez les patients atteints de mucoviscidose.
Schma thrapeutique
Trs rapidement aprs une colonisation par P. aeruginosa, mise en place
d'un traitement :
80 mg de tobramycine
ou de placebo par nbulisation,
2 fois par jour pendant 12 mois
Dure moyenne : NR
Intermittent administration of inhaled tobramycine in patients with cystic fibrosis.

Cystic fibrosis inhaled tobramycin study group - 1999 (7).
Objectif
valuer l'efficacit d'une administration intermittente de tobramycine
inhale chez des patients atteints de
mucoviscidose infects par P. aeruginosa.
Mthodologie
tude multicentrique en double
aveugle contre placebo, randomise
520 patients d'ge moyen 21 ans
Schma thrapeutique
- Groupe 1 : tobramycine par voie
nbulise = 300 mg
- Groupe placebo
puis arrt du traitement pendant 4
semaines, puis reprise du traitement.
Inclusion
Mucoviscidose
Exclusion
NR
valuation
- VEMS
- Nombre dhospitalisation
- Densit bactrienne
de P. aeruginosa
NR : non renseign
Dure totale : 24 semaines (3 cycles)
Dossier 1999, XX, 5
98
Rsultats
- VEMS1 la 20me semaine :
. tobramycine : augmentation de + 10 %
. placebo : 2 %; p < 0,001
- Nombre dhospitalisation : 26 % en moins
dans le groupetobramycine compar au groupe
placebo
- Densit bactrienne de P. aeruginosa
diminution significative (p < 0,001) dans
le groupe tobramycine.
Tolrance
NR
L'administration intermittente de tobramycine
est bien tolre, amliore les fonctions pulmonaires, diminue la densit bactrienne (bacille
pyocyanique) et diminue le nombre d'hospitalisations.
3. Amikacine
DCI
Amikacine
Nom dpos
Laboratoire
Classification
Aminoside
ATC :
J01GB06
EphMRA :
en cours
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui
Liste
P. mirabilis,
M. morganii,
Yersinia,
Nocardia,
Providencia rettgeri
Prsentation
- Solution injectable (Poudre pour usage parentral)
P. vulgaris,
K. oxytoca,
Providencia stuartii,
E. aerogenes,
- Dosages : 50, 250, 500 et 1000 mg

- Excipients : Eau pour prparations injectables
pH : 6 7,5.
Pharmacocintique voie inhale:

pas dinformations spcifiques
Aprs reconstitution, la solution finale est stable 24 heures
temprature ambiante et 10 jours + 4C.
Bien que l'amikacine soit frquemment administre par

nbulisation en milieu hospitalier, trs peu de rfrences
bibliographiques ont t retrouves ce sujet.
Cf Tableau XII (1, 2)
Mcanisme daction
H. influenzae,
Campylobacter,
E. coli,
Salmonella,
TUDES CLINIQUES
EFFETS INDSIRABLES
ractions allergiques mineures...
L. monocytogenes,
B.catarrhalis,
Pasteurella,
Shigella,
Voie inhale : pas dinformations spcifiques

99
CONCLUSION DU CNHIM
Utilisations
Infections bacilles Gram dfinis comme sensibles
L'utilisation de l'amikacine par voie inhale n'est pas valide. Bien que trs largement prescrite par voie inhale, la
revue bibliographique effectue n'a pas permis de retrouver
un nombre suffisant d'tudes.
actif. Si son efficacit clinique n'a pas encore t dmontre, ses bnfices, concernant la diminution du syndrome
inflammatoire et de la densit bactrienne des scrtions
bronchiques, voire mme la ngativation des cultures, semblent admis par la majorit des cliniciens.
Son intrt par rapport un traitement systmique rsiderait
en une meilleure tolrance, ceci d'autant plus que la forme
commercialise en France est exempte de tout conservateur
toxique.

Incompatibilits
- Aprs reconstitution, la solution finale est stable 24 heures
temprature ambiante et 10 jours + 4C.
Incompatibilits : bta-lactamines, , aminophylline, amphotricine, chlorothiazide, dxamthasone, rythromycine,
hparine, phnytone, ttracyclines, warfarine, vitamines B
et C, chlorure de potassium, thiopentone
1 - Palmer LB, Smaldone GC, Simon SR et al. Aerosolized
antibiotics in mechanically ventilated patients: delivery and
response. Crit Care Med 1998 ; 26 (1 ) : 31-9.
2 - Schaad UB, Wedgwood-Krucko J, Suter S et al.
Efficacity of inhaled amikacin as adjunct to intravenous
combination therapy (ceftazidime and amikacin) in cystic
fibrosis. J Ped 1987 ; 111 (4) : 599-605.
100
Tableau XII : Amikacine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Efficacity of inhaled amikacin as adjunct to intravenous combination therapy

(ceftazidime and amikacin) in cystic fibrosis - 1987 (2).
Objectif
valuerl'efficacit de l'amikacine
inhale dans le traitement des exacerbations aigus des symptmes
pulmonaires de la mucoviscidose
associe un isolement de P aeruginosa
Mthodologie
87 patients
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 44)
. Ceftazidime en IV :
250 mg/kg/jour
. + amikacine en IV :
33 mg/kg/jour
versus
- Groupe 2 (n = 43)
. Ceftazidime en IV :
250 mg/kg/jour
. + amikacine en IV :
33 mg/kg/jour
- + amikacine nbulise :
Inclusion
Patients atteints de mucoviscidose hospitaliss pour une exacerbation aigu des symptmes
pulmonaires associe un isolement de bacille P aeruginosa
Cette suppression du bacille pyocyanique des

cultures de scrtions bronchiques est corrler
Les 2 groupes retenus sont avec la concentration d'amikacine dans ces
comparable en ce qui concerne scrtions bronchiques.
l'ge, le sexe et le score cliAprs 4 6 semaines, la plupart des patients
nique.
sont recoloniss par le pyocyanique
Exclusion
NR
- tat clinique et des fonctions pulmonaires :

amlioration similaire dans les 2 groupes
valuation
- radication de P. aeruginosa
- Paramtres mesurant les fonctions respiratoires et marqueurs
de l'inflammation
- tat clinique et des fonctions
pulmonaires
Dure de ltude : 2 semaines
Dossier 1999, XX, 5
Rsultats
- radication de P. aeruginosa des scrtions
bronchique
. Groupe 1 : 41 %
. Groupe 2 : 70 %
(p < 0,02)
101
Tolrance
Aucune toxicit svre et aucun effet indsirable n'a t observ au cours de cette tude.
Conclusion
Chez les patients atteints de mucoviscidose,
l'addition d'amikacine inhale au traitement
antibiotique IV n'apporte pas de bnfices cliniques mais permet d'radiquer temporairement
le bacille pyocyanique des scrtions bronchiques.
Tableau XII : Amikacine nbulise - tudes cliniques (suite 1)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Aerosolized antibiotics in mechanically ventilated patients: delivery and response - 1998 (1).
Objectif
valuer l'efficacit de l'administration d'antibiotiques directement dans
le tractus respiratoire infrieur chez
les patients ventils mcaniquement
et dfinir les rponses cliniques possibles de ces agents.
Mthodologie
tude prospective
6 patients
Schma thrapeutique
9 sries de traitement consistant
- en la nbulisation de gentamicine
(80 mg) toutes les 8 heures
- ou en la nbulisation d'amikacine
(400 mg) toutes les 8 heures,
- pendant 14 21 jours.
Dure de ltude : NR
Inclusion
- 6 patients stables cliniquement trachotomiss, coloniss
par des bacilles Gram ngatif et
produisant des scrtions trachobronchiques purulentes
(> 106 neutrophiles/g)
- Suivis pendant 8 mois au
cours desquels ils ont reu 9
sries de traitement inhal.
Rsultats
- 21,9 7,15% de la dose de charge du nbuliseur est parvenue jusqu'aux poumons.
Exclusion
NR
- radication bactrienne dans les cultures de :

Pseudomonas, Serratia marcescens et
Enterobacter aerogenes
valuation
- Concentrations sriques
- Volume des scrtions bronchiques
- radication bactrienne
- Concentrations d'IL-1
- Concentrations de TNF-
- Concentrations de siCAM-1
- Les concentrations sriques taient indtectables sauf chez un patient atteint d'insuffisance
rnale.
- Volume des scrtions bronchiques :
rduction significative (p = 0,02)
- Concentrations d'IL-1 :
diminution corrle avec celles des macrophages (p = 0,002), des neutrophiles (p < 0,004)
et des lymphocytes (p = 0,05)
- Concentrations de TNF- : corrle avec le

nombre de lymphocytes (p = 0,013) et de
neutrophiles (p = 0,033) ainsi qu'avec la
concentration d'IL-1 (p = 0,011)
Les scrtions purulentes produites ont t recueillis quoti- Concentrations de siCAM-1 :
diennement.
augmentation (p < 0,001) au cours du
traitement avant de retourner leur valeur
de base.
Tolrance
NR
Conclusion
Le traitement inhal a permis de rduire significativement le volume des scrtions bronchiques avec amlioration du score clinique et
diminution de l'inflammation
des voies
ariennes.
Tous les patients sont rests stables malgr une
raction inflammatoire locale importante.
Lefficacit sur des patients critiques reste
dterminer.
NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
102
Antibiotiques : polymixine E = colistine

DCI
Colistimthate sodique (Polymyxine E)
Nom dpos
COLIMYCINE solution injectable
Laboratoire
Bellon Groupe Rhne-Poulenc Rorer
Classification
Antibiotique polypeptidique
ATC :
J01XB01
Cf RCP spcialit correspondante
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui
Liste
Elles sont donc actives tous les stades volutifs des lments bactriens. Leur usage par voie parentrale est restreint du fait d'une nphrotoxicit et d'une neurotoxicit
dose-dpendantes et de leur diffusion tissulaire rduite.
Prsentation
Spectre antibactrien :
P. aeruginosa
E.coli,
Enterobacter,
Acinetobacter,
Salmonella,
Bordetella,
Veillonella.
- Dosages : 500 000UI (40mg) et 1 000 000UI (80 mg)

- Excipients : Chlorure de sodium isotonique
Solution aqueuse 1% : pH de la solution finale = 6,2
7,7
P. maltophilia,
Klebsiella,
Citrobacter,
H. influenzae,
Pasteurella,
Fusobacterium,
Mcanisme daction
- Cf RCP spcialit correspondante
- Les polymyxines sont des antibiotiques bactricides
spectre troit agissant sur les phospholipides de la membrane externe des bactries qui devient alors anormalement
permable.
Le dpt pulmonaire d'un arosol de colistine gnr par un

appareil pneumatique est suprieure ou gale celle induite par un appareil ultrasonique si la coordination entre la
gnration de l'arosol et le dbut de l'inspiration est bonne
(4).
Cependant, ni les gnrateurs d'arosol pneumatiques, ni les
gnrateurs ultrasoniques n'altrent les proprits de la
colistine et donc les 2 types d'appareil peuvent tre utiliss
pour sa nbulisation (1).
103
TUDES CLINIQUES
Cf Tableau XIII (2, 3, 8)
La polymyxine B a t utilise par voie inhale dans la prophylaxie des infections bronchiques Pseudomonas aeruginosa chez des patients atteints de mucoviscidose (cf
divers mdicaments) mais son utilisation n'est plus d'actualit et elle a t abandonn au profit dune autre polymyxine : la polymyxine E ou colistine.
Du fait de son cot relativement faible et de ses caractristiques, la colistine est choisie en premire intention dans le
traitement des patients atteints de mucoviscidose infects
par Pseudomonas aeruginosa, en relai de cures dantibiotiques IV.
Lors dune tude chez 7 patients atteints de mucoviscidose
et coloniss par le bacille pyocyanique (6), la colistine inhale a permis dobtenir aprs 3-14 mois de thrapie inhale,
une rduction significative de la positivit des cultures de
Pseudomonas aeruginosa., et un gain de 11 % pour la CVF
et 90 % pour la VEMS.
L'administration de 1 million d'units de colistine par
nbulisation 2 fois par jour pendant 3 mois chez un groupe
de 20 patients, permet une amlioration du score clinique,
un maintien des fonctions pulmonaires et des paramtres
inflammatoires compar aux 20 patients du groupe contrle (nbulisation de chlorure de sodium).
En prophylaxie, elle permet de retarder lapparition dinfections bronchiques chroniques (3, 8), en rgle propose
aprs une prescription de quinolone per os.
35 patients ont dvelopp une rponse bronchoconstrictrice

la colistine.
Pour 15 d'entre eux, l'inhalation est devenue intolrable du
fait d'une chute de 16 % du VEMS.
Cette aggravation de l'oppression thoracique et des fonctions respiratoires survient aussi bien pour des solutions
hypotoniques que des solutions iso ou hypertoniques
(Tableau ci aprs) (2).
Utilisations
Infections Gram ngatif (essentiellement P.aeruginosa)
ou infections gastro-intestinales par voie orale
Posologie :
Mode dadministration :
Contre-indications :
Mises en garde :
Prcautions demploi :
Grossesse et allaitement :
EFFETS INDSIRABLES
Rappel voie systmique : insuffisance rnale, troubles

neuropsychiques, ractions allergiques, blocage neuromusculaire en cas de surdosage
Incompatibilits
Carbnicilline, cphazoline, rythromycine,
d'hydrocortisone, kanamycine, lincomycine.
succinate
Voie inhale
En rgle gnrale, la colistine inhale est bien tolre mais
elle peut provoquer une oppression thoracique avec diminution des fonctions pulmonaires pouvant obliger arrter
le traitement (2, 7).
Une tude (7) a dtermin la frquence d'apparition d'une
oppression thoracique chez 46 patients aprs inhalation de
2 millions d'unit de colistine hypertonique.
CONCLUSION DU CNHIM
L'utilisation de la colistine par voie inhale n'est pas encore
valide. La revue bibliographique effectue n'a pas permis
de retrouver un nombre suffisant d'tudes.
104

actif.
Cependant, les tudes prsentes semblent unanimes

concernant les bnfices de l'administration par nbulisation de cet antibiotique: maintien des fonctions respiratoires
et des paramtres inflammatoires, diminution de la densit
bactrienne des scrtions bronchiques, amlioration du
score clinique.
2 - Dodd ME, Abbott J, Maddison J et al. Effect of tonicity

of nebulized colistin on chest tightness and pulmonary
function in adults with cystic fibrosis. Thorax 1997 ; 52 (7) :
656-8.
Son intrt principal semble tre l'administration en prophylaxie des infections chroniques, notamment
Pseudomonas aeruginosa, chez les patients atteints de
mucoviscidose, dont elle retarde l'apparition. L'autre intrt
majeur est le cot relativement faible de cet antibiotique.
Des donnes cliniques indirectes rcentes provenant du
registre europen (ERCF) montrent par ailleurs que le
dclin est moins rapide chez les patients rgulirement traits par arosols de colistine.
1 - Diot P, Gagnadoux F, Martin C et al. Nebulization and

anti-pseudomonas aeruginosa activity of colistin. Eur Resp
J 1997 ; 10 (9) : 1995-8.
3 - Frederiksen B, Koch C, Hoiby N. Antibiotic treatment

of initial colonization with pseudomonas aeruginosa postpones chronic infection and prevents deterioration of pulmonary function in cystic fibrosis. Ped Pulm 1997 ; 23 (5)
: 330-35.
4 - Gagnadoux F, Diot P, Marchand S et al. Pulmonary
deposition of colistin aerosols in cystic fibrosis.
Comparison of an ultrasonic nebulizer and a pneumatic
nebulizer. Rev Mal Resp 1996 ; 13 (1) : 55-60.
5 - Jensen T, Pedersen SS, Garne S et al C. Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic
Pseudomonas aeruginosa lung infection. J Antimicrob
Chemother 1987 ; 19 (6) : 831-8.
6 - Littlewood JM, Miller MG, Ghoneim AT et al.
Nebulised colimycin for early Pseudomonas colonisation in
cystic fibrosis. Lancet 1985 ; 1 (8433) : 865.
7 - Maddison J, Dodd M, Webb AK. Nebulized colistin
causes chest tightness in adults with cystic fibrosis. Resp
Med 1994 ; 88 (2) : 145-47.
8 - Valerius NH, Koch C, Hoiby N. Prevention of chronic
Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by
early treatment. Lancet 1991; 338 (8769) : 725-6.
105
Tableau XIII : Colistine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment - 1991 (8).
Objectif
valuer l'efficacit de la colistine
inhale administre sur une moyenne
de 3 semaines pour prvenir ou retarder l'apparition des infections chroniques P. aeruginosa chez les
patients atteints de mucoviscidose
Inclusion
Patients atteints de mucoviscidose n'ayant jamais reu de thrapie antipseudomonas
Rsultats
- Infections chroniques P. aeruginosa
. Groupe 1 : 14 %
. Groupe 2 : 58 %
(p < 0,05)
Exclusion
NR
- Culture positive P. aeruginosa

. Groupe 1 : 23 %
. Groupe 2 : 41 %
(p = 0,0004)
Mthodologie
Type dtude : NR
26 patients
valuation
- Nombre dinfections chro- Tolrance
niques P. aeruginosa
Le traitement est bien tolr
- Culture positive P. aeruginosa
Conclusion
L'instauration prcoce d'une antibiothrapie
antipseudomonas pourrait prvenir l'apparition
des infections chroniques chez les patients
atteints de mucoviscidose.
Les infections chroniques P. aeruginosa tant
associes avec une augmentation de la morbidit et de la mortalit, l'utilisation d'un traitement
antipseudomonas, partir du moment o le P.
aeruginosa est isol des scrtions bronchiques,
est recommande.
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 14) :
. ciprofloxacine per os = 250-750 mg
(en fonction du poids)
. colistine inhale = 106UI
- Groupe 2 (n = 12) :
aucune thrapie antipseudomonas
Antibiotic treatment of initial colonization with pseudomonas aeruginosa postpones chronic infection and prevents
deterioration of pulmonary function in cystic fibrosis - 1997 (3).
Objectif
valuer la prvention par colistine
inhale et ciprofloxacine per os de la
colonisation initiale par P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose
Mthodologie
Type dtude : NR
48 + 43 patients
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 48) :
. ciprofloxacine per os
. colistine inhale
fortes doses
au moment de la colonisation initiale
- Groupe 2 (n = 43) : contrle
aucune thrapie antipseudomonas
Dossier 1999, XX, 5
Inclusion
Mucoviscidose
Rsultats
Aprs 3,25 ans
- Infections chroniques P. aeruginosa
. Groupe 1 : 16 %
. Groupe 2 : 72 %
(p < 0,005)
Exclusion
NR
- Fonctions respiratoires
valuation
Le traitement a permis de maintenir ou d'am- Nombre dinfections chro- liorer les fonctions respiratoires (amlioration
niques P. aeruginosa
des valeurs du VEMS et du CVF) pendant l'an- Fonctions respiratoires
ne suivant l'inclusion compar au groupe
contrle (chute de CVF et VEMS : p < 0,01)
Les patients traits ayant dvelopp une infecNR : non renseign
tion chronique ont des fonctions respiratoires
meilleures compar celles des patients du
VEMS : Ventilation expiratoire groupe contrle (p < 0,001)
maximal seconde
Tolrance : NR
Conclusion
Le traitement ciprofloxacine per os est quivalent celui pat la colistine inhale et
prvient ou retarde l'apparition des infections chroniques P. aeruginosa chez
78 % des patients sur une priode de 3,25 ans.
106
Tableau XIII : Colistine nbulise - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Effect of tonicity of nebulized colistin on chest tightness and pulmonary function

in adults with cystic fibrosis - 1997 (2).
Objectif
valuer la relation entre l'oppression
thoracique, les modifications des
fonctions pulmonaires et l'influence
sur le choix des patients lors de l'inhalation de colistine hypo, iso ou
hypertonique.
Mthodologie
tude randomise
aveugle.
24 patients
en
double
Inclusion
Mucoviscidose
Rsultats
- Chute du VEMS et une augmentation de l'oppression thoracique : pas de diffrence significative entre les 3 groupes
Exclusion
NR
valuation
0, 15, 30, 60 et 90 minutes
aprs l'inhalation :
- Oppression thoracique (chelle visuelle analogique)
- VEMS
Schma thrapeutique
Inhalation sur 3 jours conscutifs de :
- colistine isotonique
- colistine hypotonique
- colistine hypertonique
Lordre de nbulisation est randomis
- Valeur minimale du VEMS

. 7,8 min pour la solution hypertonique,
. 19,2 min pour la solution isotonique
. et 34,2 min pour la solution hypotonique.
- Une corrlation positive existe pour les chutes
maximales des VEMS :
. entre les solutions hyper et isotoniques
(p < 0,001)
. et entre les solutions hypo et isotoniques
(P < 0,001).
- Les prfrences des patients concernant l'une
ou l'autre des solutions est variable mais la plupart des patients prfrent les solutions iso ou
hypotoniques.
Dure de ltude : NR
Tolrance : NR
Conclusion :
L'inhalation de colistine hypo, iso ou hypertonique provoque une aggravation de l'oppression thoracique et des fonctions
pulmonaires.
Il est recommand aux patients d'inhaler pralablement un bronchodilatateur.
La chute du VEMS pour les solutions hypotoniques apparat aprs une priode plus longue compar aux solutions iso et
hypertoniques et donc est mieux tolre par les patients.
NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
107
Antibiotiques : glycopeptides
(vancomycine)
DCI
Vancomycine
Nom dpos
VANCOCINE solution injectable
Laboratoire
Lilly France SA
Classification
Glycopeptide (inhibition de la synthse de la paroi bactrienne)
ATC :
J01XA01
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui
Liste
Pharmacocintique : pas dinformations spcifiques
Prsentation
TUDES CLINIQUES

- Dosages : 125, 250, 500 et 1000 mg
Cf Tableau XIV (4)
- Excipients : eau pour prparations injectables

pH : 2,8 4,5
- Un cas dadministration de vancomycine par nbulisation
(4) - 40 mg de 3 fois par jour pendant 72 heures -, un

enfant de 3,5 ans atteint d'une dysplasie bronchopulmonaire, a t rapport.
La solution nbulise a t prpare partir d'une ampoule
de 500 mg destine une utilisation par voie parentrale
laquelle 5 ml de solut physiologique ont t ajouts (pH de
la solution finale : 3,5).
Vingt-quatre heures aprs cette administration, les cultures
se sont ngatives. Celles-ci sont restes ngatives pendant
15 jours avant de redevenir positives.
Le mme traitement a alors t radministre en association
avec des gouttes nasales de vancomycine (60 mg/ml ; 1
goutte dans chaque narine 4 fois par jour). Aprs quatre
mois, les cultures sont restes ngatives.
Spectre d'action troit mais actif sur les staphylocoques
(mme Mti-R), entrocoques, streptocoques (y compris
pneumocoques), corynebactries, Listeria, Clostridium (y
compris C. difficile)
- Un autre cas (1) dadministration de vancomycine par

nbulisation - 120 mg toutes les 6 heures -, a t rapport
chez un patient de 80 ans. Par ailleurs, deux gouttes de la
mme solution ont galement t instilles dans chaque
narine toutes les 6 heures.
Mcanisme daction
108
Les cultures se sont ngatives 4 jours aprs le dbut du

traitement.
Chez ces 2 patients, un bronchodilatateur, l'albutrol, a t
nbulis pour viter l'apparition d'un bronchospasme.
- Du fait d'une absence d'apparition d'effets indsirables et
des faibles concentrations sriques observes, la vancomycine inhale pourrait tre utilise pour radiquer des voies
ariennes un Staphylococcus aureus Mti-R (cf Tableau ci
aprs).
EFFETS INDSIRABLES
Rappel voie systmique : ractions anaphylactodes,
nphrotoxicit, ototoxicit prdominance cochlaire dosedpendante, nauses, vomissements et atteintes immunoallergiques.
Voie inhale
Incompatibilits
Solutions alcalines, aminophylline, aztronam, barbituriques , bicarbonate sodique, ceftazidime, ceftriaxone, chloramphnicol, dexamthasone, glatine ou soluts de remplissage, hparine sodique, hydrochlorothiazide, idarubicine, mthicilline, pnicilline G, ticarcilline et warfarine.
CONCLUSION DU CNHIM
L'utilisation de la vancomycine par voie inhale n'est pas
valide. La revue bibliographique effectue n'a pas permis
de retrouver un nombre suffisant d'tudes.
actif.
La vancomycine inhale est parfois mal tolre. Il a t rapport l'apparition d'une raction allergique (dyspne, fivre,
hypoxie, hyperosinophilie et une augmentation de la protine C ractive) chez un homme de 34 ans lors de l'inhalation de vancomycine pour dcontamination du tractus respiratoire aprs greffe de moelle osseuse allognique (2).
1 - Gradon JD, Wu EH, Lutwick LI. Aerosolized vancomycin therapy faciliting nursing home placement. Ann of
Pharmacotherapy 1992 ; 26 (2) : 209-10.
2 - Kahata K, Hashino S, Imamura M et al. Inhaled vancomycin induced allergic reaction in decontamination of respiratory tracts for allogeneic marrow transplantation. Bone
Marrow Transplantation 1997 ; 20 (11) : 1001-3.
3 - Shirai M, Ide K, Sato M et al. Effect of inhaled vancomycin hydrochloride on elimination of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus. Jap J Thoracic Dis 1995 ; 33 (11) :
1233-9.
4 - Weathers L, Riggs D, Santeiro M et al. Aerosolized vancomycin for the treatment of airway colonization by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Ped Infect Dis J
1990 ; 9 : 220-1.
Utilisations
Infections germes sensibles
109
Tableau XIV : Vancomycine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Effect of inhaled vancomycin hydrochloride on elimination of methicillin-resistant Staphylococcus aureus - 1995 (3).
Objectif
valuer l'efficacit de la vancomycine nbulise dans le traitement des
infections Staphylococcus mti-R
Inclusion
Patients coloniss (n= 30)
ou infects (n = 21)
par un Staphylocoque mti-R
Mthodologie
51 patients
35 hommes et 16 femmes
ge moyen: 76,4 ans
Exclusion
NR
Schma thrapeutique
NR
Dure de ltude
NR
Rsultats
- limination du Staphylocoque mti-R des
scrtions bronchiques :
43 patients sur 51 (84, 3%)
dure moyenne d'radication de 14,7 jours
Les 8 patients pour lesquels il n'y a pas eu limination du germe, n'taient pas cliniquement
distinguables des autres patients
valuation
- limination du Staphylocoque
mti-R des scrtions bron- - Rinfection ou recolonisation
20 patients sur 43 (46,5 %)
chiques
- Rinfection ou recolonisation
- Concentration srique de van- - Concentration srique de vancomycine
. non mesurables chez 7 patients 2 heures aprs
comycine
inhalation
. pic srique tait de 262,5 g/g juste aprs l'inhalation suivi dune diminution progressive
chez les autres
Tolrance
Pas d'effets indsirables observs.
Conclusion
Ces rsultats suggrent que la vancomycine
peut tre utilise en nbulisation pour l'limination du Staphylococcus aureus mti-R.
NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
110
Amphotricine B
DCI
Amphotricine B
Nom dpos
FUNGIZONE solution injectable
Laboratoire
Bristol-Myers-Squibb
Classification
Antibiotique antifongique polynique
ATC :
J02AA01
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui
Liste
- Spectre :
Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,
Aspergillus
Prsentation
- Dosages : 50 mg
- Excipients : dsoxycholate de sodium, phosphate disodique dodcahydrat, phosphate monosodique dihydrat
7,2 8 (en solution aqueuse 1%)
Remarque : existence de forme liposomale
(AMBISOME) ou de forme en complexe avec des phospholipides (ABELCET)
Mcanisme daction
TUDES CLINIQUES
Cf Tableau XV (6, 7, 8, 10, 11)
De nombreux auteurs ont test lamphotricine B par nbulisation dans la prvention des infections fungiques chez les
patients immunodprims.
La plupart dentre eux concluent son efficacit dans le
traitement prventif des aspergilloses invasives chez les
patients risque comme les patients neutropniques prolongs (5, 10), les transplants de moelle osseuse (9), pulmonaires, cardiaques ou de coeur-poumons (11) et les
patients atteints de tumeurs sanguines malignes (8).
Par contre, labsence deffets bnfiques de lamphotricine B inhale chez les patients dont la neutropnie a t
induite par une chimiothrapie antileucmique aigu a t
rapporte (1).
111
Dans la prvention des infections fungiques pulmonaires

invasives, lamphotricine B nbulise peut tre utilise
seule ou en association avec les formes orale et intraveineuse (5).
Exemples : aspergilloses, candidoses, blastomycoses, coccidioidoses, cryptococcoses, histoplasmoses, mucormucoses, paracoccidioidoses, sporotrichoses,)
La forme liposomale (AMBISOME) sest avre plus

efficace que la forme injectable (Fungizone), sur un
modle murin (2).

EFFETS INDSIRABLES
Rappel voie systmique :
Signes gnraux (fivre, malaise, perte de poids, flush,

algies diffuses), troubles gastro-intestinaux (anorexie, nauses, vomissements, diarrhe, dyspepsie, douleurs gastriques), troubles hmatologiques (anmie, agranulocytose,
dfauts de coagulation, thrombocytopnie, leucopnie,
hyperosinophilie)
Exceptionnellement: gastroentrite hmorragique, choc
anaphylactique, collapsus cardiovasculaire voire arrt cardiaque, effets neuro-sensoriels (vertiges, paresthsies,
convulsions), nphrotoxicit dpendante de la dose totale
reue.
Voie inhale
Dune manire gnrale, lamphotricine B inhale a une
bonne tolrance systmique (3, 4, 5, 7, 10) du fait dune
absorption minime (3, 4).
Elle peut tre responsable de lapparition de nauses et de
vomissements (7, 11), de bronchospasme entranant une
diminution du DEP de 20 % ou plus (87), de dyspne (7, 8),
de toux (7, 8), de syndrome de Raynaud (12).
Au cours d'une tude (8) sur 42 patients neutropniques,
seuls 20 ont pu terminer le traitement. Les autres ont d cesserr le traitement avant la fin de l'tude du fait d'une mauvaise tolrance. Les auteurs prconisent de ne pas l'utiliser
dans le traitement prventif des aspergilloses pulmonaires
invasives chez les patients neutropniques.
Utilisations
Traitement des mycoses profondes, septicmiques ou viscrales germes sensibles.
Incompatibilits
Il est recommand de lutiliser seule.
Incompatibilits souvent dues des prcipitations causes
par des modifications de pH ou par la dislocation de la suspension collodale (ex : addition avec du NaCl 0,9 % ou des
solutions dlectrolytes)
Amikacine, ampicilline, benzylpnicilline, NaCl, gluconate
de calcium, carbnicilline, chlorpromazine, chlorttracycline, cimtidine, diphenhydramine, dopamine, foscarnet,
gentamicine, kanamycine, lignocaine, mtaraminol,
mthyldopa, nitrofurantone, oxyttracycline, polymyxine
B, KCl, procane, prochlorprazine, streptomycine, sucralfate, ttracycline, vrapamil et vitamines.
CONCLUSION DU CNHIM
L'utilisation de l'amphotricine B par voie inhale n'est pas
valide.
La revue bibliographique n'a pas permis de retrouver un
nombre suffisant d'tudes. De plus, ces tudes ayant des
effectifs souvent trop faibles et les critres d'inclusion et
d'valuation tant diffrents d'une tude l'autre, il est difficile de conclure de faon pertinente, sur le plan scientifique quant l'intrt de l'utilisation de la voie inhale pour
l'administration de ce principe actif.
Cependant, les tudes prsentes semblent montrer son efficacit dans la prvention des infections fungiques pulmonaires mais sa tolrance, bien que gnralement bonne,
ncessite des tudes ultrieures pour dterminer le rapport
bnfices / risques et ainsi justifier son utilisation par cette
voie d'administration.
112
Tableau XV : Amphotricine B nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
A pilot study of prophylactic aerosolized amphotericin B in patients at risk for prolonged neutropenia- 1992 (10).
Objectif
valuer la prvention des aspergilloses pulmonaires invasives chez les
patients neutropniques
Inclusion
26 patients neutropniques
(18 patients transplants et
8 patients atteints de leucmies)
Rsultats
- 14 patients (54 %) ont arrt l'amphotricine B
quand un traitement empirique par de l'amphotricine B en intraveineuse a t dbut
Mthodologie
tude de phase I pour tester la tolrance de doses croissantes d'amphotricine B inhale
26 patients
Exclusion
NR
- 11 patients (43 %) ont continu le traitement

inhal alors que leur bilan sanguin s'tait normalis
valuation
Effets indsirables
- 1 patient est sorti de l'tude aprs avoir dvelopp un dme pulmonaire cardiognique
- Aucun patient n'a dvelopp d'aspergillose
invasive pathologique ou cliniquement suspecte
Schma thrapeutique
Amphotricine B :
5, 10, 15 et 20 mg dilue dans de
l'eau ppi nbulise par un systme
possdant un filtre bactrien
pendant 10 15 minutes,
2 fois par jour
Tolrance :
pas deffet indsirable
Conclusion
L'amphotricine B inhale en prophylaxie a t
bien tolre la dose de 5, 10, 15 et 20 mg 2
fois par jour et ne semblent pas sensibiliser les
patients aux administrations intraveineuses ultrieures. Un essai contrl plus grande chelle
est ncessaire
Dure de ltude
Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergilloma - 1995 (6).

Objectif
Comparer la dposition et de la pharmacocintique de l'amphotricine B
nbulise par des gnrateurs pneumatiques ou ultrasoniques, dans le
traitement des myctomes pulmonaires
Mthodologie
Type dtude : NR
26 patients
Schma thrapeutique
Amphotricine B :
5 mg par jour dlivr par
- 2 gnrateurs ultrasoniques
diffrents (DP100 et Fisoneb)
- ou un gnrateur pneumatique
(Respirgard II)
Dure de ltude
4 semaines
Dossier 1999, XX, 5
Inclusion
Aspergillose pulmonaire
Exclusion
NR
valuation
- Concentration srique
- Masse inhale
- MMAD
Rsultats
- Concentration srique : mesure complte possible pendant 330 minutes aprs la nbulisation
chez seulement 2 patients
- Masse inhale en pourcentage par rapport la
masse marque (chez les 2 patients prcdents)
:
. Respirgard II : 5,8 et 3,6 %
. Fisoneb I : 26,5 et 28,3 %
. DP100 : 5,9 et 6,3 %
- MMAD moyenne
. Respirgard II : 0,28 m
. Fisoneb I : 4,82 m
. DP100 : 2,27 m
Tolrance
Aucun effet indsirable na t observ au cours
Conclusion
Par la taille des particules suprieure et la masse de solution inhale plus importante, le Fisoneb dlivre plus damphotricine B dans les voies ariennes centrales
et les zones pulmonaires infectes.
Les concentrations sriques damphotricine B sont corrles avec la dposition
pulmonaire et restent infrieures 25 ng/ml.
113
Tableau XV : Amphotricine B nbulise - tudes cliniques (suite 1)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
The physiologic effects of inhaled amphotericin B - 1995 (7).

Objectif
valuer l'efficacit de l'amphotricine B inhale dans la prophylaxie des
infections fungiques chez les
patients svrement immunodprims
Inclusion
Patients svrement immunodprims (6 aprs transplantation de moelle osseuse et 12
aprs un traitement antileucmique)
Mthodologie
tude prospective
18 patients de 21 62 ans
Exclusion
NR
Schma thrapeutique
Amphotricine B :
3 ml d'une solution 10 mg/ml
pendant 7 10 minutes par jour
Rsultats
- DEP :
. passe en moyenne de 539 520 l/min avant et
aprs le traitement (p < 0,001)
. chute plus importante chez les sujets asthmatiques.
- Bronchospasme d une chute du DEP
de 20 % ou plus : 9 patients
- Toux : 9 patients
valuation
- DEP
Nbuliseur : Respirgard II
(flux d'oxygne= 6 l/min)
- Augmentation de la dyspne : 3 patients.

Tolrance
4/18 patients (22 %) ont stopp le traitement
cause de nauses et de vomissements semblant
tre dus aux inhalations d'amphotricine B
Conclusion
La tolrance de l'amphotricine B inhale est
mauvaise et son utilisation est dterminer en
fonction de son efficacit clinique.
4,98 traitements par patient en

moyenne
Dure de ltude : NR
Tolerance and efficacy of amphotericin B inhalations for prevention of invasive pulmonary aspergillosis
in haematological patients - 1997 (8).
Objectif
valuer la tolrance de l'amphotricine B nbulise dans la prophylaxie
des aspergilloses pulmonaires invasives chez des patients granulopni-ques.
Inclusion
Rsultats
61 patients granulopniques 20 patients (48 %) ont suivi le traitement en
dont 42 traits pour leucmies
entier
Mthodologie
Type dtude : NR
61 patients
valuation
Effets indsirables
Exclusion
NR
Schma thrapeutique
Amphotricine B :
10 mg 3 fois par jour (dose progressive)
Dure de ltude : NR
Conclusion
L'amphotricine B inhale ne doit pas tre utilise dans la prvention des
aspergilloses pulmonaires invasives chez les patients granulopniques.

Dossier 1999, XX, 5
NR : non renseign
114
- Effets indsirables : 22 patients (52 %)

- Dyspne importante ncessitant l'arrt du traitement : 1 patient
- Dyspne et toux : 11 patients avec chez 3
d'entre eux obligation de diminuer la dose 5
mg 3 fois par jour.
- Diminution de dose : de 10 5 mg 3 fois par
jour chez 6 patients ; 5 autres ont du stopper le
traitement.
- Susceptibilit de dvelopper des effets indsirables : personnes ges (p < 0,05) et patients
avec des antcdents de bronchite chronique
obstructive (p = 0,09)
- Possible infection fungique invasive : 12
patients (28 %) ; mais aucune corrlation n'a t
tablie avec la dose totale inhale.
Tableau XV : Amphotricine B nbulise - tudes cliniques (suite 2)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Significant reduction in the number of fungal infections after lung-, heart-lung

and heart transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis - 1997 (11).
Objectif
valuer lefficacit en prophylaxie
de lamphotricine B nbulise sur
lincidence des infections fungiques
post-transplantation
Mthodologie
Type dtude : NR
- Groupe 1 : 126 patients (79
hommes et 47 femmes) dge moyen
39,8 ans
- Groupe 2 : groupe contrle de 101
patients (73 hommes et 28 femmes)
de moyenne dge 40 ans ne recevant pas damphotricine B
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n 126) :
amphotricine B inhale
- Groupe 2 : groupe contrle
Dure de ltude : NR
Inclusion
Transplants pulmonaires ou
cur-poumons ou cardiaques
- Groupe 1 : 126 patients transplants pulmonaires ou curpoumons ou cardiaques
- Groupe 2 : 12 transplants
pulmonaires, 12 transplants
cur-poumons et 77 transplants cardiaques
Exclusion
NR
Tolrance
10 cas (7,9 %) de nause dans le groupe trait
par lamphotricine B inhale qui a conduit
arrter le traitement chez 2 patients (1,6 %)
valuation
Conclusion
Les infections fungiques et en particulier les aspergilloses sont significativement
rduites dans le groupe recevant lamphotricine B par nbulisation en prophylaxie aprs transplantation cardiaque, pulmonaire ou cur-poumons
Le traitement est gnralement bien tolr et na pas deffets dfavorables sur lincidence des rejets aigus et sur la fonction rnale
7 - Dubois J, Bartter T, Gryn J et al. The physiologic effects

of inhaled amphotericin B. Chest 1995 ; 108 (3) : 750-3.
1 - Akiyama H, Mori S, Tanikawa S et al. Prevention of

invasive fungal infection during chemotherapy-induced
neutropenia in patients with acute leukemia. Infect Dis
1994 ; 68 (3) : 327-31.
2 - Allen SD, Sorensen KN, Nejdl MJ et al. Prophylactic
efficacy of aerosolized liposomal (Ambisome) and nonliposomal (Fungizone) amphotericin B in murine pulmonary
aspergillosis. J Antimicrob Chemother 1994 ; 34 (6) : 1001-13.
3 - Beyer J, Barzen G, Risse G et al. Aerosol amphotericin
B for prevention of invasive pulmonary aspergillosis.
Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 (6) : 1367-9.
4 - Beyer J, Scwartz S, Barzen G et al. Use of amphotericin
B aerosols for the prevention of pulmonary aspergillosis.
Infection 1994 ; 22 (2) : 143-8.
5 - De Laurenzi A, Matteocci A, Lanti A et al.
Amphotericin B prophylaxis against invasive fungal infections in neutropenic patients: a single center experience
from 1980 to 1995. Infection 1996 ; 24 (5) : 361-6.
6 - Diot P, Rivoire B, Le Pape A et al. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergilloma. Eur Resp J
1995 ; 8 (8) : 1263-8.
Dossier 1999, XX, 5
Rsultats
Rduction significative des infections fungiques
ou des aspergilloses dans le groupe trait
Lincidence dinfections fungiques tait significativement infrieure dans le groupe trait par
lamphotricine B
Le nombre dinfections virales, bactriennes ou
protozoaires, les pisodes de rejets aigus et
les paramtres fonctionnels rnaux prcoces et
retards ntaient pas significativement diffrents entre les 2 groupes
8 - Erjavec Z, Woolthuis GM, De Vries-Hospers HG et al.

Tolerance and efficacy of amphotericin B inhalations for
prevention of invasive pulmonary aspergillosis in haematological patients. Eur J Clin Microb Infect Dis 1997 ; 16 (5):
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9 - Hertenstein B, Kern WV, Scheiser T et al. Low incidence of invasive fungal infections after bone marrow transplantation in patients receiving amphotericin B inhalations
during neutropenia. Ann Hemato 1994 ; 68 (1) : 21-6.
10 - Myers SE, Devine SM, Topper RL et al. A pilot study
of prophylactic aerosolized amphotericin B in patients at
risk for prolonged neutropenia. Leukemia & Lymphoma
1992 ; 8 (3 ): 229-33.
11 - Reichenspurner H, Gamberg P, Nitschke M et al.
Significant reduction in the number of fungal infections
after lung-, heart-lung and heart transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis. Transplantation
Proceedings 1997 ; 29 : 627-8.
12 - Zernikow B, Fleischhack G, Hasan C et al. Cyanotics
Raynaud's phenomenon with conventional but not with
liposomal amphotericin B: three case reports. Mycoses
1997 ; 40 (9-10) : 359-61.
115
Corticostrodes
1. Gnralits
Seul le budsonide possde une autorisation de mise sur le
march dans l'asthme.
L'utilisation de corticostrodes dans d'autres indications
reste valider.
Il existe beaucoup plus d'tudes concernant les caractristiques physiques des solutions inhales que d'tudes faisant
tat de leur efficacit ou de leur tolrance.
En pratique courante, certains corticostrodes injectables
sont utilises en nbulisation pour palier au manque de prparations formules pour cette voie (9).
- Bclomthasone (19)
Une formulation liposomale de bclomthasone a t teste.
Administre par un appareil pneumatique, sa tolrance est
apparue quivalente aux autres formulations dj existantes
via les inhalateurs classiques.
UTILISATION
Larosolthrapie en nbulisation trouve ses indications en
ORL ( atteintes infectieuses de loreille moyenne et dans les
pathologies larynges), o lexistence dune composante
inflammatoire justifie son utilisation (2, 15).
TUDES CLINIQUES
Certaines tudes font rfrence.
- Stabilit de diffrents corticodes nbuliss (1)
Ltude de la stabilit de diffrents corticodes nbuliss a
t mesure et a montr que seul le flunisolide reste stable
et donc conserve son efficacit.
Lhydrocortisone ne reste pas intact aprs nbulisation par
certains appareils pneumatiques ou ultrasoniques.
Le budsonide se trouve dgrad aprs nbulisation par un
appareil ultrasonique.
De plus, il existe un phnomne de condensation pour chacun des mdicaments.
Les auteurs concluent une rduction de la dose de corticodes rellement inhale face ce double problme de
dgradation et de condensation.
- Flunisolide (13)
Une tude en double aveugle contre placebo, confirme lefficacit et la bonne tolrance du flunisolide par voie inhale
(0,5 mg 2 fois par jour pendant 2 mois).
- Triamcinolone (10)
Ltude dune solution parentrale de triamcinolone utilise
en nbulisation a montr que la taille des particules engendres et leur concentration en triamcinolone sont les mmes
que ladministration se fasse grce un nbulisateur pneumatique de type MB5 ou de type Pari jet. Les auteurs
prcisent que des tudes complmentaires seraient ncessaires pour dterminer la tolrance vis vis des excipients
utiliss dans les solutions parentrales.
- Mthyl prednisolone (18)
Une tude comparant deux systmes de nbulisation
concernant La dposition alvolaire dun nbulisat de
mthylprednisolone est meilleure lorsquil est nbulis
avec un appareil pneumatique de type RESPIRGARD II
quULTRANEB 99.
Il faut galement citer l'asthme, qui reste une indication de

choix pour cette pratique, tout en prcisant que le recours
la nbulisation dans les autres pathologies de l'appareil respiratoire (au niveau des bronches et des poumons) reste
encore valider. Leur utilisation permet en outre de diminuer la dose de corticodes administrs, per os, chez des
patients asthmatiques corticodpendants (11).
Les corticodes injectables ne doivent pas tre utiliss en
nbulisation dans les pathologies bronchiques. Seul le
budsonide (PULMICORT suspension pour inhalation
par nbuliseur) (cf infra) a lAMM pour la nbulisation uniquement chez lenfant.
TOLRANCE
Les corticodes utiliss par voie inhale ont longtemps t
considrs comme dpourvus des effets indsirables rencontrs lors de leur administration par voie systmique.
Ils sont en gnral minimes (5) : candidoses buccales et
dysphonies.
Cependant, l'utilisation de corticostrodes, vise systmique, par voie inhale, expose des effets systmiques.
De fortes doses de corticostrodes inhals, via des inhalateurs doseurs, peuvent tre associs des effets systmiques (6) avec une perte de contrle glycmique.
L'inhibition de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien,
aprs nbulisation chronique (2 fois par jour pendant 4
jours) de fluticasone ou de budsonide a t value lors
dune tude en double aveugle contre placebo (3).
Les critres d'valuation retenus sont le taux de cortisol urinaire et sanguin. L'inhibition est significativement plus
important avec le fluticasone.
116
Les auteurs expliquent en partie ces rsultats par les paramtres pharmacocintiques diffrents des deux molcules
(par exemple, le fluticasone possde une demi-vie plus
longue que le budsonide). D'autres tudes (14) montrent
au contraire qu linverse du bclomthasone, le fluticasone ne provoque pas d'inhibition (le taux de cortisol reste
identique).
Daprs une autre tude, portant sur 1 cas, la nbulisation de
dexamthasone ne se traduit pas par linhibition de laxe
hypothalamo-hypophyso-surrnalien (12).
Un ralentissement de la croissance linaire peut se produire
dans les 10 semaines qui suivent le dbut du traitement,
chez certains enfants (14, 17), sans retentissement sur leur
taille adulte finale (16).
Lutilisation prolonge de corticodes inhals semblent tre
lorigine de cataracte (7), d'hypertension oculaire (8), de
glaucome et d'ostoporose (4) chez l'adulte g.
5 - Dong JC, Shen ZY, Wang WJ. The investigation on 100

bronchial asthma and asthmatic bronchitis cases treated
with high dose beclomethasone dipropionate aerosol.
Chinese J Tubercul Resp Dis 1993 ; 16 (1) : 33-5.
6 - Faul JL, Tormey W, Tormey V et al. High dose inhaled
corticosteroids and dose dependent loss of diabetic control.
BMJ 1998 ; 317 : 1491.
7 - Garbe E, Le Lorier J, Boivin JF et al. Inhaled and nasal
glucocorticoids and the risk of ocular hypertension or openangle glaucoma. JAMA 1997 ; 277 (9) : 722-7.
8 - Garbe E, Suissa S, Le Lorier J et al. Association of inhaled corticosteroid use with cataract extraction in elderly
patients. JAMA 1998 ; 280 : 539-43.
9 - Giroud JP, Math G, Meyniel G. Pharmacologie clinique, Bases de la thrapeutique 1978. Editions Expansion
Scientifique.
10 - Leflein J, Brown E, Hill M et al. Delivery of glucocorticoids by jet nebulization : aerosol characteristics and output. J Allergy Clin Immunol 1995 ; 95 (5pt 1) : 944-9.
CONCLUSION DU CNHIM
11 - Muers MF, Corris PA. Current best practice for nebuliseur treatment. Thorax 1997 ;52(2) :S8
Les corticostrodes injectables sont parfois utiliss en

nbulisation dans les BPCO, la bronchiolite du nourrisson
et les pathologies ORL.
Dans ces circonstances ils ont un tropisme respiratoire
moindre que le budsonide et agissent par passage systmique.
Cette particularit - couple un effet de premier passage
hpatique rduit -, expose des effets indsirables identiques ceux observs lors dune administration par voie
gnrale, en cas dutilisation prolonge.
12 - Nanette B, Hoffman, Paul V Laucka et al . dexamthasone aerosol use in an asthamatic nursing-home patient
with parkinsons disease and dementia. DCIP (Ann
Pharmacother) 1990 ; 24 : 707-8.
13 - Piacentini GL, Sette L, Peroni DG et al. Double-blind
evaluation of effectiveness and safetyof flunisolide aerosol
for treatment of bronchial asthma in children. Eur J Allergy
Clin Immunol 1990 ; 45 (8) : 612-6.
14 - Rao R, Gregson RK, Jones AC et al. Systemics effects
of inhaled corticosteroid on groxth and bone turnover in
childhood asthma: a comparison of fluticasone with beclomethasone. Eur Resp J 1999 ; 13 : 87-94.
15 - Richet G. Larosoltrapie en ORL. Thrapeutique
actuelle 1989.
1 - Alkiewicz J, Szczawinska-Poplonyk A, Makowska M.
Stability of inhaled drugs as a requite for safe therapy as for
example, with nebulised glucocorticosteroids. Pneumonol
Alergologia Polska 1997 ; 65 (1) : 7-17.
2 - Boulanger G, Boileau S. Les arosols en thrapeutique.
Le concours mdical1988 ;17(12) : 3951-5
3 - Clark DJ, Lipworth BJ. Adrenal suppression with chronic dosing of fluticasone propionate compared with budesonide in adult asthmatic patients. Thorax 1997 ; 52 : 55-8.
4 - Cumming G, Mitchell P. Inhaled corticosteroid and cataract. Drug Safety 1999 ; 20 (1) :77-84.
16 - Silverstein MD, Yunginger JW , Reed CE et al.

Attained adult height after childhood asthma: effect of glucocorticoid therapy. J Allergol Clin Imm 1997 ; 99 (4) :
466-74.
17 - Simons FE. A comparison of beclomethasone, salmeterol, and placebo in children with asthma. N Engl J Med
1997 ; 337 (23) : 1659-65.
18 - Vera P, Blot F, Gambini DJ et al. Comparison of jet
ultrasonic nebulizers for alveolar targeting of methylprednisolone. Nuclear Medecine Communications 1995 ;16 :
344-8.
19 - Waldrep JC, Gilbert BE, Knight CM et al. Pulmonary
delivery of beclomethasone liposome aerosol in volunteers.
Tolerance and safety. Chest 1997 ; 111 (2) : 316-23.
117
1. Btamthasone
DCI
Btamthasone
Nom dpos
CLESTNE
solution injectable
BETNESOL
solution injectable
Laboratoire
Schering-plough
Glaxo-Wellcome
Classification
Anti-inflammatoire strodien
ATC :
H02AB01
AMM
Cf RCP des spcialits correspondantes
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
Liste
II
Prsentation
Mcanisme daction
1. BETNESOL
- Dosages : 4 mg/ml, 8mg/ml et 20 mg/ml
- Excipients : chlorure de sodium, phnol, detate de
sodium, mtabisulfite de sodium, solution d'hydroxyde de
sodium officinal, eau ppi
pH 7 8,5
2. CELESTENE
TUDES CLINIQUES
Cf Gnralits
- Solution injectable : ampoule de 1 ml, boite de 3

- Dosages : 4 mg/ml,.
- Excipients : hydrognophosphate de sodium anhydre,
acide phosphorique concentr, eau PPI, dtate de sodium
pH 8,5
EFFETS INDSIRABLES
Cf Gnralits
Conserver une temprature infrieure 30c et l'abri de
la lumire
- Dsordre hydro-lectrolytique : rtention hydrosode avec

hypertension artrielle, voire insuffisance cardiaque
congestive.
118
- Hypokalimie et alcalose hypokalimique
En usage systmique, lorsque la voie parentrale est ncessaire en cas d'impossibilit de la voie orale : affections allergiques, infectieuses, neurologiques, ORL.
- Troubles endocriniens et mtaboliques :

Syndrome de Cushing ;
. inertie de la scrtion d'ACTH parfois dfinitive;
. diminution rversible de la tolrance au glucose;
. manifestation d'un diabte sucr latent;
. balance azote ngative due au catabolisme protidique
. arrt de la croissance chez l'enfant;
. prise de poids ;
. parfois irrgularits menstruelles; hirsutisme
En usage local, lorsque l'affection justifie une forte concentration locale dans les infections dermatologiques, ORL et
rhumatologiques
- Troubles musculosquelettiques :
. atrophie musculaire, lentement rversible, prcde par
une faiblesse musculaire;
. ostoporose, parfois dfinitive; fractures pathologiques
en particulier tassement vertbraux;
. ostoncroses aseptique des ttes fmorales;
. ruptures tendineuses;

- Troubles digestifs : augmentation de l'apptit, nauses,

ulcres gastroduodnaux, hmorragies ulcreuses, perforation d'ulcres, ulcration du grle, pancratites aigus
signales, surtout chez l'enfant, distension abdominale,
sophagite
- Troubles cutans : atrophie cutane, retard de cicatrisation, purpura, ecchymoses, acn dorsale, hypertrichose.
Troubles neuropsychiques: frquemment: surexcitation
avec euphorie et troubles du sommeil. Rarement: accs d'allure maniaque; tats confusionnels ou confuso-oniriques;
possibilit de convulsions. A l'arrt du traitement: tat
dpressif

Incompatibilits
BETNESOL : prsence de sulfites qui peuvent tre inducteurs de bronchospasmes ractionnels.
- Troubles oculaires : certaines formes de glaucome ou de

cataracte
- Divers : phnomne de rebond et hypertension intracrnienne peuvent s'observer l'arrt du traitement, surtout si
les doses n'ont pas t diminues assez lentement
Voie inhale (AMM)

Cf Gnralits
Utilisations
119
2. Mthylprednisolone
DCI
Mthylprednisolone
Nom dpos
SOLU MDROL solution injectable
Laboratoire
Pharmacia et Upjohn SA
Classification
ATC :
AMM
H02AB04
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
Liste
Mcanisme daction
Prsentation
- Solution injectable : bote de 10 flacons

- Dosages : 20 mg, 40 mg et 120 mg
- Excipients :
. Pour les dosages 20 et 40 mg : phosphate monosodique

et phosphate disodique, lactose.
. Pour le dosage 120 mg : phosphate monosodique
anhydre et phosphate disodique anhydre, solution d'hydroxyde de sodium 10 %
TUDES CLINIQUES
pH : 7,5 7,7 (solution 120 mg)
Cf Gnralits
EFFETS INDSIRABLES
Cf Gnralits
Rappel voie systmique : cf btamthasone
- Aprs reconstitution, la solution doit tre utilise extemporanment
Voie inhale
Cf Gnralits
120

Utilisations

Incompatibilits
Acide ascorbique, ampicilline, bicarbonate de sodium, isoprnaline, kanamycine, mticilline, nomycine, oxyttracycline, papavrine ,penthotal, phnylbutazone, rolittracycline, ttracycline, thiamphnicol, vinblastine, vincristine,
vitamines B1, K1, B6, B12 (19)
3. Dexamthasone
DCI
Dexamthasone
Nom dpos
SOLUDCADRON solution injectable
Laboratoire
Merck Sharp & Dohme-Chibret
Classification
ATC :
H02AB02
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui : dosage 20 mg
Liste
121
Prsentation
Utilisations
- Solution injectable
- Dosages : solution injectable 4 mg/ml, ampoule de 1 ml,
20 mg/5 ml.
- Excipients : cratinine, mtabisulfite de sodium, citrate de
sodium, hydroxyde de sodium, eau ppi
Conservateurs: parahydroxybenzoate de mthyle, parahydroxybenzoate de propyl, mtabisulfite.
pH 7,5 8,5
En usage local, lorsque l'infection justifie une forte concentration locale dans les infections dermatologiques, ORL et
rhumatologiques
- Aprs reconstitution, la solution doit tre utilise extemporanment

Mcanisme daction
Incompatibilits
Prsence de sulfites qui peuvent tre inducteurs de bronchospasmes ractionnels
TUDES CLINIQUES
Cf Gnralits
EFFETS INDSIRABLES
Cf Gnralits
Rappel voie systmique : cf btamthasone
Voie inhale (AMM)

Cf Gnralits
122
pinphrine
DCI
pinphrine (adrnaline)
Nom dpos
Laboratoire
Classification
Sympathomimtique direct et
ATC :
AMM
R03CA02
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui
Liste
Prsentation
TUDES CLINIQUES
- Dosages :
Cf Tableau XVI (1, 2, 3, 5, 7, 9, 11)
- Excipients : variable en fonction des laboratoires

Attention la prsence de sulfites dans l'ensemble des
formes commercialises en France.
Asthme
L'pinphrine en arosol peut tre utilise dans le traitement
de l'asthme aigu.
Lors d'obstructions svres aigus des voies ariennes, l'inhalation d'pinphrine est moins efficace qu'une administration parentrale (7) mais l'apparition d'effet indsirable
est moindre.
Cependant, dans le traitement des asthmes modrs, l'efficacit est identique pour les 2 voies d'administration mais
les effets indsirables, par voie inhale, sont moins frquents et graves.
Mcanisme daction
Agent sympathomimtique mixte action directe ayant un
effet bta-1 adrnergique avec effet inotrope positif majeur
et effets chronotrope et bathmotrope positifs, un effet alphaadrnergique avec augmentation des rsistances priphriques et un effet bta-2 adrnergique entranant une bronchodilatation et une inhibition de la libration des mdiateurs de l'allergie et de l'inflammation.
Dans le traitement des crises d'asthme aigus, son efficacit est identique celle du salbutamol (1, 2, 4) mais elle a
une dure d'action moins longue (2) et elle entrane une
augmentation de la pression sanguine systolique (4). Il
apparat que la bronchodilatation qu'elle induit est dosedpendante (2, 4) mais l'augmentation des doses n'entrane
pas l'apparition d'effets indsirables additifs (2).
123
EFFETS INDSIRABLES
Bronchiolite aigu
L'pinphrine inhale semble plus efficace que le salbutamol (5, 9).
L'albutrol et l''pinphrine inhals sont tous les 2 efficaces
et bien tolrs.
L'amlioration des signes cliniques obtenue 15 minutes
aprs la nbulisation favorise l'utilisation de l'pinphrine
(8). Bien que sa dure d'action soit courte, des administrations rptes augmente son efficacit (8).

- Effets transitoires et mineurs: palpitations, tachycardie
sinusale, pleur, anxit, cphales, tourdissements, tremblements, fivre, hypertension artrielle.
- Possibilit de tachycardie (excessive), crise d'angor et/ou
infarctus du myocarde chez le coronarien, troubles du rythme ventriculaire, fibrillation ventriculaire.
- En cas de surdosage : glycognolyse hpatique, vasoconstriction, hypertension artrielle, tachycardie, troubles
du rythme et hypertension pulmonaire majeure avec risque
d'OAP.
Laryngite sous-glottique
L'pinphrine inhale a t employ dans le traitement de la
laryngite sous-glottique.
La laryngite sous-glottique (= croup), cause frquente
d'obstruction des voies ariennes suprieures chez l'enfant,
se traduit cliniquement par une toux aboyante, une voix
rauque, un stridor et des signes variables d'insuffisance respiratoire.
L'origine en est trs souvent virale, en particulier les infections parainfluenzae, qui peuvent provoquer un dme
inflammatoire de la muqueuse larynge responsable d'un
rtrcissement sous-glottique qui compromet la permabilit des voies respiratoires.
La majorit des enfants atteints de laryngite sous-glottique
peuvent tre traits domicile mais certains d'entre eux prsentent de telles difficults respiratoires qu'ils ncessitent
un traitement rapidement efficace lors d'une intervention
prhospitalire.
L'pinphrine en arosol a, dans ce cas, une action rapide
qui a t dmontre (11, 12). Elle permet d'viter le recours
l'intubation trachale.
Une tude ralise en 1996 (3) ne montre aucune diffrence d'efficacit entre l'pinphrine et le budsonide inhals
dans le traitement des obstructions des voies ariennes
suprieures chez les patients atteints de laryngites sousglottiques modrment svres.
Utilisations
Indications AMM (voie parentrale)
Arrts cardiaques, chocs anaphylactiques, dtresses cardiocirculatoires avec tat de choc (qu'il soit anaphylactique,
hmorragique, traumatique, septique ou secondaire la chirurgie cardiaque), ractions allergiques svres (dmes de
la glotte menaants, dmes de Quincke svres), tats de
mal asthmatique et crises d'asthme svres et rebelles.

Remarque
Lpinphrine racmique est la plus communment utilise.
Pourtant que ce soit dans le traitement des laryngotrachites
ou le traitement des dmes laryngs aprs extubation,
l'pinphrine racmique et la L-pinphrine sont aussi efficaces et aussi bien tolres mais la L-adrnaline est beaucoup moins coteuse (6, 10).

Incompatibilits
124
CONCLUSION DU CNHIM
La nbulisation d'pinphrine racmique inhale est plus
efficace compare au salbutamol dans le traitement du premier pisode de bronchiolite aigu chez les enfants. Elle
napparat pas apporter un bnfice suprieur aux traitements conventionnels des asthmes aigus grave.
Par contre, elle reprsente une bonne indication des laryngites aigus et des dmes laryngs de lenfant.
6 - Nutman J, Brooks LJ, Deakins KM et al. Racemic versus 1-epinephrine aerosol in the treatment of postextubation
laryngeal edema: results from a prospective, randomized,
double-blind study. Crit Care Med 1994 ; 22 (10) : 1591-4.
7 - Pliss LB, Gallagher EJ. Aerosol vs injected epinephrine
in acute asthma. Ann Emergency Med 1981 ; 10 (7) : 3535.
8 - Reijonen T, Korppi M, Pitkakangas S et al. The clinical
efficacity of nebulized racemic epinephrine and albuterol in
acute bronchiolitis. Archives of Pediatrics & Adolescent
Medecine 1995 ; 149 (6) : 686-92.
1 - Abroug F, Nouira S, Bchir A et al. A controlled trial of
nebulized salbutamol and adrenaline in acute severe asthma. Intens Care Med 1995 ; 21 (1) : 18-23.
2 - Elatrous S, Elidrissi H, Trabelsi H et al. Dose-effect of
adrenaline nebulization in asthma : comparative study with
salbutamol. RevPneumol Clin 1997 ; 53 (4) : 187-91.
3 - Fitzgerald D, Mellis C, Johnson M et al. Nebulized
budesonide is as effective as nebulized adrenaline in moderately severe croup. Pediatrics 1996 ; 97 (5) : 722-5.
4 - Kjellman B, Tollig H, Wettrell G. Inhalation of racemic
epinephrine in children with asthma. Dose-response relation and comparaison with salbutamol. Allergy 1980 ; 35
(7) : 605-10.
5 - Menon K, Sutcliffe T, Klassen TP. Clinical and laboratory observations: a randomized trial comparing the efficacity of epinephrine with salbutamol in the treatment of
acute bronchiolitis. J Pediatrics 1995 ; 126 (6) : 1004-7.
9 - Sanchez I, De Koster J, Powell RE et al. Effect of racemic epinephrine and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with bronchiolitis. J Pediatrics
1993 ; 122 (1) : 145-51
10 - Waisman Y, Klein BL, Boenning DA et al. Prospective
randomized double-blind study comparing L-epinephrine
and racemic epinephrine aerosols in the treatment of laryngotracheitis (croup). Pediatrics 1992 ; 89 (2) : 302-6.
11 - Westley CR, Cotton EK, Brooks JG. Nebulized racemic epinephrine by IPPB for the treatment of croup : a
double-blind study. Am J Dis Child 1978 ; 132 (5) : 484-7.
12 - Weyd B, Bellouma P, Boidin L et al. Efficacit de
l'adrnaline en arosol dans les laryngites sous-glottiques
de l'enfant. La Revue des SAMU 1996 ; 6 : 192-5.
125
Tableau XVI : pinphrine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Nebulized racemic epinephrine by IPPB for the treatment of croup : a double-blind study - 1978 (11).
Objectif
Evaluer l'efficacit de l'pinphrine
dans le traitement des laryngites
aigus sous-glottiques.
Mthodologie
Type dtude : NR
20 patients
ge : 4 mois 5 ans hospitaliss
avec une laryngite sous-glottique
Inclusion
Rsultats
Laryngites aigus sous-glot- Amlioration significative du score clinique
tiques
(p < 0,01) 10 et 30 minutes suivant le traitement mais pas 120 min.
Exclusion
L'pinphrine inhale est significativement plus
NR
efficace que le srum physiologique 10
(p <0 ,01) et 30 min (p < 0,05) aprs le traitevaluation
ment mais pas 120 min.
Score clinique
L'pinphrine nbulise est un traitement efficace de la laryngite sous-glottique aigu.
Schma thrapeutique
Chaque patient a t randomis pour
recevoir : NaCl 0,9 % ou pinphrine administrs tous les 2 par nbulisation. Dose : NR.
Dure de ltude : NR
Effect of racemic epinephrine and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics
in infants with bronchiolitis - 1993 (9).
Objectif
Comparer l'efficacit de l'pinphrine racmique et du salbutamol dans
les bronchiolites aigus
Mthodologie
tude randomise, en double
aveugle, croise
24 enfants
g moyen : 4,6 0,5 mois
Schma thrapeutique
- Salbutamol 0,03 ml/kg
par inhalation
ou
- pinphrine racmique 0,1ml/kg
par inhalation
Inclusion
Rsultats
Enfant avec un premier pisode - Score clinique (T30):
de bronchiolite aigu
. pinphrine : diminution significative compare
aux valeurs de base (p < 0,001)
. salbutamol : pas de modification (p = 0,42).
Exclusion
NR
- Frquence respiratoire :
. diminution avec les deux traitements
valuation
. diminution suprieure avec lpinphrine
- Score clinique
(p < 0,001)
- Rsistances inspiratoire, expiratoire et
- Rsistances inspiratoire,
pulmonaire total :
expiratoire et pulmonaire total
. pinphrine : diminution significative compare
aux valeurs de base (p < 0,001)
. salbutamol : pas de modification significative
Tolrance : NR
Conclusion
L'pinphrine racmique inhale est plus efficace que le salbutamol dans le traitement du premier pisode de bronchiolite aigu chez les
enfants
Dure de ltude : NR
NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
126
Tableau XVI : pinphrine nbulise - tudes cliniques (suite 1)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
A controlled trial of nebulized salbutamol and adrenaline in acute severe asthma - 1995 (1).
Objectif
Comparer lefficacit et de la tolrance de ladrnaline nbulise et du
salbutamol dans lasthme svre aigu
Mthodologie
tude prospective randomise en
double aveugle
22 patients (arrivs aux Urgences)
Schma thrapeutique
- Groupe pinphrine (n = 11) = 2 mg
nbulise sur 10 min
- Groupe salbutamol (n = 11) = 5 mg
nbulise sur 10 min
Traitement additif : hmisuccinate
dhydrocortisone 100 mg et oxygne
7 l/min.
Inclusion
Asthme svre aigu
Exclusion
NR
valuation
Lefficacit et la tolrance des
2 traitements ont t values
20 et 40 min.
- DEP
- Frquence cardiaque
- PaCO2
- FIO2
Rsultats
- DEP T20 : augmentation dans les 2 groupes
. groupe pinphrine : 85 38 120 48 l/min
. groupe salbutamol : 107 28 145 19 l/min
. en moyenne (p < 0,001)
- DEP T40 : augmentation significative par
rapport au T20 (augmentation de mme intensit pour les 2).
- Frquence cardiaque, frquence respiratoire et
PaCO2 : diminution significative dans les deux
groupes alors que le ratio PaO2/FIO2 na pas
augment de faon significative.
- Frquence respiratoire : diminution plus
importante sous salbutamol T40 (p = 0,03)
Tolrance : aucun effet indsirable na t rapport dans les 2 groupes
Dure de ltude : NR
Clinical and laboratory observations: a randomized trial comparing the efficacity of epinephrine
with salbutamol in the treatment of acute bronchiolitis 1995 (5).
Objectif
Comparer l'efficacit de l'pinphrine et du salbutamol dans les bronchiolites aigus
Mthodologie
tude randomise, en double aveugle
41 enfants
ge : 6 semaines 1 an
- Groupe pinphrine (n = 20)
3 ml d'une solution 1mg/ml
- Groupe salbutamol (n = 20)
0,3 ml d'une solution 5 mg/ml
= 1,5 mg mlang avec 2,7 ml de
NaCl 0,9 %)
- flux d'oxygne : 5-6 l/min
Inclusion
Enfant avec une bronchiolite
aigu qui se sont prsents aux
urgences avec une saturation en
oxygne infrieure 85 %, avec
un score RDAI 4 et avec des
symptmes d'infection virale
respiratoire
Exclusion
NR
Rsultats
- Saturation en oxygne : T60, pourcentage
moyen significativement suprieur pour l'pinphrine ( 96 % contre 94 %; p = 0,02)
- Frquence cardiaque : effet significatif du
temps (p = 0,03)
T90, la frquence cardiaque est significativement infrieure dans le groupe pinphrine (p =
0,003)
- RDAI : effet significatif du temps (p < 0,001).
valuation
- Saturation en oxygne
- Frquence cardiaque
- RDAI
- Hospitalisation
Dure de ltude : NR
- Hospitalisation
. pinphrine : 33 % (7 patients) des patients .
salbutamol : 81% (17 patients) (p = 0,003).
Tolrance :
Bonne tolrance pour les 2 traitements.
Incidence de "pleur" suprieure dans le groupe
pinphrine T30 (10 patients contre 3 ; p =
0,01) et T60 (8 patients contre 3 ; p = 0,06)
Conclusion
Sur la base du nombre d'admissions, l'pinphrine nbulise est plus efficace que
le salbutamol et aussi bien tolre chez les enfants atteints de bronchiolites aigus.
NR : non renseign
RDAI : Respiratory Distress Assessment Instrument
Dossier 1999, XX, 5
FIO : concentration de loxygne dans lair inspir

PaCO2 : pression partielle en gaz carbonique
127

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
The clinical efficacity of nebulized racemic epinephrine and albuterol in acute bronchiolitis - 1995 (8).
Objectif
valuer l'efficacit vis vis de l'amlioration de la dtresse respiratoire
chez les enfants atteints de bronchiolites aigus de l'pinphrine et de
l'albutrol inhals.
Mthodologie
tude randomise en double aveugle
contrle par placebo
100 enfants
ge de moins de 24 mois
Inclusion
Bronchiolites aigus
Exclusion
NR
Le score RDAI s'est significativement amlior dans les groupes REP, PRE et AP 15 minutes
aprs la 1re inhalation.
valuation
RDAI
La diffrence au niveau du score RDAI tait

significative entre l'adrnaline et le srum physiologique mais pas entre le srum physiologique et l'albutrol.
Schma thrapeutique
2 inhalations 30 minutes d'intervalle
L'injection en IM d'pinphrine 60 minutes

aprs le dbut de l'tude a significativement
amlior le score RDAI dans les groupes PRE et
REP.
- Grpe REP (n = 24 ) : inhalation

d'pinphrine racmique suivie de
srum physiologique
- Grpe AP (n = 27) : inhalation d'albutrol suivie de srum physiologique
- Grpe PRE (n = 24) : inhalation de
srum physiologique suivie d'pinphrine racmique
- Grpe PA (n = 25) : inhalation de
srum physiologique suivie d'albutrol
Tous les patients ont reu de l'pinphrine en IM 60 minutes aprs le
dbut de l'tude
Tolrance : pas d'apparition d'effets indsirables dans les 4 groupes

L'pinphrine et l'albutrol inhals sont efficaces et bien tolrs dans le traitement des bronchiolites aigus mais l'amlioration du score clinique 15 minutes avec l'adrnaline favorise
l'utilisation de cette dernire.
Si l'action de l'pinphrine est courte, des doses
rptes augmentent son efficacit.
Dure de ltude
NR : non renseign
RDAI : Respiratory Distress Assessment Instrument
Dossier 1999, XX, 5
Rsultats
Aucune diffrence entre les 4 groupes en ce qui
concernait le score clinique, la saturation en
oxygne et la frquence respiratoire.
128

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Nebulized budesonide is as effective as nebulized adrenaline in moderately severe croup - 1996 (3).
Objectif
Comparer l'efficacit de l'pinphrine et du budsonide inhals dans le
traitement des laryngites sous-glottiques.
Mthodologie
tude randomise multicentrique en
double aveugle.
66 enfants
ge : 6 mois 6 ans
Schma thrapeutique
- budsonide inhal (n = 35)
2 mg/4 ml
- pinphrine inhale (n = 31)
4 mg/ml
Les mdicaments ont t nbuliss
pendant 5 minutes l'aide d'un gnrateur Medic-Aid (Ltd); flux
d'oxygne: 6 l/min.
Dure de ltude : NR
Inclusion
Laryngites aigus sous-glottiques
(patients hospitaliss avec une
laryngite sous-glottique virale
ou spasmodique)
Exclusion
NR
Rsultats
Tous les enfants ont eu une amlioration du CSS
par rapport sa valeur de base.
Aucune diffrence significative entre les 2 traitements n'a t observ en ce qui concernait le
CSS, la saturation en oxygne, la dure d'hospitalisation et les effets indsirables.
Aucun enfant n'a eu recours une intubation.
valuation
Le CSS
Tolrance : bonne
valu 0-0,5-1-1,5-2-12 et 24
heures aprs la nbulisation.
Cette tude ne montre pas de diffrences d'efficacit et de tolrance entre le budsonide et
l'pinphrine inhals dans le traitement de l'obstruction des voies ariennes suprieures chez les
patients atteints de laryngites sous-glottiques
modrment svres.
Dose-effect of adrenaline nebulization in asthma : comparative study with salbutamol - 1997 (2).
Objectif
valuer l'effet dose et l'absorption
systmique de l'pinphrine inhale
en comparaison avec le salbutamol
Mthodologie
tude randomise, croise
13 patients asthmatiques
4 hommes et 9 femmes.
ge moyen: 29 15 ans
Schma thrapeutique
Ordre de nbulisation randomis
- Groupe A2 : pinphrine = 2 mg
- Groupe A5 : pinphrine = 5 mg
- Groupe S : salbutamol = 5 mg
Administration de chaque traitement
24 heures d'intervalle.
Dure de ltude : NR
Inclusion
Asthme
Exclusion
NR
valuation
- VEMS
- Dure de la bronchodilatation
- Dure de la bronchodilatation : significativement plus longue avec le salbutamol qu'avec

l'pinphrine (p < 0,05)
Tolrance : pas d'effets indsirables apparus
malgr l'absorption systmique dose-dpendante de l'adrnaline
Des doses croissantes d'pinphrine produisent une plus grande bronchodilatation
que le salbutamol sans apparition supplmentaire d'effets indsirables.
Cependant, cette bronchodilatation dure moins longtemps qu'avec le salbutamol.
CSS : Croup Symptom Score

Dossier 1999, XX, 5
Rsultats
- VEMS : amlioration significative par rapport
la valeur de base dans chacun des 3 groupes
15 minutes aprs le dbut de la nbulisation
. Groupe A2 : 406 306 ml
. Groupe A5 : 640 470 ml
(p < 0,01)
. Groupe S : 721 349 ml
Les changements de VEMS sont similaires dans
les 3 groupes aprs 45 minutes
NR : non renseign
129
Mtacholine chlorure
PHARMACODYNAMIE
Formule :
CH3 - C O CH CH2 N+ - (CH3)3, Cl
O
CH3
Masse relative : 195,69

Temprature de fusion : voisine de 170C
Le chlorure de mthacholine ou chlorure dactyl- mthylcholine se prsente sous forme de cristaux blancs, trs
hygroscopiques, trs solubles dans leau, insolubles dans
les huiles grasses et les hydrocarbures.
LE PRODUIT FINI
Le chlorure de mtacholine ne possde pas dautorisation
de mise sur le march en France, contrairement aux EtatsUnis o la Food and Drug Administration a accord au
laboratoire Roche un agrment pour sa commercialisation
sous le nom PROVOCHOLINE.
En France, la mtacholine est fournie par la Pharmacie
Centrale des Hpitaux de Paris, qui a dvelopp la fabrication de ce mdicament partir de la matire premire fournie par le laboratoire Sigma Chimie, et les laboratoires
Allerbio.
Les contrles, raliss par le laboratoire de physico-chimie
de la Pharmacie Centrale des Hpitaux de Paris, sont ceux
prconiss par la Xme dition de la Pharmacope
Franaise en ce qui concerne les caractres, lidentification,
les essais, le dosage et la conservation.
Toutefois, la PCH a estim ces contrles insuffisants et a
entrepris deffectuer des essais supplmentaires, de faon
attester la puret du lot fabriqu.
Ces essais complmentaires sont : contrle de la matire
premire, recherche de solvants rsiduels, recherche de produits intermdiaires de synthse, recherche de produits
dhydrolyse (mtacholine instable aprs mise en solution),
recherche de catalyseurs.
Les contrles microbiologiques sont ceux prconiss par la
Pharmacope Europenne IIIme dition : dnombrement,
DL 50 effectue sur des souris. De plus, par mesure de
scurit, la PCH effectue la recherche dendotoxines et le
contrle de strilit sur le produit fini, bien que la
Pharmacope Europenne ne juge pas ces essais indispensables pour les prparations pour inhalation.
Le chlorure de mtacholine, ammonium quaternaire, est

lhomologue -mthyl du chlorure dactylcholine. Il agit
sur les rcepteurs muscariniques postganglionnaires innervs par le systme parasympathique.
La stimulation du nerf vague entrane une libration dactylcholine responsable de lactivation des rcepteurs muscariniques post-synaptiques de type M1 au niveau alvolaire, M2 et M3 au niveau des muscles lisses bronchiques et
M1 et M3 au niveau des cellules glandulaires. Par action sur
ces rcepteurs, l'actylcholine produit une hyperscrtion
nasale et bronchique et une vasodilatation, qui, associe
une contraction du muscle lisse bronchique, rduit le calibre
des bronches (= bronchoconstriction).
Le chlorure de mtacholine entrane les mmes effets.
Les antagonistes muscariniques tels que le sulfate datropine (0,5-1 mg par voie IV-IM) ou le bromure dipatropium
sont des antidotes du chlorure de mtacholine.
PHARMACOCINETIQUE
Dans lorganisme, le chlorure de mtacholine subit une
hydrolyse par les actylcholinestrases.
Par rsistance aux pseudocholinestrases (butyrylcholinestrases), il possde une dure daction plus longue que
lactylcholine. Ses effets apparaissent en 1 4 minutes et
persistent pendant 15 75 minutes.
Ses effets ne durent que 5 minutes si son administration est
suivie par celle dun agoniste 2 .
MODE DEMPLOI ET CONSERVATION

Le lyophilisat de chlorure de mtacholine se conserve
labri de lhumidit et une temprature comprise entre +2
et + 8C.
La reconstitution du lyophilisat de chlorure de mtacholine
ncessite une solution de chlorure de sodium 0,9 % strile et apyrogne.
La solution doit tre filtre (ex : filtre millipore 0,22 m)
et conserve dans un flacon strile tiquet (date de fabrication et concentration). Ces solutions pour arosol se
conservent galement + 2-8C et restent stables trois
mois. La stabilit augmente avec la concentration.
Les donnes sont contradictoires quant une conservation
labri de la lumire.
130
DOMAINE DEMPLOI - POSOLOGIE MODE
2. Technique du dosimtre
DADMINISTRATION
La mtacholine est un agent non spcifique contrairement
aux allergnes car elle provoque des bronchoconstrictions
chez tous les individus y compris les sujets sains.
Cependant, linhalation du chlorure de mtacholine provoque une bronchoconstriction chez presque tous les sujets
asthmatiques pour des doses plus faibles que chez les sujets
sains : hyperractivit bronchique des sujets asthmatiques.
Le bronchospasme obtenu est mesurable.
Cest un agent diagnostique trs utilis en France mme sil
ne possde pas dautorisation de mise sur le march. Le
chlorure de mtacholine est donc utilis pour confirmer un
diagnostic clinique devant une dyspne survenant aprs
leffort ou une toux chronique rebelle, pour quantifier la
ractivit bronchique dans lvolution dune maladie asthmatique, pour tester lefficacit de mdicaments antiasthmatiques mais galement en routine pour explorer les fonctions respiratoires des sportifs (ex : plongeurs).
Il existe diffrents protocoles, pour la ralisation de ces
tests de provocation bronchique au chlorure de mtacholine, en fonction de larosol utilis, du mode dadministration des doses, les mthodes de mesure et le choix des paramtres.
Choix de larosol
1. Arosol en continu
Le sujet est branch sur un circuit o passe un courant darosol. La graduation des doses est obtenue en faisant varier
le temps dexposition, dilution constante du produit, ou en
faisant varier la dilution, temps dexposition constant.
La pression gnre par la bouche lors de linspiration

dclenche une valve qui permet ladministration de larosol sous une pression donne, pendant un temps prtabli et
pour un nombre donn dinspirations.
2. Mode dadministration des doses
Les doses sont administres de faon croissante en utilisant
des dilutions successives (gnralement, les concentrations
des solutions utilises sont comprises entre 0,025 et 25
mg/ml - tableau XVII et XVIII) ou en augmentant la quantit administre dune mme dilution (tableau XIX).
Mthodes de mesure et choix des paramtres

1. VEMS
La mesure de la variation du volume expiratoire maximal
en 1 seconde (VEMS) est la mthode la plus utilise.
La mesure de la fonction pulmonaire, par lintermdiaire du
VEMS, seffectue avant le dbut du test et 30 90 secondes
aprs chaque srie d'inhalations. Le VEMS est un paramtre mesurable et reproductible. Lvolution de ce paramtre fonctionnel est exprim en pourcentage de sa valeur
de base. La dose seuil de sensibilit bronchique correspond
la dose de chlorure de mtacholine qui provoque une
diminution de 20 % du VEMS.
Pour la mthode des doses administres de faon croissante en utilisant des dilutions successives, le patient doit
inhaler une premire dose de chlorure de mtacholine la
concentration la plus basse (souvent 0,025 mg/ml).
Tableau XVII - Prparation des solutions de chlorure de mthacholine dilues par une solution de chlorure de
sodium 0,9 % strile et apyrogne
Solution fabrique
Volume de solution
Volume de
NaCl 0,9% ajout
Concentration finle de
en chlorure mthacholine
Flacon de lyophilisat 4 ml
contenant 100 mg de
chlorure de mthacholine
25 mg/ml
3 ml de A
4,5 ml
10 mg/ml
1 ml de A
1,5 ml
10 mg/ml
1 ml de A
9 ml
2,5 mg/ml
1 ml de C
9 ml
0,25 mg/ml
1 ml de D
9 ml
0,025 mg/ml
131
Tableau XVIII - Mthode de calcul des doses totales cumulatives de chlorure de mthacholine
Concentrations
des solutions
Nombre
dinspirations
Doses cumules
par concentration
Doses totales
cumulatives
0,025 mg/ml
0,125
0,125
0,25 mg/ml
1,25
1,375
2,5 mg/ml
12 ,5
13,875
10 mg/ml
50
63,875
25 mg/ml
125
188,875
Tableau XIX Mthode par augmentation de la quantit administre dune solution concentration fixe
Rglage de la position du slecteur : position 1= 0,2 s ; position 2 = 0,4 s ; position 3 = 0,8 s Solution de mtacholine
telle que 1 bouffe en position 2 = 1g.
Position du slecteur
Nombre de bouffes
Dose inhale en g
Dose cumule en g
100
100
200
300
400
700
800
1500
1600
3100
Si le VEMS ne diminue pas de 20 % par rapport sa valeur

de base, 4 inhalations supplmentaires de la mme concentration de chlorure de mtacholine sont administres.
VEMS
100
80
0,1
(concentration en mg/ml)
Si aprs ces 5 inhalations, le VEMS n'a toujours pas diminu de 20 %, on passe au pallier de concentration suivant en
respectant un intervalle de 5 minutes entre chaque palier de
dose.
Il est procd ainsi en augmentant de concentrations toutes
les 5 inhalations (Tableau XVIII) sans toutefois dpasser
une dose totale cumulative de mtacholine de 188, 87 5mg
(dans ce cas le test est ngatif).
1 CP20
10
LOG10
Figure 21 : Courbe de diminution du VEMS

Calcul de la CP20 partir de la courbe dose-rponse.
Chez lHomme, les rponses obtenues avec ce test sont
rptables
En ce qui concerne la mthode par augmentation de la

quantit administre dune solution concentration fixe, le
patient inhale une premire bouffe correspondant 100 g
de chlorure de mtacholine. Si le VEMS ne diminue de 20
% par rapport sa valeur de base, 2 bouffes correspondant
200 g (dose cumule 300 g) sont administres. Il est
continu ainsi selon le protocole dcrit dans le tableau XIX.
Ladministration de mtacholine est arrte la dose pro-
132
voquant une chute de 20 % du VEMS.

La courbe de diminution du VEMS (figure 20) est construite en fonction du logarithme de la concentration de chlorure de mtacholine inhale.
La dose provoquant une chute de 20 % du VEMS par rapport la valeur de base est appele "Provocative Dose" ou
PD20 et est calcule par extrapolation partir de la courbe
dose-rponse.
La concentration provoquant une diminution de 20 % du
VEMS par rapport la valeur de base est appele
"Provocative Concentration" ou PC20 (figure 20) et est un
index qui caractrise la rponse au chlorure de mtacholine.
La PC20 est 8 mg/ml et la PD20 7,8 mol/ml chez les
sujets asthmatiques.
Chez les enfants, lhyperractivit bronchique peut se manifester pour des concentrations en chlorure de mtacholine
comprises entre 1 et 5 mg/ml.
CONTRE-INDICATIONS
Le chlorure de mtacholine est contre-indiqu en cas :
- crise dasthme depuis moins de 3 mois (surtout si il a eu
sjour en ranimation),
- dhypersensibilit connue la molcule ou aux agents
parasympathomimtiques,
-volume expiratoire maximal en une seconde infrieur 75
% de la valeur de base,
- tabagisme actif ou passif dans les deux heures qui prcdent le test.
Ladnome prostatique, linfarctus du myocarde, laccident
crbral de moins de 3 mois et lanvrisme artriel sont des
contre-indications absolues la mise en uvre du test.
Lhypertension, la grossesse et lpilepsie sont des contreindications relatives.
PRCAUTIONS DEMPLOI
Linnocuit et lefficacit du chlorure de mtacholine nont
pas t dmontres chez les enfants de moins de 5 ans; ceci
d'autant plus que les enfants ont un seuil dhyperractivit
bronchique abaiss par rapport aux adultes.
Le test au chlorure de mtacholine doit tre effectu distance dune crise dasthme et en labsence dobstruction
bronchique.
Le sujet test doit prsenter des valeurs de base correctes
qui ne doivent pas tre infrieures 30% des valeurs thoriques.
Chez des patients ayant des valeurs de base infrieures

40 %, l'utilisation de bronchodilatateurs bta 2-agonistes,
lors de ces tests, est systmatique.
Le test ne doit pas tre effectu avant un dlai de 6 semaines
dans le cas dune infection des voies ariennes.
Les prcautions demploi concernent les sujets pileptiques, les sujets prsentant une insuffisance rnale, un ulcre de lestomac ou gastroduodnal, une hyperthyrodie ou
une maladie cardiovasculaire accompagne de bradycardie,
traits par btabloquants.
Les corticodes doivent tre arrts sil ne sagit pas dune
corticothrapie rgulire et si le traitement le permet.
Anticholinergiques, b2-stimulants, a-bloquants doivent tre
arrts 8 heures avant le test, drivs xanthiques 48 heures
avant, cromoglicate de sodium 24 heures avant et ktotifne et antihistaminiques 48 heures avant. Les antihistaminiques ne sont pas ncessairement arrts (uniquement en
cas de test lhistamine).
Pour la scurit du malade, lhpital, le pneumologue pratiquant le test de provocation bronchique doit avoir disposition des stimulants bronchodilatateurs en arosolsdoseurs ou en injectables, de corticodes injectables, doxygne et dun quipement de ranimation cardio-respiratoire.
En cas de syncope ou darrt cardiaque, lutilisation de sulfate datropine en intramusculaire, sous-cutan ou intraveineux est ncessaire avant le transfert du patient dans une
unit de soins intensifs, sous la responsabilit dun anesthsiste-ranimateur.
Ce produit ne doit pas tre administr par voie intramusculaire ou voie intraveineuse.
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Chez les femmes en priode dactivit gnitale, le test peut
tre effectu 10 jours aprs le dbut des rgles ou dans les
2 semaines qui suivent un test de grossesse ngatif.
Labsence dtudes animales sur le pouvoir tratogne du
chlorure de mtacholine oblige utiliser un moyen contraceptif.
Passant dans le lait, il ne doit pas tre administr des
femmes qui allaitent.
EFFETS INDESIRABLES
Ladministration de chlorure de mtacholine peut entraner
des cphales, une irritation de la gorge, une dyspne, une
oppression de la poitrine, une toux, lapparition dune crise
133
dasthme, une augmentation des scrtions trachobronchiques et des dmangeaisons cutanes.
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES
BIBLIOGRAPHIE
Les btabloquants entranent une augmentation de la bronchoconstriction et une rponse prolonge au chlorure de
mtacholine.
Les corticodes (prednisone, prednisolone, mthylprednisolone, budsonide), les antiasthmatiques, les b2-stimulants et
les molcules de structure mthyl-xanthique diminuent les
effets du chlorure de mtacholine. Cependant, les corticodes ne sont, en gnral, pas arrts avant un test de provocation bronchique.
Les anticholinergiques (atropine, hydroxyzine) et les bronchodilatateurs inhibent la bronchoconstriction et laugmentation du tonus des bronches.
AVANTAGES
DU
CHLORURE
DE
MTACHOLINE
Par rapport l'histamine, la mtacholine est plus stable en
solution, prsente un effet dose cumulative que ne possde
pas l'histamine, permet de mieux diffrencier les sujets
asthmatiques des sujets sains, est mieux tolre et prsente
peu d'effets indsirables (effets indsirables de l'histamine:
flush au niveau de la face et du cou, sudation, salivation,
cphales, hypotension transitoire et tachycardie).
Par rapport l'actylcholine, la mtacholine est hydrolyse
beaucoup plus lentement par les actylcholinestrases, a
une dure et une slectivit d'action plus importante et fait
moins tousser.
1 - Camus M, Bernard C, Sinegre M. Tests de provocation

bronchique au chlorure de mthacholine pour le diagnostic
de l'asthme. J Pharm Clin 1998 ; 17 (2) : 83-8.
2 - Carratala C, Gea J, Aguar MC. Methacholine induced
headache. Thorax 1995 ; 50 : 319.
3 - Denjean A, Orehek J. Tests de provocation bronchique
non spcifiques. Rev Mal Resp 1986 ; 3 : 361-7.
4 - Dessanges. Exploration de lhyperractivit bronchique
non spcifique et exploration de lhyperractivit nasale
spcifique. Alsamed 1997 ; 2 : 45-46.
5 - Hayes RD, Beach JR, Rutherford DM et al. Stability of
methacholine chloride solutions under different storage
conditions over a 9 month period. Eur J Resp 1998 ; 11 :
946-8.
6 - Miquel B, Le Hoang MD, Stachowicz M et al. Matire
premire non issue de l'industrie pharmaceutique et prparations hospitalires: l'exemple du chlorure de mthacholine. J Pharm Clin 1996 ; 15 (4) : 282-6.
7 - Micromedex. Drug evaluation monographs ;
Methacholine 1998.
8 - Pharmacope Franaise Xime Edition. Maisonneuve,
Moulins-ls-Metz, 1985.
Compare au carbachol, la mtacholine a un dlai d'action

plus bref. De plus, fortes doses, la carbachol entrane lapparition de phnomnes vasomoteurs et cardiaques.
La mtacholine prsente certains intrts en recherche thrapeutique car elle permet l'tude de l'efficacit de nouveaux produits curatifs ou prventifs d'une hyperractivit
bronchique induite par un mdiateur non spcifique chez le
sujet asthmatique.
134
Mucolytiques
1. Gnralits
Les mucolytiques modifient les proprits physiques des
scrtions pulmonaires et en amliorent le transport.
CONCLUSION DU CNHIM
Leur utilit cliniqueest controverse.
Lutilisation de ces mdicaments mucolytiques en nbulisation na pas de raison dtre lheure actuelle.
Ils ne possdent plus dAMM en arosolthrapie depuis

Juin 1998, en raison de labsence de donnes actualises
defficacit et de scurit.
En labsence de donnes dcrivant lefficacit de la forme

nbulise, lAMM de ces mdicaments ninclue plus depuis
1998 ladministration par nbilisation.
Parmi les mucolytiques, peuvent tre distingus :

- Les agents actifs sur la phase gel (structure fibrillaire du
mucus). Ce sont les mucolytiques vrais qui comprennent les
agents rducteurs groupement thiol libre drivs de la cystene (MUCOMYST), mesna (MUCOFLUID).
- Les agents mucomodificateurs dont le mcanisme daction
est mal prcis comme la bromhexine (BISOLVON) ou
l'ambroxol (SURBRONC) ; ceux-ci peuvent tre lorigine deffets indsirables comme le bronchospasme ou
loedme bronchique ; cest pourquoi ils sont souvent associs des bronchodilatateurs. La liqufaction rapide des
scrtions peut provoquer leur accumulation, et, en labsence dexpectoration, elles devront tre aspires pour viter
lasphyxie.
La revue bibliographique effectue n'a pas permis de

retrouver un nombre suffisant d'tudes. De plus, des effectifs souvent trop faibles ainsi que des critres d'inclusion et
d'valuation trop diffrents d'une tude l'autre, ne nous
permettent pas de conclure de faon pertinente sur la plan
scientifique quant l'intrt de la voie inhale pour l'administration des mucolytiques.
Cependant, l'ensemble des tudes prsent est en faveur
d'une tolrance correcte des mucolytiques lorsqu'ils sont
utiliss par voie inhale, alors que leur efficacit reste
dmontrer.
La voie orale trs conteste dans son utilit nest pas une
alternative.
1. Actylcystine
DCI
Actylcysteine
Nom dpos
MUCOMYST Solution pour instillation endotrachobronchique
Laboratoire
UPSA
Classification
Mucolytique
ATC :
R05CB02
Cf RCP des spcialits correspondante
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
non
Liste
II
135
Voie inhale (3)

Une irritation de la bouche, du nez et de la gorge ont t
rapports.
Les nauses et les vomissements peuvent galement tre
prsents et de faon plus anecdotique des bronchospasmes
et des ractions fbriles.
Prsentation
- Solution pour instillation endotrachobronchique
Ampoule de 5 ml, bote de 6
- Dosages : 1 g/ampoule
- Excipients : dtate de sodium, solution d'hydroxyde de
sodium officinal, eau distille
pH 7
Utilisations
Soins aux trachotomiss : traitement de l'encombrement

des voies respiratoires en instillation locale.
Mcanisme daction

TUDES CLINIQUES
Lactylcystine est utilis en prtraitement avant drainage

bronchique chez des patients atteints de mucoviscidose.
Les fonctions pulmonaires sont significativement amliores dans le groupe ayant reu la fois le bronchodilatateur
et le mucolytique (1, 2). Cf Tableau XX.
EFFETS INDSIRABLES
Incompatibilits
Lactylcyctine est un rducteur, il a un action corrosive
sur certains matriaux comme le caoutchouc, le fer ou le
cuivre. Ce mdicament doit tre utilis uniquement avec
des appareils constitus de verre, matire plastique ou acier
inoxydable.
Incompatibilits physico-chimique avec les antibiotiques et
les corticodes, ne pas mlanger dans le mme rcipient.
Rappel voie systmique

- Risque de bronchospasme en cas d'hyperractivit bronchique
- Risque d'inondation bronchique
- Possibilit de sensation de brlure trachale, toux d'inhalation (si le produit est utilis pur ou peu dilu).
1 - Jan Stephen Tecklin BS, Douglas S. Bronchial drainage

with aerosol medications in cystic fibrosis. Physical
Therapy 1976 ; 56 (9) : 999-1003.
2 - Maayan C, Bar-Yishay E, Yaacobi T et al. Immediate
effect of various treatments on lung function in infants with
cystic fibrosis. Respiration 1989 ; 55 (3) : 144-51.
3 - Ziment I. Acetylcysteine : a drug that much more than a
mucokinetic. Biomed Pharmacother 1988 ; 42 (8) : 513-9.a
136
Tableau XX : Actylcystine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Bronchial drainage with aerosol medications in cystic fibrosis - 1976 (1).

Objectif
valuer lefficacit sur les fonctions
pulmonaires de 3 traitements avant
lavage bronchique
Inclusion
Mucoviscidose
Mthodologie
Type dtude : NR
20 patients
valuation
Fonctions pulmonaires
(VEMS, CVF)
Exclusion
NR
Schma thrapeutique
- Groupe 1 :
actylcystine 20 % = 2 ml
- Groupe 2 :
isoprotnerol 1,5 % = 0,5 ml
- Groupe 3 :
traitement des groupes 1 et 2
Rsultats
Fonctions pulmonaires :
- Groupe 1 :
aggravation
- Groupe 2 :
nette amlioration
- Groupe 3 :
amlioration (infrieure au groupe 2)
Tolrance :
NR
Dure de ltude : NR
Acetylcysteine : a drug that much more than a mucokinetic - 1988 (3).
Objectif
valuer lefficacit de 4 traitements
chez des patients atteints de mucoviscidose
Mthodologie
Type dtude : NR
19 enfants
Inclusion
Mucoviscidose
Rsultats
Le groupe 4 montre une amlioration significativement plus importante que pour les trois
autres traitements
Exclusion
NR
valuation
- VEMS
- Volume des gaz thoraciques
Schma thrapeutique
- Groupe 1 : salbutamol = 2,5 mg
dans 1,5 ml de srum physiologique
- Groupe 2 : actylcystine 0,5 mg
dans 1,5 ml de srum physiologique
- Groupe 3 : physiothrapie
- Groupe 4 : traitement 1 plus 2
Dure de ltude : NR

NR : non renseign
Dossier 1999, XX, 5
137
Tolrance :
NR
2. Ambroxol
DCI
Ambroxol
Nom dpos
SURBRONC solution injectable et solution buvable
Laboratoire
Boehringer Ingelheim France
Classification
Mucolytique
ATC :
R05CB06
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
non
Liste
II
Mcanisme daction
Prsentation
1. Solution injectable
- Dosages : 15 mg/ampoule
- Excipients : chlorure de sodium, acide citrique monohydrat, hydrognophosphate de sodium, eau ppi
pH 4,5 5,5
2. Solution buvable
Flacon de 60 ou 150 ml
- Dosages : 0,2 %
- Excipients : acide tartrique, parahydroxybenzoate de
mthyle, eau purifie
TUDES CLINIQUES
Les tudes prsentes ci dessous (1, 2) montrent lefficacit mucolytique de lambroxol per os ou par nbulisation. La
tolrance est note comme bonne voire mme excellente
malgr une irritation pharynge. Cf Tableau XXI.
EFFETS INDSIRABLES
Rarement: cphales, vertiges, somnolence ou agitation,
toux, dyspne, raction locales (rougeur), trouble digestif.
138
2. Solution buvable
Rares troubles gastro-intestinaux, risque d'exagration de

l'encombrement bronchique chez certains patients incapables d'expectoration efficace

Voie inhale : correcte malgr une irritation larynge

Incompatibilits
(solution injectable et solution buvable)
Ne doit pas tre mlang des solution dont le pH > 6,5 car
risque de prcipitation.
Utilisations
Traitement d'urgence des tats d'encombrement des voies
respiratoires.
2. Solution buvable
Traitement des troubles de la scrtion bronchique au cours
des affections bronchopulmonaires : bronchites chroniques
et autres bronchopneumopathies chroniques obstructives,
trachobronchite, bronchite aigu.
1 - Androtti D, Marqueste L. Traitements par ambroxol.
Per os ? Arosols ?. Lyon Mediterr Med (medecine du Sud
Est) 1991 ; 27 ( 17-18) : 782-3.
2 - Romano C, Gargani GF, Minicucci L et al. tude clinique controle de lactivit dun nouveau mdicament
mucorgulateur dans les troubles obstructifs bronchiques
caractriss par une hyperscrtion importante. Minerva
Pediatrica 1984 ; 36 (3) : 127-38.
Tableau XVIII : Ambroxol nbulise - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Traitements par ambroxol. Per os ? Arosols ? - 1991 (1).

Objectif
Comparer 2 voies dadministration :
per os et inhale
Mthodologie
Type dtude : NR
20 patients de 32 101 ans
Schma thrapeutique
- Groupe 1 : 2 cp matin et soir
- Groupe 2 : 1 ampoule 30 mg dans
10 ml de srum physiologique par
arosol, en 15 minutes matin et soir.
Inclusion
Rsultats
BPCO, pneumonies franches, Quantit dexpectoration et aspect et degr de
bronchopathies infectieuses
fluidit : pas de diffrence entre les deux
groupes
Exclusion
Laugmentation relative de la fuidit (9 cas/10
NR
vs 7cas /10) dans le groupe arosol est rapporter probablement lamlioration de lhydratavaluation
tion
- Quantit dexpectoration
- Aspect et degr de fluidit
Tolrance : bonne
Dure de ltude : NR
139
Tableau XXI : Ambroxol nbulise - tudes cliniques (suite)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
tude clinique controle de lactivit dun nouveau mdicament mucorgulateur

dans les troubles obstructifs bronchiques caractriss par une hyperscrtion importante - 1984 (2).
Objectif
valuer lefficacit de lambroxol
per os et en arosol en comparaison
au traitement de rfrence dans
chaque voie
Mthodologie
tude en double aveugle
20 (BPCO) + 12(BPC) patients
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 10) :
ambroxol 0,75 %
- Groupe 2 (n = 10) :
actylcystine 100 mg/ml
2 3 arosols/j pendant 9 21 j
- Groupe 3 (n = 6) :
ambroxol sirop 0,3 %
- Groupe 4 (n = 6) :
bromhexine sirop 0,08 %
Dure de ltude : NR
Inclusion
- BPCO modres ou lgres
dont ltiologie est la
mucoviscidose
(n = 20)
- BPC dtiologies diverses
(n = 10)
- Voie per os : lambroxol per os sest rvl

significativement plus efficace que la bromhexine.
Exclusion
NR
Tolrance : excellente sauf une irritation phavaluation
rynge.
Mesure 3 fois par jour pendant
15 jours :
- Volume dexpectoration
- Viscosit
- Dyspne
- Toux
- Difficult expectorer
- CVF
- VEMS
- DEP
- CVF : capacit vitale force

- VEMS : volume expiratoire maximal seconde
- DEP : dbit expiratoire de pointe
Dossier 1999, XX, 5
Rsultats
- Voie arosol : lefficacit est plus rapide et
plus importante dans le groupe avec de lambroxol
140
3. Bromhexine
DCI
Bromhexine
Nom dpos
BISOLVON Solution injectable
Laboratoire
Boehringer ingelheim France
Classification
Mucolytique
ATC :
R05CB02
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
non
Liste
II
EFFETS INDSIRABLES
Prsentation
- Intolrance digestive (nauses, gastralgies)- possibilit de

raction d'hypersensibilit, rash urticaire.
- Dosages : 4 mg/ampoule
- Risque de majoration de l'encombrement bronchique en

cas de drainage bronchique inefficace.
- Excipients : acide tartrique, glucose monohydrat, eau ppi

pH 3 5
Utilisations
Mcanisme daction
Traitement des troubles de la scrtion bronchique notamment au cours des affection bronchiques aigus: bronchite
aigu et pisode aigu de bronchopneumopathies chroniques
lorsque la voie orale n'est pas possible.
TUDES CLINIQUES : pas dinformations spcifiques

141

Incompatibilits
La bromhexine prcipite dans une solution de pH > 6.
Pas de mlange avec des solutions alcalines, sinon risque de
prcipitation.

4. Mesna
DCI
Mesna
Nom dpos
MUCOFLUID Solution pour instillation endotrachobronchique
Laboratoire
UCB Pharma SA
Classification
Mucolytique
ATC :
R05CB05
AMM
Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui
Liste
II
Prsentation
- Solution pour instillation endotrachobronchique

Ampoule de 0,3 ml, bote de 30
Mcanisme daction
- Dosages : 0,6 g/ampoule

- Excipients : dtate de sodium, hydroxyde de sodium, eau
PPI
pH 7,5

142
TUDES CLINIQUES
Utilisations
Lefficacit mucolytique du mesna est controverse.

Certains auteurs (3) ont montr que le mesna amliore les
fonctions pulmonaires par rapport au srum physiologique
utilis comme placebo.
Ltude, qui a porte sur 27 patients atteints de mucoviscodose, dmontre que les fonctions pulmonaires sont statistiquement amliores aprs inhalation de mesna.
Soins aux trachotomiss. Traitement de l'encombrement

des voies respiratoires en instillation locale.
Par contre, une autre tude (1) chez des patients atteints de
bronchite chronique, nmontre une efficacit quivalente sur
la clairance mucocilliaire du mesna et du srum physiologique.

EFFETS INDSIRABLES
- Risque de bronchospasme si hyperractivit bronchique.

- Risque d'inondation bronchique.
- Sensation de brlure trachale.
Incompatibilits
Ce mdicament est un rducteur. Ne pas le mettre en
contact avec certains matriaux comme le caoutchouc, le
fer ou le cuivre.
Incompatibilits physico-chimiques avec les corticodes et
les antibiotiques. Par consquent, ne pas les mlanger dans
un mme rcipient.
Voie inhale
Les inhalations de mesna semblent bien tolres dans lensemble, malgr lhypertonicit de la solution (2).
Une action constrictive du mesna chez des patients sains a
t observe (4). Cette constriction est bloque par ladministration dun bronchodilatateur. Chez un patient souffrant
dune pathologie obstructive, il conviendrait donc doptimiser la thrapeutique mucolytique par un bronchodilatateur
ou dviter le mesna.
1 - Clarke SW, Lopez-Vidriero MT, Pavia D et al. British J
Clin Pharmacol 1979 ; 7 (1) : 39-44.
2 - Portel L, Tunon de Lara JM, Vernejoux JM et al.
Osmolarity of solutions used in nebulization. Revue des
maladies respiratoires 1998 ; 15 (2) : 191-5.
3 - Weller PH, Ingram D, Preece MA et al. Controlled trial
intermittent aerosol therapy with sodium 2-mercaptoethane
sulphonate in cystic fibrosis. Thorax 1980 ; 35 (1) : 42-6.
4 - Zandstra DF, Stoutenbeek CP, Miranda DR. Effect of
mucolytic bronchodilatator aerosol therapy on airway resistance in mechanically ventilated patients. Intesice Care
Medicine 1985 ; 11 (6) : 316-8.
143
Ribavirine
DCI
Ribavirine ou 1-bta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
Nom dpos
VIRAZOLE
Laboratoire
ICN
Classification
Antiviral
ATC :
J05AB04
Cf ATU
ATU (Autorisation Temporaire dUtilisation)

Numro UCP-UCD
Rserv hpitaux
oui
Liste
Le mcanisme d'action vis--vis du VRS est inconnu mais

l'inhibition d'autres virus ARN ou ADN est due une
comptition de la ribavirine avec la guanosine lors de la formation de l'ARN messager viral.
Prsentation
- Poudre strile lyophilise reconstituer
- Dosages : concentration finale = 20 mg/ml

- Excipients : eau ppi, pas de conservateurs.
pH 5 6,9
TUDES CLINIQUES
Bronchiolites infantiles
La reconstitution doit se faire immdiatement avant l'administration. La solution reconstitue peut tre conserve 24
heures 2-6C.
Mcanisme daction
La ribavirine est active contre le virus syncitial respiratoire
(VRS).
In vitro, son activit inhibitrice est slective.
Cf Tableau XXII (2, 5, 6, 7, 10)

Lefficacit et la tolrance de la ribavirine inhale dans le
traitement des bronchiolites infantiles ont t values par
de nombreux auteurs.
Certains ont conclu lefficacit et la bonne tolrance de la
ribavirine dans le traitement des bronchiolites VRS (2, 4),
dautres non (7).
- En comparaison un protocole standard, deux tudes (5,
6) ont conclu l'efficacit, suprieure ou identique de la
ribavirine inhale fortes doses pendant une courte dure,
tout en limitant les expositions de l'entourage.
- La ribavirine a t utilise en inhalation chez des enfants
atteints d'une bronchiolite svre entranant une dtresse
respiratoire ncessitant une ventilation mcanique (9).
144
Tous les enfants ont t traits avec succs sans apparition

d'effets indsirables notables.
Ces rsultats ont t confirms par une tude (10) qui a de
plus montr une diminution de la dure de la ventilation
mcanique, de la dure du traitement par l'oxygne et du
temps d'hospitalisation.
Grippe
Un essai randomis contrl sur 21 tudiants (11 traits et
10 dans le groupe placebo) a montr lefficacit de la ribavirine inhale dans le traitement de la grippe (8).
Cependant, un autre essai randomis en double aveugle a
conclu un manque apparent defficacit de la ribavirine
dans le traitement de cette pathologie (3).

Contre-indications
Enfants qui ncessitent une ventilation assiste moins que
la surveillance des patients et de l'quipement soit continue,
femme en ge de procrer (ribavirine montre comme tratogne et embryotoxique chez toutes les espces testes).
Fibrose pulmonaire idiopathique

La ribavirine inhale ne serait pas efficace dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (1).
Incompatibilits
EFFETS INDSIRABLES
- Bronchospasmes, dyspne rgressant l'administration
d'un bronchodilatateur.
- Aggravation de la dtresse respiratoire, pneumothorax,
pneumonies bactriennes, ncessitant souvent une ventilation assiste, sont apparus chez des enfants svrement
malades.
- Quelques cas d'anmies, souvent rencontres lors d'une
administration orale ou parentrale, ont t rapports.
Bien que la ribavirine bnficie dune Autorisation

Temporaire d'Utilisation dans le traitement des bronchiolites svres VRS, son efficacit reste discute. Son utilisation dans d'autres pathologies comme la grippe ou la
fibrose pulmonaire n'a pas non plus montr une relle efficacit.
1 - Agusti C, Xaubet A, Ballester E et al. Aerosolised ribavirin in patients with advanved cruptogenic fibrosing alveolitis : a pilot study. Thorax 1993 ; 48 (1) : 68-9.
Utilisations
Infections svres au Virus Syncitial Respiratoire (VRS) du
tractus respiratoire infrieur (traitement commenc avant
d'obtenir les rsultats des tests diagnostiques mais non
poursuivi si une infection VRS n'est pas diagnostique).
Traitement rserv aux patients hospitaliss et devant, pour
tre efficace, tre institu dans les 3 premiers jours de linfection.
CONCLUSION DU CNHIM
2 - Barry W, Cockburn F, Cornall R et al. Ribavirin aerosol

of acute bronchiolitis. Arch Dis Childh 1986 ; 61 (6) : 593-7.
3 - Bernstein DI, Reuman PD, Sherwood JR et al. Ribavirin
small-particle-aerosol treatment of influenza B virus infection. Antimicrob Agents Chemother 1988 ; 32 (5) : 761-4
4 - Caramia G, Palazzini E. Efficacy of ribavirin aerosol
treatment for respiratory syncitial virus bronchiolitis in
infants. J Intern Med Res 1987 ; 15 (4) : 227-33.
145
5 - Englund JA, Piedra PA, Ahn YM et al. High-dose, shortduration ribavirin aerosol therapy compared with standard
ribavirin therapy in children with suspected respiratory syncitial virus infection. J Ped 1994 ; 125 (4) : 635-41.
6 - Englund JA, Piedra PA, Jefferson LS et al. High dose,
short-duration ribavirin aerosol therapy in children with
suspected respiratory syncitial virus infection. J Ped 1990 ;
117 (2 Pt 1) : 313-20.
7 - Janai HK, Stutman HR, Zaleska M et al. Ribavirin effect
on pulmonary function in young infants with respiratory
syncitial virus bronchiolitis. Ped Inf Dis J 1993 ; 12 (3) :
214-8.
Dossier 1999, XX, 5
8 - McClung HW, Knight V, Gilbert Beet al. Ribavirin aerosol treatment of influenza B virus infection. Transactions of
the Association of American Physicians 1983 ; 96 : 284-93.
9 - Outwater KM, Meissner HC, Peterson MB. Ribavirin
administration to infants receiving mechanical ventilation.
Am J Dis Child 1988 ; 142 (5) : 512-5.
10 - Smith DW, Frankel LR, Mathers LH et al. A controlled triel of aerosolized ribavirin in infants receiving mechanical ventilation for severe respiratory syncitial virus infection. N Engl J Med 1991 ; 325 (1) : 24-9.
146
Tableau XXII : Ribavirine nbulise - tudes cliniques

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Ribavirin aerosol of acute bronchiolitis - 1986 (2).

Objectif
la ribavirine inhale dans le traitement des bronchiolites VRS
Mthodologie
aveugle, contrle par placebo
26 enfants
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 14) :
ribavirine
- Groupe 2 (n = 12) :
chlorure de sodium 0,9 %
Posologie : NR
Traitement de 18 heures par jour
pendant 3 jours.
Inclusion
Rsultats
Enfants prsentant un diagnostic - Prsence de VRS dans les scrtions nasales :
clinique de bronchiolite
. Groupe 1 : 10
. Groupe 2 : 10
Exclusion
- Clairance du VRS :
NR
pas de diffrence entre les 2 groupes
valuation
- Prsence de VRS dans les
- Toux, fonctions pulmonaires ou cardiaques et
scrtions nasales
crpitations :
- Toux
amlioration plus rapide dans le groupe ribavi- Fonctions pulmonaires
rine par rapport au groupe placebo
- Fonctions cardiaques
- Crpitations
Tolrance
Le traitement a bien t tolr cliniquement,
hmatologiquement ou biochimiquement.
Cette tude suggre que la ribavirine nbulise
pourrait avoir une place dans le traitement de
certains cas de bronchiolites.
Dure de ltude
NR
High dose, short-duration ribavirin aerosol therapy in children with suspected respiratory syncitial virus infection - 1990 (6)
Objectif
valuer l'efficacit de linhalation de
ribavirine fortes doses sur une
courte dure dans le traitement des
bronchiolites VRS
Mthodologie
Type dtude : NR
9 enfants
6 7 ans
Schma thrapeutique
60 mg/ml sur 2 heures
3 fois par jour
pendant 5 jours.
Inclusion
Grands enfants chez lesquels
. est susune bronchiolite VRS
pecte
Rsultats
- Taux moyens aprs la premire dose
. dans les scrtions : 1725 2179 mol/l
. dans le plasma : 3,8 2,6 mol/l
- limination des scrtions : demi-vie moyenne
= 1,9 0,8 heures
Exclusion
Les concentrations plasmatiques ont augmenNR
tes progressivement tout au long du traitement
pour atteindre un tat d'quilibre de 5 10
valuation
- Paramtres pharmacocintiques mol/l.
- Charge virale
- Charge virale : rduite de plus de 98% aprs 3
jours de traitement sans mergence de mutants
rsistants.
Tolrance : bonne
Dure de ltude
NR
Dossier 1999, XX, 5
Linhalation de fortes doses de ribavirine sur
une courte dure est bien tolre par lensemble
des patients et pourrait permettre une meilleure
accessibilit aux soins tout en limitant les expositions pour lentourage.
147
Tableau XXII : Ribavirine nbulise - tudes cliniques (suite 2)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
A controlled triel of aerosolized ribavirin in infants receiving mechanical ventilation

for severe respiratory syncitial virus infection - 1991 (10).
Objectif
valuer les bnfices d'un traitement
par ribavirine chez des enfants
atteints d'une bronchiolite svre
VRS ncessitant une ventilation
assiste
Mthodologie
28 enfants (dont 7 avec des pathologies sous-jacentes les prdisposant
dvelopper une infection svre)
ge moyen: 1,4 1,7 mois
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 14) :
ribavirine 20 mg/ml
pendant 2 heures
nbulis en continu
Inclusion
Rsultats
Bronchiolites VRS svres Pour les 14 enfants traits:
ncessitant une ventilation - Dure moyenne de la ventilation assiste :
mcanique
. Groupe 1 : 4,9 jours
(p = 0,01)
Exclusion
NR
- Dure moyenne de supplmentation en oxygne :
valuation
- Dure moyenne de la
(p = 0,01)
ventilation assiste
- Dure moyenne de
- Dure moyenne d'hospitalisation
supplmentation en oxygne
. Pour tous les enfants
- Dure moyenne
Groupe 1 : 13,3 jours
d'hospitalisation
Groupe 2 : 15 jours
(p = 0,04)
. Pour tous les enfants sans pathologie
sous-jacente
Groupe 1 : 9 jours
Groupe 2 : 15,3 jours
(p = 0,05)
- Groupe 2 (n = 14) :
placebo
Tolrance : NR
Dure de ltude : NR
Chez les enfants ncessitant une ventilation
assiste cause d'une bronchiolite svre
VRS, le traitement par de la ribavirine inhale
diminue la dure de la ventilation mcanique, la
dure du traitement par l'oxygne et la dure
d'hospitalisation.
Dossier 1999, XX, 5
148
Tableau XXII : Ribavirine nbulise - tudes cliniques (suite 3)

Mthodologie
Rsultats/Conclusion
Ribavirin effect on pulmonary function in young infants with respiratory syncitial virus bronchiolitis - 1993 (7).
Objectif
la ribavirine inhale dans le traitement des bronchiolites VRS
Mthodologie
19 enfants
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 10) :
ribavirine
- Groupe 2 (n = 9) :
chlorure de sodium 0,9 %
Podologie : NR
Traitement de 18 heures par jour
pendant 3 jours.
Inclusion
Bronchiolites VRS
Exclusion
Enfants prsentant des maladies
respiratoires, cardiaques ou
immunologiques sous-jacentes
valuation
Fonctions pulmonaires (compliance dynamique, rsistance
pulmonaire totale)
J1, J2 et J7.
Rsultats
- tat clinique :
aucune diffrence entre les 2 groupes.
- Rsistances pulmonaires : diminution chez
environ la moiti des enfants de chaque groupe
aprs 24 48 heures de traitement.
- Compliance : augmentation chez environ la
moiti des enfants de chaque groupe, aprs 24
48 heures de traitement.
J7, la compliance a augment de 30 % dans le
groupe placebo et de 210 % dans le groupe trait par ribavirine (p = 0,05).
Tolrance : NR
Les amliorations observes auparavant dans le traitement des stades prcoces
dune bronchiolite VRS par la ribavirine ne semblent pas tre le rsultat des
changements des fonctions pulmonaires mesurables.
Dure de ltude : NR
High-dose, short-duration ribavirin aerosol therapy compared with standard ribavirin therapy
in children with suspected respiratory syncitial virus infectio- 1994 (5).
Objectif
valuer lefficacit de linhalation de
ribavirine fortes doses sur une courte
dure par comparaison avec le protocole thrapeutique standard dans le
traitement des bronchiolites VRS
Mthodologie
tude prospective randomise
Schma thrapeutique
- Groupe 1 (n = 32) :
ribavirine fortes doses
pendant de courtes dures
6 mg/100 ml pdt 2 h x3 fois par jour
(protocole forte dose, courte dure)
- Groupe 2 (n = NR) :
protocole thrapeutique standard.
ribavirine : 6 mg/ 300 ml 18 heures
par jour (protocole standard)
Administration laide d'un masque
oxygne ou d'un ventilateur.
Inclusion
Rsultats
Enfants chez lesquels une bron- - Scores cliniques
chiolite VRS est suspecte
diminution similaire dans les 2 groupes
- Charges virales
Exclusion
diminution similaire dans les 2 groupes
NR
rsultats des tests identiques dans les 2 groupes
valuation
- chantillons environnementaux :
- Scores cliniques
diminution de la dcharge de ribavirine aux
- Charges virales
alentours des patients recevant une thrapie
fortes doses sur une courte dure au moyen
- chantillons environnementaux
d'un masque oxygne.
Tolrance
Complications potentielles en relation avec l'arosolthrapie chez un patient recevant une thrapie standard et chez 2 patients recevant de
fortes doses de ribavirine sur une courte dure.
Les effets de fortes doses d'arosol de ribavirine
sur une courte dure sont similaires ceux obtenus lors d'un traitement par un protocole
Dure de ltude : NR
Dossier 1999, XX, 5
149

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Revue dvaluation sur le mdicament

1999, XX, 5-6

1999, XX, 5-6

Centre National Hospitalier dInformation sur le Mdicament

Larosolthrapie par nbulisation

RAPPELS PHYSIOPATHOLOGIQUES DES

1. Volumes et capacits respiratoires

1.4. La capacit vitale force

1.2. Concernant les capacits respiratoires

La ventilation alvolaire (VA) reprsente la fraction du

* Capacit rsiduelle fonctionnelle (CRF) : correspond

* Capacit vitale (CV) : quantit dair changeable. Cest

* Capacit pulmonaire totale (CPT) : elle reprsente la

Dossier 1999, XX, 5-6

Frquence : respirations /min

Larosolthrapie par nbulisation

Les maladies obstructives

1.7. Le dbit expiratoire de pointe (DEP)

En pratique, il est fait appel aux paramtres suivants :

- Capacit vitale force (CVF)

Lasthme est un dsordre inflammatoire des voies

- Volume expiratoire maximal seconde (VEMS)

Cette inflammation est secondaire un infiltrat cellulaire

- Dbit expiratoire de pointe (DEP)

Syndromes fonctionnels ventilatoires

Elle entrane des symptmes qui sont en gnral en rapport

Dossier 1999, XX, 5-6

Larosolthrapie par nbulisation

Le plan d'action qui a t gnralement adopt au niveau

Lasthme dbute, en gnral, dans lenfance ou un ge

- asthme persistant modr,

Il existe trs souvent un contexte familial.

- asthme persistant svre.

Larosolthrapie par nbulisation

Degrs de svrit de la maladie asthmatique

- symptmes nocturnes < 2 fois/mois

symptmes nocturnes > 2 fois/mois

usage quotidien de 2 mimtiques

symptmes nocturnes frquents

Du point de vue anatomique, les lsions atteignent la

Larosolthrapie par nbulisation

2.2. La bronchite chronique

La bronchite chronique est une maladie caractrise par la

- Insuffisance pancratique externe

2.3. Lemphysme diffus

La symptomatologie nest pas spcifique.

Le dcs survient en gnral au cours dune exacerbation

Larosolthrapie par nbulisation

Dossier 1999, XX, 5-6

La pneumocystose pulmonaire est une affection parasitaire

Larosolthrapie par nbulisation

PRINCIPES PHYSIQUE ET MECANIQUE

3. GSD (Geometric Standard Deviation)

Le GSD (Geometric Standard Deviation) est le rapport des

- les caractristiques physicochimiques de larosol,

En pratique, la distribution de la masse d'arosol produite

4. MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter)

Figure 13 : Courbe de distribution dun arosol

Larosolthrapie par nbulisation

Dpt dun arosol

Pour quune particule atteigne un niveau donn de larbre

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