BIOLOGIE

Q3. Physiologie de la ventilation :

Mécanique ventilatoire, débits, volumes, capacités respiratoires, régulation.

Introduction :
Respiration = processus vital se déroulant en 4 étapes :
Ventilation pulmonaire mobilisée par mécanique ventilatoire.
Echanges gazeux alvéolo-capillaires.
Transport d'oxygène.
2
Echange avec capillaires. O.
- Ventilation pulmonaire permet les échanges de gaz entre l’air ambiant et les alvéoles.
- Mécanique ventilatoire = ensemble des forces mobilisant le poumon et paroi thoracique, et des résistances qui s’y opposent, afin d’assurer la ventilation

SUPPORTS ANATOMIQUES :
A- Muscles inspiratoires : inspiration = phénomène actif
Diaphragme :
Muscle inspiratoire principal. S
Muscles accessoires : muscles intercostaux externes, scalènes, sterno-cléido-mastoïdien
B- Muscles expiratoires :
- L’expiration = phénomène passif.
- Accessoirement, les muscles abdominaux et intercostaux internes interviennent en situation pathologique.
C- Poumons : assurent les échanges gazeux grâce aux alvéoles.
D- Plèvre : transmet les mouvements du thorax au poumon, ses deux feuillets délimitent une cavité virtuelle à pression négative responsable
de la solidarité thoraco-pulmonaire.
E- Conduits aériens (trachée, bronches) : conduction du flux aériens.A

RESISTANCES : pour assurer MV, les muscles respiratoires doivent lutter contre des forces opposées aux
déplacements du thorax et poumon
A- Résistances statiques :
Tension superficielle : exercée par le liquide recouvrant les alvéoles, tend à collaber les alvéoles. Or la présence de
surfactant réduit cette tension empêchant l’affaissement des alvéoles -> déficit en surfactant chez
prématuré (maladie de membranes hyalines) se manifeste par un syndrome de détresse respiratoire néonatale.
Compliance thoraco-pulmonaire : capacité de distension du poumon et du thorax, plus elle est élevée, plus le thorax
s’étire. Dépend de 2 composantes :
-Pulmonaire dépend des fibres élastiques et collagènes (diminuée si fibrose).
-Paroi thoracique : diminuée en cas de scoliose, paralysie des muscles intercostaux…

B- Résistances dynamiques : Résistances des voies aériennes (RVA)

- Par frottement entre l’air et la surface des conduits aériens.
- A l’état normal, les RVA ne retentissent pas sur les débits aériens. Mais dans certaines pathologies (asthme, BP-
CO), la réduction supplémentaire des diamètres des conduits aériens entraîne une augmentation des résistances.
Il existe des médicaments à effet bronchodilatateur (beta-stimulants…) diminuant les RVA, utilisés pour soulager
une crise d’asthme par exemple. D’autres à effet secondaire bronchoconstricteur (beta-bloquants…) augmentant
les RVA, peuvent déclencher ou aggraver une crise d’asthme.
I) Mécanique ventilatoire : La e tilatio pul o ai e est assu e pa les ou e e ts d a pliatio et de et ait de la age
thoracique qui se fait en 2 temps.
 L i spi atio :
- Toujours active, assurée par le diaphragme en ventilation normale, les autres muscles accessoires principalement les
muscles intercostaux externes e t e t e jeu ue lo s de l i spi atio fo e.
- Lo s de l i spi atio , les us les i spi atoi es o ilise t la age tho a i ue ui ↑ de olu e et s a te du pou o .
La Pip ↓ da a tage, d où u e e pa sio des pou o s a e ↑ du olu e al olai e, et selo la loi de Bo le-
Mariotte (le produit P x V est constant) la pression alvéolaire diminue, et donc un gradient de pression s'établit entre
l'atmosphère et les alvéoles (Palv < Patm), permettant à l'air d'entrer dans le poumon jus u à e ue la pression
alvéolaire s'équilibre avec la pression barométrique Pal = Pat à la fi de l i spi atio .
 L e pi ation :
- Phénomène passif en respiration calme. Ainsi les muscles respiratoires se relâchent, les poumons et la paroi
tho a i ue e ie e t passi e e t à leu s di e sio s d o igi e et di i ue t de olu e. Et selo la loi de Bo le
Ma iotte, Pal > Pat , d où la so tie de l ai jus u à galit des P.
- Elle de ie t a ti e au ou s de l e pi atio fo e ; par ex. au cours de l'exercice musculaire. Ainsi il y a un
recrutement des muscles expiratoires ui ↓ le olu e tho a i ue us les i te ostau i te es et ↑ la pression
abdominale (muscles de la paroi abdominale, notamment le transverse).

II) Débits : mesure des variations de volume par rapport au temps.

 Le volume expiratoire maximum seconde (VEMS) :
ère
- Le volume expiré pendant la 1 se o de d u e e pi atio p ofo de ui suit u e i spi atio fo e.
- Il d pe d de l âge, du se e, de la taille et du volume pulmonaire.
- Le VEMS = % de la CV hez le sujet jeu e, il di i ue a e l âge
- Le coefficient de Tiffeneau =VEMS/CV .100 ≈ 80%
 Le volume inspiratoire maximum seconde (VIMS) :
ère
- Le volume inspiré pendant la 1 se o de d u e i spi atio p ofo de ui suit u e e pi atio fo e.
- Intérêt dans les sténoses trachéales.
 Le débit expiratoire maximum (DEM) :
- Mesuré à des points de la courbe débit – volume ; entre 25 et 75 % de la CV
- DEM 75 : explore les grosses bronches, DEM 50 : explore les bronches moyennes, DEM 25 : explore les petites bronches
 Le DEP ou débit expiratoire de pointe :
- Le débit maximale maintenu pendant au moins 3 secondes au cours d u e e pi atio fo e apide faisant suite à une
inspiration forcée.
- Mesuré par le débimètre de pointe. Il a un intérêt da s la su eilla e de l asth e
 La ventilation maximale minute = le plus g a d olu e d ai ui peut t e o ilis e u e in.
 Le débit ventilatoire = olu e d ai e til pa u it de te ps = Vt F‘ = . = l/ i

III) Volumes :
 Volumes mobilisables : mesurés directement à l'aide d'un spiromètre
 Le volume courant (Vt) : olu e d ai e o ilis pa i spi atio ou e pi atio o ale = 0,4 à 0,8 l
 Le volume de réserve inspiratoire (VRI) : olu e d ai e o ilis pa u e i spiration forcée faisant suite à une
inspiration normale = 1,5 à 3 l
 Le volume de réserve expiratoire (VRE) : olu e d aire mobilisé par une expiration forcée faisant suite à une expiration
normale = 1,2 à 1,7 l.
 Volumes non mobilisables : mesurés indirectement par dilution ou par pléthysmographie
 Le volume résiduel (VR): olu e d ai ui este da s les pou o s ap s u e e pi atio fo e ≈ , l

3
 IV) Capacités respiratoires : ce sont des sommes de volumes.
 Capacité vitale (CV) : olu e d ai o ilis pa u e expiration forcée faisant suite à une inspiration forcée = Vt + VRI +
VRE , à ℓ
 Capacité inspiratoire (CI) : olu e d ai a i al inspiré après expiration normale = Vt + VRI
 Capacité expiratoire (CE) : olu e d ai a i al expiré après inspiration normale= Vt + VRE
 Capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) : volume qui reste dans les poumons après une expiration normale = VR + VRE
 Capacité pulmonaire totale (CPT) : volume contenue dans les poumons après une inspiration forcée = CV + VR

V) Régulation :
1. Régulation nerveuse :
 Périphérique : rôle des afférences vagales broncho-parenchymateuses :
- Mécanorécepteurs : situ s tout au lo g de l a e o hi ue. Ce so t des a o epteu s se si les à la diste sio
pul o ai e. C est le lassi ue fle e d i hi itio de l i spi atio de He i g B eue l i spi atio appelle l e pi atio .
- Récepteurs des agents irritants : stimulés par le contact de particules inhalées, gaz irritants ou sécrétions
bronchiques. Ces agents irritants induisent la constriction réfle e da s les o hioles et la tou lo s u ils se loge t
dans la trachée et dans les bronches.
- Récepteurs alvéolaires de type (J) : ils sont sensibles à la pression du liquide interstitiel et leur stimulation suite à un
œd e interstitiel entraîne une hyperventilation superficielle.
- Récepteurs des muscles et des articulations.
 Centrale :
- Centres bulbaires inspiratoire et expiratoire :
 Le bulbe dorsal : semble le centre de la régulation du rythme respiratoire (centre inspiratoire). Il contrôle
respectivement le diaphragme et les muscles intercostaux externes.
 Le bulbe ventral : contrôle les us les i te ostau et a do i au da s l e pi atio fo e.
- Centre pneumotaxique protubérantielle : Transmet les informations de l'hypothalamus vers les centres bulbaires,
a ou it l i spi atio et a l e la F‘ e po se à l' otio , la fi e…
- Cortex : contrôle volontaire de la ventilation.
2. Régulation humorale :
 Périphérique : fait intervenir les chémorécepteurs périphériques carotidien et aortique sensibles à:
- La PaO2 du sang qui les baigne : efficace pour des PaO2 < 70mmHg, entraînant une hyperventilation alvéolaire.
- La PaCO2 : l h pe ap ie entraîne une hyperventilation alvéolaire et inversement.
+
- Les ions H : u e a idose i duit u e h pe e tilatio , et u e al alose l i e se.
 Centrale : fait intervenir des chémorécepteurs centraux, situés sur la face antéro-latérale
3 du bulbe et baignés par le LCR.
Elles sont sensibles à la PaCO2 et au pH du sang artériel et du LCR.
- La PaCO2 lo s u elle ↑, CO2 diffuse dans le LCR et forme rapidement H2CO qui se dissocie en H+ et HCO3-, alors H+
stimule les chémorécepteurs et induit une hyperventilation réactionnelle.
+
- Le pH : agit de la même façon que la PCO2. Le principal stimulus est le H (libéré lorsque le CO2 diffuse dans le LCR).

Conclusion :
ère
La ventilation est la 1 tape de la espi atio , elle e ou elle l ai des al oles.
Sou ise à u e gulatio p ise pe etta t de l adapte au esoi s ta oli ues.
L tude des pa a t es de la e tilatio pul o ai e pe et de disti gue g a ds sd e pathologie :
Le syndrome obstructif : asthme, bronchite chronique
VEMS ↓ CV N Tiffe eau ↓↓
Le syndrome restrictif :
VEMS ↓ CV ↓↓ Tiffeneau N
Le syndrome mixte :
VEMS ↓↓ CV ↓ Tiffe eau ↓↓
4
 Q8-Le transport des Gazs

I) Introduction :
 La respiration est une fonction vitale qui permet d’apporter de l'O2 aux cellules et de débarrasser l'organisme du
CO2.
 L’oxygène est transporté par le sang selon 2 mécanismes :
 Une faible quantité est dissoute dans le plasma
 Une quantité beaucoup plus importante est liée à l’hémoglobine des globules rouges

II) Formes de transport :

 Oxygène dissous :
 cette forme est proportionnelle à la PO2 et au coefficient de solubilité de l’O2 dans le sang (d=0,003) loi
d’Henry : C (O2)= d x PO2
 pour une PaO2= 100mmHg V= 0,3ml/100ml de sang artériel
 Oxygène lié à l’Hb :
 liaison réversible au fer ferreux (Fe2+) de l’hème de l’Hb
 principale forme de transport de l’O2 dans le sang

III) Paramètres impliqués dans le transport d’oxygène :

 le pouvoir oxyphorique de l’Hb : C’est le volume d’O2 que peut fixer 1g d’Hb. Il est = 1,34ml

 la capacité en O2 :
 C’est le volume d’O2 max que peut lier 100ml de sang
 le sang contient en moyenne 15g d’Hb/100ml, donc la capacité en O2 = 15 x 1,34 = 20,4 ml

 le contenu en O2 : C’est le volume d’O2 effectivement contenu dans 100ml de sang

 la saturation en O2 :
 c’est le rapport entre le contenu en O2 et la capacité en O2.
 Pour une PaO2= 100mmHg, la SO2 est = 97,5%

IV) Facteurs influençant le transport d’oxygène :

A. La nature de l’Hb :
 L'hémoglobine est un pigment respiratoire présent exclusivement dans les GR. C’est une protéine tétramérique
(2 chaines α et 2 chaines β). Au centre de chaque monomère se trouve un noyau hème qui est centré par un
atome de fer (Fe2+) capable de fixer une molécule d’O2
 Certaines formes d’Hb ne peuvent pas transporter l’O2 :
o L’Hb anormale : comme le cas de la drépanocytose (Hb S)
o La carboxyhémoglobine (HbCO): c’est une Hb dont les sites de fixation de l’O2 sont occupés par le CO. Il a
lieu dans les intoxications au CO
o La méthémoglobine : c’est une Hb oxydée dont le Fe2+ s’est transformé en Fe3+. Il a lieu dans les
intoxications au phényldiamine

B. La concentration en Hb :
 Le taux normal d’hémoglobine dépend de l'âge et, à partir de l'adolescence, du sexe de la personne.
 Les valeurs normales sont les suivantes :
 o Nouveau-né : 17 à 22 g/dL
o Enfant : 11 à 13 g/dl
o Adulte homme : 14 à 18 g/dL
o Adulte femme : 12 à 16 g/dl

C. La pression partielle d’O2 :

 C’est la pression exercée par la portion dissoute d’O2 dans le sang. Plus elle augmente, plus la fixation de l’O2 à
l’Hb est importante
 Elle définit avec la SO2 la courbe de dissociation de l'oxyhémoglobine :

o au niveau du poumon l’augmentation de la PO2 accroit l’affinité de l’Hb à l’O2 d’où l’augmentation de la SO2
o au niveau des tissus la baisse de la PO2 entraine une diminution de l’affinité de l’Hb à l’O2 permettant sa
libération aux cellules

D. Facteurs modifiants l’affinité de l’Hb à l’O2 :

 ph : sa diminution entraine une diminution de l’affinité de l’Hb à l’O2 (effet Bohr)
 température : l’élévation thermique diminue l’affinité de l’Hb à l’O2, ce paramètre permet de libérer une
grande partie de l’O2 au contact des tissus dont la T° est élevée
 [CO2] : son augmentation diminue l’affinité de l’Hb à l’O2
 [2,3DFG] : c’est un produit de la glycolyse dans les GR. Il pénètre dans l’Hb et diminue son affinité à l’O2

Transport du gaz carbonique CO2 :

1. Formes de transport du gaz carbonique dans le sang : 3 formes :
 CO2 dissous : représente 5% du CO2 transporté dans le sang veineux. sa concentration dans le sang artériel obéit elle
aussi à la loi de Henry : C= aPCO2 (a = coefficient de solubilité de CO2 dans le sang)
-
 Bicarbonates HCO3 : Forme essentielle de transport (90 % du CO2 transporté dans le sang veineux), se forment après
hydratation de CO2 dans le globule rouge.
 Composés carbaminés : se forment par combinaison du CO2 avec les groupes amines NH2 terminaux des protéines,
ota e t la glo i e de l H pou do e la a a i oh oglo i e.
2. Facteurs de transport :
 La conce t atio des p ot i es plas ati ues et de l H : L h po p otid ie e as de i hose pa e .  une baisse
du CO2 transporté.
 La PCO2 : quand la PCO2 ↑, le o te u e CO ↑ selo u e ou e li ai e.
 Autres facteurs : La quantité de CO2 transporté diminue quand : la PO2  (effet Haldane), le pH, le 2-3 DPG  et la
température.

Conclusion : L h atose pe et la espi atio tissulai e. Elle est o t ôl e pa les diff e es de p essio , l effet Boh pH 
CO2) et l effet Halda e PO2   CO2 ui o ditio e t les ha ges gazeu et pe ette t u e eilleu e li aiso d O 2
d u e pa t, et de CO2 d aut e pa t.
 BIOLOGIE
Q39. Axe hypothalamo-hypophysaire : physiologie et exploration

L'HYPOTHALAMUS

Situé entre le cortex et les circuits neuronaux sous-corticaux d'une part, et l'hypophyse d'autre part,
l'hypothalamus est un véritable carrefour endocrinien.

Il synthétise des neurohormones qui sont délivrées aux cellules de l'antéhypophyse grâce aux capillaires du
système porte hypothalamo – antéhypophysaire, et qui peuvent stimuler ou freiner les sécrétions
antéhypophysaires. Il sécrète aussi l'ADH et l'ocytocine.

A. Les hormones hypothalamiques stimulantes :

1. GnRH ou LH-RH : gonadolibérine

Sécrétée dans l'éminence médiane par bouffées épisodiques, elle déclenche une sécrétion rapide et maximale
de LH, suivie de FSH par pics circahoraires.

Régulation : elle est sous la dépendance de l'horloge hypothalamique et des hormones sexuelles chez la
femme (β œstradiol). Sa sécrétion est freinée par la PRL, dopamine, et les endorphines et stimulée par la
noradrénaline.

Intérêt : l'utilisation de GnRH en pratique a un double intérêt :
- Diagnostique : le test de stimulation à la GnRH permet de faire le diagnostic des insuffisances
antéhypophysaires
- Thérapeutique : dans les hypogonadismes ou stérilités d'origine hypothalamique.
2. GH-RH ou somatocrinine :

Permet la libération de la somatotropine ou GH. Elle détermine les pics de GH.

Régulation : sensible aux variations de la glycémie (hypoglycémie la stimule). Le sommeil profond stimule la
sécrétion de GHRH. Elle est également régulée par le biais d'un feed back avec la GH.

Exploration : test à l'hypoglycémie insulinique, test de stimulation par les AA, dosage de GH.
3. TRH ou thyrolibérine :

Il s'agit d'un tripeptide sécrété dans la région périventriculaire et ventrobasale, également dans le tube digestif,
le pancréas et le testicule.

Agit sur la TSH, sur la sécrétion de PRL et sur les hormones gonadotropes : FSH et LH.

Régulation : feedback négatif des HT et par la température extérieure (lutte contre le froid)

Exploration : le test à la TRH est utile dans les insuffisances hypophysaires, les hyperthyroïdies et les
insuffisances thyroïdiennes. Il est également utilisé dans le diagnostic des prolactinomes.
4. PRH : permet la libération de la PRL.
5. CRH (corticotropin releasing hormone) :

Entraîne la sécrétion d'ACTH (corticotropine), notamment est à l'origine des variations nycthémérales et des
variations en réponse aux agressions.

Régulation : feedback négatif par le cortisol.

Exploration : le test à la CRH
- Dans les hypopituitarismes : il permet de distinguer les insuffisances d'origine hypophysaire et celles
d'origine hypothalamique.
- Dans la maladie de cushing, il met en évidence l'hypersécrétion d'ACTH par l'hypophyse.

B. Les neuro – hormones inhibitrices :

1. SRIF ou somatostatine :

Sécrétée dans l'éminence médiane, également par le pancréas, par les cellules de la muqueuse
gastrointestinale.

Au niveau de l'axe hypothalamo-hypophysaire :
- Inhibe la libération de GH mais pas la biosynthèse ni le stockage.
- Inhibe la réponse de la TSH à la TRH
- Diminue la sécrétion de CRF (corticotropine Releasing Factor)
*** Les analogues de la somatostatine sont utilisés dans le traitement de l'acromégalie.
2. PIF : = dopamine : facteur inhibiteur de la PRL.
3. MIF : Mélanocyte Hormone Inhibiting Factor : bloque la libération de la MSH

141
 BIOLOGIE
L'HYPOPHYSE

L’hypophyse ou glande pituitaire est une glande endocrine située dans la selle turcique. Elle est formée par
deux lobes, l’un est formé de tissu glandulaire et l’autre de tissu nerveux :

I. LA POST HYPOPHYSE

Le lobe postérieur ou neurohypophyse à une structure essentiellement nerveuse. Elle se forme à partir d’une
excroissance de l’hypothalamus. Elle n'est en fait qu'un relais permettant de stocker et de libérer l'ADH, et à
moindre degré l'ocytocine, dont les origines sont hypothalamiques (NSO et NPV).

A. L’ADH ou vasopressine :

C'est un peptide d'origine hypothalamique qui joue un rôle dans la régulation des sorties rénales de l'eau.

Synthétisé par les NSO et NPV, stocké au niveau de la posthypophyse, l'ADH est libéré en réponse à une
stimulation des noyaux hypothalamiques véhiculée par des voies afférentes passant par le X et IX.
1. Effets biologiques :

Rénaux : ↑ la perméabilité à l'eau du segment distal du néphron et surtout celle du canal collecteur. Elle
perméabilise la partie basse des canaux collecteurs à l'urée.

Extrarénaux : vasoconstrictrice, glycogénolytique, stimule la sécrétion d'ACTH, et ↑ la contraction de l'utérus.
2. Régulation de la sécrétion d’ADH :

Facteurs osmotiques : la libération de l'ADH varie dans le même sens que l'osmolarité plasmatique au-delà
d'un seuil : 280 mOsm/kg de plasma. Ces variations de l'osmolarité sont perçues au niveau de l'hypothalamus
par les NSO NPV porteurs d'osmorécepteurs. Il y a aussi stimulation de la soif en cas d'↑ de l'osmolarité.

Facteurs volumétriques :
- Une baisse de la volémie et/ou de la PSA au-delà de 15% entraine une ↑ de la libération d'ADH. Les
volorécepteurs des oreillettes (basse pression) et les barorécepteurs du sinus carotidien et de la crosse
aortique (haute pression), ont des voies afférentes passant par le X et IX et stimulent les NSO et NPV.
- L'hyper volémie et l'hyperpression artérielle ont un effet inverse.
NB : le passage de la position couchée à la position assise stimule la libération d'ADH.

Facteurs thermiques : l'↑ de la T° du sang entraine une ↑ de la libération d'ADH d'où oligurie, et inversement.

Le système rénine-angiotensine : l'angiotensine II stimule la sécrétion de vasopressine et la soif.

Le système nerveux sympathique : mis en jeu en cas d'émotion, exercice physique : stimule la sécrétion d'ADH

Les facteurs non spécifiques : nicotine, stress, hypoglycémie, nausées et vomissements ↑ la sécrétion d'ADH.
3. Exploration biologique :

Statique :
- Directe : l'ADH est dosable dans le sang par méthode radio-immunologique. VN : 1 à 3 pg/l
- Indirecte : ionogramme sanguin et urinaire.

Dynamique :
- Test de restriction hydrique : pas de réponse en cas de diabète insipide d'origine haute.
- Test à la desmopressine (analogue de l'ADH).
- Test d'hyperosmolarité par SS hypertonique, et clairance de l'eau libre (épreuve de restriction en eau).
*** En pathologie : dans le diabète insipide néphrogénique et le SIADH, le taux d'ADH plasmatique est élevé.
Alors que dans le diabète insipide vrai d'origine haute (par défaut de vasopressine), son taux est diminué.

B. L’ocytocine :
1. Effets biologiques :

Sur l’utérus : augmente la force et la fréquence des contractions utérines et déclenche le travail. Son efficacité
augmente au cours de la gestation car l'utérus devient de plus en plus sensible à sa présence.

Sur les seins : contracte les canaux galactophores, ce qui favorise l'éjection du lait.
2. Libération : Stimulation par des influx provenant à l’hypothalamus en réaction à :
- Dilatation du col de l’utérus à terme.
- Succion du mamelon durant l’allaitement. Cette sécrétion est inhibée par les endorphines.
- Coït → ocytocine provoque contraction utérine et tubaire → favorise la migration vers les ovaires.
*** L'ocytocine (syntocinon) est utilisée en thérapeutique pour l'induction et le renforcement des contractions
utérines pour l'accouchement.
142
 BIOLOGIE
II. L'ANTEHYPOPHYSE

Le lobe antérieur ou antéhypophyse est formé de cellules endocriniennes. Il a un double rôle glandulaire :
- D'une part, il fabrique des hormones qui vont agir directement au niveau des tissus : GH et PRL.
- D'autre part, il sécrète des stimulines qui vont agissent sur les glandes périphériques : thyroïde, gonades,
surrénales.

A. Les hormones hypophysaires :

1. GH ou STH (hormone de croissance) : [AXE SOMATOTROPE]

L'hormone de croissance ou somatotropine est un polypeptide, secrété par les cellules somatotrope de
l'antéhypophyse.

Elle stimule la croissance et le développement post – natal, et intervient sur de nombreux métabolismes.

La sécrétion de la GH est régulée par deux facteurs : l'un stimulant (GHRH), et l'autre freinant (somatostatine).
a. Régulation de la sécrétion :

La sécrétion de la GH est sous la dépendance de la Somatocrinine ou GHRH, sécrétée au niveau de
l'hypothalamus. Elle stimule une sécrétion pulsatile de la GH. La sécrétion de GH est augmentée en cas
d'hypoglycémie et pendant le sommeil ; elle est mise au repos par l'hyperglycémie.

La somatostatine sécrétée au niveau de l'hypothalamus, mais aussi dans d'autres régions de l'organisme,
inhibe la sécrétion de GH.
b. Mode d'action :

La GH n'agit pas directement sur les cellules cibles. Elle permet la synthèse et l'action de facteurs de
croissance, les somatomédines IGF I et IGF II (Insuline like Growth Factors), par les tissus (foie surtout).
*** En pathologie l'élévation de la GH et des IGF est un critère biologique majeur du diagnotic d'acromégalie.
c. Effets physiologiques : les IGF ont une action :

Sur les métabolismes :
- Métabolisme des protides : effet anabolisant en augmentant la masse musculaire et en hypertrophiant
les viscères, le foie, rein, et pancréas.
- Métabolisme des lipides : action anti – insuline dans le muscle. Elle augmente aussi la sensibilité des
adipocytes à l'action lipolytique des cathécolamines, ce qui entraîne la libération des AG libres qui
constitue un apport énergétique pour l'organisme en cas d'hypoglycémie, de jeun et stress.
- Métabolisme des glucides : hyperglycémiante par une action antagoniste vis à vis de l'insuline, par une
diminution de l'insulinosécrétion, et enfin par augmentation de la néoglucogénèse.
- Métabolisme phosphocalcique : augmentation de l'absorption intestinale du calcium, avec diminution de
la réabsorption tubulaire rénale du calcium et augmentation du renouvellement du calcium osseux.

Sur les tissus :
- Sur l'os : au niveau du cartilage de conjugaison la stimulation porte d'abord sur la chondrogénèse, puis
l'ostéogénèse, aboutissant à une formation rapide du cartilage et d'os. Cette stimulation s'exprime tant que
les cartilages de conjugaison ne se sont pas soudés définitivement.
*** Chez l'adulte dont les épiphyses sont fermées, l'excès de GH initie la chondrogenèse et l'ostéogenèse
produisant des os grands et distordus caractéristiques de l'acromégalie.
- Sur le rein : augmente la réabsorption tubulaire du sodium et du phosphore et diminue la réabsorption
tubulaire du calcium
- La peau, le tissu cellulaire sous cutané et le foie sont sensibles à l'action de l'hormone.
d. Exploration biologique de l'axe somatotrope :

Statique : dans le sang : IGF1, GH de base + cycle de GH dans le sang, dosage de GHRH.

Dynamique :
- Épreuves de stimulation : Hypoglycémie insulinique, charge en AA, test à la clonidine, test à la GHRH.
→ Intérêt : pas d'augmentation en cas d'insuffisance somatotrope ou panhypopituitarisme.
- Épreuves de freinage : GH sous HGPO, test à la somatostatine.
→ Intérêt : pas de diminution en cas d'acromégalie (par adénome à GH).

En cas d'anomalies affectant l'axe somatotrope, qu'ils s'agissent d'un hyperfonctionnement ou d'une insuffisance,
on s'aidera par d'autres examens biologiques (glycémie, ionogramme) ainsi que des examens morphologiques
(radio crane, IRM ou TDM hypophysaire, champ visuel, fond d'œil) pour poser le diagnostic.
143
 BIOLOGIE
2. PRL ou LTH : [AXE LACTOTROPE]

La PRL est un polypeptide sécrétée par les cellules lactotropes de l'antéhypophyse, dont le nombre augmente
au cours de la grossesse. Elle stimule la sécrétion lactée chez la femme en postpartum.

A l'inverse des autres hormones hypophysaires, la PRL est inhibée à l'état normal par l'hypothalamus via la
dopamine (PIF).
a. Régulation de la sécrétion :

C'est l'effet inhibiteur qui est physiologiquement prédominant : la sécrétion de la PRL est inhibée de manière
continuelle par l'hypothalamus via la dopamine (PIF), et aussi par la somatostatine et surtout par sa propre
sécrétion.
*** Les substances qui freinent la dopamine entrainent une hyperprolactinémie (neuroleptiques, œstrogènes,
antidopaminergiques). Alors que les substances ayant une activité dopaminergique sont des puissants inhibiteurs
de la sécrétion de PRL, et sont utilisés dans le traitement des hyperprolactinémies (bromocriptine, pergolide).

La TRH est un très puissant stimulant de la synthèse et de la sécrétion de PRL.

Chez la femme la PRL augmente au cours de la grossesse, en réponse à l'↑ des œstrogènes. La succion du
mamelon le maintient durant l'allaitement.
b. Effets physiologiques :

La PRL présente un rythme circadien avec des variations ultradiennes de période d'environ 20 minutes. Le pic
de sécrétion survient durant la 2ème moitié de la nuit.

Son taux plasmatique est de l'ordre de 20 ng/ml chez la femme et 15ng/ml chez l'homme. Elle n'augmente
qu'au cours de la grossesse. Ses effets physiologiques se résument en :
- Action sur la glande mammaire : en synergie avec les œstrogènes, progestérone, cortisol, elle induit la
préparation de la glande mammaire et la sécrétion lactée.
- A concentration élevée, elle bloque la synthèse de GnRH et abaisse les taux de FSH et LH, inhibant ainsi
l'ovulation chez la femme (aménorrhée de la lactation) et la spermatogenèse chez l'homme, en inhibant
l'activité androgénique par inhibition de la 5α réductase.
c. Exploration biologique de l'axe lactotrope :

Statique : dosage de PRL plasmatique de base par radio – immunologie (élevée dans les tumeurs
hypophysaires à PRL)

Dynamique : test de stimulation à la TRH, test de freinage à la bromocriptine, test de stimulation à la LHRH.
→ Les tests dynamiques sont intéressants pour le diagnostic des hyperPRL fonctionnelles, et des insuffisances
lactotropes.
En cas d'anomalies affectant l'axe lactotrope, l'exploration des autres axes s'impose ainsi qu'un bilan clinique
(notion de prise médicamenteuse), neuroradiologique (radio crane, TDM ou IRM hypophysaire), et
ophtalmologique (fond d'œil, champ visuel).

B. Les stimulines hypophysaires :

1. ACTH ou corticotrophine et les hormones du groupe corticotrope : [Axe corticotrope]
a. Structure générale :

Proviennent d'une seule préprohormone : la proopiomélanocortine (POMC). Elle contient :
- ACTH : adrenocorticotropic hormone ou hormone corticotrope
- Les MSH: melanine stimulating hormone : alpha MSH et beta MSH
- Les LPH : lipotropine hormone ou hormones lipotropes : gamma LPH et beta LPH
- Les enképhalines : met et leu enképhalines
- Les endorphines
- Le CLIP : corticotropine like intermediate lobe peptide (22AA).
b. Actions physiologiques

L'ACTH stimule la synthèse et la libération des hormones corticosurrénaliennes et plus particulièrement du
cortisol. En cas d'hypersécrétion, elle augmente la lipolyse et intensifie la pigmentation cutanée en stimulant la
synthèse de mélanine.

Les enképhalines se lient aux récepteurs morphiniques dans le système nerveux central et le tractus
gastrointestinal et miment les actions de la morphine.

Les endorphines α et β ont une action analgésique puissante en particulier la β endorphine.

Les hormones mélanotropes ont une action de synthèse de mélanine et de dispersion de grains de mélanine
dans la peau.

Les hormones lipotropes ont une action lipolytique.
144
 BIOLOGIE
c. Régulation de la sécrétion :

ACTH : la CRF est libérée lors d'un stress, et entraîne celle de l'ACTH. Une horloge hypothalamique fait varier
les taux d'ACTH au cours du nycthémère par l'intermédiaire du CRF qui augmente en début de matinée,
entraînant l'augmentation de l'ACTH et le cortisol.

La MSH suit les variations de l'ACTH.
*** L'insuffisance corticotrope s'accompagne d'une dépigmentation. Alors que la maladie de cushing (adénome
hypophysaire sécrétant l'ACTH) s'accompagne d'une mélanodermie.

d. Exploration biologique de l'axe corticotrope :

Statique : Dosage de l'ACTH couplé à celui du cortisol (8h), Cortisol libre urinaire (FLU)
→ Intérêt : en cas de déficit corticotrope, on observe un abaissement parallèle du cortisol et de l'ACTH.

Dynamique :
- Epreuves de stimulation : Test de stimulation au synacthène immédiat (ACTH), Hypoglycémie
insulinique, Epreuves à la Métopirone, Test à la CRH
→ Intérêt surtout en cas d'insuffisance corticotrope
- Epreuves de freinage minute à la dexamétasone :
→ Intérêt surtout en cas d'adénome hypophysaire sécrétant l'ACTH (maladie de cushing).
L'exploration de l'axe corticotrope en cas d'insuffisance corticotrope ou hyperfonctionnement (maladie de cushing),
est non seulement biologique, mais aussi clinique et radiologique.

2. Hormones gonadotropes ou gonadotrophines : FSH et LH [Axe gonadotrope]

Les gonadotrophines sont des glycoprotéines sécrétées par les cellules gonadotropes de l'antéhypophyse.

Elles contrôlent l'activité des gonades, ovaires chez la femme et testicules chez l'homme.

La sécrétion de FSH et LH est sous contrôle hypothalamique (GnRH) et gonadique (œstrogènes et
testostérone).
a. Régulation de la sécrétion [ETAGE HYPOTHALAMIQUE ET HYPOPHYSAIRE + RETROCTRL OVARIEN]

La sécrétion des gonadotrophines est pulsatile. Chez la femme elle est cyclique, càd rythmée au cours du
cycle menstruel.
i. Contrôle hypothalamique :

La sécrétion des hormones gonadotropes sont donc sous la dépendance de la gonadolibérine (Gn-RH ou LH-
RH) hypothalamique.
ii. Contrôle hormonal :

Chez la femme : les gonadotrophines sont contrôlées par un double mécanisme de rétroaction :
→ Rétroaction négative :
- Au début de la phase folliculaire, une faible ↑ de la sécrétion d’oestrogènes inhibe la sécrétion des
gonadotrophines par l’hypophyse antérieure et de la GnRH par l’hypothalamus.
- Après l’ovulation (phase lutéale), les fortes concentrations de progestérone, en présence d’oestrogènes,
inhibent la libération de FSH et de LH au niveau hypothalamo-hypophysaire.
- De plus l’inhibine, synthétisée par les cellules de la granulosa, freine spécifiquement la production de FSH.
→ Rétroaction positive :
- La décharge pré ovulatoire de LH, indispensable à l’ovulation, dépend d’une sécrétion importante
d’oestradiol.
- En effet, à très forte concentration, les oestrogènes, stimulent d’une part la sécrétion de LH par
l’antéhypophyse, d’autre part les neurones hypothalamiques qui sécrètent la GnRH.
- 36 à 48 heures avant l’ovulation, l’inhibition des oestrogènes se transforme donc en une stimulation qui
déclenche une poussée de sécrétion de LH (pic ovulatoire) suivie, 9 heures après, de l’ovulation.
- C'est l'augmentation de la durée d'imprégnation et des concentrations sériques d'oestradiol qui a favorisé
ce rétrocontrôle positif.

Chez l'homme, la testostérone a un rôle de rétrocontrôle négatif.

145
 BIOLOGIE
b. Actions physiologiques [ETAGE OVARIEN OU TESTICULAIRE] :

Chez la femme :
- La FSH est responsable de la maturation des follicules. Au niveau de la granulosa, elle induit la synthèse
de l’aromatase. Elle y augmente aussi le nombre de récepteurs pour la LH.
- La LH est nécessaire pour mener les follicules à pleine maturation. Elle stimule les cellules de la thèque
interne qui sécrète les androgènes, et active l'aromatase qui les transforme en œstrogènes.
- A un moment approprié, la sécrétion massive de LH et de FSH à un degré moindre permet l'ovulation. La
fonction du corps jaune est la sécrétion de progestérone et d'œstrogènes sous l'influence de la LH. Si la
grossesse survient, l'HCG produit par le placenta maintient le corps jaune de la grossesse.

Chez l'homme, la LH intervient sur la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig du testicule et la
FSH agit surtout sur la maturation de la lignée spermatique.
c. Exploration de l'axe gonadotrope :

Chez la femme :
- Statique : FSH et LH par radio-immunologie (RIA) et immunoradiometric assay (IRMA), Oestradiol
- Dynamique :
o Test au LHRH : Il permet d'apprécier la réserve hypophysaire en gonadotrophines.
o Test au clomifène (analogue des œstrogènes)
o Test de stimulation à l'HCG.

Chez l’homme : FSH, LH, Testostérone, test au LHRH, test au clomifène, test de stimulation à l'HCG.

Intérêt : hypogonadismes féminin et masculin.
L'exploration de l'axe gonadotrope en cas d'insuffisance, est non seulement biologique, mais aussi clinique et
radiologique.

3. Thyréostimuline ou TSH : [Axe thyréotrope]

La TSH est une hormone glycoprotéique sécrétée par les cellules thyréotropes de l'antéhypophyse.
a. Actions physiologiques :

Elle augmente la sécrétion des hormones T3 et T4 par la glande thyroïde en augmentant toutes les étapes
conduisant à la sécrétion de T3 et T4 ainsi que la croissance et le développement de la glande.
b. Régulation de la sécrétion :

La sécrétion de TSH est sous la dépendance de la TRH hypothalamique qui stimule sa synthèse et sa
libération, et qui elle-même est stimulée par la baisse de T3 et T4, et freinée par l'augmentation des taux
circulants de HT par rétrocontrôle négatif.

La dopamine et les substances dopaminergiques inhibent la sécrétion basale de TSH. La somatostatine inhibe
la réponse de la TSH à la TRH.
c. Exploration de l'axe thyréotrope :

Statique : T4 et T3 libres plasmatiques, TSH
→ Intérêt : le dosage de la TSH est intéressant en cas d'hypothyroïdie permettant de distinguer celles qui sont
d'origine hypophysaire (TSH normale ou ↓), de celles d'origine thyroïdiennes (TSH ↑).

Dynamique : Test de stimulation au TRH, test à la TSH exogène et endogène (néomercazole), test à la T3.

Conclusion :

L’appareil HH est une structure nerveuse qui intervient dans la régulation des glandes endocrines, dans la
croissance, le métabolisme, la lactation et le bilan hydrique.

Son altération à l’occasion de tumeurs ou autres causes est à l’origine de perturbations sévères de l’équilibre
et de l’harmonie de l’organisme.

146
 Q6. Hormones thyroïdiennes :
Nature, origine, actions physiologiques et régulation de la sécrétion.

Introduction :
La thyroïde est une glande endocrine située à la partie cervicale médiane basse. Constituée de follicules comprenant une paroi
comportant deux types de cellules (thyréocytes et cellule C parafollicullaires), et la colloïde. Les thyréocytes et la colloïde
interviennent dans la synthèse des hormones thyroïdiennes, alors que les cellules C secrètent la calcitonine.
Elle p oduit t pes d ho o es, la T4 ou thyroxine ou tétra-iodo-thyronine, et la T3 ou tri-iodo-thyronine
La sécrétion des hormones thyroïdiennes est gul e sp ifi ue e t pa la TSH p oduite pa l h poph se.
Les ho o es th oïdie es joue t u ôle i po ta t da s le ta olis e et la oissa e de l o ga is e.

I) Nature :
Les hormones thyroïdiennes, triiodothyronine (T3) et thyroxine (T4), sont des amines qui contiennent
respectivement trois et quatre atomes d'iode par molécule. Ces atomes d'iode sont fixés sur la thyronine qui
résulte de la condensation de deux molécules de tyrosine.

II) Origine :
1. L'élaboration des HT met en jeu une série de processus cellulaires et biochimiques complexes :
 La th oïde apte l iode ali e tai e, provenant surtout des boissons ( problème dans les montagnes), d u e a i e
active au niveau de la membrane basale.
 Oxydation des iodures : I- → I2 g â e à l a tio de la pe o dase qui est sous controle de la TSH.
 Fi atio de l iode o d su les adi au t osi es de la th oglo uli e (glycoprotéines synthétisés par les thyreocites)
- La fixation d'un atome d'iode conduit à la monoiodotyrosine (MIT),
- L iodatio ult ieu e de la MIT do e la di-iodotyrosine (DIT).
 Couplage de 2 tyrosines iodées sur une même molécule de la thyroglobuline :
- Le couplage de 2 DIT donne la thyroxine = T4
- Le couplage de DIT + MIT donne la T3
 Stockage : MIT, DIT, T3 et T4 sont liées à la thyroglobuline qui va passer dans la colloïde où elle sera mise en réserve.
 Sécrétion : Les HT seront libérées de la thyroglobuline par protéolyse sous la commande de la TSH.
- T4 est le produit principal de la sécrétion mais T3 est la forme la plus active
- La demi-vie de la T4 est longue (6 jours), celle de la T3 est courte (24h)
- T peut gale e t se fo e à pa ti de la th o i e pa e l e e t d u ato e d iode sous l effet de la th o i e
5'-désiodase) surtout au niveau des tissus périphériques.
2. Le transport est assuré par :
 Thyroxine Binding Globulin (TBG) : transporte T4 et T3
 Thyroxine Binding prealbumine (TBPA) et albumine : transporte uniquement la T4

7
III) Actions physiologiques : Les hormones thyroïdiennes pénètrent dans la cellule cible et se lient à des récepteurs
nucléaires ui o t u e affi it le ti e pou T . L a ti atio de es epteu s e t aî e l effet ph siologi ue :
1. Action sur le métabolisme :
 Métabolisme de base : les HT sti ule t le ta olise de ase, la o so atio d O et la p odu tio de haleu .
La cholestérolémie diminue en cas d'hyperthyroïdie, augmente en cas d'hypothyroïdie
 Métabolisme des lipides : action lipolytique.
 Métabolisme des glucides : a tio h pe gl ia te ↑ l a so ptio du glucose, ↑ gl og ol se et néoglucogenèse)
 Métabolisme des protides : anabolisantes à concentration physiologique et catabolisantes à concentration excessive.
2. A tio su les o ga es et les fo tio s de l o ga is e :
 La croissance : pote tialise t l a tio de la GH et la atu atio des a tilages de o jugaiso .
 Le système nerveux : assurent la maturation des ¢ nerveuses chez les nouveau-nés, la myélinisation des neurones et
l e ita ilit hez les adultes.
 Le système cardiovasculaire : augmentent la FC cardiaque et l'excitabilité en augmentant le nombre des recepteur β
adrénergique dans le coeur , donc en potentialisant l'action des cathécolamines .
 Le système hématopoïétique : les HT sti ule t l a ti it h atopoï ti ue de la oelle osseuse.
 La reproduction : en cas d'hypothyroïdie, il y a absence ou insuffisance du développement pubertaire, et chez l'adulte,
oligo ou aménorrhée.
 Métabolisme de l'eau et la fonction rénale : ↑ la filt atio glo ulai e et le d it sa gui al.
 Le système nerveux sympathique : a tio β sti ula te di e te de la T su l'e se le des R. β-adrénergiques,
 Le muscle squelettique : contrôlent la contraction musculaire et le métabolisme de la créatine.
L'hypothyroïdie entraîne une augmentation de volume des muscles squelettiques car ils sont infiltrés par des substances mucoïdes (myxœdème).

IV) Régulation de la sécrétion :

1. Régulation périphérique : Elle concerne les ajustements de l'utilisation et l'efficacité des HT au niveau des tissus
périphériques. Les facteurs qui diminuent la production et/ou la concentration plasmatique de T3 :
 Physiologiques : jeûne, diminution de l'apport en glucides, nouveau né.
 Maladies : IRC, dénutrition, cancers généralisés.
 Médicaments : opa ifia ts iod s, A ioda o e, β lo ua t
2. Régulation centrale :
 Régulation extrinsèque :
 Contrôle hypothalamo-hypophysaire :
- La T‘H sti ule la s th se et la li atio de TSH pa l a t h poph se.
- La somatostatine inhibe la réponse de la TSH à la TRH.
- La TSH sti ule tous les a is es de s th se des HT et ↑ leu s tio .
 Contrôle par les hormones thyroïdiennes (T4 et T3) : par rétroaction négative sur la sécrétion de TSH et de TRH au
i eau de l h pothala us et l a t h poph se
 Autorégulation intrinsèque : e e e pa l iod ie :
 La ↓ des appo ts d iode : entraîne
- U e aisse de la s tio de T et T d où u e ↑ de T‘H et TSH
- Un goitre endémique
 L ↑ de l iod ie :
- Inhibe paradoxalement le mécanisme de synthèse et de libération hormonale.
- Et ↓ la se si ilit th oïdie e à la TSH.

Conclusion :
La connaissance des effets biologiques des HT permet de comprendre la symptomatologie et le traitement des dysthyroïdies.
En pratique, la mesure de la T4 libre et de la TSH permet de faire le diagnostic et de suivre l'évolution de la majorité des
affections thyroïdiennes.
Les hormones thyroïdiennes, le plus souvent la lévothyroxine, sont indiquées à titre substitutif de l'hypothyroïdie de l'adulte ou
de l'enfant.
8
 BIOLOGIE
Q40. Physiologie de la corticosurrénale : Glucocorticoïdes,
minéralocorticoïdes et androgènes corticosurrénaliens.

Les glandes surrénales comprennent 2 glandes endocrines différentes: la corticosurrénale forme la partie
externe ou cortex, et la médullosurrénale forme la partie centrale ou médullaire.

Chez l'adulte, le cortex représente 90% du volume glandulaire et se divise en 3 zones :
- Glomérulée : externe, synthétise les minéralocorticoïdes dont le chef de file : l'aldostérone).
- Fasciculée : moyenne, synthétise les glucocorticoïdes dont le chef de file : le cortisol.
- Réticulée : interne, au contact de la médullosurrénale, synthétise les androgènes surrénaliens surtout
déhydroépiandrostérone.

Intérêt : compréhension de la physiopathologie et exploration des hyper et hypocorticismes.

I. METABOLISME DES CORTICOSTEROIDES :

A. Biosynthèse :

Le précurseur commun des stéroïdes est le cholestérol

Les deux premières étapes sont commune à toutes les hormones, et consistent en la transformation du
cholestérol en ∆5 prégnénolone puis ce dernier en progestérone.

1. Production des 17 désoxycorticoïdes : l'aldostérone

2. Production des 17 hydroxystéroïdes : le cortisol

3. Production des 17 cétostéroïdes : DHA et ∆4A

La déhydroépiandrostérone et la 4 androstènedione ont une faible action virilisante.

Une partie des androgènes surrénaliens se transforme en testostérone dont la proportion reste très faible par
rapport à la testostérone d'origine testiculaire.

Chez la femme par contre, 60% de la testostérone circulant dans le plasma provient de la conversion de la ∆4
androsténedione par la 17β réductase, le reste étant produit par l'ovaire.

147
 BIOLOGIE
B. Transport :
1. Glucocorticoïdes :

Le cortisol est la principale hormone du groupe. Elle existe dans le plasma sous 2 formes :
- Lié à une protéine de transport : 90% à la Transcortine (CBG) et 5% à l’albumine.
- Libre : 20% du cortisol total. Il représente la forme active. Il diffuse et se lie au niveau des cellules cibles à
des récepteurs cytoplasmiques qui le conduisent vers le noyau cellulaire où il exerce son action. Il subit une
filtration glomérulaire et se retrouve dans les urines: cortisol libre urinaire.

2. Minéralocorticoïdes :

L'aldostérone est faiblement liée à des protéines plasmatiques (albumine et CBG)
3. Androgènes :

DHA et androsténedione sont en grande partie liés à l'albumine.

C. Catabolisme et élimination :

Le catabolisme est hépatique.

II. REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES CORTICOSTEROIDES :

A. Glucocorticoïdes : le cortisol

CRF : libérée lors d'un stress (adrénaline)

ACTH : Certaines situations d'urgences ou de stress (hyperthermie, exercice musculaire intense…)
s'accompagnent d'une ↑ de la consommation de cortisol.

Le rétrocontrôle (–) du cortisol .

La sécrétion du cortisol au cours de la journée se fait selon :
- Un rythme circadien : une horloge hypothalamique fait varier les taux d'ACTH au cours du nycthémère par
l'intermédiaire du CRF. Il y a ↑ du cortisol au début de la matinée (max à 6h). la libération minimum a lieu
entre 21h et 24h
- Un rythme ultradien : court, toutes les 30 min, des pulses d'ACTH apparaissent et régulent la cortisolémie.

B. Minéralocorticoïdes : l'aldostérone

Le système rénine angiotensine .

L'ACTH stimule aussi la sécrétion d'aldostérone mais effet moins important que sur le cortisol

La kaliémie agit directement sur la zone glomérulée. Une hyperkaliémie produit une augmentation de la
sécrétion d'aldostérone, l'hypokaliémie la diminue.

C. Androgènes surrénaliens :

Les cellules de la zone réticulée sont équipées de récepteurs membranaires pour l'ACTH .

Cette synthèse n'est pas controlée par les gonadotropines (FSH, LH).

148
 BIOLOGIE
III. EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES CORTICOSTEROIDES :

A. Glucocorticoïdes : le cortisol
1. Actions métaboliques :

Métabolisme des glucides : hyperglycémiant en agissant à deux niveaux :
- Stimule la néoglucogenèse hépatique.
- Réduit la consommation périphérique du glucose par action antagoniste vis-à-vis de l'insuline.

Métabolisme des protides : protéolytique en stimulant le catabolisme et en inhibant les synthèses protéiques.

Métabolisme des lipides : lipolytique
- Diminue la lipogenèse et favorise la libération des AGL à partir du tissu adipeux.
- Au niveau du plasma : hyperlipémie et hypercholestérolémie.
- Il se produit une redistribution anormale des graisses : face, cou et tronc.

Métabolisme hydro électrolytique :
- A faible dose : accroit la filtration glomérulaire et l'excrétion de Na dans les urines.
- A forte dose : rétention de Na, excrétion de K+, et réabsorption majorée des HCO3-.

Métabolisme calcique et os : bilan calcique négatif par un double mécanisme :
- ↓ Absorption intestinale du Ca++ par effet antagoniste de la Vit D.
- ↑ Calciurie conséquence de l'↑ résorption osseuse et de l'inhibition de la réabsorption tubulaire du Ca.
2. Actions tissulaires :

Action anti-inflammatoire et anti-immunitaire .

Tissu sanguin :
- ↑ le nombre des GR, plaquettes (hypercoagulabilité et risque embolique), et PNN.
- ↓ lymphocyte et PNE.

Système cardiovasculaire :
- Potentialise l’action vasoconstrictrice et ionotrope des catécholamines → ↑PSA
- Action sur les récepteurs de l’aldostérone → rétention hydrosodée → ↑PSA
- ↑ force de contraction du myocarde

Estomac : ↑ La production HCl et ↓ PG → prédisposition aux ulcères.

SNC : ↑ Excitabilité.

Actions sur l’œil : ↑ Tonus oculaire.

Action sur l’os :

- Ostéolyse par diminution de la trame protéique
- Ostéoporose par diminution de la minéralisation
*** De ces effets physiologiques découlent les effets pathologiques en cas d'augmentation du taux de cortisol
(sydorme de cushing) : hyperglycémie, hyperlipidémie et Buffaloneck, atrophie cutanée et ostéoporose,
hypokalièmie, hypocalcémie, HTA, immunodépression…

B. Minéralocorticoïdes : l'aldostérone

Actions sur le rein : Accroit la réabsorption du Na+ au niveau des tubes distaux et collecteurs par échange avec
l'H+ et K+. Donc en cas d'excès d'aldosterone nous aurons une augmentation de l'acidité urinaire et une hypo-
kaliémie.

Actions extrarénales : l'aldostérone stimule également la réabsorption du Na+ au niveau du colon, des glandes
salivaires et cutanées. Il augmente aussi le tonus vasculaire.

C. Androgènes surrénaliens :

Ils ont les mêmes effets que les androgènes gonadiques.

Chez l'homme : effets masculinisant minimes par rapport à la testostérone d'origine testiculaire.

Chez la femme : ils entretiennent la libido et ont une action sur le développement de la pilosité ambo-sexuelles.
*** Un excès d'androgènes chez la femme cause un pseudohermaphrodisme femelle et un sd adrénogénital.

149
CONCLUSION :

Les corticosurrénales peuvent être la cible de certaines pathologies conduisant soit à une carence soit un excès
en hormones corticosurrénaliennes.

Ainsi, l'étude de la physiologie de la corticosurrénale un intérêt important, pour la compréhension des
manifestations clinico-biologiques des dysfonctionnements de cette glande (hyper ou hypocortisolismes,
hyperaldostéronisme, déficits enzymatiques) et aussi des effets indésirables secondaires à l'utilisation des
corticoïdes.
 21 : -PHYSIOLOGIE DE LA MEDULLOSURRENALE
Q20
PLAN :
INTRODUCTION
METABOLISME DES CATHECHOLAMINES
EFFETS PHYSIOLOGIQUES
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- La médullosurrénale : glande endocrine constituée de cellules chromaffines qui ont la capacité de synthétiser, de
stocker et de libérer les catécholamines (l'adrénaline, la noradrénaline et la dopamine).
- La médullosurrénale joue un rôle fondamental par les catécholamines dans :
+La réponse immédiate aux agressions (stress+++)
+Régulation des constantes physiologiques : PA, glycémie, T°
+Adaptation du débit cardiaque lors de l'exercice musculaire.
METABOLISME DES CATECHOLAMINES :
-Alors que la noradrénaline est le médiateur exclusif sécrété au niveau des terminaisons nerveuses du système
sympathique, c'est l'adrénaline qui est l'hormone sécrétée majoritairement par la surrénale.
A-Biosynthèse et régulation+++++++++++ :
Phénylalanine
Précurseur Phe-hydroxylase
(acide aminé
essentiel) Tyrosine Tyr-hydroxylase Etape limitant la
Hydroxylation synthèse par sa lenteur
Tyramine DOPA
DOPA-
Régulation : décarboxylase Décarboxylation
- Nerveuse
(fibres
Octopamine Dopamine (1èrecathécolamine
ganglionnaires
du nerf DOPA
active)
splanchnique) β-hydroxylase Hydroxylation
- Hormonale
(Cortisol, Noradrénaline
glucagon…)
- Enzymatique Noradrénaline
Méthylation
(tyrosine N-Méthyl
hydroxylase transférase
Adrénaline
Enzyme intra cytoplasmique
spécifique de la MS (La NA doit
donc quitter le granule
chromaffine pour être transformée
en adrénaline dans le cytosol).

B-Stockage : dans les granules ou vésicules sécrétoires des cellules chromaffines

C-Libération : dans le milieu extracellulaire par exocytose
-Stimulée par la libération d'acétylcholine par les fibres pré ganglionnaires qui innervent la médullosurrénale.
D-Catécholamines circulantes :
En grande partie sous forme libre et à de faibles concentrations dans les circonstances physiologiques.
Demi-vie courte.
E-Catabolisme :
-La majorité des CA, subit une dégradation au niveau du foie, mais également dans la surrénale.
Elle est sous la dépendance de 2 enzymes qui interviennent successivement : la catéchol-o-méthyl transférase
(COMT) et la monoamine oxydase (MAO) :
 BIOLOGIE
- La dopamine est transformée par la MAO en acide homovanilique (HVA) retrouvé dans les urines.
- La COMT transforme l'A et NA en métanéphrine et normétanéphrine, conjugués à l'acide glucuronique et
éliminés dans les urines.
- La MAO transforme l'A et NA en acide 3-4-dihydroxymandélique puis la COMT transforme ce métabolite
en acide vanylmandélique (VMA), éliminé dans les urines.

Le VMA représente 60 à 80% des catabolites urinaires, le bloc normétanéphrine-métanéphrine 20 à 30%,
tandis que les catécholamines non modifiés sont minoritaires dans les urines.

E. Mécanisme d'action des catécholamines:

Les catécholamines exercent leurs effets physiologiques en se fixant sur des récepteurs spécifiques situés sur
la membrane des cellules effectrices.

Les récepteurs adrénergiques appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G, 2 types :
- Les récepteurs α adrénergiques : divisés en 2 sous types :
o α1 : ils sont situés au niveau des vaisseaux des muqueuses, peau,
rein, viscères, à l’exception du cœur et bronches.
o α2 : ils sont situés au niveau des
membranes des terminaisons axonales adrénergiques.
- Les récepteurs β adrénergiques : leur activation augmentent l'AMPc intracellulaire. On en distingue 3 sous types :
o β1 : situés au niveau du cœur.
o β2 : exprimés dans les vaisseaux et les poumons.
o β3 : localisés dans le tissu adipeux profond.
→ L’adrénaline a des effets α et β (1-2) alors que la NA a effet α et β(1).

F. Effets physiologiques des catécholamines :

Les CA libérées par la médullosurrénale ont pratiquement les mêmes effets que la stimulation du SN
sympathique.

Le système sympathique et la MS sont actifs en continu et donne donc un tonus sympathique.

Les actions physiologiques des catécholamines sont divisées en deux catégories :
- Effets viscéraux : qui résultent de leur action sur les muscles striés, muscles lisses des organes et glandes
exocrines.

Organes α récepteurs β récepteurs

Cœur 0 Excitation (β2)
Inotrope + Chronotrope +
Dromotrope + Bathmotrope +
Vaisseaux Vasoconstriction Vasodilatation
Muscles + +
Cerveau + +
Rein ++ +
Peau ++ +
Splachnique +++ +
Bronches 0 Bronchodilatation (β2)
Tractus gastro-intestinal Relaxation Relaxation
Muscle squelette 0 Augmentation contractions
Utérus Contraction Relaxation (β2)
Uretère Contraction Relaxation
Dilatateur pupille Contraction (mydriase) 0
Glandes exocrines ↑ Sécrétion sudorale 0
↓ secrétions : gastrique, nasale,
salivaire, pancréatique.

139
 BIOLOGIE
- Effets métaboliques : conséquence de l'action de l'adrénaline et de la NA sur le foie, le tissu adipeux et les
glandes endocrines.

Effets métaboliques α récepteurs β récepteurs

Kaliémie Augmentation 0
Glucides Augmentation glycogénolyse hépatique Augmentation glycogénolyse
Augmentation glycémie musculaire
Augmentation lactacidémie
Lipides 0 Augmentation lipolyse (AGL)
Consommation O2 0 Augmentation
Insuline Diminution sécrétion Augmentation sécrétion (β2)

G. Régulation de la synthèse et de la sécrétion de la MS :

Nerveuse :
- L'innervation de la MS est assurée par les fibres pré ganglionnaires (cholinergiques) du nerf splanchnique.
La stimulation splanchnique entraine la libération d'acétylcholine qui se fixe sur les récepteurs nicotiniques
des cellules chromaffines et stimule la synthèse et la sécrétion des catécholamines.
- De nombreux facteurs déclenchent la sécrétion des CA par voie nerveuse : baisse de PA (barorécepteurs),
hypoxie – hypercapnie (chémorécepteurs), froid, hypoglycémie, exercice physique, douleur, stress…

Hormonale :
- Cortisol, glucagon, ACTH stimulent la sécrétion des catécholamines en activant la PNMT, alors que
d'autres l'inhibent : somatostatine, vasopressine, ocytocine.
- L'adrénaline exerce un rétrocontrôle sur sa biosynthèse, en inhibant la tyrosine hydroxylase.

Conclusion :

La biochimie clinique s'intéresse principalement au diagnostic des tumeurs sécrétantes des CA, bénignes
(phéochromocytome) et malignes (neuroblastome chez l'enfant)

L’utilisation thérapeutique de l’adrénaline a rendu énormément de bénéfices notamment pour les patients en
état de choc.
 Q : 02 – AUTOMATISME, EXCITABILITE, ET CONDUCTION
CARDIAQUE
PLAN :
INTRODUCTION
AUTOMATISME
EXCITABILITE
CONDUCTION
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Le cœur trouve en lui-même sa propre source d’activité automatique et rythmique, assuré par un système électrique
particulier : tissu nodal (innervation intrinsèque).
- Le système nerveux végétatif n’intervient qu'à titre de régulateur surajouté qui fait varier le rythme et adapter à
chaque instant le travail cardiaque aux besoins de l’organisme.
- Le cœur se caractérise par : automatisme, excitabilité et conduction.
AUTOMATISME :
- Due à l’instabilité du potentiel de repos des cellules de conduction auto-rythmiques, pouvant générer un potentiel
d’action spontanément, contrairement aux cellules contractiles. En rapport avec un phénomène de perméabilité
membranaire aux ions.
- Le tissu nodal possède un centre d’automatisme au niveau du
nœud sino-auriculaire qui immédiatement après avoir atteint son
potentiel de repos (-70ms) et sans stimulation externe, amorce
une dépolarisation diastolique lente = pacemaker ou prépotentiel
due à l’ouverture des canaux Na+ et la fermeture des canaux K+,
ce qui élève progressivement le potentiel vers le seuil d’excitation
(-40ms) au-delà duquel la dépolarisation se déclenche par l’entrée
de Ca++ => PA. La repolarisation résulte de l’inactivation des
canaux Ca++ et l’ouverture des canaux K+ => sortie de K+ et retour
au son voltage le plus négatif.
- La vitesse avec laquelle le potentiel membranaire rejoint le seuil
de décharge détermine la FC :
• Pente de dépolarisation spontanée forte dépolarisation
plus rapide.
• Pente lente dépolarisation moins rapide.
Cette pente peut être modifiée sous l’influence de (effort, stress, médicament)
• abaissée par le parasympathique bradycardie.
• accélérée par le sympathique tachycardie.
Chaque cellule nodale a un rythme propre :
- NS : 120-140 pulsations/min réduit à 70 sous l’effet freinateur permanent du SNP.
- NAV : 30-40
- Faisceau de His : 20-30
De ce fait le NS entraîne le reste du cœur à sa fréquence (la plus rapide) = pacemaker. La dépolarisation issue du NS
parvient au NAV puis au reste du tissu nodal avant que celui-ci n’ait pu produire son PA = suppression par entraînement
rapide.
L’automatisme des zones situées en dessous du NS peut s’exprimer quand elles sont séparées du pacemaker (bloc de
conduction).
EXCITABILITE :
- Propriété de répondre à un stimulus physiologiquement électrique par un PA. L’intensité du stimulus doit atteindre
le seuil d’excitabilité.
- Dès que le potentiel diastolique maximal atteint le seuil critique => dépolarisation brutale due à l’entrée massive de
Na+, la membrane devient hyperpolarisée : +20mV, puis survient une repolarisation brève et rapide due à l’arrêt du
courant sodique rapide, ensuite plateau très particulier au myocarde maintenu par un courant lent de Ca++ entrant
qui joue un rôle majeur dans le couplage excitation-contraction, enfin repolarisation terminale par sortie potassique
retardée. Ensuite le potentiel de repos est rétablie par la pompe Na+/ K+ ATPase.
- La réponse au stimulus dépend de la période pendant laquelle se trouve la cellule myocardique qui ne peut être
excitable de façon permanente.
- Periode durant laquelle la cellule ne peut pas repondre à un potentiel d'action = période réfractaire absolue
- Periode pendant laquelle la cellule peut repondre à un PA puissant = période réfractaire relative.

CONDUCTION :
- Propriété de la cellule myocardique à propager la dépolarisation de proche en proche, grâce à la présence de
jonctions intercellulaires électriques. La vitesse de conduction est variable, plus rapide au tissu nodal qu’au myocyte
non spécifique.
- Toute excitation d’une cellule ventriculaire entraîne l’excitation complète des deux ventricules, de même pour les
oreillettes => véritable syncitium = loi du tout ou rien.
- Le système de conduction du cœur est composé de cellules cardiaques non
contractiles = cardionectrices => produisent les PA et les propagent.
- L’excitation du cœur naît au niveau du NSA, se propage pour dépolariser les
oreillettes, puis l’impulsion converge vers le NAV, ce passage est relativement lent
(conduction décrémentielle) pour donner au ventricule le temps d’achever son
remplissage et aux oreillettes le temps de se dépolariser complétement. L’impulsion
ensuite empreinte le faisceau de His, ses deux branches droite et gauche, et le réseau
de Purkinje à conduction rapide à toutes les parties des ventricules.
- Le trajet de la dépolarisation parcourt le cœur de l’intérieur vers l’extérieur et de la
pointe vers la base, de façon unidirectionnelle en raison de la période de réfraction =
effet Domino.
- La vitesse de conduction des cellules varie : NS 1m/sec, NAV 0.01 à 0.05, réseau de
Purkinje 2 à 4, myocytes 0.4.
CONCLUSION :
- Le cœur est autonome mais l’innervation sympathique et parasympathique est nécessaire à l’adaptation de sa
fonction.
- Les caractéristiques suivantes peuvent être modifiées :
 Sympathique : chronotrope+, dromotrope+, ionotrope+, bathmotrope+.
 Parasympathique : effet négatif.
 BIOLOGIE
Q1.Débit cardiaque : facteurs et régulation

Le débit cardiaque est le volume de sang expulsé par chaque ventricule, par unité de temps. Il est égal au
produit de la fréquence cardiaque par le volume d’éjection systolique, il est exprimé en l/min ou ml/min.
Qc (l.min-1) = FC (bpm) x VES (l.bat-1) = (VTD – VTS) x FC

Il est égale à 5l/min au repos couché (index cardiaque = 3,4 l/min/m² de surface corporelle).

Pour maintenir l'homéostasie circulatoire, indispensable au fonctionnement des organes, le débit cardiaque
doit s'adapter aux variations des différents paramètres hémodynamiques, d'où l'importance de sa régulation.

La Fc dépend du système nerveux autonome (facteur extrinsèque), et le VES dépend des propriétés du
muscle cardiaque (facteur intrinsèque) : pré charge, post charge et contractilité.

Intérêt :
- Pathologique : car tout dépassement des capacités de régulation→ défaillance cardiaque;
- Paraclinique : mesure par l'échographie doppler cardiaque.
- Thérapeutique : nombreuses implications thérapeutiques (médicaments qui agissent sur : fréquence
cardiaque, inotropisme, précharge, postcharge).

I. FREQUENCE CARDIAQUE : facteurs et régulation

1. Définition :

Nombre de contractions ventriculaires par seconde. Elle est exprimée en battements par minute (bats/min)
(moyenne = 60 - 70 bats/min).

Directement en relation inverse avec la durée du cycle cardiaque.

On parle de tachycardie lorsque la fréquence s'accélère au-delà de 100 bpm chez l'adulte et 160 bpm chez le
nouveau né (digestion, émotion, exercice, fièvre…), et de bradycardie lorsqu'elle se ralentit en deçà de 60 bpm
chez l'adulte et 120 bpm chez le nouveau né (sommeil, sportifs…).

Ces variations se font essentiellement au dépend de la diastole.

2. Régulation :

La fréquence cardiaque correspond au nombre de stimulations électrique par minute à laquelle le cœur est
soumis. Elle est déterminée par le nœud sinusal, celui-ci est innervé par le système sympathique cardio-
accélérateur (Noradrénaline) et le système parasympathique cardiomodérateur (acétylcholine).

La mise en jeu de ce mécanisme nerveux est surtout réflexe (barosensibilité)
a. Le système parasympathique : "cardiomodérateur"

Le X exerce sur le cœur une action frénatrice permanente et modérée ; c’est le tonus vagal.

L’acétylcholine, ↑ la perméabilité membranaire des cellules nodales aux ions K+ qui sortent de la cellule.

Ainsi la membrane cellulaire devient hyper polarisée en diastole, la pente de dépolarisation diastolique
spontanée est ↓, ce qui retarde l’apparition de potentiel d’action et ralentie la Fc.

b. Le système orthosympathique : "cardioaccélérateur"

La stimulation du nerf sympathique libère à l’extrémité des axones post ganglionnaire de la noradrénaline qui
se fixe sur les récepteurs adrénergique β1.

La noradrénaline ↑ la pente de dépolarisation diastolique spontanée en augmentant la perméabilité cellulaire à
l’entrée des ions Na+, ce qui accélère l’apparition de potentiel d’action et donc l’↑ de la Fc.

Donc ce système a un effet :
- inotrope (+) : ↑ la contractilité du myocarde - chronotrope (+) : ↑ la Fc
- dromotrope (+) : ↑ la vitesse de conduction cardiaque.

Pour un VES fixe l'
de la fréquence cardiaque
Qc. Rapidement mise en jeu, la tachycardie est d'autant
plus efficace que le rythme était plus bas précédemment mais ce mécanisme a ses limites :
- Réduction du temps du remplissage cardiaque ventriculaire  VTD   VES
- Mauvaise perfusion myocardique pour les coronaires.

4
 BIOLOGIE
II. VOLUME D'EJECTION SYSTOLIQUE (VES) : facteurs et régulation

C'est le volume de sang éjecté à chaque systole. Il est égale à la différence entre de VTD et VTS.

Il varie en permanence autour d'une valeur moyenne 100 – 120 ml.

VES = VTD – VTS :
- Volume télédiastolique (VTD) : Volume de sang contenu dans les ventricules juste avant la systole
ventriculaire (160 ml) = volume de pré charge
- Volume télésystolique (VTS) : Volume de sang contenu dans les ventricules à la fin de chaque systole (60
ml) = volume post charge
- Le rapport volume d'éjection systolique / volume d'éjection diastolique = fraction d'éjection (70%).

Selon la loi de Starling, la force de contraction musculaire et le degré de raccourcissement de la fibre
myocardique, dépend dans une large mesure de la longueur de la fibre myocardique avant la contraction.

Ainsi, le VES dépend de :
- la précharge, c'est-à-dire du volume télédiastolique (VTD) : donc le VES est d’autant plus grand que le
VTD est grand, ce dernier dépend de la pression de remplissage elle-même dépendante du retour veineux
(masse sanguine et sa répartition), de la distensibilité du ventricule gauche et de la systole auriculaire.
*** La disparition de la systole auriculaire est responsable de l'ACFA.
- la postcharge, c'est-à-dire de la pression aortique systolique elle-même en fonction des propriétés
élastiques de l’aorte et des résistances périphériques : donc la force de contraction du ventricule ↑ quand
la pression aortique ↑, afin d’éjecté le même VES.
- la contractilité : c'est la performance contractile du myocarde à savoir la force et la vitesse de contraction
des fibres myocardiques musculaires (inotropisme). L'
de la force et fraction contractile du VG 
VES
et  du temps d'éjection 
Qc et
fraction d'éjection. Les variations de contractilité sont sous la
dépendance du système sympathique adrénergique par l'intermédiaire des catécholamines.
*** Parmi les substances inotropes (+), la noradrénaline, adrénaline, isuprel, dobutamine. Ils sont utilisés dans le
traitement des états de chocs cardiogéniques. Les digitaliques (digoxine), sont des inotropes + utilisés dans le
traitement de l'insuffisance cardiaque.

Conclusion :

Le débit cardiaque doit être suffisant pour subvenir besoins de l’organisme, qui varient en fonction de l’activité
métabolique, d’où l’importance de sa régulation.

Au repos, l'action frénatrice permanente du parasympathique maintien le débit cardiaque à sa valeur de base.
A l'effort, le tonus para sympathique de base s’arrête par mise en jeu du système sympatho-adrénergique. Le
débit cardiaque ↑ par effet chronotrope (+) et par effet inotrope (+).

L'insuffisance cardiaque est l'impossibilité pour le cœur d'assurer un débit sanguin suffisant pour satisfaire les
besoins de l'organisme, malgré des pressions de remplissage élevées.

5
 22 : – LA FILTRATION GLOMERULAIRE
Q 25
PLAN :
INTRODUCTION
RAPPEL ANATOMIQUE
CARACTERISTIQUES D’ULTRAFILTRAT GLOMERULAIRE
DETERMINANTS
MESURE DFG
REGULATION
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- L'élaboration d'urine passe par 3 processus : filtration glomérulaire puis réabsorption tubulaire et sécrétion
tubulaire.
- Filtration glomérulaire (FG) = première étape de formation d’urine, processus par lequel l’eau et solutés dissouts
dans plasma passent des capillaires glomérulaires vers l’espace urinaire à travers barrière de FG pour former filtrat
glomérulaire ou urine primitive.
- Régulation intrinsèque et extrinsèque.
- Evaluée en pratique clinique par clairance.
RAPPEL ANATOMIQUE :

le filtre glomérulaire est constitué par l'accolement de trois couches : l'endothélium capillaire fenêtré,
la membrane basale et les cellules podocytaires de la capsule de Bowman.

CARACTERISTIQUES D’ULTRAFILTRAT GLOMERULAIRE :

Contient tous contenants du plasma avec concentration anions non protéiques > plasma et inversement pour
cations (équilibre Gibbs-Donnan).
Dépourvu en éléments figurés du sang, protéines (sauf petites ->réabsorption tubulaire), concentration diminuée en
substances liées aux protéines (Ca++, Mg++).
DETERMINANTS DE FG :
Nature des molécules :
Poids et taille.
Charge électrique
Molécule diffuse plus si chargée positivement, faible poids (<70PM), petite taille
Pas de filtration d’anions protéiques (albumine chargée négativement et PM 70KD).
Débit de FG (DFG) : volume plasma filtré/rein/unité de temps
2 facteurs déterminant (loi de Starling) :
DFG = Coefficient de filtration (Kf) x Pression efficace de filtration (Pef)
DFG normal 120ml/min (180L/24h).
Kf : = S.K
S surface de FG fonctionnelle totale.
K coefficient de perméabilité hydraulique (très élevé au niveau du capillaire glomérulaire).
Pef : résulte de différence des gradients de pression hydrostatiques (P) et oncotiques (π) entre capillaire
glomérulaire (CG) et compartiment tubulaire (U).
Pef = ∆P–∆π = (PCG–PU) – (πCG–πU)
Au pôle afférent des capillaires la Pf = Pcg – Пc–Pt = 50 –25 –10 = 15 mmHg puis la filtration
décroit progressivement le long des capillaires glomérulaires car la pression oncotique augmente
(non filtration des protéines), et s’annule au pôle efférent des capillaires glomérulaires.
PCG dans cappilaires glomerulaire qui pousse l'eau et solutés hors du sang, s'oppose à 2 forces
PU liquides contenus dans chambre glomérulaire.
πCG protéines dans sang
πU nulle(car concentration protéique du fluide tubulaire minime).
La FG est passive (gradient de pression) et toujours unidirectionnelle.
MESURE DFG :
Par mesure de clairance d’une substance filtrée par le glomérule, mais qui n’est ni réabsorbée, ni métabolisée,
ni sécrétée (créatinine, inuline…)
C=Ux.V/Px
Ux concentration urinaire de substance (mg/L)
V volume urinaire(ml/min).
Px concentration plasmatique de substance (mg/L)
Mesure difficile en pratiqueDFG souvent estimé.
Formules d’estimation plusieurs : Cockroft et Gault, MDRD…
Cockroft et Gault la plus utilisée :
(140–âge(an)) x poids(kg) x K
8,84 x créatininémie(mg/l)
K=1,04 (femme) et K=1,23 (homme).
Pas réalisable chez enfant (formule Schwartz), sujet âgé, obèse, grossesse, cirrhose, IRA, dénutrition ou amyotrophie
importante, amputé.
Intérêt diagnostic et stadification de MRC.
RÉGULATION FG :
Le DFG dépend de la pression de filtration (Pf) et le coefficient d’ultrafiltration (Kf) :
DFG= Pf x Kf = (Pcg-Πc-Pt) x kf
- Pression hydrostatique capsulaire : ↑ lors d’obstruction des voies urinaires ⇒ ↓ DFG
- Pression oncotique capillaire : ↑ ou ↓ avec la quantité de protéines plasmatiques
- Pression hydrostatique dans les capillaires glomérulaires : régulation à travers la résistance artériolaire :
§ Vasoconstriction de l’artériole afférente (AA) ð ↓ pression hydrostatique ð ↓DFG
§ Vasoconstriction de l’artériole efférente (AE) ð ↑ pression hydrostatique ð ↑DFG
- Le coefficient d’ultrafiltration Kf : Contraction des cellules mésangiales ð ↓ Surface totale des
capillaires actifs ð ↓ Kf ð↓ DFG
A- Régulation intrinsèque :
- Réponse propre fibres musculaire d’AA et AE.
- Maintien DSR et DFG constants quand PAM entre 80-180mmHg
PA↑vasoconstriction. ------- PA↓vasodilatation.
2 mécanismes :
Réflexe local myogénique : contraction FML en réponse à l’étirement.
Rétrocontrôle tubulo-glomérulaire : variations de [NaCl] dans fluide tubulaire  modification sécrétion de rénine
(->AgII)  modification tonus d’AA :
PA↑ -> DSR↑ -> DFG↑ -> ↑[NaCl] tubule distal ->vasoconstriction d’AA.
PA↓ ->vasodilatation d’AA.
B- Régulation extrinsèque : si variation extrême de PAM (<80mmHg ou >180mmHg)
1-Nerveuse (SNS)
Augmentation résistances prédominants sur AE diminution DSR avec maintien DFG (fraction filtrée augmente).
Mécanismes : direct, indirect(stimulation production rénine(->AgII))
2- Hormonale :
SRA : libération rénine (stimulée par SNS, macula densa et/ou baisse importante PA) cascade aboutit à l’AgII
vasoconstricteur (surtou tAE) ->↓DSR et maintien DFG.
 augmentation volémie par réabsorption Na+ (aldostérone+++) et rétention d’eau (ADH) augmentation PA.
Autres facteurs :
Prostaglandines E2 vasodilatation AA et AE ->↑DSR et DFG.
Facteur atrial natriurétique vasodilatation d’AA et vasoconstriction d’AE -> ↑DFG.
Bradykinine et l’oxyde nitrique vasodilatation AA et AE -> ↑DFG.
Endothéline vasoconstricteur surtout AE.
 LES FONCTIONS TUBULAIRES
- L’urine primitive formée par la FG est transformée en urine définitive tout le long du tube rénal par des étapes de
réabsorption, sécrétion et e crétion entre les capillaires péri tubulaires et la lumi re tubulaire.
ubule élabore l'urine définitive par
Réabsorption : récupérer l eau, nutriments et électrol tes pour maintenir concentrations plasmatiques normales.
éabsorption importante et non régulée dans parties pro imales # réabsorption régulée dans parties distales.
Sécrétion : passage de substance surtout e og ne (sang > lumi re tubulaire).
le important dans maintien d’homéostasie hydro-électrolytique et l’équilibre acido-basique.

STRUCTURE EPITHELIALE TUBULAIRE :

Cellules épithéliales tubulaires polarisées pôle apical en contact avec l’urine et pôle basolatéral en rapport avec
milieu intérieur >assurent transports vectoriels (d’un c té > c té opposé).
2 modes de transport :
Transport trans-cellulaire travers cellule.
Transport para-cellulaire : entre les cellules travers jonctions serrées (transport passif).
ransports se font grâce au gradients c imiques ou électriques (pompe Na+ -K+ ATPase+++).

I. Réabsorption tubulaire :
A. Au niveau du tube contourné proximal (TCP) :
1. Réabsorption de Na+ et de l'eau : 80% d’eau et de Na+ filtrés
- La réabsorption du Na+ est active, liée à l'activité des pompes Na+/ k+ ATPase au pôle
basolatéral.
- Le Na + entre dans les cellules au pôle luminal selon gradient de concentration, via l'antiport
Na+/H+ ou via des cotransports actifs secondaires avec le glucose, les acides aminés ou les
phosphates.
- Le gradient osmotique créé entre la lumière et l'interstitium rénal entraine une réabsorption
passive d'eau et de Cl- par diffusion à travers les cellules et par les espaces intercellulaires.
2. Réabsorption active du glucose :
- L’entrée luminale du glucose est assurée par un cotransport actif secondaire via les protéines
SGLT (sodium-glucose-transporter) et l'extrusion basale est une diffusion facilitée via les
protéines GLUT.
- Réabsorbé activement suivant un mécanisme dit à seuil et à Tm (transport maximal).
- A concentration plasmatique normale, tout le glucose filtré est réabsorbé et il n'y a pas de
glycosurie.
- Au-dessus de 1,8 g/l, il y a glycosurie. Cette valeur représente le seuil rénal du glucose à partir
duquel il apparait dans les urines.
- A partir de 3 g/l, le transport maximal du glucose(TmG) est atteint.
3. Acides aminés: 99% réabsorbés
- Comme la réabsorption du glucose, celle des acides aminés est un cotransport actif secondaire
Na+_Aa au pôle luminal. La réabsorption est normalement quasi-totale et les Aa absents les
urines terminales.

Dr Z. ZOUAKI
B. Au niveau de l’anse de Henlé :
-Branche descendante augmente l'osmolarité d'urine réabsorption
passive d eau avec imperméabilité au solutés.
-Branche ascendante diminue l'osmolarité d'urine imperméable
l’eau avec réabsorption Na+.
- Contribue à la création du gradient osmotique cortico-papillaire (GOC-P) par la réabsorption
active de NaCl au niveau d'un segment imperméable à l'eau : les branches ascendantes larges des anses de
Henle longues, due aux pompes Na+/k+ ATPase basolatérales
- L'entrée apicale du Na- utilise principalement un cotransporteur particulier Na-K+-2 Cl- (ou NKCC2) dont l'acti-
vité peut être inhibée par les diurétiques de l'anse (furosémide)
C. Au niveau du tube contourné distal (TCD) :
- Réabsorption active du sodium filtré due aux pompes Na+/K+ ATPase basolatérales, l’entrée
apicale utilise un cotransporteur particulier Na-Cl (ou NCC) (inductible par l'aldostérone et dont l'activité peut
être inhibée par les diurétiques thiazidiques)
- Ca++ réabsorbé par voie trans cellulaire par canal épit élial ( a )stimulé par .
- Au niveau des tubules contournés distaux imperméables, la réabsorption du sodium n'entraîne pas d'eau.
D. Au niveau du canal collecteur :Réabsorption régulée permettant un ajustement final d’urine sous dépendance hormonale+++ (ADH, ALDOSTERONE)
2 types de cellules . 1 -Cellule Principale:
- Réabsorption active du sodium filtré due aux pompes Na+/K+ ATPase basolatérales, l'entrée
apicale dans les cellules principales emprunte un canal sodique épithélial (ou ENaC), inductible par l'aldostérone et dont
l'activité peut être inhibée par l'amiloride ou le triamtérène.
- En condition de privation hydrique, la médullaire est hypertonique, le GOC-P est maximal, l'ADH stimule l’insertion
transmembranaire au pôle apicale d'aquaporines rendant la paroi des canaux collecteurs perméable à l'eau
- Secretion de K+
2 -Cellules intercalaires :
α sécrétion d’ + et réabsorption bicarbonates.
β sécrétion bicarbonates.

II.
Sécrétion tubulaire
A. Sécrétion active
- Concerne principalement des anions ou des cations organiques et des substances exogènes.
- Différentes substances sont sécrétées suivant un mécanisme à seuil et à Tm : colorants, ATB,
produits iodés (principe de l'UIV).
B. Sécrétion passive
- Les bases faibles (ammoniaque…), et les acides faibles (acide carbonique…).
- Le K+ : au niveau du TCD et du canal collecteur.

Dr Z. ZOUAKI
 Q32 Sécrétion gastrique
I) Introduction :
 L’estomac est un réservoir extensible placé entre 2 sphincters : cardia et pylore.
 Sa paroi est faite de 4 couches : muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse et séreuse
 La muqueuse gastrique renferme une variété de cellules sécrétrices qui sécrètent les constituants du suc
gastrique
 C'est un liquide incolore, inodore, à pH acide, légèrement visqueux car il renferme du mucus. Son débit est de
1,5 l/jour, et peut atteindre 2 l/jour. Ce débit est rythmé par le repas et varie selon le sexe (plus important chez
l'homme que chez la femme) et l'âge. Le contr le de la sécrétion gastrique est un contr le nerveux et hormonal qui se
déroule d une façon enchaînée et harmonieuse
 Sa sécrétion sous la dépendance de facteurs hormonaux et nerveux

II) Origine et composition du suc gastrique :

 A son arrivée à l’estomac le bol alimentaire se mélange avec les sécrétions gastriques pour former le chyme
gastrique.
 L’épithélium gastrique est composé d’une couche monocellulaire qui contient nombreuses cryptes au fond
desquelles s'ouvrent des glandes.
 Ces glandes renferment divers types de cellules sécrétrices :

Les glandes gastriques sont de 4 types :

- Les cellules pariétales sont responsables de la sécrétion :
 D'HCL : qui est assurée par les pompes H+/K+ ATPase, la sécrétion concomitante de chlore est permise par
l'ouverture de canaux ioniques perméables au chlore et au potassium. il effectue un rôle bactéricide sauf
pour l'H.Pylorie. Il maintient un Ph acide (1,5 à 3,5) pour une activité optimal de la pepsine et condition
necessaire pour l'activation de la pepsinogène. Il stimule la secretion de la sécretine par les cellules intesti-
nales.
 Facteur intrinsèque :qui forme un complexe avec la vitamine B12, résistant à l'action des
protéases pancréatiques , pour qu'il soit absorbé au niveau de l'iléon. [Anticorps anti-FI dans anémie de
biermer]
- Les cellules principales sécrètent le pepsinogène, proenzyme inactive qui est hydrolysée par
l'acidité gastrique en pepsine (endopeptidase qui coupe les chaînes peptidiques). La pepsine est également ac-
tive sur le pepsinogène, favorisant une production accrue de pepsine (cycle autocatalytique).
- Les cellules à mucus :
 Elles sont responsables de la sécrétion de mucus et de bicarbonates.
 Les glycoprotéines ramifiées qui constituent le mucus forment un gel renfermant eau et
bicarbonates : l'ensemble recouvre l'épithélium gastrique d'un film protecteur contre
l'environnement très acide de la cavité gastrique.
- Les cellules endocrines
- ellules sécrétant la gastrine cellules , surtout au niveau de l antre
- ellules à somatostatine cellule D , antre et fundus
- ellules à istamine entérochromaffines , surtout présentes dans le fundus et antre
III) Contrôle de l’activité gastrique :
A. Facteurs de contrôle :
1) Contrôle nerveux :
 Le nerf vague (X) stimule la sécrétion de la pepsine et HCl
 Son action s'exerce par 3 mécanismes :
 Action directe sur les cellules principales (plus importante que celle de la gastrine)
 Stimule les cellules G.
 Sensibilise les cellules pariétales à l'action de la gastrine = synergie vago-gastrinique

2) Contrôle hormonal :
 Stimulation : ( + la pentagastrine)
 La gastrine : hormone de nature polypeptidique, sécrétée par les cellules G de l'antre pylorique.
o Stimulée par : la distension mécanique de l'antre, son alcalisation et le nerf vague.
o Inhibée par : l'acidification du contenu gastrique (rétrocontrôle négatif pH dépendant), et certains
inhibiteurs hormonaux comme la somatostatine+++, la sécrétine et le glucagon.
o Action : stimule les cellules pariétales pour la sécrétion du HCl et des facteurs intrinsèques.
 L'histamine : produite par les cellules entérochromaffines. Sa libération est favorisée par le X ou la
gastrine, et son action sur les cellules pariétales implique sa liaison aux récepteurs H2.

 Inhibition :
 La somatostatine : produite par les cellules D du fundus et de l’antre,stimulée par l acidité gastrique , elle
inhibe les cellules pariétales par action directe ou indirectement en limitant la sécrétion de gastrine.
 Autres : - VIP, Sécrétine, GIP  sécrété par l’intestin
- Les Prostaglandines

B. Mise en jeu du contrôle :

 En dehors des repas : sécrétion basale de faible volume, varie en fonction de l'âge et du sexe, le suc gastrique
est composé surtout de NaCl.
 Au moment du repas : La sécrétion ↑, atteint un max, avant de retourner progressivement au débit basal.
Elle évolue suivant un cycle de 4-5 heures, comprend 3 phases :
 Phase céphalique : déclenchée par les récepteurs chimiques et mécaniques de la cavité buccale et du
pharynx, stimulé parle goût, l’odeur, la mastication et la déglutition des aliments. Elle fait intervenir le X
 Phase gastrique : déclenchée par l’élévation du pH gastrique, la stimulation directe des cellules G par les
peptones et le réflexe vago-vagal induit par la distension gastrique.
 Phase intestinale : déclenchée par l’entrée du suc gastrique dans le duodénum, phase caractérisée par la
sécrétion d’agents inhibiteurs VIP , GIP , Secretine.

Conclusion :

Du point de vue vital, la sécrétion gastrique est plus importante vis-à-vis de l'hématopoïèse que de la digestion.
La
compréhension de la physiologie de la sécrétion gastrique permet une bonne connaissance des ses
applications cliniques :
- Du point de vue pharmacologique, il existe des inhibiteurs de la sécrétion acide utilisés essetiellement
dans le traitement des ulcères gastroduodénaux : atropine (anticholinergique), anti-histaminiques H2,
inhibiteurs de la pompe H+-K+-ATPase, prostaglandines E2 et F2
- En pathologie, l'hypersécrétion d'acide gastrique est responsable d'un ulcère gastroduodénal.
 Q13. Absorption intestinale : des glucides, des lipides, des protides, hydro-électrolytique.

Introduction :
Pour être absorbés, les nutriments doivent subir une digestion intestinale préalable.
L a so ptio est le t a spo t des p oduits de la digestio à t a e s la u ueuse i testi ale e di e tio du sa g et de la l mphe.
Cette absorption se produit en grande partie dans le duodénum et le jéjunum.

I) Mécanismes fondamentaux de l a so ptio i testi ale :

 Voie paracellulaire : à travers le complexe de jonction intercellulaire.
 Voie transcellulaire :
- Diffusion passive : passage des nutriments du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré, il se fait
sans dépense d'énergie.
- Diffusion facilitée : passage dans le sens du gradient qui se fait plus rapidement à l'aide d'un transporteur
membranaire. Ce système est saturable mais e o so e pas d e gie.
- Transport actif : il se fait contre un gradient de concentration et o so e de l e gie.
- Endocytose : est un mécanisme de transport qui intéresse surtout les macromolécules.

II) Absorption des glucides :

 Les glucides sont représentés par :
- Amidon et glycogène : 60%,
- Saccharose (glucose+fructose) : 30%,
- Lactose (glucose+galactose) : 10%
 Ces produits sont hydrolysés en monosaccharides avant l'absorption. Leur digestion est intraluminale pa l a lase
salivaire et pancréatique) et membranaire (grâce aux enzymes de la bordure en brosse : maltase, saccharase, lactase).
- Glucose et galactose : absorbés par un mécanisme actif, à l aide d u transporteur Na+ dépendant.
- Fructose : nécessite un transporteur Na+ indépendant (diffusion facilitée).
 L'absorption se fait au niveau de l'intestin proximal (duodénum et du jéjunum), ensuite tous les sucres doivent
rejoindre le foie par la veine porte.

III) Absorption des lipides :

 Les lipides sont représentés essentiellement par les triglycérides TG.
 Leur digestion est exclusivement intraluminale, elle se fait en 3 étapes :
- Emulsification par la mastication et le brassage mécanique antral , et les sels bilaires.
- Hydrolyse à l'aide de la lipase pancréatique.
- Solubilisation à l'aide de micelles de sels biliaires.
 A proximité de la membrane apicale, il se produit une dissociation des micelles. Ainsi Les lipides libérés sont absorbés
par diffusion passive au niveau de l'intestin proximal.
 A niveau cellulaire les AG à longue chaîne et une partie du glycérol vont servir à resynthétiser des TG qui vont
s'incorporer dans les chylomicrons et vont être drainés vers la lymphe. Pour les AG à courte chaîne et le glycérol ils
sont drainés vers le sang de la veine porte et pénètrent dans le foie.

IV) Absorption des protides :

 Les protides sont 2 types :
Exogènes : protéines alimentaires (70 à 100 g/jour)
-
Endogènes : correspondent aux enzymes et aux glycoprotéines des sécrétions digestives (35 g/j), ou proviennent de
-
la desquamation cellulaire intestinale (30 g/j).
 Après leur digestion intraluminale, membranaire (grâce aux peptidases de la bordure en brosse) et cytoplasmique ; on
a outit à u la ge d acides aminés libres, de dipeptides et de tripeptides.
 La capa it d a so ptio des oligopeptides est plus g a de da s le j ju u ue da s l il o , ta dis ue elle des a ides
aminés est plus i po ta te da s l il o ue da s le j ju u .
- Les acides aminés : transportés activement à l'aide d'un transporteur spécifique Na+ dépendant.
- Les dipeptides et les tripeptides : utilisent un transporteur spécifique différent, H+ dépendant.
 Ces protides absorbés au niveau du grêle sont ensuite drainés vers le foie par la veine porte.

22
 V) Absorption hydro électrolytique :
1. L eau :
 Le olu e li uidie e t a t da s l i testi g le est, e o e e, de L/j, o espo da t au li uides i g s l/j et
aux sécrétions endogènes salivaires, gastriques et bilio-pancréatiques (7 l/j).
 Le transport d'eau à travers l'épithélium intestinal est bidirectionnel, il se fait par diffusion passive et suit les
mouvements d'ions et de nutriments afin de maintenir l'équilibre osmotique.
 L a so ptio ette = la différence entre le flux entrant (absorption) et le flux sortant (sécrétion), il est toujours
supérieur à 0 chez le sujet normal, il peut s'inverser en cas de diarrhée.
 L a so ptio d eau se fait e g a de pa tie au i eau du duod u et du j ju u .
2. Les électrolytes :
 Na+ :
- Il est absorbé activement tout au long de l'intestin grêle et du côlon.
- Son absorption est associée à celle du glucose et des acides aminés.
 K+ et Cl- : Ils suivent passivement les mouvements de Na+.
 HCO3 : Ils so t a so s a ti e e t da s le j ju u , et l g e e t s
-
t s au i eau de l il o .
 Ca : Il est absorbé essentiellement au niveau du duodénum par diffusion facilitée, grâce à un transporteur spécifique,
2+

le Ca2+ binding protéine. C'est un phénomène saturable et vit D dépendant.

 Fer :
- Il est absorbé sous forme ferreux (Fe2+) au niveau du duodénum par un mécanisme actif.
- So a so ptio est ↑ pa le pH a ide et l'a ide as o i ue.
3. Les age ts odifia ts les ouve e ts d'eau et des le t ol tes da s l i testi :
 Les hormones gastro-intestinales : VIP (sécrétine), elle inverse le flux net.
 L ADH : diminue le flux entrant.
 Les sels biliaires : diminuent le flux entrant.
 Les agents laxatifs : augmentent l'excrétion intestinale d'eau (flux sortant).

Conclusion :
P ati ue e t tous les ali e ts et la plus g a de pa tie de l eau et des le t ol tes so t a so s pa l i testi grêle qui est
impliqué dans divers processus pathologiques notamment :
 Le s d o e de ala so ptio aladie œlia ue ause la plus f ue te
 L'insuffisance intestinale est une complication fréquente des résections de l'intestin grêle et de la maladie de Crohn.

23
 29 – FONCTION EXOCRINE DU PANCREAS
Q :31
PLAN :
INTRODUCTION
PROPRIETES ET COMPOSITION DU SUC PANCREATIQUE
REGULATION DE LA SECRETION PANCREATIQUE
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Pancréas : organe digestif annexe jouant un rôle important dans la digestion par l’intermédiaire du suc
pancréatique.
- La fonction exocrine du pancréas est la sécrétion dans le duodénum des enzymes pancréatiques et d’hydro-
électrolytes.
- La suppression de cette fonction : désordres de digestion et d’absorption intestinale.
PROPRIETES ET COMPOSITION DU SUC PANCREATIQUE :
A- Propriétés physiques :
- Le pancréas produit chaque jour environ 1500 ml de suc pancréatique.
- Liquide incolore, filant, neutre ou légèrement alcalin, avec 2 composantes : hydro-électrolytiques et enzymatique. Il
s’écoule par le conduit pancréatique situé au centre de l’organe, qui fusionne avec le cholédoque juste avant le
duodénum. Un conduit pancréatique accessoire se déverse directement dans le duodénum.
B- Propriétés chimiques :
1- Sécrétion hydroélectrolytiques (98% d’eau) :
- Par les cellules épithéliales canalaires.
- La concentration en cations (Na+, K+) : voisine de celle du plasma.
- La sécrétion des ions bicarbonates : rendent le suc alcalin et permettent de neutraliser l’acidité gastrique : milieu
optimal pour l’activité des enzymes intestinales et pancréatiques.
- La concentration en Ca²+ varie en sens inverse du débit sécrétoire, sa sécrétion est liée à celle des enzymes jouant
un rôle dans leur activation.
2- Sécrétion enzymatique :
- Par les cellules acineuses.
- Certaines enzymes sont sécrétées sous forme active (lipase) d’autres sous forme inactive (zymogènes)
secondairement activés dans le duodénum sous influence d’entérokinase, cette enzyme active sélectivement la
trypsinogène en trypsine qui va activer un certain nombre d’enzymes pancréatiques.
- Ce système d’activation associé à l’existence d’un inhibiteur trypsique de KAZAL forme un mécanisme empêchant
l’autodigestion pancréatique (en cas d’activation intracellulaire de la trypsine).
Protéases :
- La trypsine active d’autres protéases pancréatiques :
 Procarbopeptidase activée en carboxypeptidase.
 Chymotrypsinogène en chymotrypsine.
 Proélastaseest en élastase.
 Prékallikrineest en kallikrine.
Glycolytiques :
- Amylase : sécrétée sous forme active, permet le clivage d’amidon.
- Maltase : libère le glucose par hydrolisation du maltose et des dextrines.
Lipolytiques :
- Lipases : sécrétées sous forme active, dont l’action est favorisée par les sels biliaires et la colipase, hydrolyse des
triglycérides.
- Phospholipases : activée à partir de la prosphospholipase par la trypsine, hydrolyse les phospholipides.
- Colipase : activée à partir de la procolipase par la trypsine, facilite l’action de lipase.
Nucléases :
- Produites sous forme actives, dégradent les acides nucléiques (non spécifiques à la sécrétion pancréatique).
REGULATION DE LA SECRETION PANCREATIQUE :
A- Hormonale :
1- Peptides stimulant la sécrétion :
- Sécrétine : libérée en réponse à la présence d’HCl dans l’intestin.
- Cholécystokinine(CCK) : libérée en réponse à l’arrivée des protéines et des graisses (relâche également le muscle
sphincter de l’ampoule hépatopancréatique). La CCK potentialise l’effet de la sécrétine.
- VIP : stimule la sécrétion hydro-bicarbonatée.
- Gastrine : stimule la sécrétion enzymatique.
2- Peptides inhibant la sécrétion :
- Somatostatine : inhibe la libération de la sécrétine et la sécrétion enzymatique.
- Glucagon.
B- Nerveuse : (Peu d’importance)
- Sympathique : stimule la sécrétion pancréatique par le nerf vague, avec une phase céphalique (réflexe à la
nourriture), phase gastrique (réflexe à la distension de l’estomac : libération de gastrine), et phase intestinale
(L’acidification du duodénum conduit à la libération de la sécrétine et VIP, et la présence d’acides gras et d’acides
aminés  libération de CCK)
- Parasympathique : le plexus solaire et mésentérique supérieur: inhibiteur.
CONCLUSION :
- L’étude de la fonction exocrine du pancréas permet la compréhension de la physiopathologie de certaines
maladies :
 Diarrhées chroniques avec maldigestion, malabsorption et malnutrition.
 Pancréatite aiguë nécrotico-hémorragique.
 Cancer du pancréas exocrine : diminution du volume sécrétoire.
 Q14. Motricité digestive : de l’œsophage, de l’estomac, de l’intestin et anorectale.

I) Mot i it de l œsophage :
Introduction : La ot i it de l'œsophage pe et de :
- Faire parvenir rapidement (en quelques se o des les ali e ts li uides et solides da s l esto a .
- É ite le eflu d a ide et d ali e ts de l esto a e s l œsophage, et e as de eflu , ite etto e .

1. Physiologie :
 La déglutition :
 Ensemble des mouvements coordonnés qui assurent le passage des aliments de la bouche vers l'estomac.
 Elle o po te te ps : te ps u al, te ps pha gie , et te ps œsophagie .
 Lors de la déglutition :
 La pression augmente brusquement dans le pharynx : onde de déglutition.
 En même temps, le SSO se relâche : onde de dépression qui sera en miroir avec l'onde de déglutition.
 Le péristaltisme :
 La déglutition déclenche une onde péristaltique qui va se propager du muscle strié vers le muscle lisse.
 Il y a 2 types de péristaltismes :
 Péristaltisme primaire : suit l'ouverture du SSO, donc survient après une déglutition.
 Péristaltisme secondaire : survient en absence de déglutition (bol alimentaire volumineux, RGO), son rôle
est de ide l'œsophage.
 Le SIO se relâche précocement, cela dure 8 à 10s. Ensuite la pression remonte au-dessus du niveau basal : c'est la
pression de verrouillage, elle permet d'éviter le RGO.

2. Régulation :
 Commande des mouvements péristaltiques : nerveuse. Le péristaltisme est contrôlé par innervation :
 Extrinsèque : assurée par le nerf vague.
 Intrinsèque : assurée par le plexus de Meissner et le plexus d'Auerbach.
 Commande du SIO : neuro-hormonale.
 Nerveuse : assurée par le nerf vague. Lorsque la pression abdominale augmente, la pression du SIO augmente aussi :
c'est le phénomène du réflexe vago-vagal.
 Hormonale :
 La gastrine et l'histamine augmentent la pression du SIO.
 La sécrétine, le glucagon, le VIP et les progestérones diminuent la pression du SIO.
 Autres : la théophylline, la caféine, le chocolat et l'alcool diminuent la pression du SIO.

Conclusion :
 L'e plo atio fo tio elle de l'œsophage se fait pa le TOGD, l'e dos opie, la pH-métrie et la manométrie.
 Le RGO est le passage du contenu gastrique dans l œsophage. Su le pla li i ue, il est e o u pa u p osis. Il peut se
o pli ue d œsophagite pepti ue.
 Le méga-œsophage se a a t ise pa u ap istaltis e et pa u d faut de ela atio et u e h pe to ie du SIO.

24
II) Motricité de l esto a :
1. Phénomènes moteurs gastriques :
 Estomac proximal :
 En période de jeûne, il existe une activité tonique permanente ; l'estomac est une cavité virtuelle.
 Le repas provoque un elâ he e t efle e de l esto a p o i al de a i e à e p he la pression intraluminale de
monter au fur et à mesure du remplissage gastrique. Cette relaxation adaptatrice est commandée par les fibres vagales
inhibitrices. Elle est responsable du rôle de réservoir de l esto a p o i al et de l’adaptatio gast i ue au epas.
 Estomac distal : Se caractérise par son péristaltisme qui se traduit en :
 Electromyographie : par des ondes lentes caractéristiques du rythme électrique de base (REB)
- Ces OL prennent naissance au i eau de la li ite sup ieu e de l esto a distal, à pa ti d u e zo e de stimulation.
- La itesse et l a plitude de es o des ↑ au fu et à esu e ue l on se rapproche du pylore, leur fréquence est cte.
- Sur ce REB et lors du repas et du jeun prolongé ; il se greffe des potentiels de pointe c'est-à-dire de véritables
dépolarisations des cellules lisses, qui traduisent les contractions mécaniques.
 Manométrie : 2 types de contractions en fonction de leur amplitude :
- Type I : mouvement de segmentation, qui a un rôle de mixage et de brassage des aliments.
- Type II : mouvement propulsif, qui permet d'éjecter le contenu gastrique vers le duodénum.
 Pylore :
 Le pylore, ouvert lorsque l'onde démarre, se ferme à l'arrivée de celle-ci, de sorte que seuls les liquides et particules
fines franchissent le sphincter, le reste étant refoulé pour être broyé.
 Il empêche aussi le reflux du contenu duodénal vers l'estomac.
2. Le remplissage et la vidange gastrique :
 Le remplissage gastrique : est passif g â e à la ela atio adaptat i e de l esto a p o i al.
 La vidange gastrique :
- U epas d ~ alo ies i g e u e dizai e de i uitte totale e t l esto a e à h.
- L a uatio des li uides est apide, alo s ue les solides seront transformés en bouillie (= chyme) avant de traverser
le pylore. Enfin, les solides non dégradables de plus de de dia t e e so t a u s sig ifi ati e e t u e
période interdigestive.
- Les caractéristiques physicochimiques du repas modifient les modalités de so a uatio . L ↑ du olu e du epas
accélère la vidange gastrique ; celle de sa teneur calorique la ralentit de façon à maintenir un débit énergétique
p lo i ue à peu p s o sta t. Les solides so t a u s d auta t plus lentement que leur taille et leur consistance
so t plus ↑. D aut es facteurs locaux (hyperosmolarité, acidité) ou généraux (hyperglycémie, stress) ralentissent
l a uatio du epas.
3. Mécanisme de contrôle de la motricité gastrique :
 Contrôle myogénique : assuré par les ondes lentes.
 Contrôle nerveux :
- Parasympathique (le X et l'acétylcholine) : ↑ l'a plitude des o des le tes et la f quence des potentiels de pointe
- Orthosympathique le e f spla h i ue et l'ad ali e : ↓ la ot i it gast i ue.
 Contrôle hormonal :
- Plusieu s ho o es ale tisse t l a uatio gast i ue : Gastrine (stimule le péristaltisme antral et ferme le
sphincter pylorique), Sécrétine (↓ les o t a tio s a t ales et ↑ la o t a tio du p lo e , Cholécystokinine (CCK),
Glucagon, GIP.
- U e seule ho o e a l e l a uatio gast i ue : la motiline.
4. Vomissement :
 Ensemble des réactions motrices qui entraînent le rejet par la bouche du contenu gastro-intestinal, généralement
précédé de nausées souvent accompagné de larmoiement, pâleur, sueurs.
 Enchaînement des actions motrices du vomissement :
- Fermeture du pylore et disparition des ondes péristaltiques.
- Contraction de l'antre, du diaphragme et des muscles abdominaux.
- Inspiration profonde avec fermeture de la glotte.
 Synchronisation et enchaînement des mouvements : assuré par un centre bulbaire, m.e.j par :
- Un mécanisme réflexe : stimulation mécanique du pharynx, excitation des labyrinthes, augmentation de la
pression intra crânienne, irritation, distension, compression d'un viscère (appendice, lithiase rénale ou biliaire)
- Un mécanisme central : action directe de certains médicaments ou substances toxiques.

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III) Mot i it de l i testi g le :
1. Phénomènes moteurs intestinaux : 2 types :
 Mouvements de type I : mouvements de segmentations non propulsifs qui assurent le brassage.
 Mouvements de type II : mouvements péristaltiques qui assurent la propulsion.
2. Organisation spatio-temporelle :
 A jeun : la motricité de l'intestin grêle est organisée en complexes moteurs migrants (CMM).
- Il prend son origine au niveau du pacemaker gastrique, franchit le pylore et se propage en 90-120 minutes jusqu'à
l'iléon terminal (il ne franchit pas la valvule iléo-cæcale).
- Cette activité mécanique est bien organisée, propagée et cyclique avec 3 phases différentes :
 Phase 1 (dure 30 à 60 min) ou phase de quiescence : pas d a tivité contractile, d'un point de vue
électromyographique seules les ondes lentes sont présentes.
 Phase 2 (dure 25 à 60 min) : faite d'une activité irrégulière où les contractions sont d'abord faibles et localisées et
deviennent progressivement plus puissantes et propagées.
 Phase 3 (dure 5 à 10 min) : activité régulière faite de bouffées de contractions propagées avec une vitesse plus
grande au niveau du duodénum qu'au niveau de l'iléon.
NB : Les phases 2 et 3 permettent de débarrasser l'intestin des particules alimentaires non digérées, des sécrétions et des bactéries.
 Au cours du repas : arrêt du CMM et apparition d'une activité motrice irrégulière à la fois segmentaire et propulsive.
3. Contrôle de la motricité intestinale :
 Contrôle myogène : représenté par des OL (REB) sur lesquelles se greffent les potentiels de pointe.
 Contrôle nerveux :
- Intrinsèque : n'est pas nécessaire pour la segmentation mais indispensable pour le péristaltisme
- Extrinsèque : ne déclenche pas la motricité mais il va la contrôler. Ainsi la stimulation du système parasympathique
↑ la ot i it , et du s st e s pathi ue ↓ la ot i it e di i ua t le th e de ase.
 Contrôle hormonal : la motiline et la somatostatine peuvent déclencher des phases 3 du CMM.

IV) La motricité colique :

1. Phénomènes moteurs du côlon :
 Mouvements segmentaires, stationnaires, non propulsifs. Ce sont des contractions australes rythmiques qui
provoquent la segmentation du contenu intestinal et favorisent les mouvements hydro-électrolytiques à ce niveau.
 Mouvements péristaltiques propulsifs : ils sont de 2 types en fonction de leur siège anatomique :
- Au niveau du côlon droit et transverse : ils s'effectuent sur des petits segments de 3 à 4 cm.
- Au niveau du côlon gauche et sigmoïde : le mouvement est plus étendu et plus puissant assurant le remplissage du
rectum une à deux fois par jour.
2. Organisation spatio-temporelle : La ot i it oli ue a ie fo te e t a e l ali e tatio
 Lors du jeûne l a ti it ot i e du ôlo est al atoi e : périodes de silences interrompues par des bouffées de
contractions segmentaires.
 En période postprandiale la ot i it oli ue ↑ : elle porte à la fois sur la segmentation et le péristaltisme puisque la
défécation est fréquemment déclenchée en période postprandiale.
 Durant le nycthémère l a ti it ot i e du ôlo su it d'i po ta tes a iatio s :
- Durant la nuit, le côlon est pratiquement silencieux, vers 5 heures du matin, existe un pic d'activité segmentaire et
péristaltique qui précède le réveil et dure environ 2 heures. 7
- Da s la ati e, l a ti it oli ue est od e, de t pe seg e tai e.
- Le repas de midi déclenche durant environ 2 heures un pic moteur.
- L'après- idi, l a ti it ot i e est oisi e de elle o se e du a t la ati e.
- Le repas du soir déclenche un pic moteur comparable en tous points à celui de midi.
3. Contrôle de la motricité : le contrôle de la motricité colique fait intervenir les 3 types de régulation que nous avons vue :
myogénique, neurologique et hormonales.

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 V) Motricité anorectale :
Introduction :
 La motricité anorectale assure 2 fonctions physiologiques : la défécation et la continence.
 C'est une activité cyclique dans laquelle la phase de continence est la plus longue.
 L'arrivée des matières fécales dans le rectum entraîne une distension des parois rectales ce qui entraîne une perception
consciente du besoin d'aller à la selle.

1. Besoin pouvant être satisfait : la défécation.

 Description :
 Contraction des muscles abdominaux et du diaphragme
 Disparition de l'angulation ano-rectale à la suite du relâchement des muscles releveurs de l'anus.
 Fermeture de la charnière recto-sigmoïdienne.
 Relâchement des sphincters anaux, interne lisse et externe strié, ce qui permet aux contractions de chasser
les matières fécales.
 La fin est marquée par des contractions brutales des muscles releveurs de l'anus.
 Mécanisme :
 C'est un réflexe médullaire sous contrôle cérébral.
 L'enchaînement des mouvements est cordonné par le centre médullaire sacré.
 La section de la moelle lombaire entraîne une défécation réflexe mais le sujet est incontinent par abolition du
contrôle cérébral.

2. Besoin différé : la continence.

 Le tonus sphinctérien permanent dépend de la contraction du sphincter interne lisse.
 L'angulation ano- e tale est ai te ue pa la sa gle des us les ele eu s de l a us.
 Les réflexes recto-sphinctériens : l'augmentation de la pression rectale entraîne une diminution du tonus du
sphincter interne = réflexe recto-anal inhibiteur (RRAI), et une augmentation du tonus du sphincter externe.
 La contraction volontaire du sphincter externe est efficace mais le muscle strié se fatigue en moins d'une minute.
 La capacité de distension des parois rectales ou compliance fait disparaître la sensation de besoin.

Conclusion :
Les troubles de la motricité anorectale sont impliqués dans plusieurs pathologies dont les plus importantes sont :
- L i o ti e e a ale : par lésions organiques des sphincters anaux ou par lésions neurologiques médullaires ou corticales.
- La maladie de hirchprung : où on retrouve une aganglionnie, ce qui entraine une absence du RRAI, donc une contraction
permanente du sphincter interne lisse.

27
 BIOLOGIE
Q11. Fonction biliaire : sécrétion, excrétion et détoxication

Le foie est une glande complexe qui intervient dans tous les métabolismes de l'organisme.

Il joue un rôle important dans la détoxication, et un rôle exclusif dans la sécrétion et l'excrétion de la bile : c'est
la fonction biliaire.

La bile est sécrétée en continu par le foie, puis stockée dans la vésicule biliaire qui la concentre, mais n’est
excrétée dans le duodénum que 30 minutes après un repas.

Intérêt : connaissance de la physiopathologie de la lithiase des voies biliaires et des ictères.

I. SECRETION BILIAIRE :

La sécrétion de la bile hépatique est facilitée par le caractère bipolaire de l'hépatocyte : celui-ci reçoit les
constituants au niveau du pôle sinusoïde et rejette dans les canaux par le pôle biliaire.

C'est un liquide clair de couleur jaune, très fluide, son pH est neutre ou légèrement alcalin, son débit chez
l'homme peut atteindre 1 l/jour.

A. Composition de la bile hépatique :

1. Les éléments minéraux :

Cations : Na+, K+, Ca++, Mg++ : leur concentration dans la bile est égale à celle du plasma, donc constante.

Anions : Cl-, HCO3- : leur concentration est variable.
2. Les substances organiques : pigments biliaire (bilirubine), lipides biliaires, et produits de catabolisme
a. La bilirubine :
- C'est un pigment biliaire, produit de dégradation de l’hème, transportée par l’albumine vers les hépatocytes,
glucuro-conjuguée puis sécrétée dans la bile, transformée au niveau de l’intestin en urobiline, et en stercobiline.
- Aucune action physiologique (déchet de l'organisme, dont l'accumulation provoque l'ictère).
b. Les lipides de la bile :

Sels biliaires : (74%). Ce sont des sels de Na et de K dérivés de quatre acides biliaires. On les classe :
- Les sels biliaires I : dérivés de l'acide cholique et chémodésoxycholique
o synthétisés par le foie à partir du cholestérol.
o conjugués à 2 acides aminés (taurine et glycine), puis concentrés dans la vésicule biliaire.
o excrétés dans le duodénum en même temps que la bile.
o une grande partie (85%) est absorbée au niveau du duodénum par un mécanisme actif puis recaptée
et reconjuguée au niveau du foie : c'est le cycle entéro-hépatique.

- Les sels biliaires II : dérivés de l'acide désoxycholique et lithocholique

o résultent de l'action des bactéries intestinales qui vont déconjuguer les sels biliaires I (10%).
o une partie va être absorbée passivement et rejoint le foie, ce qui n'est pas absorbé sera éliminé par les
selles (5%).
- Rôles :
o digestion et absorption des graisses (activent la lipase, émulsion des lipides, nécessaires à l'absorption
du cholestérol, acides gras, vitamines liposolubles)
o maintiennent en solution les lipides dans la bile en formant des micelles= role anti lithiase.
o déclenchent et maintiennent la sécrétion biliaire.
o inhibent la réabsorption d'eau et des électrolytes dans le colon et conditionnent l'hydratation des selles

Phospholipides (20%) et cholestérol (6%) :
- Ils sont insolubles dans l'eau, solubles dans les micelles
- Leur synthèse et leur excrétion dans la bile dépendent des sels biliaires.
- Une fraction importante du cholestérol est réabsorbée au niveau de l'intestin proximal subit un cycle entéro
hépatique. Le reste sera métabolisé par les bactéries intestinales.

Les sels biliaires, le cholestérol et les phospholipides sont présents dans la bile à des proportions précises, ce
qui détermine la zone de solubilité micellaire. Au-delà de cette zone la bile devient lithogène d'où le risque de
lithise. C'est le diagramme d'AMIDRAN-SMALL.
c. Les produits du catabolisme : endogènes (produits de métabolisme), et exogènes (médicaments…),
éliminés après une série de transformations qui constituent la fonction de détoxication.

44
 BIOLOGIE
B. Mécanismes de sécrétion : cholérèse

La sécrétion biliaire par le foie est continue et atteint 1l par jour en moyenne. Elle nécessite un transfert de
l'eau depuis les espaces interstitiels et l'hépatocyte jusque dans les voies biliaires. Ce transfert répond à un
phénomène osmotique. Les mécanismes de cholérèse sont au nombre de trois :
1. Sécrétion canaliculaire dépendante des sels biliaires : s'explique par la pression osmotique créée par la
forte concentration intracanaliculaire en sels biliaires, et entretenue par le cycle entérohépatique.
2. Sécrétion canaliculaire indépendante des sels biliaires : liée à un transfert actif du sodium et augmentée
par l'AMPc
3. Sécrétion ductulaire et canalaire : stimulée par la sécrétine, hormone qui augmente le débit de H2O sans
augmenter le débit des sels biliaires.

Facteurs modifiants la cholérèse :
- Hormonaux cholérètiques : sécrétine, et à degré moindre la gastrine, CCK, histamine, glucagon
- Nerveux : nerf vague.

II. EXCRETION BILIAIRE :

Après la formation de la bile hépatique, vient l'étape d'excrétion dans les voies biliaires extrahépatiques : canal
hépatique, vésicule biliaire puis canal cholédoque. L'excrétion se fait en 2 étapes :
1. Formation de la bile vésiculaire : la bile hépatique devient bile vésiculaire à cause du phénomène de la
concentration et de la sécrétion :

La concentration consiste en la réabsorption de l'eau, Cl-, HCO3- et aussi en un enrichissement en Na+, K+,
Ca2+. La teneur en sels biliaires, en cholestérol et en bilirubine est 5 à 10 fois dans la bile vésiculaire.

La sécrétion : du mucus et des glycoprotéines par les cellules muqueuses de l'épithélium vésiculaire.
2. Remplissage et vidange de la vésicule biliaire :

La bile sécrétée en permanence est excrétée de façon discontinue par les voies biliaires. Entre les phases
d'excrétion, elle s'accumule et se concentre dans la vésicule dont le volume est égal à environ 40 ml.
- Le remplissage : phénomène passif qui s'effectue entre les repas : période inter digestive. Dû surtout à la
résistance du sphincter d’Oddi. (nerf splanchnique)
- La vidange : phénomène actif, déclenché par l'arrivée des aliments dans le duodénum. Contraction de la
vésicule et relaxation du sphincter d’Oddi. (nef vague , CCK, Gastrine )
*** La lithiase des voies biliaires se localise préférentiellement dans le vésicule biliaire.

3. Commandes de la motricité des voies biliaires extrahépatiques : à la fois

Hormonale :
- CCK : stimule simultanément la contraction de la VB et le relâchement du sphincter d'Oddi.
- Gastrine : effet cholécystokinétique à forte dose.

Nerveuse :
- La simulation du X contracte la vésicule biliaire et relâche le sphincter d'Oddi.
- La stimulation du nerf splanchnique (système orthosympathique) relâche la vésicule biliaire et ferme le
sphincter d'Oddi.
- Autres facteurs : la douleur, la peur, l'émotion…entraînent un spasme du sphincter et diminuent l'excrétion
biliaire. De même pour certains médicaments en particulier la morphine, l'alcool…
*** La cholestase correspond à une défaillance sécrétoire des hépatocytes avec rétention concomitante dans le
sang de tous les constituants normalement excrétés dans la bile.

45
 BIOLOGIE
III. ROLES : DETOXICATION et DIGESTION

Le foie joue un rôle crucial dans la détoxication des substances qui sont nuisibles pour le corps, et dont il doit
assurer l'excrétion, elles peuvent être :
- Endogènes : comme les produits de métabolismes normal (l’ammoniaque…) et les excès d’hormones (en
particulier, les hormones sexuelles comme l’estrogène).
- Exogènes : comme les aliments, les médicaments, l’alcool, les drogues, les solvants, les pesticides et les
métaux lourds….

Toutes ces substances seront transmises au foie par la veine porte puis éliminées dans la bile après
différentes transformations, c'est la fonction de détoxication du foie. Ces transformations consistent à :
- L'augmentation de la polarité de la substance à éliminer pour solubilisation dans H2O : greffe enzymatique
d’OH, NH2 ou COOH
- L'augmentation de son poids moléculaire pour diminuer la réabsorption. Exemple: conjugaison de la
bilirubine.

Lorsqu’une personne est exposée à ces produits chimiques à des niveaux élevés, le foie peut être débordé.

Conclusion :

La formation de la bile par le foie à principalement deux rôles :
- Rôle d'excrétion de substances endogènes ou exogènes.
- Rôle de digestion : grâce aux sels biliaires, la bile facilite l'absorption des lipides; son absence entraîne
une malabsorption des lipides, ce qui provoque un déficit en vitamines A, D, E, K et en cholestérol. Ceci
est à l'origine d'amaigrissement, de stéatorrhée, et d'avitaminose de type K qui est responsable d'anémies
et de troubles hémorragiques.

46
 Q :1009 –THERMOREGULATION
PLAN :
INTRODUCTION
MECANISMES D’ECHANGE DE LA CHALEUR
ROLE DE L’HYPOTHALAMUS
MECANISMES DE LA THERMOGENESE
LES MECANISMES DE THERMOLYSE
APERCU SUR LES TROUBLES THERMIQUES
CONCLUSION
INTRODUCTION :
-L’Homme est homéotherme, la thermorégulation est le mécanisme qui lui permet de conserver une température
constante malgré les variations (36.8+/- 0.4). Elle est le résultat d’un équilibre entre la thermogénèse et la
thermolyse.
- La température d’un individu en bonne santé varie environ 1°C en 24h, minimum le matin et maximum en fin
d’après-midi ou en début de soirée.
- Thermorégulation : indispensable pour les activités physiologiques notamment enzymatiques. Elle se fait par voie
nerveuse végétative. L’hypothalamus est le centre thermorégulateur.
- Température centrale constante # température de surface fluctuante.
MECANISMES D’ECHANGE DE CHALEUR (Entre la peau et l’environnement).
A-Rayonnement : Perte de chaleur sous forme d’ondes infra-rouges par différence thermique, le corps plus chaud
diffuse sa chaleur vers l’extérieur plus frais. Le corps peut aussi capter la chaleur par les rayonnements (soleil).
B- Conduction et convection :
**Conduction : transfert de chaleur entre des objets en contact direct.
**Convection : transfert de chaleur de la surface du corps à l’air ambiant si la température est < à celle du corps
(ventilation naturelle).
C- Evaporation de l’eau : Cutanée (sudation) ou respiratoire.
L’évaporation cutanée (2 modalités) :
• Perspiration : insensible, presque constante, n’est pas sujette aux mécanismes régulateurs.
• Transpiration : sensible, mise en jeu lorsque la température corporelle augmente, s’effectue par les glandes
sudoripares.
ROLE DE L’HYPOTHALAMUS :
- Les centres thermorégulateurs :
• Centre de thermolyse (partie antérieure de l’hypothalamus).
• Centre de thermogenèse (partie postérieure de l’hypothalamus).
- L’hypothalamus reçoit les influx afférents des thermorécepteurs périphériques et centraux (sensibles à la
température du sang). Par son rôle de thermostat il réagit à ces influx par des mécanismes réflexes de thermogenèse
ou thermolyse par l’intermédiaire de voies nerveuses ou hormonales, qui agissent sur des effecteurs autonomes.
MECANISMES DE THERMOGENESE :
Lorsque la température ambiante est froide, le centre de thermogenèse est activé pour augmenter ou maintenir la
température centrale.
A-Vasoconstriction des vaisseaux sanguins cutanés : réflexe
B-Augmentation de la vitesse du métabolisme :
Froid stimulation du SN sympathique et libération d’adrénaline et noradrénaline (médullo-surrénale), augmentant
la vitessedu métabolisme.
C-Frissons : Activation des centres de régulation du tonus et stimulation alternative des mécanorécepteurs
contraction musculaire involontaire correspondant à des tremblements convulsifs transitoires (l’activité
musculaire produit dela chaleur).
D-Libération de thyroxine T4 : (surtout chez les enfants)
E- Modifications comportementales :
Vêtements chauds, boire liquides chauds, se placer dans un environnement chaud, changement de posture pour
réduire la surface exposée, augmenter activité musculaire volontaire.
MECANISMES DE THERMOLYSE :
Quand la température centrale augmente, il se produit simultanément : inhibition du centre de thermogenèse et
activation du centre de thermolyse qui déclenche les réactions suivantes.
A-Vasodilatation artérielle cutanée : perte de chaleur par rayonnement, conduction, convection….
B-Augmentation de la transpiration (si nécessaire) :
Les glandes sudoripares stimulées par les neurofibres du sympathique excrètent la sueur en grandes quantités,
débarrassant ainsi le corps de son excès de chaleur. Ce mécanisme devient inefficace si l’air est très humide.
C- Modifications comportementales :
Endroit frais, vêtements larges (diminuer l’humidité) et claires (réfléchir l’énergie radiante), réduire l’activité.

APERCU SUR LES TROUBLES THERMIQUES :

- L’hypothermie
- Fièvre
- L’hyperthermie
- Coup de chaleur
CONCLUSION :
- L’hypothalamus : rôle majeur.
- La thermorégulation est indispensable à l’homéostasie du milieu intérieur.
- L’augmentation de température corporelle accélère les réactions enzymatiques mais au-delà de la limite naturelle,
elle dénature les protéines et altère l’activité des neurones.
- L’hypothermie est utilisée au cours des interventions à cœur ouvert.
 Q10. Compartiments hydriques de l’organisme et leur régulation.
Q32. Equilibre hydro-électrolytique : physiologie, régulation et exploration.

Introduction
L eau totale de l o ga is e ep se te % du poids o po el hez l adulte, pa tie e o pa ti e ts :
 le compartiment extracellulaire % du poids o po el et / de l eau totale de l o ga is e
 le compartiment intracellulaire % du poids o po el et / de l eau totale de l o ga is e.
La stabilité du milieu intérieur (homéostasie) est une condition essentielle à la Vie, grâce à l'équilibre hydro-électrolytique et
l'équilibre acido-basique

I) Physiologie :
1. Les o pa ti e ts de l o ga is e :
 Compartiment extracellulaire : % de l eau totale o po elle.
 Le secteur vasculaire : (1/4)  Le secteur interstitiel : (3/4)
 Composé de 2 volumes :  Il o p e d l eau i te ellulai e, la l phe et les
- volume globulaire. liquides non sanguins (liquide synovial et LCR).
- volume plasmatique : fo de % d eau avec des  Sa composition en électrolytes est voisine de
électrolytes et 7% de protides et lipides. celle du plasma, mais le contenu en protéines est
+
 Cations plasmatiques (150mEq/l) dont le Na est le plus très faible ou nul, d où u e tai uili e e t e
prédominant (138 à 145 mEq/l), K+=3,5 à 5meq/l les 2 secteurs avec un contenu en cations presque

-
Anions plasmatiques (150mEq/l) dont le Cl (98 à 103 mEq/l) égale et en anions un peu plus élevé que celui du
-
et les HCO3 (26 à 28 mEq/l) prédominent. plasma (Equilibre de Gibbs-Donnan).
 Protéines plasmatiques 70g/l ou (15mEq/l) qui créent une  U e ↑ f a he du olu e i te stitiel sup ieu e
pression oncotique de Hg ui fait ete i l eau et les à e io lit es hez l adulte se t adui a pa
solutés dans le plasma. l appa itio d œd es g alis s. U e ↓ du
 Les électrolytes plasmatiques exercent un pouvoir osmotique volume sera responsable du «pli cutané».
el pa appo t au ol ules d eau qui varie entre 290 et  o peut a oi la o stitutio d u "t oisi e
300 mosmol/kg H2O (osmolalité plasmatique réelle) secteur" dans des situations pathologiques : ascite
 L osmolalité plasmatique efficace = 2[Na] (mmol/l). (insuffisance hépatique, occlusion intestinale,
 Da s le se teu plas ati ue, l i flatio ol i ue est péritonite, pancréatite), pleurésie...
espo sa le d u e h pe te sion tandis que la déplétion
volémique entraîne une tachycardie et une hypotension.
 Compartiment intracellulaire : % de l eau totale o po elle.
 L eau est pa tie de a i e h t og e selo les tissus e . le tissu adipeu est t s pauvre en eau).
 Sa composition en électrolyte est très différente du milieu extracellulaire du fait de :
- l uili e de Gi s-Donnan: lié à la présence de protéines intracellulaires, considérées comme anions non diffusibles
- la pompe Na+K+ ATPase : qui expulse activement hors cellule le Na+ contre une entrée de K+.
+
 Ainsi, ce compartiment comporte des cations où prédominent le K (140mEq/l) et des anions dominés par les protéines
-
phosphate organique PO
2. Mouve e t d eau et des électrolytes entres les compartiments :
 Mouvements d'eau :
− L'eau diffuse librement à travers la membrane cellulaire et la paroi des capillaires en obéissant aux lois de l'osmose.
− Les principaux responsables de l'osmolalité sont le Na+, le Cl-, et les bicarbonates qui, à eux trois, exercent 85% de la
pression osmotique totale.
− Dans le lit vasculaire, les protéines, du fait de leur taux élevé, exercent une pression osmolaire importante,
dénommée pression oncotique.
− Les mouvements de l'eau sont simples : elle se déplace toujours du milieu le moins concentré vers le plus concentré.
 Mouvements et échanges de sels : Le passage des électrolytes salins au travers de la membrane cellulaire se fait soit
par diffusion passive, soit par transport actif :
− La diffusion : obéit aux règles de l'équilibre de Donnan, créé lorsque 2 solutions différentes sont séparées par une mb
perméable. L'équilibre sera atteint lorsque les concentrations en ions diffusibles seront = de part et d'autre de la mb.
− Le transport membranaire actif : affecte essentiellement le sodium qui doit être rejeté hors du compartiment
intracellulaire par le mécanisme de la pompe à sodium. Ce transfert actif consomme de l'énergie, luttant contre un
gradient de concentration, et échange le plus souvent 3 ions Na+ contre 2 ions K+ et un proton H+.

15
 II. Échanges entres les compartiments
A. Échanges entre liquide interstitiel et plasma.
- La paroi capillaire se comportant comme une membrane semi-perméable :
 Perméable à l'eau, aux électrolytes et aux substances dissoutes de petit poids moléculaire ;
 Imperméable aux macromolécules et aux éléments figurés du sang.

- L’eau se répartit en fonction des différences des pressions hydrostatiques capillaires et

interstitielles (Pc et Pi) et des pressions oncotiques capillaires et interstitielles (Πc et Πi) selon la
loi de Starling : Jv = Kf (ΔP-ΔΠ) = Kf [(Pc-Pi) - (Πc-Πi)] où Jv est le flux transcapillaire par unité
de temps et Kf le coefficient d'ultrafiltration de la paroi capillaire.
- Il y a une diminution progressive de Pc due à la résistance à l'écoulement du sang le long des
capillaires systémiques
- Au pôle artériel des capillaires la résultante de ces forces est positive, l'eau passe du secteur
plasmatique à l'interstitiel
- Au pôle veineux des capillaires la résultante de ces forces est négative, l'eau passe du secteur
interstitiel au plasmatique

B. Échanges entre liquide interstitiel et liquide intracelullaire.

- Transferts passifs :
 De l’eau par osmose selon les gradients de pression osmotique ;
 Des électrolytes par diffusion selon les gradients de concentration ou électriques
- Transferts actifs : contre des gradients de concentration ou électrique, principalement par la
Na+K+ATPase qui expulse du sodium et introduit du potassium (3Na+ pour 2k+).

II) Régulation :
 La régulation de l'hydratation du compartiment extracellulaire est sous la dépendance du bilan sodé, dont les
modifications s'accompagneront de modifications parallèles du bilan hydrique.
 La régulation de l'hydratation du compartiment intracellulaire est sous la dépendance de l'osmolalité des liquides
extracellulaires ( la natrémie) . On comprend dès lors l'importance du système neuro-hormonal complexe, agissant essen-
tiellement sur l'élimination de l'eau et du sodium, chargé de réguler surtout le bilan sodé.
1. Régulation du bilan hydrique :
 ‘ gulatio des e t es d eau : déterminée par la soif.
Des osmorécepteurs hypothalamiques sont à l'origine de la sensation de soif. Ainsi :
 L'augmentation de l'osmolarité plasmatique qui est généralement liée à l'augmentation du sodium plasmatique,
déclenche le phénomène de soif ce qui permet de maintenir le contenu en eau de l'organisme.
 Toute baisse importante de la volémie et la PSA d'au moins 10 à 15% déclenche la soif.
 ‘ gulatio des so ties d eau :
 Les so ties d eau so t soit :
 Extra rénales : cutanées, respiratoires et digestives. faibles, sauf en cas de sudation importante,
d h pe entilation ou de diarrhée hydro-électrolytique.
 ‘ ales : seul % d eau filt e passe da s l u i e d fi iti e.
 La régulation des sorties rénales de l'eau se fait par l ho o e a tidiu ti ue (ADH) :
 Synthétisée dans le corps cellulaire des noyaux supra-optiques et para- e t i ulai es de l h pothala us, l'ADH
est stockée au niveau de la post-hypophyse et libérée quand :
- La volémie ou la PSA diminue au moins de 15%.
- L os olalit effi a e plas ati ue d passe os l/Kg H O.
 Agit su des epteu s sp ifi ues da s les a au olle teu s e aug e ta t leu pe a ilit à l eau et l u e
 diminution de la diurèse sans variation du DFG.
 La s tio de l ADH est fo tio de l tat d h d atatio du sujet :
 Si déshydratation : l ADH est s t e e ua tit a i ale e ui aug e te la a so ptio de l eau au i eau
du canal collecteur  l u i e so t h pe to i ue.
 Si h pe h d atatio : la s tio de l ADH est a se te ou i i e, do le a al olle teu este i pe a le
à l eau  l u i e so t h poto i ue.

16
 2. Régulation de l'excrétion rénale du sodium :
 Facteurs hémodynamiques - Filtration glomérulaire : La filtration, et donc la réabsorption du sodium, dépendent du
débit sanguin rénal et de la pression de perfusion artérielle rénale.
 Système rénine-angiotensine et aldostérone :
 C'est le mécanisme essentiel de régulation du bilan sodé qui agit selon 2 mécanismes :
 Augmente la réabsorption de Na+ au niveau du TCP grâce à l'angiotensine II.
 Augmente la réabsorption de Na+ au niveau du TCD et le canal collecteur cortical grâce à l'aldostérone.
 Parmi tous les facteurs intervenant dans la mise en jeu de la rénine, citons :
 Des stimuli : l'hypovolémie, la baisse de pression dans l'artériole afférente, l'élévation du Na+ dans l'urine tubulaire
et l'orthostatisme.
 Une inhibition : l'expansion des volumes extracellulaires.
 Autres :
 Les hormones thyroïdiennes : interviennent faiblement en augmentant l'élimination d'eau cutanée et urinaire par
stimulation de la FG et diminution de la réabsorption tubulaire.
 Les catécholamines : augmentent la PA, donc la FG et donc la diurèse.
 Les stéroïdes : su tout pa le o tisol et les œst og es ui poss de t u fai le effet i alo-corticoïde nécessitant
cependant de mettre sous régime sans sel les malades sous corticothérapie au long cours.
 Le peptide natriurétique atrial : s t pa l o eillette et do t la li atio est d le h e pa l ti e e t des cardio-
cytes par une expansion volumique. Il a 3 actions :
 Provoque une diurèse et une natriurèse rapides, intenses et brèves.
 Provoque une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.
 I hi e la li atio de l aldost o e et de l ADH.
---- NO : Natriurétique
----Prostaglandines : Natriuritiques

III) Exploration :
1. Mesure des volumes hydriques :
 Mesures volumiques directes : dilution isotopique :
Dilution d’un marqueur qui reste dans le secteur vasculaire : Volume plasmatique = Quantité du marqueur / Concentration
du marqueur
 Mesures volumiques indirectes : Constituent les mesures habituelles car leur réalisation simple et rapide permet
d app ie l tat d h d atatio plas ati ue et d e d dui e celui des cellules) :
- L h ato ite, la numération globulaire, les tau d h oglo i e et les protides totaux.
- On leur associe : La pesée quotidienne, La diurèse, Le bilan hydrique : entrée – sorties/j
2. Mesure des électrolytes :
- Mesu es d os ola it par cryoscopie : on mesure la T° de congélation et on déduit la concentration du sel et donc
l os ola it (Plus il a du sel da s l eau plus la te p atu e de o g latio di i ue, plus il y a de sel dans le sérum
plus la température de congélation diminue).
- Mesures sélectives : L io og a e a e Na+, K+, Cl-, les protéines, HCO3-, Ca2+

Conclusion :
La gulatio h d i ue de l o ga is e se fait su les e t es d eau pa le a is e de la soif et su les so ties ales d eau
esse tielle e t pa l ho o e a tidiurétique.
La gulatio de l uili e h d o le t ol ti ue epose p i ipale e t su les ei s.
Les t ou les du ta olis e de l eau et des io s so t f ue e t e o t s e p ati ue li i ue et peu e t t e responsables
de troubles parfois majeurs.

NOTE :
- Régulation du sodium = centre d’homéstasie hydro-électrolytique.
- Sa connaissance permet de comprendre et de distinguer entre :
Déhydratation et l’hyperhydratation extracellulaires pures : conséquences de perturbation du bilan sodé et donc perturbation de la volémie : perte
iso-osmotique d’au et de sodium dans la DEC et rétention iso-osmotique d’au et de sodium dans HEC.
Déhydratation et l’hyperhydratation intracellulaires : conséquences de perturbation de la natrémie et donc perturbation de l’smolalité plasma-
tique : perte nette d’au supéieure àcelle de sodium (hypernatréie) dans la DIC et perte de sodium supéieur à celle de d’au (hyponatréie) dans HIC.
 BIOLOGIE
Q31. Le Métabolisme phosphocalcique : physiologie, régulation et
exploration

Le phosphore et le calcium jouent des rôles importants dans l'organisme: ils assurent le développement de la
matrice osseuse et exercent un rôle de tampon extra et intracellulaire.

Le calcium intervient dans la perméabilité membranaire, la coagulation, la contraction musculaire et la
libération des neurotransmetteurs.

Le phosphore intervient dans la constitution des acides nucléiques, dans la structure des membranes
cytoplasmiques et dans les molécules riches en énergies (ATP, ADP, AMPc…)

Intérêt : surtout pour l'exploration ainsi que la bonne connaissance des pathologies du métabolisme
phosphocalcique.

I. Métabolisme et répartition du calcium et des phosphates:

A. Répartition dans l'organisme :

1. Le calcium :

Constitue l'électrolyte quantitativement le plus important dans l'organisme :
1kg dont 99% se trouve dans l'os, le cartilage et les dents, et 1% dans les tissus mous et les liquides
extracellulaires.

Dans le sang, le calcium se trouve sous 2 formes :
- une partie non ultrafiltrable, à peu près 40 % soit 1 mmol/1, est liée aux protéines en majorité à
l'albumine et un peu aux globulines.
- une partie ultrafiltrable, se trouve sous forme de calcium ionisé par le radical thiol (à peu près 50 %) et
sous forme de calcium complexé aux anions sous forme de sel d'hydroxyapatite, (à peu près 10 %).

Calcémie : 85 à 105 mg/l

2. Le phosphate :

Exprimé en phosphore représente 800g chez l'adulte dont 2/3 dans le squelette lié au Ca, et le 1/3 dans les
autres tissus ( phospholipides , phospoprotéines) et aux acides nucléiques et moins de 1% dans les liquides
extracellulaires.

Le P04 plasmatique est sous 2 formes :
- 2/3 phosphate organique (ATP, lipides)
- 1/3 phosphate inorganique (Pi =phosphorémie = 25 à 40mg)

B. L'absorption :

Est adaptée aux besoins et a lieu dans le TD.

Rapide, elle porte à la fois sur le calcium alimentaire ( partie proximale de l'intestin) (origine exogène) et sur le
Ca des sucs digestifs.

Sous contrôle hormonal et vitaminique

L'absorption des phosphates (partie distale de l'intestin) répond aux mêmes influences que celle du Ca

C. L'élimination :
1. Elimination fécale :
2. Élimination urinaire :

Seul le calcium et le phosphore inorganique ultrafiltrables filtrent à travers le glomérule rénal et plus de 95 %
sont réabsorbés dans les tubes rénaux (tube proximal).

112
 BIOLOGIE
II. Régulation du métabolisme phosphocalcique:

A. La Parathormone: PTH

C'est une hormone hypercalcémiante et hypophosphorémiante

Sécrétée par les cellules principales des parathyroïdes.

Lors d'une hypocalcémie: la synthèse et la sécrétion de PTH ↑ et le Ca est mobilisé à partir des os.

L'hypercalcémie et la vit D3 active bloquent la libération de PTH.

L'hypomagnésémie et le SN sympathique (NAD) stimulent la libération de la PTH
Agit au niveau :

Rénal: ↑ réabsorption tubulaire du calcium, ↓ celle du phosphate, ↑ synthèse vit D3 active

Osseux: ↑ ostéolyse et de la libération du Ca dans le plasma.

Intestinal: ↑ vit D3 active, ↑ ainsi l'absorption intestinale du Ca++

B. La calcitonine:

Synthétisée dans les cellules claires des parafollicules thyroïdiens

Hormone hypocalcémiante et hypophosphorémiante

Lors d’hypercalcémie, la sécrétion de la calcitonine augmente et inversement

L'hypermagnésémie entraîne une libération de la calcitonine.

Action sur l'os: ↑ostéoblastes et ↓ la calcémie en inhibant la fonction ostéoclastique

Action sur les reins : ↑Phosphatiurie et calciurie.

C. La vitamine D3 ou cholécalciférol:

Vitamine liposoluble dont la carence donne le rachitisme chez l'enfant et l'ostéomalacie chez l'adulte. L'excès
favorise la précipitation calcique dans les reins.
ère

Provient de la transformation du 7-déhydrocholestérol, s/s l'action des rayons UV, qui va subir une 1 hydroxylation au
ème
niveau du foie (25-hydroxylase), puis une 2 hydroxylation au niveau des reins (1-hydroxylase) aboutissant à la formation de
1,25-dihydroxycholécalciférol ou le calcitriol =métabolite actif de la vit D

La PTH stimule la production de la Vit D3 active au niveau rénal.

La ↓ de la calcémie entraîne une ↑ de la production de la vit D3 active = effet direct.

La ↓de la calcémie entraîne une ↑ de la PTH, ce qui a pour effet d'↑ la production de la vitamine D3 active =
effet indirect.

Au niveau intestinal: la vit D3 ↑ l'absorption active du Ca, et secondairement celle du PhO4. L'intestin est son
principal site d'action.

Au niveau rénal:↑la réabsorption du calcium .

Au niveau de l'os:
- Favorise la calcification
- Stimule la libération du calcium à partir de l'os profond et vieilli, due à la pTH d'où une hypercalcémie
- Entraine une minéralisation de l'os par ↑ de la phosphatémie.

D. Autres :

D'autres hormones interviennent à un moindre degré dans la régulation du métabolisme phosphocalcique :
- Les glucocorticoïdes: ↓ l'action de la 1,25 dihydroxycholécaliférol au niveau de l'intestin et ↓ la synthèse
protéique au niveau de l'os, entrainant une ↓ de la matrice osseuse et une ostéoporose cortisonique
- La GH: ↑ l'excrétion urinaire mais ↑ l'absorption intestinale du calcium. Le bilan calcique reste +.

- Acidose métabolique : ↓ Réabsorption tubulaire du calcium

- Androgènes et Œstrogènes: ↑minéralisations, utilisés dans le TTT de l'ostéoporose.

- Hormones thyroïdiennes: a dose physiologique stimule la formation osseuse mais si excès elles ↑ de la
résorption osseuse avec hypercalciurie

113
 BIOLOGIE

III) Exploration :
1. Dosages sériques et urinaires du calcium et du phosphore :
 calcémie totale : 90 à 105 mg/l. A interpréter en fonction de l'albuminémie.
 calciurie de 24 heures : 100 - 250 mg/24h
 phosphorémie : 30 - g/l hez l adulte et - g/l hez l e fa t.
 Phosphaturie : très variable en fonction des conditions alimentaires : 300 - 800 mg/j.
2. Dosages hormonaux et vitaminiques :
 PTH plasmatique intacte (PTH 1-84) ; très sensible et très spécifique (10 à 65ng/l).
 25-OH vit D3 est le principal métabolite circulant qui reflète au mieux le statut vitaminique D. Sa concentration est de
l'ordre de 10 à 40ng/ml.
 calcitonine a pas d i t t ajeu e pathologie osseuse et sa p i ipale justifi atio side da s la o fi atio
du diagnostic du carcinome médullaire de la thyroïde.
3. Marqueurs du remodelage osseux :
 Marqueurs de la formation osseuse : phosphatase alcaline totale (PAL), ostéocalcine, et PINP.
 Marqueurs de la résorption osseuse : hydroxyprolinurie….
4. Exploration dynamique :
 Administration de PTH.
 Scintigraphie osseuse : fixation osseuse de phosphore ou de fluor.
 Scintigraphie des parathyroïdes : e he he d u e tu eu .
 Epreuve de surcharge calcique : pas de freinage de PTH dans hyperparathyroidie.
 Epreuve d'hypocalcémie à l'EDTA : pas de réponse dand hypoparathyroidie.

C. Intérêt sémiologique :

Variations dans le sang Variations dans les urines

Hypercalcémies :
Hypercalciuries :
- Hyperparathyroïdies - Hyperparathyroïdies
- Myélome multiple - Hypervitaminoses D
CALCIUM

- Ostéoporose - Ostéoporose
- Ostéomalacie - IR
- Métastase osseuses

Hypocalcémies : sd tétanique chez l'enfant
Hypocalciuries

- Hypoparathyroidies vraies - Hypoparathyroidies
- Pseudohypoparathyroidies - Carence nutritives
- IRC

Hyperphosphorémies
Hyperphosphaturies
PHOSPHORE

- Hypoparathyroidies - Hyperparathyroïdies
- IRC - Néphrites tubulaire
- Hypervitaminoses D : d'origine médicamenteuse - Ostéoporose
- Leucémies

Hypophosphorémies
Hypophosphaturies
- Hyperparathyroidies - Hypoparathyroidies
- Rachitisme par carence en vitD ou vitaminorésistant
- Ostéomalacies

114
 Q36. Lipoprotéines plasmatiques :
Structure, métabolisme, exploration et classification des hyperlipoprotéinémies.

Introduction :
Les lipides, peu solubles dans le plasma, circulent asso i s au apop ot i es Apo sous fo e d difi es a o ol ulai es
complexes ; les lipoprotéines (LP).
L'étude des lipoprotéines plasmatiques tient toute son importance, vu la survenue de plus en plus croissante, de l'athérosclérose
et des hyperlipémies.

I) Structure :
 Les LP so t des ag gats sph i ues fo s d u o au de lipides apolai es TG et este s de holest ol EC e tou
d u e ou o e d e i o o stitu e d Apo et de lipides a phiphiles phospholipides PL et holest ol o
estérifié ou libre).
 Les apoprotéines Apo jouent un double rôle :
- Structural : en solubilisant les lipides.
- Métabolique : reconnaissance des LP par leurs récepteurs et activation de certaines enzymes.
 Toutes les LP o t la e st u tu e, e ui a ie est la nature et la proportion de leurs constituants
 G â e au thodes d ult a e t ifugatio et d le t opho se o disti gue la lassifi atio sui a te:
Ultra-centrifugation Composition Electrophorèse
Lipides Protéines
Chylomicrons 98% TG 2% B48+++ LP immobiles (ne migre pas)
VLDL (Very Low Density LP) 90% (TG = 60%) 10% B, C, E P β LP
LDL (Low Density LP) 70% (EC = 50%) 30% B100 β LP
HDL (High Density LP) 60% (EC = 50%) 40% AI - AII α LP
NB : La densité est liée à la teneur en protéines et plus il y a de TG, plus la taille est grande.

II) Métabolisme : divisé en 3 parties

1. Voie exogène ou entéro-hépatique : transport des lipides alimentaires (exogène) de l'intestin vers le foie.
 Les lipides alimentaires sont hydrolysés et a so s pa les ellules pith liales i testi ales ui les asse le t à l aide
de l Apo B pou fo e les h lo i o s ui passe t dans la circulation lymphatique puis la circulation sanguine.
 Dans le sang : les chylomicro s po teu s d Apo B s e i hisse t e Apo C et Apo E ue leu de t les HDL.
 Au i eau des tissus p iph i ues : ils su isse t l a tio de la lipop ot i e lipase LPL a ti e pa l'Apo CII, et so t
dégradés particulièrement au niveau du tissu adipeux qui met en réserve les AG sous forme de TG, et au niveau des
tissus musculaire et cardiaque qui captent les AG pour leurs besoins énergétiques.
 Les chylomicrons appauvris en TG cèdent leur Apo C aux HDL et se transforment en remnants qui gagnent le foie où ils
so t ata olis s ap s fi atio su le epteu e a ai e de l Apo E.
2. Voie endogène ou voie d'apport : transport centrifuge des lipides endogènes, du foie vers les tissus périphériques.
 Lorsque la quantité de chylomicrons en circulation est faible, les besoins en TG des tissus périphériques sont assurés
pa les lipides s th tis s pa le foie, ui so t alo s a he i s pa les VLDL po teuses d Apo CII, d Apo E et d Apo B
 De la même manière que les chylomicrons, les VLDL libérées dans la circulation sanguine seront hydrolysées par la
lipop ot i e lipase LPL a ti e pa l'Apo CII. Les AG li s ai si se i o t de sou e d e gie.
 Les résidus des VLDL sont les IDL : La moitié environ gagne rapidement le foie où elles sont catabolisées après fixation
sur les R membranaires de l'Apo E. Le este des IDL, ap s pe te de l Apo E, su i o t l h d ol se de leu s TG pa l a tio
de la lipase hépatique, menant ainsi à la particule LDL, fortement enrichie en EC et qui ne possède plus que l'Apo B100.
 Les LDL seront retirés de la circulation par le récepteur-LDL ui e o aît l Apo B . Leu ôle esse tiel est de fou i
aux différentes cellules le cholestérol nécessaire aux synthèses.
3. Transport inverse du cholestérol ou la voie de retour : transport centripète du cholestérol des tissus périphériques vers
le foie et son excrétion biliaire.
 Les HDL sont synthétisées principalement par l'hépatocyte, mais elles pourraient également se former dans le plasma
à partir des constituants des chylomicrons et des VLDL attaqués par les LPL.
 Les HDL dites a tiath og e peu e t s e i hi e holest ol li e u elles soust aie t au ellules p iph i ues.
 Les EC des HDL peu e t pa la suite t e ha g s o t e les TG des LP o te a t l Apo B pa a tio de CETP. Ainsi,
les EC transférés aux LDL et aux VLDL retournent alors au foie via le R-LDL.
 Dans le foie, le cholestérol sera transformé en sels biliaires ou directement excrété dans la bile, alors que dans les
tissus stéroïdogéniques, le cholestérol sera transformé en hormones stéroïdiennes.

67
 III) Exploration :
1. Prélèvements : Plasma ou sérum sur tube sec ou hépariné, après 12h de jeûne.
2. Aspects du sérum :
 Aspect normal : li pide, jau e it i lai ais e lue pas u e h pe holest ol ie
 Aspect anormal : lactescent ou opalescent  sérum riche en TG. Dans ce cas, on garde le sérum une nuit à 4°C, Si
aspect reste homogène = TG endogènes (VLDL). Si aspect avec surnagent lactescent et un fond ± clair = Chylomicrons.
3. Dosage des TG : Méthode enzymatique
 On dose le gl ol sulta t de l h d ol se des TG sous l a tio d u e lipase.
 VN = , à , g/l. Elle a ie a e l âge, le se e, la saiso , l e e i e et l ali e tatio .
4. Dosage du cholestérol :
 Cholestérol total : Méthode enzymatique avec mesure spectrophotométrie.
VN = 1,4 à 2g/l pour l'adulte jeune, Il y a une augmentation en fonction de l'âge (0,2g/l/10ans).
 Dosage fractionné :
- Dosage du CE et CL : On peut déduire le CE après dosage du CL (CE = CT – CL)
- Dosage du cholestérol HDL : « Bon cholestérol »
 On précipite les LDL et VLDL par des réactifs, puis centrifugation qui donne un surnageant contenant des HDL. Un
dosage est alors réalisé comme pour le CT. VN = 0,35 à 0,60g/l
 Ce dosage se fait quand le CT est ↑ et le is ue ath og e est app i pa le appo t CT/HDL ui doit t e ,
- Dosage du cholestérol LDL : « mauvais cholestérol » : Coûteux, on préfère le calculer à partir des autres paramètres,
en utilisant la formule de Friedwald : « LDL = CT - HDL - TG/5 » N est ala le ue si TG < g/l . VN = , à , g/l
5. Dosage des apoprotéines : méthode immunologique
- Apo AI sp ifi ue du HDL → N = , à g/l
- Apo B100 sp ifi ue du LDL → N = , à , g/l
6. Electrophorèse des lipoprotéines : HDL : 30 à 50 %, LDL : 50 à 60 %, VLDL : 10 à 15 %, Chylomicrons : 0 %.

IV) Classification des hyperlipoprotéinémies :

1. Hyperlipoprotéinémies primitives :
 Classification de Frederickson : as e su l le t opho se des LP asso i es au dosages.
Type Aspect du sérum CT TG Electrophorèse
I = Hypertriglycéridémie exogène Lactescent N ou + +++ Pas de migration
d fi it d a ti it de la LPL ou e Apo CII (Chylomicrons)
IIa = Hypercholestérolémie familiale essentielle Clair +++ N β LP LDL)
↓ ou a o alie des epteu s LDL
IIb = hyperlipoprotéinémie mixte Clair ou légèrement ++ + β LP LDL + p β LP
(surproduction hépatique des VLDL) opalescent (VLDL)
III = dysbétalipoprotéinémie familiale Opalescent ++ ++ B‘OAD BAND β IDL)
(Apo E anormale non reconnue par récepteurs)
IV= Hypertriglycéridémie familiale (endogène) Opalescent N ou + ++ P β LP VLDL)
V = Hypertriglycéridémie mixte Lactescent N ou + +++ P β LP VLDL)
(Forme exacerbée du type IV) + Chylomicrons
 Classification de De Gennes : Basée sur la formule lipidique
- Hypercholestérolémie essentielle (IIa) : CT ↑, CT/TG > ,
- Hypertriglycéridémie majeurs (I, IV, V) : TG ↑ a e CT o al ou l g e e t ↑, TG/CT > ,
- Hyperlipidémie mixte (IIb et III) : CT ↑, TG ↑, TG/CT et CT/TG ,
2. Hyperlipoprotéinémies secondaires :
 Diabète : TG↑
 Syndrome de Cushing (hypercorticisme) : TG↑
 Syndrome néphrotique : TG↑, CT↑
 Hypothyroïdie : CT↑
 Cholestase : CT↑
Conclusion :
Les chylomicrons et les VLDL distribuent les AG aux tissus périphériques. Les LDL constituent un courant d'apport de cholestérol
aux tissus périphériques, et comportent un risque athérogène.
Les HDL constituent un courant de retour du cholestérol excédentaire de tissus périphériques vers le foie, permettant
l pu atio de es tissus e holest ol.

68
 Q15. Equilibre acido-basique: Régulation du pH et de l’équilibre acido-basique.

Introduction :
Ensemble des processus physiologiques qui maintiennent à un niveau constant la [ ] des protons H+ du milieu intérieur. Tout
a t de et tat d uili e e t aî e des pe tu atio s i o patibles avec la vie. Il est apprécié par le pH = log [H+]
 [H+] plasmatique = 38 – ol/l → pH = log [H+] = , - 7,42
 [H+] i t a ellulai e = ol/l → pH =
L uili e a ido- asi ue est esse tiel pou l ho ostasie, et sa gulatio epose su les s st es ta po s, su l a ti it
respiratoire et principalement, sur la régulation rénale de la concentration des ions HCO 3- da s l o ga is e.

I) ‘ gulatio du pH et de l uili e a ido-basique :

1. Régulation par les systèmes tampons :
Les acides sont des donneurs de protons, alors que les bases sont des accepteurs de protons. Un proton est un atome
d h d og e ui a pe du so le t o li e H+ .
Les systèmes tampons sont constitués généralement par un acide faible (AH) et par son sel alcalin (A-) qui préviennent
les variations marquées du pH en libérant ou en captant des ions H+.
Le pH d u e telle solutio est do pa l uatio d He de so -Hasselbach :
pH = pKa + Log [A-] / [AH] pKa est la o sta te de disso iatio de l a ide
Le pou oi ta po d'u s st e do est d'auta t plus fo t ue sa apa it ta po est ↑ 'est-à-dire son pKa est
proche du pH du milieu et sa concentration globale est élevée. Les 3 principaux tampons chimiques sont :
 Le système tampon acide carbonique - bicarbonates - (H2CO3 / HCO3-) :
- Principal système tampon du compartiment extracellulaire ayant un pouvoir tampon élevé.
- Dans ce système le pH = pKa + log [HCO3-] / [H2CO3] = 6,1 + log [HCO3-] / 0,03.PaCO2
- Toute pe tu atio d o d e espi atoi e po ta t sur PCO2) ou métabolique (portant sur [HCO 3]) est responsable
d u e odifi atio du pH plas ati ue a idose ou al alose .
- Pour régler ces déséquilibres, ce système est en relation avec les poumons (qui éliminent le CO 2) et les reins (qui
contrôlent la rése e d io s HCO3-)
 Le système tampon phosphate monosodique – phosphate disodique : NaH2PO4/Na2HPO4
- Du fait de sa faible concentration plasmatique ; son pouvoir tampon est faible.
- Toutefois, il o stitue u ta po t s effi a e da s l u i e et da s le li uide intracellulaire, où la concentration
d io s phosphate est g ale e t plus le e.
 Le système tampon protéine – protéinate : C est u s st e ta po a o da t e i t a et e t a ellulai e.
- Malg sa o e t atio ↑ so pou oi ta po est fai le, a son pK est éloigné du pH sanguin.
- Les groupements carboxyle (– COOH) des protéines se dissocient et libèrent des ions H+ qua d le pH ↑. De même
les groupements amine (– NH2) peuvent agir comme des bases et accepter des ions H+. En conséquence, les
mêmes mol ules peu e t joue le ôle d a ides ou de ases sui a t le pH du ilieu.
- L h oglo i e o stitue u e elle t e . de p ot i e agissa t o e ta po i t a ellulai e G‘ . Le CO 2 libéré des
tissus fo e l a ide a o i ue ui se disso ie e H+ et HCO3- dans le sang. Entre-temps, le système tampon
hémoglobine – h oglo i ate joue u ôle i po ta t à i eau , pou ta po e l a ide a o i ue :
 Au niveau cellulaire : l H O2 libère son O2, devient Hb réduite (Hb-) et fixe rapidement H+ et ainsi, les variations
du pH dans les GR sont réduites.
 Au niveau du poumon : la formation de HbO2, libère H+ qui se combine au HCO 3- et donne H2O et CO2. Le CO2
est éliminé par le poumon.

2. Régulation respiratoire :
- C est u s st e ta po ph siologi ue ou fo tio el ui agit plus le te e t ue les ta po s hi i ues ais sa
capacité tampon est nettement plus importante.
- Le pou o agit pa l i te diai e de la e tilatio al olai e selo a is es :
 Eli i atio de l e s de CO2 p oduit pa le ta po e e t d u e ↑ [H+], par le système HCO3-/H2CO3.
- +
L li i atio du CO2 est assurée grâce à son action stimulante sur la ventilation. CO2+H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3 + H
 Adaptation de la PaCO2 aux variations des [HCO3-] afin de maintenir constant le rapport [HCO3-] / 0,03.PaCO2.
Cette gulatio est ise e jeu g â e à l a tio sti ula te de la [H+].

28
 3. Régulation rénale :
 Réabsorption des bicarbonates filtrés :
 Le rein réabsorbe presque la totalité des bicarbonates filtrés.
 Cependant, dès que [HCO3-] dépasse 26 mmol/l, la capacité rénale de réabsorption est limitée, ce qui assure
la p ote tio de l o ga is e o t e u e su ha ge al ali e.
 L a tazola ide e t a e la a so ptio des i a o ates pa i hi itio de l a h d ase a o i ue d où so
utilisatio e as d al alose ta oli ue e soi s i te sifs.
 E tio de H+ sous fo e d a idit tit a le et de NH + et g atio de HCO - :
 En as de su ha ge a ide, le ei pe et d li i les io s H+ sous fo es :
 Acidité titrable :
 Elle est définie comme étant la quantité de soude nécessaire pour ramener le pH urinaire au pH plasmatique.
 ‘ep se te la ua tit d io s H+ s t e pa le tu ule al et ta po e esse tielle e t pa le phosphate
disodique Na2HPO4, pour donner le phosphate monosodique NaH2PO4 qui est excrété dans les urines.
 Fo atio d io a o iu NH + : ‘ sulte de la o i aiso d H+ à l a o ia NH pou fo e u io
ammonium NH4+ qui, très peu diffusible, ne sera pas réabsorbé.
 Pour chaque mmol de H+ éliminé sous ces 2 formes, une mmol de HCO3- est générer par la cellule tubulaire,
ce qui compense la perte de HCO3- pa l o ga is e.
 Sécrétion des bicarbonates : En cas de surcharge alcaline métabolique, le rein augmente la sécrétion de HCO3- par le
s st e d ha ge cl- / HCO3- et par la réabsorption active des H+.

II) Déséquilibre acido-basique : mise en jeu de la régulation :

 Systèmes tampons : action immédiate.
 Ventilation : action rapide.
 La gulatio ale i te ie t e suite : la plus i po ta te a est elle seule ui o ige les d so d es espi atoi es et
permet de restaurer le taux des bicarbonates.
1. Perturbations métaboliques :
 E as d a idose ta oli ue :
- la ↓ [HCO3-] et ↓ pH  stimule les centres respiratoires  hyperventilation  ↓ la PaCO2 qui tend à normaliser
le rapport [HCO3-] / 0,03.PaCO2 pour rétablir le pH.
- La compensation est ensuite rénale par :
 ↑ de la a so ptio et de la g atio des i a o ates
 ↑ de l e tio des io s H+ sous fo e d a idit tit a le et NH +
 E as d al alose ta oli ue :
- l ↑ [HCO3-] et ↑ pH d p i e les e t es espi atoi es  hypo e tilatio ais li it pa l h po ie do l al alose
ta oli ue est pas e ti e e t o pe s e pa les pou o s
- C est le ei ui pe et de o pe se .
2. Perturbations respiratoires :
 E as d a idose espi atoi e :
- ↑ PaCO et ↓ du pH
- La compensation ne peut être que rénale : ↑ de la a so ptio des HCO3- et l e tio des H+
 E as d al alose respiratoire :
- ↓ PaCO et ↑ du pH
-
- Co ig e pa l li i atio des HCO3 (urine riche en HCO3-)

Conclusion :
La gulatio de l uili e a ido-basique à pour ut de ai te i l ho ostasie des H+ ou du pH
Ceci par des mécanismes de régulation à court terme (systèmes tampons et ventilation alvéolaire) et à long terme (le rein) en
as d a idose/al alose ta oli ue ou espi atoi e.

29
 Q28
26 : -REGULATION DE LA GLYCEMIE
PLAN :
INTRODUCTION
PHYSIOLOGIE
EXPLORATIONS BIOCHIMIQUES DES HYPO ET HYPERGLYCEMIES
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Glucose : substrat énergétique essentiel.
- Sources : glucides alimentaires et production endogène (principalement hépatique), par glycogénolyse et
néoglucogenèse.
-La glycémie, dépend du glucose entrant dans la circulation, et de celui utilisé. Elle est soumise à une régulation
physiologique étroite. Chez un sujet normal, à jeun, entre 0.80 et 1.10 g/l.
-Normalement le glucose filtré est réabsorbé par le rein mais au-delà de 1.8g/l, apparait une glycosurie.
Intérêt :
-Physiologique : importance des glucides dans le métabolisme énergétique de la cellule (cellules nerveuses+)
-Pathologique : fréquence du diabète sucré
-Biochimique : dépister le diabète au stade infra-clinique
PHYSIOLOGIE :
A-Régulation hormonale de la glycémie :
1-L'insuline : Polypeptide sécrété par les cellules β de Langerhans du pancréas, en réponse à l’augmentation de
la glycémie. Elle est synthétisée sous forme d'une prohormone (pro-insuline). Celle-ci est clivée puis sécrétée
sous forme d'insuline et peptide C.
Effets stimulants Effets inhibiteurs
Sur le Captation du glucose : au niveau du TA Glycogénolyse : aboutit à la dégradation du glycogène
métabolisme et du muscle strié squelettique par dans le foie et le muscle grâce à l’activation de
des glucides transport actif phosphorylases. L’insuline inactive ces phosphorylases.
glycogenèse : Gluconéogenèse : l’insuline inhibe l’action
*foie : glucose alimentaire à travers néoglucogénique du glucagon dans l’hépatocyte.
le système porte, enzyme clé : Dans le muscle et le TA, elle diminue la quantité du
glycogène synthétase substrat en inhibant la libération des AA du muscle et du
*muscle : ↗sa captation du glucose glycérol du TA.
et stimule la glycogène-synthétase A long terme, diminue l’action de :
Glycolyse : Glucose transformé en . Glucose 6-phosphatase
pyruvate=>ATP . Fructose 16-diphosphatase
. Phosphoénolpyruvate
Sur le lipogenèse : dans le foie et le TA Lipolyse
métabolisme Cétogenèse
des lipides
Sur le Effet anabolisant :
métabolisme -↗captation des AA dans la cellule
des protéines musculaire et l’hépatocyte
-↗directe de la synthèse des protéines
-↘protéolyse
Sur le Stimule la captation intracellulaire de
métabolisme potassium (traitement des
hydro hyperkaliémies).
électrolytique
2-Glucagon
-Polypeptide, sécrété par les cellules α de Langerhans du pancréas, sa sécrétion diminue sous l'influence
l’augmentation de la glycémie.
-Stimule la glycogénolyse hépatique par activation de la glycogène-phosphorylase, la néoglucogenèse, la
lipolyse et la cétogenèse.
3-Autres hormones de contrerégulation :
 - L'adrénaline, hormone hyperglycémiante du stress.
- GH augmente la glycogénolyse hépatique, et la lipolyse.
- Cortisol augmente la néoglucogenèse et la synthèse de glycogène au niveau du foie, et la protéolyse
(muscle). Elle diminue l'utilisation du glucose au niveau du foie, muscle et tissu adipeux (TA).

3. Schéma global de la régulation glycémique :

 Après un repas : Il y a sécrétion d'insuline qui fait augmenter le rapport insuline/glucagon, il en résulte le stockage
du glu ose sous fo e de gl og e et de lipides et l i hi itio de la gl og ol se et de la oglu oge se.
 A distance d'un repas : Le rapport insuline/glucagon diminue, il en résulte une augmentation de la production
hépatique de glucose et une diminution de son utilisation périphérique.
 En cas de jeûne prolongé : Les hormones hyperglycémiantes sont sécrétées en abondance, elles stimulent la
glycogénolyse et la néoglucogenèse. Le glucose est orienté de façon préférentielle vers le cerveau et le reste de
l'organisme utilise les AG libres et les CC. Après plusieurs semaines de jeûne, il y a une néoglucogenèse rénale et le
cerveau devient capable d'utiliser les CC.

II) Explorations biochimiques :

1. Statiques :
 Glycémie :
 Glycémie capillaire : pour auto-su eilla e dia ti ue, da s u o te te d u ge e.
 Glycémie veineuse :
- Glycémie à jeun : prélèvement 8 à 10h a jeun, sang - Glycémie postprandiale, 2h après un repas complet :
veineux sur antiglycolytique + anticoagulant  N < 1,40g/l.
 Normale : entre 0,70 et 1,10g/l  Diabète : si gl ie g/l.
 Diabète : si glycémie  1,26g/l, contrôlée à 2 reprises.  Intolérance aux HC : si glycémie entre 1,40 à 2g/l.
 Intolérance aux HC : si glycémie entre 1,10 et 1,26g/l.

 Glycosurie : taux de glucose dans les urines (N = 0) ; aux bandelettes ou par labo. Devient + si glycémie > 1,8 g/L
 Cétonurie : Recherche obligatoire par BU si glycémie  2,5 g/l, Si + : impose une insulinothérapie horaire
 Hémoglobine glyquée HbA1C : Apprécie le contrôle glycémique des 3 mois précédents. Son taux doit être < 6,5% pour
éviter les complications micro et macroangiopathiques.
 Fructosamine : « fraction glyquée des protéines sériques » : alue à ou t te e l uili e gl i ue su à
dernières semaines. Indiqué surtout chez la femme enceinte diabétique.
 Dosage des hormones :
- Insuline : N ≈ à UI/l.
- Peptide C : alue l i suli os etio e dog e a li e de faço ui ol ulai e a e l insuline
- Glucagon : en cas de suspicion de glucagonome.

2. Dynamiques :
 Hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO) : intérêt surtout pour diabète type 2 et diabète gestationnel.
 Hyperglycémie provoquée par voie IV : si l a so ptio digesti e de G est pe tu e.
 Epreuve d'hypoglycémie provoquée :
- Régime de Conn sur 3 jours de suite : g d h d ate de a o e pa jou ou même jeune total.
- Test à l'insuline : étudie la sensibilité de l'organisme à l'injection IV d'insuline ordinaire (0,1U/Kg)
- Epreuve aux sulfamides hypoglycémiants IV (Tolbutamide).

CONCLUSION :
- L'alimentation fournit à l'organisme l'énergie essentiellement représentée par le glucose, qui
n'est pas
entièrement dépensé, mais en partie stocké pour être disponible en inter-prandial.
- Rôle important de l’insuline+++
 Q27 La cétogenèse
Plan : I. physiologie : biosynthèse, devenir, régulation
II. Hypercétogenèse
III. Exploration

I) Introduction :
 La cétogenèse est un processus physiologique de production de corps cétoniques lors du catabolisme lipidique,
en utilisant comme substrat principal : l’acétyl-CoA.
 Les corps cétoniques –acides forts-- sont des dérivés hydrosolubles des AG, produits essentiellement dans le
foie. Ils sont au nombre de 3 :
o Acétone
o Acide acéto-acétique
o Acide β hydroxy butyrique
 Ils sont utilisés à des fins énergétiques, par certains tissus, essentiellement lorsque le glucose ne peut satisfaire
les besoins. Et ce n'est qu'en cas de déficit insulinique que leur hyperproduction conduit à l'acidocétose.
 Intérêt : comprendre la physiopathologie des hyper cétogenèses pathologiques (acidocétose diabétique +++)

II) Physiologie :
A. Biosynthèse :
 La cétogenèse se fait dans la mitochondrie, au niveau du foie, et permettant la transformation des acétyl-CoA
excédentaires issues du catabolisme des AG, en corps cétoniques.
 L'entrée de nombreux acétyl-CoA provenant de la lipolyse dans le cycle de KREBS exige une concentration
suffisante d'oxaloacétate. La synthèse de ce dernier se fait à partir du glucose
 Lorsque le glucose manque à la cellule (jeun prolongé ou diabète insulinodépendant non traité) celle-ci ne
pourra pas fournir le supplément d'oxaloacétate nécessaire à la lipolyse.
 Dans cette circonstance, le cycle de KREBS est arrêté parce que les substrats qu’il utilise (en particulier
l’oxaloacétate) sont consommés par une voie métabolique différente, la gluconéogénèse.
 L’acétyl-CoA devient alors le substrat de la cétogénèse, qui le transforme en acétoacétate, β-hydroxybutyrate
ou acétone.

B. Devenir des corps cétoniques : circulation, catabolisme, élimination

 Les corps cétoniques ainsi synthétisés par le foie, passent dans la circulation, où ils peuvent être utilisés par
d'autres tissus.
 Leur catabolisme, réalisé comme source énergétique, a lieu dans le muscle, le myocarde et le cerveau.
 L’élimination est essentiellement :
o Pulmonaire : de l’acétone (molécule très volatile), ce qui donne une odeur de l'haleine très
caractéristique (pomme pourri) chez les diabétiques
o Urinaire : de l’Acéto-acétate et β-hydroxybutyrate (leur recherche par BU est un élément de diagnostic
d'un diabète sucré)

C. Régulation de la cétogenèse :
 Facteurs favorisants la cétogenèse :
 Carence glucidique
 Jeun glucidique : stimule les hormones hyperglycémiantes, qui sont également lipolytiques
 Hormones lipolytiques : adrénaline, cortisol, glucagon, thyroxine, H hypophysaires (GH, ACTH, LPH)
 Facteurs anti-cétogènes :
 Glucose : effet antilipolytique en inhibant la sécrétion d’hormones lipolytiques
 Insuline : ↑ la liposynthèse et ↓ La lipolyse
III) Les hypercétogénèse :
A. Physiologique :
 En cas d’alimentation riche en graisse, pauvre en glucides
 En cas de jeun glucidique prolongé
B. Pathologique :
 Carence absolu en insuline : DID : diminution de l’entrée de glucose en intracell, augmentation de la lipolyse
pour compenser le déficit en ATP.
 Conséquences : acidose métabolique organique (à TA élevé), hyperuricémie (CC inhibent l’élimination Ac U)
IV) Exploration :
A. Dans le sang :
 La présence de corps cétonique est détectée par des réactions colorées.
 Le dosage fait appel à :
o Des méthodes colorimétriques ou chimiques,
o Mais, la méthode enzymatique est la plus précise.
NB : la mesure de la glycémie est essentielle pour faire la différence entre une acidocétose diabétique et un
jeun prolongé.

B. Dans les urines : on peut les détecter grâce aux bandelettes urinaires.

C. Dans l'air expiré : une faible élimination de corps cétoniques peut être détectée par la chromatographie en
phase gazeuse.

V) Conclusion :
 La cétogenèse est une issue normale du catabolisme lipidique, à partir des acétyl-CoA excédentaires, bien que
peu intense à l'état normal.
 Le catabolisme glucidique au-contraire ne fournit pas d'acétates excédentaires, car une partie du pyruvate est
utilisée pour l'entretient du cycle de Krebs en fournissant l'oxalo-acétate.
 Q 29 : – METABOLISME DU CHOLESTEROL
PLAN :
INTRODUCTION
SOURCE ET ANABOLISME
TRANSPORT
CATABOLISME
REGULATION DU METABOLISME
VALEURS NORMALES DANS LA SANG
ASPECTS CLINIQUES
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Le cholestérol est indispensable à la vie humaine : un des constituants essentiels des membranes cellulaires et
précurseur de tous les stéroïdes : corticoïdes, hormones sexuelles, vitamine D et sels biliaires.
- L'importance de l'étude de son métabolisme est liée à la fréquence des hypercholestérolémies et à leur
retentissement sur la paroi artérielle (athérosclérose), constituant ainsi un facteur de risque cardiovasculaire
modifiable.

SOURCE ET ANABOLISME :
A- Source :
15% provient de l’alimentation.
85% synthétisé par le foie, l'intestin et la peau : synthèse endogène.
B- Synthèse du cholestérol en 5 étapes :
A partir de 3 molécules d’acétyl-CoA.
Première étape = étape clé car régule la vitesse de biosynthèse.

TRANSPORT :
A- Formes de transport :
Insoluble dans le sang => nécessite des transporteurs = lipoprotéines++++ :
1- Chylomicrons : transportent les lipides de l'intestin vers le foie.
2- Lipoprotéines de très basse densité (VLDL)
Lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL)
Lipoprotéines à basse densité (LDL)
 Transportent le cholestérol du foie vers les cellules de l'organisme.
3- Lipoprotéines à haute densité (HDL) : déchargent les artères et les tissus extra-hépatiques du cholestérol, et le
ramènent vers le foie où il est dégradé en acides biliaires, composant de la bile.

B- Transport entre les tissus :

1- Intestin :
- Absorption du cholestérol alimentaire et biliaire.
- Synthèse endogène du cholestérol.
- Incorporation du cholestérol dans les chylomicrons.
2- Foie :
- Récupération du cholestérol provenant de l'intestin (chylomicrons) et tissus périphériques (HDL).
- Synthèse endogène du cholestérol et sels biliaires.
- Synthèse des lipoprotéines :
. VLDL transportent le cholestérol dans le plasma et subissent l’action de la lipoprotéine lipase pour former
les IDL, qui seront transformés en LDL, ces derniers transportent le cholestérol vers les tissus extra-
hépatiques.
. HDL.
3- Tissus périphériques (tissu adipeux+++) :
- Récupération du cholestérol (LDL).
- Utilisation ou stockage.
- Renvoi vers le foie du cholestérol en excès (HDL).

CATABOLISME :
- Dégradé dans le foie en acides biliaires (AB) par 7-α-hydroxylase.
- AB sécrétés dans la bile puis excrétés dans le tube digestif pour être éliminés dans les selles ou réabsorbés et
recyclés au foie (cycle entéro-hépatique).

REGULATION DU METABOLISME :
A- Régulation de l’absorption du cholestérol alimentaire : plus on mange de cholestérol et moins notre corps
en absorbe.
B- Régulation de la synthèse endogène du cholestérol : l'activité de l'HMG-CoA réductase (enzyme catalysant
la 1ère étape de synthèse) est diminuée lorsque l'apport alimentaire est élevé ou par des médicaments de la famille
des statines.
C- Régulation du taux de cholestérol de la cellule :
Quand le cholestérol libre est en excès dans la cellule :
Inhibition de production des récepteurs LDLR -> réduit le flux entrant de cholestérol.
Inhibition de HMG-coA réductase -> empêche synthèse du cholestérol.
Stimulation d’acyl-transférase -> estérification et stockage du cholestérol.
D- Influence hormonale sur la cholestérolémie :
- Hormones thyroïdiennes : accélèrent la synthèse mais surtout le catabolisme : baisse de cholestérolémie.
- Œstrogènes : baisse de cholestérolémie.
- Androgènes : effet hypercholestérolémiant.
La femmes en période d’activité génitale a moins de risque d’accidents cardiovasculaires que l’homme et la femme
ménopausée.

VALEURS NORMALES DANS LA SANG :

- Taux normal du cholestérol total 1,80-2g/l, si >2g/L => augmentation du risque d’athérosclérose.
- Il est souhaitable d’avoir un taux élevé d’HDL-cholestérol (>0,35g/l) (« bon cholestérol »).
- LDL-cholestérol doit être ≤1,30g/l (« mauvais cholestérol »), des concentrations élevées sont néfastes car
entraînent la formation de dépôts de cholestérol (athérosclérose) sur les parois artérielles.

ASPECTS CLINIQUES :
- Rôle dans genèse d'athérosclérose => risque d’AVC, maladies coronaires et vasculaires périphériques.
- Le cholestérol est un constituant majeur dans les lithiases biliaires.

CONCLUSION :
- Cholestérol = constituant essentiel de la membrane cellulaire et précurseur de tous les stéroïdes.
- Mais un taux élevé du cholestérol participe à la genèse d'athérosclérose, processus responsable des maladies
cardiovasculaires -> d’où l’importance de prévention primaire en maintenant un taux bas en LDL-cholestérol et
cholestérol total avec augmentation d’HDL-cholestérol.
 Q :13
12 – BIOSYNTHESE ET ROLE PHYSIOLOGIQUE DE
L’HEMOGLOBINE
PLAN :
INTRODUCTION
BIOSYNTHESE
ROLE
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- L'hémoglobine : pigment respiratoire fixant réversiblement l'oxygène. Constituant essentiel du GR. Assure les
échanges gazeux au niveau des tissus et des poumons.
- Valeurs normales : homme 13g/dl, femme 12g/dl, enfant 11g/dl.
- Fœtus et nouveau-né : l’Hb fœtale est majoritaire, remplacée autour de la 1ère année de vie par l’HbA.
- La fréquence de ses anomalies, l’importance de sa fonction donne l’intérêt capital à son étude.
BIOSYNTHESE :
- Chromoprotéine avec : partie protéique (globine) + partie non protéique (hème).
- Sa biosynthèse commence au stade du pro-érythroblaste et s’achève à celui du réticulocyte.
A- Globine :
1- Structure : 4 chaînes (α, β, , ) polypeptidiques identiques 2 à 2. Chaque chaîne porte une molécule d’hème.
Chez l’adulte, les Hb sont formées de 2 chaînes α couplées à :
- 2β = HbA (α2, β2) : 98-99% de l’Hb adulte.
- 2 = HbA2 (α2, 2) : 1-2% de l’Hb adulte.
- 2 = HbF (α2, 2) : traces seulement.
2- Synthèse : sur le modèle commun de la synthèse protéique.
Structure primaire : succession d’AA dans un ordre déterminé
génétiquement.
Secondaire : spiralisation et formation de ponts hydrogènes.
Tertiaire : liaisons physicochimiques => structure globulaire ménageant une cavité où se loge l’hème.
Quaternaire : Réunion de 4 monomères pour former la globine. Les 2 dimères constitués de chaines différentes sont
unis par des liaisons faibles permettant des mouvements internes lors de l'oxygénation pour modifier l’affinité. Les
chaines d’un même dimère ont des liaisons plus fortes assurant la stabilité. Au centre de la molécule existe une cavité
où se loge le 2,3DPG qui règle l'affinité.
3- Régulation :
- Synthèse sous le contrôle de gènes régulateurs.
- Induite par l’hème, et donc le déficit en fer (donc en hème) entraîne l’arrêt de sa biosynthèse.
B- Hème :
1- Structure : protoporphyrine III contenant un atome de fer. Comprend 4 noyaux pyrrol à
sommet azote, 8 chaînes latérales : méthyl, vinyl ou acide proprionique. Fer au centre fixé
sur 4 azotes des noyaux.
2- Synthèse : indépendante de celle de la globine, l’hème ne vient que secondairement
s’accrocher aux chaînes néo-synthétisées pour réaliser la sous unité d’Hb.
1ère étape : intra-mitochondriale, réaction entre glycine et succinyl coenzymeA : production
d'acide delta aminolévulinique, en présence de l'ALA synthétase et vitamine B6.
2ème : extra-mitochondriale, 2 molécules d’ALA => porphobilinogéne (en présence d’ALA déshydrase).
3ème : 4 PBG => l'uroporphyrinogéne, sera décarboxylé en copro-porphyrinogéne.
4ème : CPG décarboxylé et oxydé => proto-porphyrinogéne III deshydrogéné en protoporphyrine III. Celle-ci fixe dans
les mitochondries un atome de fer ferreux pour aboutir à l'hème, réaction catalysé par l'hème synthétase.
3- Régulation :
- Essentiellement par l’ALA syntéthase, inhibé par son produit direct l’ALA et par le produit final l’hème.
- L’érythropoïétine stimule la synthèse.
- Si la synthèse des chaînes de globine diminue la production de l’hème augmente, ce qui freine sa synthèse.
 Glycine — Ac succinique
|
* | ← ALA synthétase + vit B6
↓
Ac δ amino lévulinique
|
|← ALA déshydrase
↓
Porphobilinogène (PBG)
|
|← PBG désaminase
↓
Uroporphyrinogène I
|
|← isomérase
↓
Uroporphyrinogène II
|
↓
Coproporphyrinogène III
|
↓
Protoporphyrinogène
|
|
↓
Protoporphyrine III
|
Fe2+ |← hème synthétase + vit B6
↓
Hème

C- Hème + Globine = l’Hb :

La structure tertiaire de chaque chaîne de globine ménage un repli superficiel = poche de l’hème. L’arrimage se fait
d’une part par les liaisons avec les chaînes latérales de l’hème et la globine, d’autre part par le fer qui dispose de 2
valences libres l’une le fixe sur la globine à l’histidine et l’autre sur l’hème, fixe une molécule d’O2 et par son
intermédiaire assure un arrimage sur l’histidine de la globine. Cette association forme une sous-unité. L’association de
4 sous-unités = tétramère d’Hb.

ROLE :
A- Transport d’O2 : Lors du passage des GR dans les capillaires pulmonaires, l’Hb fixe l’O2 et le transporte dans les
tissus périphériques. Chaque molécule d’Hb fixe 4 molécules d’O2 sur le fer et constitue l’oxyhémoglobine.
L’O2 circule sous forme majoritairement liée à l’Hb et ne passe à l’état dissous que lors des phénomènes d’échange.
B- Transport de CO2 : Après avoir lâché l’O2 dans les tissus, l’Hb fixe CO2 = carbhémoglobine et le transporte vers les
poumons où il est libéré puis rejeté dans l’air expiré.
C- Système tampon : captation d’ions H+ par les sites spécifiques de la globine.
- L’effet BOHR : libération d’H+ lors de l’oxygénation de l’Hb, alors que la forme réduite capte H+ pour reconstituer les
ponts salins.
CONCLUSION :
Synthèse d’hémoglobine : intéressante pour la compréhension des hémoglobinopathies (qualitatives dont l’exemple
type est la drépanocytose et quantitatives : thalassémies) = maladies génétiques sans TTT curatif pour le moment,
les travaux de recherche visent à développer la thérapie génique.
 Q28. Systèmes de groupes érythrocytaires et leurs applications:
Diagnostic, transfusion et transplantation.
Introduction :
Les systèmes de groupes érythrocytaires sont d fi is o e l e se le des Antigènes allotypiques, génétiquement transmis,
détectés par des anticorps spécifiques à la surface de la membrane érythrocytaire.
Ces antigènes, introduits dans un organisme qui les reconnaît comme étrangers, peuvent être la i le d a ti o ps s i ue
atu els ou i u s, espo sa les d u e l se ellulai e pa fois g a e, oi e o telle.
Près de 29 systèmes de groupes érythrocytaires ont été identifiés dont les plus importants sont le système ABO et le système Rh

I) Systèmes de groupes érythrocytaires :

1. Le système ABO : Le système ABO se défini à la fois par les Ag érythrocytaires (A et B) et par les Ac naturels (anti-A et
anti-B) toujours présents quand l'Ag correspondant est absent. C est do le s st e le plus i po ta t à espe ter en
ati e de t a sfusio et de t a spla tatio d o ga e, de par l'existence constante de ses Ac naturels et de la puissante
immunogénécité de ses Ag présents sur la plupart des cellules de notre organisme.
 Antigènes du système ABO :
- Il existe 2 Ag principaux (A et B) qui définissent 4 groupes : A, B, AB et O.
- Ce sont des glycoprotéines qui font partie intégrante de la membrane du GR. Leur spécificité est portée par les
radicaux sucrés : le N-acétyl gala tosa i e pou l Ag A et le Gala tose pou l Ag B
- Les Ag A et B so t des p oduits i di e ts de g es A et B ui i duise t la s th se d u e gl os l-transférase qui
accroche un sucre spécifique (N-acétyl galactosamine pour le Ag A et le galactose pou l Ag B su u e su sta e de
base, appelée la substance H.
- La substance H est codé par le système Hh génétiquement indépendant du système ABO, mais les Ag A et B ne
s e p i e t u e p se e de l Ag H.
- Les sujets ui e p i e t au u de es sucres sur la substance H sont des sujets O et ceux qui expriment les 2
sont des sujets AB. Exceptionnellement le gène H peut être absent et les GR de ces sujets, dits de phénotype
Bo a , o t à leu su fa e i su sta e H, i Ag A, i Ag B.
 Anticorps ou agglutinines du système ABO (anti-A et anti-B) : 2 types possibles : naturels ou acquis.
- Les Ac naturels réguliers : Ils apparaissent au début de la vie en dehors de toute stimulation antigénique
appa e te, o sta e t p se ts e l a se e de l Ag o espo da t. Ces aggluti i es so t des IgM, d t uits à
65°C et incapables de traverser le placenta.
- Les Ac acquis irréguliers : u o e o t e hez e i o % des sujets O, oi s sou e t hez les sujets A ou B. Ils
o t t a uis e as d allo-i u isatio pa des G‘ t a ge s g ossesse, t a sfusio i o pati le… . Ce so t
surtout des IgG hémolysants, non détruits par la chaleur et capables de traverser le placenta.

Globules rouges Sérum Groupe

Ni Ag A, ni B Ac Anti-A et Anti-B O
Ag A Ac Anti B A
Ag B Ac Anti A B
Ag A et B Ni Ac anti-A, ni anti-B AB
 Aspects génétiques :
- Les gènes codant pour le système ABO sont localisés sur le ch. 9 (bras long) sur 2 loci homologues.
- Sur chaque locus se trouve un gène de la série allèlique : A, B (co-dominants) et O (récessif).
- On définit ainsi 6 génotypes (AA, AO, BB, BO, AB, OO) pour 4 phénotypes (A, B, AB, O), selon que le sujet est hétéro
ou homozygote pour le gène.
2. Le système Rhésus : C est, ap s le s st e ABO, le second par son importance transfusionnelle. Il reste le premier
pa i eu où i te ie t la otio d aggluti ines irrégulières.
L tude de e s st e a pe is la o p he sio des a is es d i u isatio fœto-maternelle.
 Antigènes du système Rh :
- Ce sont des holoprotéines (non glycosylée) spécifiques des GR, complètement développés à la naissance et les plus
immunogènes après le système ABO.
- Les principaux sont au nombre de 5 : D, C, c, E, e.
 L'Ag D : Le plus important, car le plus immunogène. Sa présence définit le caractère Rh+ et son absence Rh-.
 Les autres antigènes : C, c et E, e so t a tith ti ues ua d l u est a se t l aut e est o ligatoi e e t p se t .
- Ce tai s Ag du s st e ‘h so t e alit u e osaï ue d Ag o pos es de plusieu s sous u it s, est le as de
l Ag D et Ag e. Ai si, le d fi it en une ou plusieu s sous u it s de l Ag D d fi it le D fai le ou DU ; o sid o e
‘h+ lo s u il est do eu et ‘h- lo s u il est e e eu .

53
  Anticorps du système Rh :
- Contrairement au système ABO, les Ac du système Rh ne sont pas présents naturellement dans le sérum des sujets
qui ne portent pas l Ag. Ce so t des aggluti i es i guli es i u es de t pe IgG, capables de traverser le
placenta, a uises à la suite d u e allo-immunisation lo s d u e t a sfusio i o pati le ou g ossesse.
- Ils sont dangereux à partir de la 2ème exposition incompatible.
- Par ordre de fréquence décroissante : anti-D, anti-E, anti-c, anti-C et anti-e.
- Il est important de respecter la compatibilité pour les 5 antigènes Rhésus dans les transfusions de globules rouges,
spécialement chez les patients de sexe féminin avant la ménopause et dans les pathologies impliquant des
transfusions répétitives et/ou chroniques.
 Aspects génétiques : les Ag Rh sont sous le contrôle de 2 loci organisés en tandem sur le ch. 1.
− Le gène RHD codant pour la protéine D (le gène d est un gène muet).
− Le gène RHCE pour celle de C ou c et E ou e.

II) Application : diagnostic, transfusion et transplantation:

1. Applications diagnostiques :
 Incompatibilité fœto-maternelle : liée dans la majorité des cas au système Rh, et rarement au système ABO.
ère
- L allo-i u isatio est due au passage des G‘ fœtau ‘h+ da s le sa g de la e ‘h-. La 1 grossesse se
passe sa s p o l es, ais la esi u ise et s th tise des IgG a ti-D.
- Au ou s d u e g ossesse ult ieu e, il au a passage des IgG à t a e s le pla e ta ui se o t espo sa les de
la maladie hémolytique du nouveau-né (MHNN).
- Diagnostic biologique :
 A a t l a ou he e t : g oupage de la fe e et du a i et ‘AI hez la fe e.
 Après la naissance : g oupage de la e et de l e fa t, Coo s di e t hez le ou eau , s il est gatif,
on exclue la MHNN, RAI chez la mère.
 Anémies hémolytiques auto-immunes : (AHAI)
- Due à une destruction des GR par des auto-Ac anti-érythrocytaires spécifiques dirigés contre les Ag érythrocytaires.
- Diagnostic par le test de Coombs.
2. La transfusion :
 groupage sanguin :
- La détermination du groupe sanguin se fera sur 2 prélèvements différents par 2 personnes différentes ou à 2
moments différents. Le groupe est définitif quand il y a une concordance entre les 2 déterminations
- Chaque détermination emploie 2 techniques différentes : Epreuve globulaire de Beth Vincent qui permet la
détermination des Ag (par des sérums tests) et l’ p euve s i ue de Si o i qui recherche les Ac correspondants
(par des GR tests).
- Actuellement des auto ates pe ette t d effe tue es op atio s de a i e plus apide.
- Remarque : le groupage sanguin standard comprend le groupage ABO et Rh.
 Transfusion :
- En règle la transfusion sanguine doit être iso-groupe ABO iso-Rh, mais en cas d u ge e itale o peut utilise la gle
de compatibilité suivante : Ne pas transfuser des hématies porteuses d'un Ag correspondant à un Ac présent dans le
plasma du receveur.
- Techniquement, les hématies de groupe O peuvent être transfusées à des receveurs A, B ou AB, Les sujets O sont dits
donneurs universels alors que les sujets AB, dits receveurs universels peuvent recevoir des
globules A, B ou O. « Transfusion non iso groupe mais compatible ».
- Ce i est ala le ue da s la li ite d u e t a sfusio inférieure à 3 poches, au-delà on
pa le de t a sfusio assi e et la gle est plus o e te ; seule la transfusion iso groupe
qui sera de règle.
3. T a spla tatio d o ga es :
- Les Ag du système ABO sont très immunogènes. Ils peuvent entraîner un rejet du greffon (MO, Rein, Peau...).
- Donc la compatibilité ABO est de règle dans la transplantation, car ce sont des Ag ubiquitaires.
- De e il est i po ta t d a oir une compatibilité Rh.

Conclusion :
Les antigènes des groupes sanguins, loin de se limiter aux seuls GR, sont distribués à la surface de la plupart des de l o ga is e
Leurs implications sont multiples : transfusion, transplantation et en hématologie notamment la prévention de la MHNN.

54
 10 : – FACTEUR DE REGULATION DE L'HEMATOPOÏESE
Q 11
PLAN :
INTRODUCTION -COMPARTIMENTS DE L’HEMATOPOÏESE -FACTEURS DE REGULATION -CONCLUSION
INTRODUCTION :
- L'hématopoïèse = ensemble des mécanismes assurant la production continue et régulée des cellules sanguines
Erythropoïèse : production des GR.
Granulopoïèse : production des GB.
Thrombopoïèse : production des plaquettes.
- Commence pendant la vie intra-utérine, s'effectue au début, au niveau du tissu conjonctif embryonnaire puis
hépatique et splénique, ensuite devient médullaire à partir du 4ème mois.
- Assurée par les cellules souches hématopoïétiques.
- Contrôlée par des facteurs de régulation cellulaires et humoraux (stimulateurs ou inhibiteurs).
- L’étude des facteurs de régulation est capitale pour la compréhension du déroulement de l’hématopoïèse, et a de
nombreuses implications thérapeutiques dans les hémopathies bénignes et malignes.

COMPARTIMENTS DE L’HEMATOPOÏESE :

Auto-renouvellement Sans autorenouvellement Morphologiquement

Non identifiables pré-différencié identifiables
morphologiquement Non identifiables morphologiquement
FACTEURS DE RÉGULATION : 3
A- Microenvironnement médullaire :
Offre aux cellules souches les conditions anatomiques et intercellulaires nécessaires pour assurer l'hématopoïèse
Stroma médullaire : formé de fibroblastes, cellules endothéliales, macrophages, cellules épithéliales et
adipocytes. Sécrètent la matrice extracellulaire et facteurs de croissance.
Matrice extracellulaire : permet l'adhésion des cellules hématopoïétiques (collagène+++) par l'interme-
diaire de sélectines et intégrines, réservoir important en facteurs de croissance.
B- Oligoéléments et vitamines :
- Certains agissent sur l'ensemble des lignées : vitamine B12 et l'acide folique nécessaires à la synthèse d'ADN et
donc division cellulaire.
Déficit entrâine des anomalies de formation intéressant toutes les lignées, surtout érythroblastique : anémie
macrocytaire avec MO riche en mégaloblastes = anémie mégaloblastique.
- D'autres spécifiques de lignées : fer indispensable à l'érythropoïèse pour synthèse d'hémoglobine.
Carence en fer donne anémie hypochrome microcytaire : anémie ferriprive.
C- Facteurs de croissance :
- Seul l'EPO qui est synthétisé essentiellement par le rein, le reste est synthétisés par différences cellules :
endothéliales, fibroblastes, monocytes/macrophages, lymphocytes.
- Ils reconnaissent leurs cellules cibles par l'intermédiaire de récepteurs membranaires spécifiques.
- 3 types de facteurs selon leur lieu d'action au cours d'hématopoïèse :
1- Facteurs de promotion :
- Principalement l'IL1, l'IL4, l'IL6 et SCF.
- Augmentent le nombre de cellules souches en cycle cellulaire.
- Sensibilisent les cellules souches totipotentes à l'action des autres facteurs de croissance.
2- Facteurs multipotents :
- Principalement l'IL 3 et GM-CSF.
- Agissent sur les cellules souches les plus immatures après sensibilisation par les facteurs de promotion.
- Permettent la survie, prolifération et différenciation des cellules souches.
3- Facteurs restreints :
Agissent sur les cellules souches engagées et favorisent la multiplication cellulaire et maturation des précurseurs
Ligné érythroïde : EPO (érythropoïétine)
Spécifique de la lignée érythroïde
Synthétisée par le rein (90%), 10% foie.
Action sur les BFU-E tardives et CFU-E (différenciation et prolifération), perte de l’EPO-dépendance au stade
d’érythroblaste basophile.
Régulé par les besoins tissulaires en oxygène : synthèse augmentée par l’hypoxie tissulaire (altitude,
insuffisance respiratoire, hyperthyroïdie, …) et diminue par l’hyperoxygénation, transfusion massive et
l’hypothyroïdie.
Insuffisance rénale chronique : déficit en EPO -> anémie normochrome normocytaire ou macrocytaire.
Excès de sécrétion d’EPO (tumeur rénale, phéochromocytome, …) => polyglobulie secondaire.
Lignée mégacaryocytaire :
- TPO (thrombopoïétine) :
Stimule thrombopoïèse
Synthétisé principalement par foie +/- rein.
Agit depuis les progéniteurs mégacaryocytaires jusqu’au compartiment de maturation plaquettaire.
Insuffisance hépatique -> diminution de TPO -> thrombopénie.
- IL6.
Lignée granuleuse et monocytaire :
GM-CSF : permet croissance et différenciation vers les granulocytes et monocytes.
G-CSF : permet différenciation vers les neutrophiles
M-CSF différenciation vers les monocytes
IL5 : différenciation vers les éosinophiles.
IL4 : différenciation vers les basophiles.
4- Facteurs d'inhibition : plusieurs, produits essentiellement par lymphocytes T suppresseurs
Erythropoïèse : TNF+++ -> impliquée dans l’anémie inflammatoire.
Granulopoïèse : IFN, TNFα, TGFβ, MIP1α -> peuvent induire une neutropénie.

CONCLUSION :
- Régulation complexe, doit assurer un équilibre physiologique entre production/élimination des cellules du sang.
- Connaissance des facteurs de régulation est importante et a nombreuses applications thérapeutiques : exemple
Cancérologie : G-CSF et GM-CSF potentialisent l’action de chimiothérapie et stimulent l’hématopoïèse
normale.
Anémie : supplémentation en fer,
Vitamine B12 ou folate
EPO (l’insuffisant rénal, patients sous chimiothérapie…)
 Q : 17
16 – HEMOLYSE PHYSIOLOGIE ET EXPLORATION
PLAN :
INTRODUCTION
MECANISMES
HEMOLYSE PATHOLOGIQUE
EXPLORATIONS
CONCLUSION
INTRODUCTION :
L’hémolyse : phénomène irréversible par lequel les GR sont détruits et libèrent leur contenu hémoglobinique,
compensée immédiatement par la moelle osseuse.
Phénomène qui touche les hématies à la fin de leur vie dont la durée moyenne = 120 jours.
A l’état normal, la majorité des GR sont détruits essentiellement dans les macrophages de la moelle osseuse, le reste
dans la rate et le foie.
Intérêt : compréhension de la physiopathologie des anémies hémolytiques.
MECANISMES :
Vieillissement :
- Biochimique : diminution du contenu enzymatique, des lipides membranaires, ralentissement métabolique,
phénomènes oxydatifs.
- Morphologique : sphérocité par réduction de la surface membranaire et/ou hyperhydratation, modification de la
membrane facilitant la fixation d’immunoglobulines.
- Plastique : diminution de la déformabilité et stagnation dans les capillaires.
Erythropoïèse inefficace physiologique: 15% des érythroblastes défectueux sont phagocytés dans la MO.
A- Intratissulaire +++ :
- Stroma : décomposé dans le cytoplasme des macrophages.
- Globine : dégradée en acides aminés.
- Partie héminique : dégradée par l’hème-oxygénase, elle ouvre le cycle tétrapyrollique et libère le fer qui sera
récupéré par l'organisme (circuit fermé) : 2/3 passent dans la circulation, se lie à la transferrine pour être réutilisé pour
l'érythropoïèse, 1/3 stocké dans les macrophages sous forme de ferrittine et d'hémosidérine.
- L'ouverture du cycle tétrapyrollique produit la biliverdine réduite en BNC. Rejetée dans le plasma puis transportée
par l'albumine aux hépatocytes où elle subit une glycuro-conjuguaison qui la transforme en BC.
Lors de certaines hémolyses pathologiques les capacités de transport de l'albumine sont dépassées. La BNC peut
traverser la barrière hémato-méningée et léser les noyaux gris centraux => lourdes séquelles psychomotrices, voire
décès.
- BC est excrétée dans les canaux biliaires puis transformée dans l’intestin par les bactéries intestinales en
urobilinogène qui peut suivre 3 voies :
• +++ se transformer en stercobilinogène puis stercobiline, éliminée dans les selles.
• Cycle entéro-hépatique.
• Se transformer en urobiline qui passe dans les urines après réabsorption.
B- Intravasculaire :
- Faible partie de l'hémolyse. L'hémoglobine est libérée dans le plasma où se complexe avec l'haptoglobine. Ce
complexe est capté par l'hépatocyte où l'hémoglobine sera dégradée.
- Si la capacité de fixation de l'haptoglobine est débordée, l'hémoglobine en excès reste libre et traverse le filtre
glomérulaire après dissociation en deux dimères, réabsorbée par les cellules du tubule rénal qui la catabolisent et se
chargent de dépôts de fer. Une hémosidérinurie apparaît lorsque les cellules desquament dans les urines. Si la
réabsorption tubulaire est dépassée => hémoglobinurie.
HEMOLYSE PATHOLOGIQUE : Destruction précoce et exagérée des GR circulants.
A- Etiologies :
1- Anomalie intrinsèque corpusculaire : (essentiellement congénitales)
- Membrane : maladie de Minkowski-Chauffard, sensibilité membranaire au complément (hématurie paroxystique
nocturne).
- Hémoglobine : hémoglobinopathie : drépanocytose ou thalassémie.
- Déficit enzymatique en : G6PD, pyruvate Kinase.
2- Anomalie extrinsèque extracorpusculaire :
Infectieuse (paludisme), immunologique (allo ou auto-anticorps), toxique (médicamenteuse), mécanique (prothèse
valvulaire), thermique, chimique.
B- Mécanismes :
1- Extravasculaire (chronique) :
Catabolisme des voies normales mais exagéré (GR vieux et jeunes) :
- augmentation modérée de la BNC (ictère hémolytique) et du fer sérique , SMG , HMG,LDH augmentée , Hapto-
globine effondrée
- Selles foncées ( sterocilinogène) + urines foncées ( urobiline)
2- Intravasculaire (aiguë) : rare mais grave.
Idem extravasculaire avec :
- Hémoglobinémie plasmatique
- Hémoglobinurie qui va donner une tubulopathie puis une IRA anurique.
- Haptoglobine sérique effondrée
EXPLORATIONS :
A- Affirmer l’hyperhémolyse :
1- Méthodes indirectes :
- NFS : Anémie normochrome nomo ou macrocytaire régénérative.
- Signes d’hypercatabolisme de l’Hb : (BNC, Fer sérique, LDH), haptoglobine (plus sensible).
- BNC = 1 à 10 mg/l ou 2 à 17 umol/l, BC = 0 à 2 mg/l ou 0 à 3 umol/l
En cas d’hyperhemolyse, le degré d’hyperBNC dépend des capacités de la glycuro conjuguaison du foie.
2- Méthodes directes :
- Mesure de durée de vie des GR par marquage isotopique au chrome 51.
T50 = temps de demi-disparition de radioactivité normal (30±3jours).
Raccourcissement => hémolyse exagérée.
- Cette mesure est couplée au comptage externe de la radioactivité qui permet de localiser le lieu de destruction,
dans les hémolyses pathologiques, il est important de démontrer la séquestration splénique exclusive avant la
splénectomie
B- Rechercher l’étiologie :
- Frottis sanguin.
- Etude de la résistance globulaire aux solutions hypotoniques.
- Dosage des enzymes globulaires.
- Electrophorèse de l’Hb et étude de sa stabilité.
- Coombs direct et indirect.
- Epreuve de l’auto-hémolyse in vitro
- Autres : hémocultures, goutte épaisse.
CONCLUSION :
L’hémolyse est un phénomène physiologique qui devient pathologique quand il survient sur un GR jeune, les
étiologies en sont multiples. L’étude de l’hémolyse permet de comprendre les anémies hémolytiques et d’étiqueter
les étiologies.
 BIOLOGIE
Q30. Hémostase : facteurs, mécanismes et méthodes d’exploration

L'hémostase est l'ensemble des mécanismes physiologiques qui concourent à maintenir le sang à l'état fluide à
l'intérieur des vaisseaux. Le processus vise donc à :
- Prévenir et arrêter les hémorragies et
- Empêcher les thromboses

Elle se déroule classiquement en 3 temps :
- L'hémostase primaire qui ferme la brèche vasculaire par un "thrombus blanc" ou clou plaquettaire
er
- La coagulation plasmatique qui consolide ce 1 thrombus en formant un réseau de fibrine emprisonnant
des GR (thrombus rouge)
- La fibrinolyse, processus limitant, permettant la destruction des caillots, ou la limitation de leur extension.

Ces 3 temps liés, sont initiés simultanément dès qu'est enclenché le processus d'hémostase.

L'intérêt de la connaissance de la physiologie de l'hémostase est de permettre l'étude :
- Des maladies hémorragiques congénitales ou acquises (Physiopathologie, diagnostic clinique, diagnostic
biologique, traitement préventif et curatif)
- Des maladies thrombo-emboliques (Idem).
- D’un certain nombre de pathologies dans lesquelles les processus d’hémostase ont un rôle qui apparaît de
plus en plus grand (Choc septique, artériosclérose, cancers, certaines dysgravidies par exemple).

I. Hémostase primaire :

Correspond au temps vasculo – plaquettaire, immédiatement déclenché dés qu'il y a une brèche vasculaire,
elle aboutit à l'arrêt du saignement essentiellement pour les petits vaisseaux.

A. Facteurs :

4 éléments sont impliqués dans l'HI :
- 2 éléments cellulaires : cellules endothéliales et plaquettes (phospholipides membranaire, glycoprotéines
de surface, granules spécifiques)
- 2 éléments plasmatiques : facteur de Von Willebrand et fibrinogène

B. Déroulement de l'hémostase primaire :

Dés qu'une brèche vasculaire se constitue, le processus d'hémostase primaire se met en jeu. Il comprend :
1. Le temps vasculaire :
ère

La 1 réaction de l'organisme est une vasoconstriction localisée qui peut soit arrêter les hémorragies, soit au
moins réduire le flux sanguin et modifier les conditions hémodynamiques, favorisant le processus d'hémostase.

2. Adhésion et activation plaquettaire :

Les plaquettes adhèrent à la structure sous endothéliale mise à nu par la brèche vasculaire. L'adhésion se
produit par la glycoprotéine Ib qui se colle au sous endothélium grâce au facteur Willebrand qui sert de colle.
ère
Une 1 couche monocellulaire de plaquette se constitue ainsi.

Les plaquettes adhérentes s'activent et recrutent d'autres plaquettes circulantes. Et par la suite se produit des
changements morphologiques des plaquettes, une libération du contenu des granules denses et α et une
synthèse du thromboxane A2, puissant vasoconstricteur et inducteur de l'agrégation plaquettaire.

3. Agrégation plaquettaire :
ère

Sur la 1 couche de plaquettes se fixent d'autres plaquettes, par des phénomènes de membranes :
l'agrégation plaquettaire se fait grâce au fibrinogène qui établit un pont entre les plaquettes par l'intermédiaire
des glycoprotéines IIb IIIa présentes à la surface des plaquettes activées.
er

Ce phénomène d'agrégation, extensif crée un 1 thrombus fragile qui se solidifie grâce à la libération du
contenu des plaquettes et qui devient un thrombus blanc ou clou plaquettaire.

107
 BIOLOGIE
II. Coagulation :

Passage du plasma de l’état de liquide à l’état de gel par transformation du fibrinogène en fibrine insoluble.

Le thrombus plaquettaire est fragile. Il sera renforcé par l'apparition concomitante d'un autre d'un autre
thrombus, le thrombus rouge résultat de la coagulation.

A. Facteurs :
1. Eléments cellulaires :

Cellules endothéliales et monocytes qui, après leur activation exprime à leur surface le facteur tissulaire (FT)
qui est l'élément déclenchant majeur de la coagulation

Plaquettes : servent de surface de catalyse aux réactions de coagulation

Fibroblastes : également capables d'exprimer le FT et de synthétiser tout comme les cellules musculaires de
nombreux facteurs impliqués dans la coagulation

2. Eléments non cellulaires :

a. Facteurs de coagulation et leurs inhibiteurs :

La majorité des facteurs de coagulation sont synthétisés par l'hépatocyte, ceci explique les désordres
hémorragiques cher les cirrhotiques et IHC. Le facteur VIII fait exception à cette règle.

I : fibrinogène (Ia = fibrine)
VIII : antihémophilique A (cofact du IX)

II : prothrombine (IIa = thrombine)
IX : antihémophilique B

III : thromboplastine tissulaire (cofact du VII)
X : Stuart
2+

IV : Ca
XI : Rosenthal

V : proaccélérine (cofact du X)
XII : Hageman

Le facteur VI n’existe pas !
XIII : facteur stabilisant la fibrine

VII : proconvertine

Les facteurs "vitamine K dépendants" ou PPSB sont les facteurs II, VII, X, IX. La vitamine K permet la
carboxylation des PPSB, processus nécessaire à la fixation du Ca++.
b. Calcium :

Cet électrolyte est indispensable à la coagulation. Seule l'activation du système contact peut se faire en son
absence.

Cette propriété est utilisée lors des prélèvements sanguins. Pour éviter la coagulation du sang dans le tube, il
suffit de prélever sur un chélateur du calcium (EDTA, citrate).

Pour l’étude de l’hémostase, le prélèvement doit être effectué sur l’anticoagulant de référence: le citrate.

B. Mécanisme :
1. Schéma global de la coagulation :

La coagulation est la gélification du plasma. Dans le plasma circule une substance soluble, le fibrinogène. Le
processus de coagulation est une cascade de réactions enzymatique qui permet la transformation du
fibrinogène soluble, grâce à une enzyme, la thrombine, en un gel de fibrine insoluble qui obture la brèche
vasculaire et consolide le caillot.

Dans le plasma circule des proenzymes inactifs, appelés facteurs de coagulation. Lorsque ces derniers sont
activés, on parle de facteurs de coagulations activés.

2. Voie extrinsèque – voie intrinsèque :

On décrit classiquement 2 voies d'activation de la coagulation, la voie intrinsèque et extrinsèque qui se rejoignent
au niveau de l'activation du facteur X.
a. Voie intrinsèque :

Nécessite l'intervention d'un système de contact. Celui – ci comprend 4 facteurs qui sont : le facteur XII, le XI,
la prékallikréine et le kininogène de haut poids moléculaire.

L'activation du système contact peut être déclenchée par le contact du facteur XII avec une surface chargée
négativement mouillable ou certains composés biochimiques (complexes immuns par ex).

Le complexe anti – hémophilique comprend 2 facteurs, important en pathologie, le IX ou antihémophilique B et
le VIII ou antihémophilique A.

Le facteur IX activé en présence de son cofacteur VIIIa, permet l'activation du X (Stuart) en facteur Xa.

108
 BIOLOGIE
b. Voie extrinsèque :

Le facteur tissulaire : exprimé à la surface des cellules endothéliales, monocytes quand elles sont activées, il
est présent de facon constitutives dans les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des
fibroblastes.

En présence de ce facteur, lié aux phospholipides membranaires, le facteur VII (proconvertine) s'active et
devient la convertine ou VIIa. Le complexe VIIa – FT permet aussi d'activer le facteur X ou Stuart en Xa.
 Dans les 2 cas la voie finale commune comprend l'activation du facteur X en Xa.

3. La thrombinoformation :

Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération de FXa. Celui – ci en présence de
facteur Va, de phospholipides des membranes cellulaires, et de calcium, s'appelle le complexe
prothrombinase. Ce dernier active la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). La thrombine est
une enzyme extrêmement puissante. Son principal substrat est le fibrinogène.

La thrombine, outre son action sur le fibrinogène, catalyse sa propre génération en favorisant la génération de
FVIIIa, FVa et FXIa. Elle active également le facteur XIII qui va jouer un rôle majeur dans la stabilisation du
caillot.

4. La fibrinoformation :

Dès qu'apparaissent des traces de thrombine, le processus de coagulation s'amplifie jusqu'à la formation d'un
réseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges (thrombus rouge définitif).

C. Régulation de la coagulation : le rôle des inhibiteurs :

On connaît trois systèmes inhibiteurs : le système de l'antithrombine, le système Protéine C Protéine S, et le TFPI.

L'antithrombine ou ATIII inhibe principalement le
facteur IIa mais aussi le FXa, le FIXa et partiellement
le FXIa. Son activité anticoagulante est augmentée
de façon très importante par l'héparine.

Le système Protéine C-Protéine S : La protéine C
est une glycoproteine circulant sous forme inactive et
activée par la thrombine liée à la thrombomoduline,
en Protéine C activée (PCa). La PCa est un
inhibiteur très puissant des facteurs Va et VIIIa. Son
action est augmentée par une autre substance
circulant dans le sang, la Protéine S (PS). PC et la
PS sont vitamine K dépendants. La résistance à la
Protéine C activée (RPCA) est une pathologie due à
une anomalie du FV qui rend le FVa insensible à
l'action neutralisante de la PCa

Le TFPI : inhibe l'activation du facteur X par le complexe [facteur VII activé – facteur tissulaire].

109
 BIOLOGIE
III. La fibrinolyse :

La fibrinolyse est le troisième temps de l'hémostase. Elle tend à empêcher l'installation mais surtout l'extension
du caillot en détruisant les polymères de fibrine.

Lorsque le caillot est formé, la fibrinolyse physiologique permet de le reperméabiliser.

A. Facteurs :
1. Facteurs plasmatiques

Le plasminogène, synthétisé par le foie, et circulant sous forme inactive dans le plasma. Sous l'influence
d'activateurs, le plasminogène se transforme en plasmine, capable de dégrader le caillot de fibrine mais aussi
de détruire le fibrinogène, voire d'autres facteurs de coagulation.

L'activation du plasminogène en plasmine se fait grâce à des activateurs de deux types :
- La voie de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), synthétisée par la cellule endothéliale.
- La voie de la pro-urokinase-urokinase (U-PA), synthétisée par les cellules rénales.

La pro-urokinase s'active en urokinase essentiellement au contact du caillot de fibrine.

2. Facteurs cellulaires

Monocytes et des cellules endothéliales qui d'une part synthétisent des facteurs activateurs (tPa) ou inhibiteurs
de la fibrinolyse (PAI) mais d'autre part, portent à la surface ou peuvent exprimer lorsqu'elles sont activées des
récepteurs pour le plasminogène ou les activateurs du plasminogène, ou bien des inhibiteurs.

B. Le déroulement

En l'absence de fibrine, le plasminogène circulant est inactif (proenzyme). Le t-PA circulant est lié à son
inhibiteur (PAI-1) et la pro-urokinase circulante est également peu active. Dès que se forment des traces de
fibrine, la cellule endothéliale libère du t-PA parfois en quantité très importante (phénomène favorisé par
l'hypoxie, la stase, l'acidose ou certaines cytokines).

Le t-PA qui a une forte affinité pour la fibrine, active le plasminogène en plasmine (uniquement au niveau du
caillot de fibrine, et non pas dans le courant plasmatique). De même la présence de fibrine favorise l'activation
de la pro-urokinase en urokinase.

Par ailleurs, les monocytes, activés par différentes cytokines, (interleukine-1, TNF) expriment à leur surface le
récepteur à l'urokinase. En fixant l'urokinase, ils participeront à la destruction du caillot de fibrine.

Au niveau du caillot, la plasmine générée dégrade la fibrine en produisant les PDF (Produits de Dégradation de
la Fibrine). Certains PDF sont spécifiques de la fibrine : ce sont les D-Dimères.

Lorsque la plasmine est en excès, elle passe dans le courant plasmatique où elle est aussitôt neutralisée par
les inhibiteurs de la plasmine : alpha 2 antiplasmine, alpha 2 macroglobuline. Ceci contribue à localiser le
processus de fibrinolyse au niveau du caillot de fibrine.

C. Régulation de la fibrinolyse : le rôle des inhibiteurs :

Le système fibrinolytique est régulé par deux types d’inhibiteurs :
- Inhibiteurs de la plasmine : alpha 2 antiplasmine, alpha 2 macroglobuline
- Inhibiteurs des activateurs du plasminogène : le PAI-1 est l'inhibiteur surtout du t-PA et le PAI-2,
présent essentiellement chez la femme enceinte, est inhibiteur de l'urokinase.
110
 BIOLOGIE
IV. Exploration de l'hémostase :

Les tests d'hémostase sont utilisés :

- Pour le diagnostic d'un syndrome hémorragique, ou pour essayer de prévoir un risque hémorragique
avant une intervention chirurgicale
- Dans le cadre de thromboses veineuses à répétition.

A. Tests explorant l'hémostase primaire :

1. Le temps de saignement : la méthode la plus utilisée est celle de Duke : incision de 5mm par vaccinostyle
au niveau du lobule de l’oreille et recueil des gouttes de sang par papier buvard toutes les 30s.
Normalement arrêt du saignement au bout de 2 à 4 min
2. Numération plaquettaire : VN = 150 000 à 400 000/mm3
3. Dosage du facteur de Willebrand
4. Test spécialisés :
- Etude des fonctions plaquettaires par agrégométrie
- Etude des récepteurs membranaires des plaquettes par cytométrie de flux

B. Tests explorant la coagulation :

1. Voie extrinsèque : Taux de thrombine (TP)

C’est le tps de Quick exprimé en %, explore les facteurs VII, X, V, II et I, normalement >70%

Applications : bilan hépatique, préopératoire, surveillance des patients sous AVK (exprimé en INR = TQ
patient/ TQ malade)
2. Voie intrinsèque : temps de céphaline activée (TCA)

Explore les fact XII, XI, IX, VIII, X, V, II et I. Normalement 30 à 40s mais c’est surtt l’écart avec le témoin qui
doit être <10s

Applications : bilan d’un Sd hémorragique, préop, surveillance des patients sous héparine standard
3. Phase terminale :
2+

Temps de thrombine : tps de coagulation d’un plasma citraté après adjonction de thrombine + Ca , Normal=
15 à 20s, son allongement traduit une anomalie de la fibrinoformation

Temps de reptilase : mm principe en remplaçant la thrombine par reptilase, permet de distinguer entre une
dysfibrinogénémie et la présence d’une antithrombine car la reptilase y est insensible
 Si tps de thrombine allongé avec tps de reptilase normal=> existence d’une héparine circulante

Dosage du fibrinogène
4. Test spécialisés :

Dosage séparés des facteurs de coagulation : fonctionnel ou immunologique

Dosage des inhibiteurs de la coagulation

Biologie moléculaire

C. Tests explorant la fibrinolyse :

1. Temps de lyse des euglobulines (TLE) : permet d’apprécier le degré de fibrinolyse en étudiant le tps de
dissolution du caillot (NL=3h) en absence d’inhibiteurs de la fibrinolyse. Si le tps est ↓ ceci témoigne d’une
hyperfibrinolyse par présence dans le sang d’activateurs de plasminogène (Kc prostate)
2. Dosage du plasminogène
3. Produit de dégradation du fibrinogène PDF < 10 mg/l
4. D – dimères : ont une VPN dans le diagnostic d'exclusion de thromboses veineuses (> 95%)

Conclusion :

La connaissance des caractéristiques hémato – biologiques et des moyens d'exploration de l'hémostase
présente un intérêt particulier du fait de leur application pour le dépistage et le diagnostic d'un syndrome
hémorragique et pour le bilan de thromboses veineuses récidivantes qui menacent le Pc vital par le risque
d'embolie pulmonaire.

Devant un syndrome hémorragique, quatres examens de base sont nécessaires : numération plaquettaire, TQ,
TCA, dosage du fibrinogène.

111
 13 – HEMOSTASE PRIMAIRE : PHYSIOLOGIE ET
Q :14
EXPLORATIONS
PLAN :
INTRODUCTION -FACTEURS DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE -MECANISME –EXPLORATION -CONCLUSION
INTRODUCTION
- Hémostase : Ensemble de processus ayant pour rôle la prévention et l’arrêt des hémorragies dans le système
vasculaire, le maintien de la fluidité du sang et des propriétés des vaisseaux.
- 3 temps successifs et liés :
• Hémostase primaire.
• Coagulation.
• Fibrinolyse.
- L’hémostase primaire : interactions complexes entre paroi vasculaire, plaquettes et protéines plasmatiques,
aboutissant à la formation d’un thrombus blanc = clou plaquettaire.
FACTEURS DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE :
A- Paroi vasculaire (3 tuniques) :
1- Intima : comporte :
- L’endothélium : tunique la plus interne, thromborésistant, synthétise le facteur de Willebrand qui reste ancré au
sous-endothélium pour permettre l’adhésion plaquettaire.
- Sous endothélium : hautement thrombogène.
2- Média : intermédiaire, cellules musculaires lisses responsables de vasomotricité.
3- Adventice : externe, fibres nerveuses de vasomotricité.
B- Plaquettes :
- Petites cellules sanguines, anucléées, dérivent des mégacaryocytes, leur durée de vie est d’environ 10 jours.
- Contractiles, ayant une activité sécrétoire (cytoplasme rempli de granules).
- Fonctions : nombreuses notamment dans la coagulation et l’hémostase.
- Constituants les plus importants de la membrane plaquettaire : glycoprotéine de la membrane (GPIb) récepteur du
(vWF), et (GPIIb-IIIa) récepteur du fibrinogène qui permet l’agrégation des plaquettes entre elles.
C- Facteur de Willebrand :
Glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes, permet l’adhésion des plaquettes au
sous-endothélium, et l’agrégation plaquettaire.
D- Fibrinogène : Glycoprotéine d’origine hépatique, permet l’agrégation plaquettaire.
MECANISME :
A- Temps vasculaire :
- Vasoconstriction réflexe, qui va rétrécir la brèche vasculaire et réduire le débit sanguin diminution des pertes
sanguines.
B- Temps plaquettaire :
1- Adhésion plaquettaire au sous endothélium :
- Mise à nu du sous endothélium. Les plaquettes adhèrent au collagène du sous endothélium par l’intermédiaire de la
liaison vWF-GPIb.
2- Changement de forme :
- Activation des plaquettes qui deviennent sphériques, émettent des pseudopodes et concentrent les granules au
milieu.
3- Sécrétion plaquettaire :
- Phénomène actif lié à l’augmentation du calcium dans la plaquette (Release).
- Trois types de granules intraplaquettaires (denses, alpha et lysosomiaux) libérent leur contenu, parmi ces
substances libérées, certaines sont agrégantes : ADP, adrénaline, noradrénaline et vont provoquer l’activation
d’autres plaquettes.
4- Agrégation plaquettaire :
- Par l’intermédiaire de la liaison fibrinogène- GPIIbIIIa qui établit un pont entre les plaquettes.
 premier thrombus fragile et réversible. La coagulation la rendra irréversible par transformation du fibrinogène en
fibrine insoluble.
5- Clou plaquettaire :
- Les plaquettes agrégées meurent très rapidement : les membranes fusionnent et les éléments du cytoplasme sont
libérés.
- La thrombasténine protéine contractile des plaquettes se contracte en tirant sur les fibres de fibrines du caillot, qui
se resserre et les berges de la lésion se rapprochent.
6- Métabolisme des prostaglandines :
L’acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires puis transformé en thromboxane A2 sous l’action
de la thromboxane synthétase. TX A2 possède son récepteur sur la plaquette et il a une propriété proagrégante et
vasoconstrictrice.
La production de TX A2 est inhibée par l’aspirine et les AINS.

EXPLORATION :
A- Temps de saignement :
- Temps nécessaire à l’arrêt de saignement d’une plaie capillaire.
1- Test d’Ivy : normalement <10min, incision de l’avant-bras par vaccinostyle, de dimensions constantes et pression
constante (40mmHg).
2- Test d’Ivry 3 points : <5min, 3 incisions punctiformes de l’avant-bras.
3- Technique de Duke : au niveau du lobule de l’oreille, VN : <5min
B- Numération plaquettaire : VN : 150.000 à 450.000/mm³.
- Indispensable devant un TS allongé.
- Si normale, on pratiquera les autres tests.
C- 2ème intention :
1- Résistance capillaire : par capillaro-dynamomètre, on recherche une fragilité capillaire.
2- Etude du facteur de Willebrand : par agrégation des plaquettes en présence de la Ristocétine (ATB) ou son dosage
par méthode immunologique.
3- Etude qualitative :
Fonction plaquettaire :
- L’adhésion : difficile à explorer in vitro.
- L’agrégation : par l’agrégomètre mesurant la densité optique plasmatique pendant l’agrégation.
Durée de vie plaquettaire : par marquage isotopique.
Ultrastructure plaquettaire (étude des granules) : microscopie électronique.
Autres :
Glycoprotéines plaquettaires, marqueurs de l’activation plaquettaire in vivo, métabolisme de l’acide arachidonique,
rétraction du caillot : renseigne sur la thrombasténine.
4- Dosage du fibrinogène : VN : 2-4g/l
CONCLUSION :
- La connaissance des caractéristiques de l'hémostase présente un intérêt particulier du fait de leur application pour
le diagnostic d'un syndrome hémorragique et le bilan de thromboses veineuses récidivantes.
- Maladies de l’hémostase primaire : thrombopathie, thrombopénie, maladie de Willebrand => Hémorragie.
- Utilisation de l’aspirine (à faible dose) comme antiagrégant plaquettaire.
 Q 15 Coagulation : physiologie et exploration

I) Introduction :
 Processus physiologique en cascade permettant de solidifier le clou plaquettaire par la transformation de
fibrinogène (soluble) en fibrine (insoluble) qui obturera définitivement la brèche vasculaire.
 2 phénomènes majeurs : fibrino-formation et thromino-formation.

II) Facteurs de coagulation :

a. Les activateurs physiologiques :
 Sont des pro-enzymes synthétisées par l’hépatocyte, dont certains nécessite la présence de la Vit K sont : les
facteurs II, VII, IX et X : facteurs VitK dépendant (PPSB)
 Chaque fois qu’il existera une insuffisance hépatocellulaire sévère, on observera une diminution de l’activité
des facteurs coag ; En cas de déficit en Vit K soit par malabsorption (cholestase) ou par AVK, on aura une
diminution de l’activité des Fact K dép avec un taux de facteur V qui est normal.
 Nomenclature :
I : fibrinogène II : prothrombine III : facteur tissulaire IV : ion Ca++
V : proaccélérine VII : proconvertine VIII : antihémophilique A IX : antihémophilique B
X : stuart XI : rosenthal XII : hagemen XIII : stabilisant de fibrine

 On accompagne un « a » au F. de coagulation lorsqu’il est activé

 La plupart de ces facteurs circulent sous la forme inactive, ils sont activés par le processus de coagulation.

b. Les inhibiteurs physiologiques :

 Antithrombine III : inhibe surtout le Xa et la thrombine (IIa)
o C’est le facteur sur lequel agit l’héparine en amplifiant son activité, et bloque indirectement le IIa et/ou Xa.
 Protéine C forme un complexe avec la protéine S inhibant le facteur Va et VIIIa, activées par la thrombine liée
à la thrombomoduline enchassée dans l’endothélium
o L’antithrombine III, prot C et S sont des Fact K dép, bloqués plus précocement que les fact PPSB, d’où
l’intérêt d’associer toujours l’héparine initialement.
o En cas de déficit en antithrombine III, prot C ou S : état thrombogène pathologique => thrombophilie.
 TFPI (tissu factor pathway inhibitors) : inhibiteur de la voie extrinsèque

III) Mécanisme de la coagulation : se déroule en 3 phases

A. Formation de la prothrombinase : complexe fait de l’association Va et Xa (produit final des V. exo et endo) en
présence de Ca++, 2 voies permettant cette étape :
a. Voie exogène ou extrinsèque :
 fait intervenir le F.tissulaire, F.VII et Ca++ qui s’associent pour former le complexe FT-F.VII qui active F.X.
b. Voie endogène ou intrinsèque :
 Fait intervenir plusieurs F : XII, XI, IX, VIII, KHMP, PK, FT plaquettaire et le Ca++, chacun de ces facteurs
active le suivant afin d’activer le F.X en Xa.

B. Thrombino-formation :
 Les 2 voies exo et endo mènent à activer le F.X, le Xa active le V et forme avec le Va et Ca++ la
prothrombinase qui transforme la prothrombine (II) en thrombine (IIa)
 Le F.V est également activé par la thrombine ce qui amplifie le phénomène.

C. Fibrino-formation : constitue, avec la thrombino-formation, la voie commune de la coagulation

 La thrombine va transformer le fibrinogène (I) en fibrine (Ia), qui se polymérise.
 Le F.XIIIa vient stabiliser le polymère de fibrine en le rendant insoluble
IV) Exploration :
1. Temps de Quick (TQ), TP, INR : explore la voie exogène, donc le F.VII
 TQ : C'est le temps de coagulation du plasma décalcifié, recalcifié in vitro en présence de thromboplastine.
 TP : taux de prothrombine (en % d’activité) : normal > 70 %
o En cas de TP bas, il peut s’agit le plus souvent soit d’une hypovitaminose K, soit d’une atteinte hépatique,
on tranche par dosage F.V (F. non K dép) qui sera normal (hypovit K) ou bas en cas d’atteinte hépatique.
 INR : TQ malade/TQ témoin, normal = 1, sert à suivre les patients sous AVK
2. Temps de Céphaline Activé (TCA) : explore la voie endogène, donc les F.VIII, IX, XI
 Temps de coagulation du plasma en présence de Ca++ et un activateur de surface (céphaline ou kaolin)
 La moyenne normale : entre 30 et 36 s, à interpréter par rapport à témoin
 TCA anormal : TCA malade/ TCA témoin > 1.2
 en cas d’hémophilie (déficit congénital en VIII ou IX) on aura un TCA allongé avec TP normal
NB : la voie commune (thrombin et fibrino formation) est explorée par le TP et TCA
3. Dosage des facteurs de coagulation : exemples
 Fibrinogène : entre 2 et 4 g/L, bas en cas de consommation périph (CIVD) ou perte (choc hémorragique)
 Dosage des F.VIII et F.IX (exprimés en % valeur normal) dans l’hémophilie A et B
Conclusion : l’intérêt d’étudier la coagulation
 Intérêt pathologique :
o Une activation excessive des F. de coagulation favorisée par un déficit des inhibiteurs peut aboutir à la
formation des thromboses veineuses (risque d’EP) ou artérielles (risque d’ischémies tissulaires, Ex : IDM)
o Un déficit en 1 ou plusieurs F. de coagulation, soit congénital (hémophilie) ou acquis (hypoVitK) peut aboutir
à des hémorragies graves en abondance (choc hgique) ou en localisation (Hgie intracranienne)

 Intérêt thérapeutique :
o Anticoagulants : empêche l’extension d’un thrombus ou prévient sa formation, ils agissent sur différent
facteurs de coagulation soit directement (AOD) ou d’une indirectement : enoxaparine (anti Xa indirect par
l’activation d’AT.III), AVK (inhibition compétitive avec la Vit K de la formation hépatique des F.K dép)
 Q :16
15 – FIBRINOLYSE : PHYSIOLOGIE ET EXPLORATIONS
PLAN :
INTRODUCTION
FACTEURS DE FIBRINOLYSE
MECANISME
EXPLORATION
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- L’hémostase comprend 3 temps successifs et liés : hémostase primaire, coagulation et fibrinolyse.
- Fibrinolyse = processus physiologique complexe de dissolution des caillots sanguins par la plasmine. Elle clôture la
coagulation sanguine afin de reperméabiliser les vaisseaux réparés et empêcher la formation de thrombose.
FACTEURS DE FIBRINOLYSE :
Plasminogène : pro-enzyme synthétisée par le foie. Sous l’influence d’activateurs, se transforme en plasmine = enzyme
protéolytique capable de dégrader le caillot de fibrine mais aussi détruire le fibrinogène, voire d’autres facteurs de
coagulation. Le plasminogène porte des sites LBS (lysine binding sites) qui permettent sa fixation sur la fibrine.
Activateur tissulaire du plasminogène (tPA) : Glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales, libéré en
petites quantités à l’état normal complexé avec son inhibiteur spécifique le PAI, en grandes quantités après
sollicitation. Possède une extrémité d’interaction avec la fibrine et une extrémité catalytique.
Urokinase :
- Pro-urokinase = glycoprotéine qui est le zymogène de l’urokinase, retrouvée dans le sang.
- Urokinase = puissant activateur du plasminogène, présent dans les urines et synthétisé par les cellules rénales.
- Cet activateur a une action locale (dans les voies urinaires).
Facteur Hageman (XII) : Rôle encore mal connu, la phase contact de la coagulation pourrait intervenir dans l’exaltation
de la fibrinolyse physiologique.
Thrombine : rôle dans l’activation du plasminogène.
Inhibiteurs : La plasmine est inhibée par l’alpha 2 antiplasmine (accumulée au niveau du caillot, éviterait une lyse
prématurée) et l’alpha 2 macroglobuline. Le tPA et l’UK sont inhibés par le PAI-1 et le PAI-2 respectivement (présent
essentiellement chez la femme enceinte).
Autres : C1 inhibiteur et glycoprotéine riche en histidine.
Monocytes et cellules endothéliales d’une part synthétisent des facteurs activateurs ou inhibiteurs de la fibrinolyse
(PAI), et d’autre part portent à la surface lorsqu'elles sont activées des récepteurs pour le plasminogène ou les
activateurs du plasminogène, ou bien des inhibiteurs.
MECANISME :
- En l’absence de fibrine, le plasminogène circulant est inactif, le t-PA lié à son inhibiteur a peu d’action sur le
plasminogène.
- Dès que se forme des traces de fibrine, la cellule endothéliale libère du t-PA qui active le plasminogène en plasmine
et la pro-urokinase est également activée en urokinase.
- Le plasminogène est incorporé durant la polymérisation de fibrine et interagit avec le t-PA  plasmine (uniquement
au niveau du caillot), celle-ci sert à dégrader la fibrine en produisant des fragments très hétérogènes (PDF), certains
sont spécifiques de la fibrine : D-dimères.
- Par ailleurs, les monocytes, activés par différentes cytokines, expriment à leur surface le récepteur à l'urokinase et
participent à la destruction de fibrine.
- Une lyse prématurée du caillot est prévenue par l’incorporation d’inhibiteurs dans le caillot.
- La fibrinolyse est un phénomène localisé au niveau du caillot. Ceci est dû à la grande affinité du plasminogène et ses
activateurs pour la fibrine et à la présence des inhibiteurs de la plasmine et des activateurs du plasminogène libérés
du thrombus sont aussitôt neutralisés.
- Le phénomène peut dépasser le stade de fibrinolyse locale en cas d’activation massive du plasminogène circulant par
la libération d’une grande quantité d’activateur dans le sang (fibrinogénolyse) => fibrinolyse exagérée.
EXPLORATION :
Prélèvement de préférence sans garrot.
A- Tests globaux :
- Temps de lyse du caillot des euglobines (TLE) : 3 à 6h (largement utilisé). Permet d’apprécier le degré de fibrinolyse
en étudiant le temps de dissolution du caillot en absence des inhibiteurs de la fibrinolyse. Si ↓ : hyperfibrinolyse par
présence d’excés d’activateurs de plasminogène.
- Temps de lyse du caillot de sang total : 36 à 72 h (n’est plus utilisé).
B- Tests analytiques :
- Dosage fonctionnel.
- Dosage immunologique.
• Du plasminogène sanguin
• Des activateurs de fibrinolyse
• Des inhibteurs de fibrinolyse
C- Tests indirects :
- Dosage du fibrinogène.
- Dosage des PDF (non spécifique).
- Dosage des D-dimères (produit de dégradation de la fibrine stable) : si normal permet d’exclure le diagnostic de
maladie veineuse thrombo-embolique dans 95% des cas (VPN), mais leur positivité n’est pas concluante (mauvaise
VPP).
- Dosage des complexes solubles.
CONCLUSION :
- Le processus d’hémostase primaire et de coagulation aboutit à la formation d’un caillot alors que la fibrinolyse tend
à le détruire et empêcher son extension = équilibre permanent.
- La connaissance des caractéristiques hémato-biologiques et des moyens d'exploration de l'hémostase présente un
intérêt primordial.
- Une hémorragie peut être due soit à un excès de fibrinolyse (excès d’activation ou défaut d’inhibiteurs)
- Théoriquement les hypofibrinolyses peuvent être aussi responsables de thrombose.
 Q19. Immunité cellulaire: Le lymphocyte T et les cytokines.

Introduction :
Les l pho tes T so t les diateu s de l i u it ellulai e. Il e iste populatio s p i ipales de LT effe teu s (auxiliaires et
cytotoxiques) ; qui agissent g â e au toki es u ils s te t.
L'immunité cellulaire comprend les réactions d li i atio des ellules i fe t es pa des age ts pathog es i t a ellulai e
(virus, certaines bactéries ou parasites), des cellules a euses et des ellules allog i ues issues d u e g effe ; ainsi que les
réactions d h pe se si ilit s eta d es HS‘
Immunité spécifique non transférable par le sérum, donc elle nécessite le transfert des cellules immunocompétentes.

I) Le lymphocyte T :
1. Maturation des LT:
 Les précurseurs des LT (prothymocytes) proviennent de la MO, mais leur maturation se déroule dans le thymus
(organe lymphoïde primaire).
 Le thymocyte en cours de maturation exprime à sa su fa e u epteu sp ifi ue d Ag ou TC‘.
 Le TCR est un hétérodimère composé de 2 chaî es α et β o stitu e ha u e d u do ai e a ia le et d u do ai e
o sta t. Il est i apa le de e o aît e di e te e t l Ag, il e e o aît ue le f ag e t peptidique de la protéine
a tig i ue, p se t pa les CPA pa l i te diai e des ol ules de CMH de lasse I ou II. Le TC‘ est toujou s
a o pag de la ol ule CD ui pe et la t a sdu tio du sig al à l i t ieu du l pho te.
 Le développement des LT dans le thymus nécessite une double sélection : « sélection positive » pour les thymocytes
dont le TCR possédant une affinité suffisante pour le CMH du soi et « sélection négative » pour les thymocytes auto-
réactifs, c'est-à-dire ceux dont le TCR possédant une forte affinité pour le complexe CMH- peptide du soi (ou CMH sans
peptide). Parmi tous les thymocytes, on estime que seulement 1% surmontent avec succès les étapes de sélection ; les
autres meurent dans le thymus par apoptose.
 Le thymocyte exprime à la fois les marqueurs CD4 et CD8 « double positif ». C est la s le tio positi e su la ase de
l affi it pou les ol ules du CMH ui d te i e si le th o te se a CD ou CD « simple positif ». Ainsi, les
cellules dont le TCR interagit avec le CMH II deviendront des LT CD4+, celle dont le TCR interagit avec le CMH I ne
conserveront que CD8.
2. Migration les LT en périphérie : A leur sortie du thymus, les LT matures naïfs circulent à travers les organes lymphoïdes
secondaires via le sang et la lymphe à la recherche de leur Ag spécifique.
3. Activation et différenciation des LT :
 Présentation et reconnaissance de l'Ag :
- Les LT CD4+ e o aisse t les Ag d o igi e e og e ui o t t phago t s et d g ad s , p se t s pa le CMH II à la
surface des CPA (les cellules dendritiques, les macrophages et LB).
- Les LT CD8+ e o aisse t les Ag d o igi e e dog e (comme les protéines virales produites par des cellules
infectées par un virus ou les protéines étrangères fabriquées par une cellule cancéreuse), présentés par le CMH I à la
surface des cellules nucléées de l o ga is e.
 Activation des LT naïfs : 2 étapes :
- Etape I : Liaison du TCR au complexe CMH – Ag à la su fa e d u e ellule p se tat i e.
ème
- Etape II : Co-stimulation par un 2 signal transmis au LT par la CPA. Il epose su l i te a tio de ol ules
e p i es à la su fa e du LT et de la CPA CD /B , CD L/CD … . Si ulta e t, la CPA p oduit l i te leuki e-1
(IL- ui a oit l a ti atio du LT.
 Prolifération clonale et différenciation des LT : dépend de la production de l'IL-2 et l'expression de son récepteur par
le LT activé. Aboutit à la multiplication du nombre de LT spécifiques de l'Ag et à la génération de LT effecteurs.
- Les LT CD4+ deviennent LT auxiliaires ou helper de type Th1 ou Th2 capables de produire des cytokines et d'activer
les autres cellules du système immunitaire (fonction amplificatrice).
 Th p oduit l IL- et l IFN- qui induit la réponse immunitaire à médiation cellulaire en mettant en jeu les LT
cytotoxiques, les Natural Killer NK et les macrophages.
 Th pa ti ipe à l i u it hu o ale e oop a t a e les LB ; soit grâce aux cytokines qu'il sécrète (IL 4, 5, 6, 10),
soit par contact direct avec le LB ui leu p se te t l Ag e asso iatio a e le CMH II.
- Les LT CD8+ deviennent LT cytotoxiques apa les de l se les ellules po ta t l Ag do t elles sont spécifiques, grâce à
la li atio de la pe fo i e et des g a z es. Le plus sou e t l i du tio de la po se CD essite la p se e de
LT CD4 activés. Dans ce cas, la CPA présente des Ag simultanément par le CMH I et II aux LT CD8 et LT CD4.
- Une fraction des LT activés a de e i u e fois l i fe tio adi u e, des LT mémoires.

38
 II) Les cytokines :
1. Définition :
 Les cytokines sont des médiateurs solubles néoformés assurant la communication entre les cellules
immunocompétentes sur des modes autocrine, paracrine, voire endocrine.
 Ce sont des glycoprotéines produites de novo pendant les phases effectrices de l'immunité naturelle et spécifique et
servent à médier et réguler les réponses immunitaires et inflammatoires.
 Bie u elles soie t s t es e po se à u e sti ulatio a tig i ue sp ifi ue, elles ’o t au u e sp ifi it
antigénique, elles peuvent avoir une ou plusieurs sources cellulaires et une ou plusieurs cibles.

2. Classification fonctionnelle des cytokines : en fonction du type de réponse dans laquelle elles sont impliquées :
 Les cytokines des réponses immunitaires
 Les cytokines anti-virales
 Les cytokines de l'inflammation et de la fibrose
 Les cytokines de l'hématopoïèse
 Les chimiokines.

3. Les principales cytokines qui interviennent dans la réponse immunitaire :

IL-1 • Produite par les macrophages, les cellules épithéliales et les lymphocytes B et T.
• Agit o e diateu e t al de l i u it et de l i fla atio , ses ellules i les so t les
lymphocytes T et les monocytes.
IL-2 • Produite uniquement par les lymphocytes T.
• C est le p i ipal fa teu de oissa e autocrine des lymphocytes T.
• Agit aussi sur les lymphocytes B et les cellules NK.
IL-4 et IL-5 • Produites par les lymphocytes T.
• Agissent sur les lymphocytes B.
IL-6 • Principalement produite par les monocytes et aussi par les lymphocytes B et T.
• Agit sur les lymphocytes B et T.
• Participe à l'hématopoïèse précoce.
TNF • Produite par les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T.
• Action nécrosante anti-tumorale et pro-inflammatoire.
IFN- • Principalement produit par les lymphocytes T CD4+ Th1.
• Actions anti-virales et anti-prolifératives.

Applications pathologiques :
 Les anti TNF-α (Infliximab ou Remicade) sont utilisés dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite
rhumatoïde, la maladie de Crohn et la RCH.
 L'IFN- est utilisé dans le traitement de l'hépatite virale C.

Conclusion :
L'i u it ellulai e o p e d les a tio s d li i atio des ellules i fe t es pa des age ts pathog es i t a ellulai e
(virus, certaines a t ies ou pa asites , des ellules a euses et des ellules allog i ues issues d u e g effe ai si ue les
a tio s d h pe se si ilit s eta d es
Les l pho tes T so t le suppo t de l i u it à diatio ellulai e et de la oi e i u ologi ue, elles agissent en
sécrétant des cytokines qui se fixent sur des récepteurs spécifiques.
Le virus du SIDA (VIH) a un tropisme pour les lymphocytes T CD4+ qui ont un rôle important dans l'initiation des réponses
immunitaires. La destruction des CD4 entraîne le stade SIDA déclaré de la maladie (stade C), où des infections opportunistes
sont susceptibles de se manifester.

39
 BIOLOGIE
Q18. Immunité humorale : le lymphocyte B, les Ig et le complément

C'est une immunité spécifique correspondant à une réponse immunitaire adaptée et tardive.

Parmi les acteurs de cette immunité, les lymphocytes B synthétisent des Ac lorsqu’ils sont sous forme de
plasmocytes, les lymphocytes T helper qui peuvent présenter l'antigène aux LB, ainsi que le complément,
effecteur majeur de l'immunité humorale.

Les anticorps défendent en permanence et de manière efficace notre organisme, en inactivant les virus ou les
toxines bactériennes et en activant le système du complément

I. LE LYMPHOCYTE B :

Les LB sont le support de l'immunité humorale adaptative qui repose sur la présence d'anticorps spécifiques.

Le développement des lymphocytes B se passe en 2 étapes :
1. Première étape : indépendante de l'antigène :

Aboutit à la formation, à partir d’une cellule souche hématopoïétique CD34+, à des cellules B naïves IgM+IgG+

A lieu dans l’organe lymphoïde primaire (moelle osseuse). Elle passe en 4 stades de différenciation :
Pro-B (progéniteursB) → Pré-B (précurseurs B) → B immature → B Mature

Chaque stade de différenciation du lymphocyte B est marqué par une étape de réarrangement au hasard des
gènes des immunoglobulines, en absence de tout contact avec l'antigène.

La phase finale de différenciation consiste en la tolérance B centrale : marquée soit par l’apoptose (la délétion
clonale), soit par l’inactivation (l’anergie) des cellules ayant une forte affinité pour les antigènes du soi.

La cellule B mature naïve, circule ensuite en permanence entre les différents organes lymphoïdes secondaires
à la rencontre de l’Ag spécifique, et présente le récepteur BCR (IgM+et IgD+)
ème

Si la rencontre avec l’Ag spécifique a lieu on passe à la 2 étape du développement dépendante de l’Ag

2. Deuxième étape : dépendante de l'antigène :

Les cellules B matures de la MO migrent vers les organes lymphoïdes périphériques (gg, rate, MALT), où au
contact de l'Ag se développent en plasmocytes et en cellules B mémoires.

La cellule B naïve qui ne rencontre pas l'Ag à une durée de vie courte et meurt par apoptose.
a. Reconnaissance de l'Ag et transduction du signal :

Se fait grâce au BCR qui est composé de 2 parties : dont les fonctions sont différentes :
- Ig de membrane IgM : chargée de reconnaitre l'Ag, elle présente une partie cytoplasmique courte.
- Hétéro dimère Igα – Igβ est le transducteur du signal vers l'intérieur de la cellule.

A côté du BCR, il existe le complexe de corécepteur des cellules B formé par les molécules CD19 CD21 CD81.

Le CD21 est le récepteur du fragment C3b du complément, il se lie à l'Ag et permet d'activer la molécule CD19
qui entre en action avec Igα – Igβ

b. Activation du LB: Selon la nature de l'Ag, le LB est activé en présence ou pas de cellule T helper (TCD4) :
 Dans le cas des Ag thymo-dépendants, la fixation de l'Ag sur IgM est insuffisante pour activer la cellule B.

Cette activation nécessite un contact direct avec les molécules de membrane de T helper et B, ainsi que
l'action des cytokines.

Liaison IgM – Ag → l'Ag internalisé dans LB, apprété et présenté avec les molécules de classe II du CMH.

La cellule B se comporte comme une CPA.

La T helper reconnait le peptide et la classe II et entre en action avec LB pour former le conjugué T-B.

De plus la molécule CD40 des LB va se lier aux molécules CD40 du Th et l'ensemble fait passer la cellule B de
la phase G0 à la phase G1 du cycle cellulaire.

Pour que cette cellule B puisse se différencier elle a besoin des cytokines : IL4 IL5 IL2 sécrétés par Lh. Ils font
passer la cellule B de la phase G1 → S→ M du cycle cellulaire.

Ainsi la cellule B activée va se multiplier pour former un clone de LB identique à la cellule initiale et de même
spécificité antigénique.

La cellule B fille = centrocyte va se différencier en plasmoblaste et en cellule B mémoire dans le ganglion.
Elle devient ensuite plasmocyte sécréteur d'IgM puis d'autres classes d'Ig : c'est la commutation isotypique.

 Pour les rares Ag thymoindépendants, ils sont capables d’activer directement les lymphocytes qui les
reconnaissent.

67
SELECTION CLONALE ET PRESENTATION DES LB :
A-L’expression clonale des LB :
Le contact d’une cellule B avec Ag spécifique induit une sélection clonale (prolifération de LB identiques ayant les
mêmes récepteurs)
B-Différentiation des LB :
-Différentiation en plasmocytes : synthétisent et sécrètent les Ac puis meurent par apoptose après quelques jours.
*Les Ac sécrétés sont des IgM puis des IgG, IgA, IgE… après commutation isotypique. Ils se lient avec l’Ag (liaison
forte, spécifique, irréversible, formant un complexe immun).
*Cette liaison AC-AG facilite l’élimination de l’Ag.
-LB mémoires => réaction humorale anamnestique vis-à-vis du même Ag.

MEMOIRE IMMUNITAIRE :
A-Réponse primaire : (à la suite d’une 1ère stimulation antigénique)
-Le développement de la RI nécessite un temps de latence d’une dizaine de jours.
-Production d’IgM prédominante.
-Faibles quantités d’IgG produites.
B-Réponse secondaire : RI vis-à-vis d’un Ag avec lequel l’organisme a déjà été en contact caractérisée par:
Temps de latence +court.
Montée des titres d’Ac plus importante d’isotype IgG.
Décroissance plus lente
Augmentation de l’affinité.

CONCLUSION :
-L’IH est une composante essentielle de la RI, impliquant les Ac, et permettant l’élimination des pathogènes et Ag
extracellulaires (bactéries, virus, toxines).
- Principalement T dépendante.
-Implication pratique : 1/sérothérapie=apport passif d’Acprotection immédiate (ex : SAT)
2/vaccination=apport d’Ag RI secondaire +mémoire
3/sérodiagnostic des infections=détection, par Ac connus des Ag du sérum
 LES IMMUNOGLOBULINES :

Ce sont des glycoprotéines douées d'activité anticorps, c'est-à-dire capables de se lier spécifiquement à un
déterminant antigénique unique, ou épitope.

Elles sont sécrétées par les plasmocytes et circulent dans les différents liquides biologiques.

Les Ig sont les effecteurs de la réponse immunitaire humorale. Ce sont des gammaglobulines divisées en 5
classes : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE, par ordre de concentration sérique décroissant.

Intérêt :
o Diagnostic et thérapeutique : les anticorps monoclonaux peuvent être utilisés dans :
- Le diagnostic in vitro : grossesse, microorg, taux sanguin de médicaments, Ag HLA, Ag tumoraux…
- Le diagnostic in vivo : par la localisation d'Ag tumoraux par imagerie monoclonale.
- Traitement de certains cancers par des anticorps contre les Ag de la tumeur (antiHER…)
- Traitement des lymphomes par l'Ac monoclonal antiCD20
o Pathologique : déficits congénitaux et acquis, maladies AI, syndrome immunoprolifératifs (kahler)

A. Structure de base :

Les immunoglobulines sont formées sur le même modèle : 4 chaînes polypeptidiques groupées en deux
paires identiques :
- 2 chaînes légères L (Light).
- 2 chaînes lourdes H (Heavy)

Les chaînes L sont communes à l'ensemble des classes d'Ig : on distingue 2 types (kappa (κ) ou lambda (λ))

Les chaînes H sont au contraire spécifiques pour chaque classe d'Ig : gamma [γ], alpha [α], mu [µ], delta [δ] et
epsilon [ε]) définissent respectivement IgG, IgA, IgM, IgD et IgE.

Les chaînes L sont unies entre elles et aux chaînes lourdes par des ponts disulfures S-S.

Chaque chaîne présente plusieurs domaines (domaine = boucle de 110 aa reliés par un S-S):

Il existe 2 types de domaines :
- Un domaine variable : VH, VL composé d'aa variables selon la spécificité des anticorps. Ces domaines
variables comprennent 3 zones hypervariables correspondant à la région de complémentarité (CDR) où se
fixe l'antigène.
- Un domaine constant : CL, CH composé d'aa peu variables dont le rôle est l'exécution des fonctions
effectrices de la réponse immunitaire.

Le clivage enzymatique d’une Ig au niveau de la région charnière génère :
- 2 fragments Fab, chacun porteur d'un site anticorps : CL + VL + VH + CH1.
- 1 fragment Fc : CH2 + CH3 + CH2 + CH3.

Les chaînes γ δ α présentent une région charnière entre Fab et Fc.

B. Structures spécifiques :
1. Ig G : 80%

Monomère. Elle peut capter 2 molécules d'Ag : valence de deux.

On distingue 4 sous classes : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ; différentes par leur région charnières, le nombre et la
position des ponts dissulfures inter caténaires.

IgG1 est le seul Ig capable de traverser le placenta

IgG3 est un activateur du complément plus qu'IgG1 et IgG2.

IgG3 et IgG1 peuvent se lier aux cellules phagocytaires qui possèdent un récepteur pour Fc.
→ IgG agit comme opsonine pour favoriser la phagocytose, activer le complément et faciliter la cytotoxicité
cellulaire
2. IgM : 5-10%

Les IgM existent sous deux formes moléculaires :
- Pentamère sérique :
o sécrété par les plasmocytes (formé de 5 unités reliées par une chaîne J)
o constitue l'isotype majeur de la réponse primaire
o forte activité agglutinante et un fort pouvoir hémolytique par activation du complément
- Monomère à la surface du lymphocyte B (BCR)
er er

C'est le 1 Ig qui apparait chez le fœtus et le nouveau né et le 1 à apparaitre lors d'une RI humorale.

68
 BIOLOGIE
3. Ig A : 10-15%

Il existe 2 types des IgA :
- IgA sérique monomérique.
- IgA sécrétoire formée de 2 sous unités monomériques reliés par une chaîne J et un pont S

Présente dans les sécrétions muqueuses comme la salive, le colostrum, le lait, mucus des tractus bronchiques

Immunité locale spécifique.
4. Ig D :

Elle a surtout une fonction de récepteur à la surface du lymphocyte B où elle est le plus souvent co-exprimée
avec l'IgM
5. Ig E : (le moins représenté dans le sérum)

Rôle : lutte antiparasitaire et hypersensibilité immédiate.

C. Fonction des immunoglobulines : Les Ig ont deux fonctions différentes :

Une fonction anticorps de reconnaissance de l’Ag et d’activation du système immunitaire permise par le Fab.

Une fonction effectrice : la liaison à l'Ag déclenche une série d'interactions synergiques entre l'Ig et d'autres
protéines ou tissus ou cellules. C'est la fonction du fragment Fc.
- Opsonisation : les macrophages et neutrophiles possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG,
ainsi ces cellules captent les complexes Ag-Ac et les phagocytent.
- Activation du complément : IgM et quelques IgG ont des sites d'activation du complément. Il en résulte
la formation du complexe Ag-Ac-C3b. Ainsi de nombreuses cellules possédant des récepteurs pour le C3b
pourront fixer le complexe et le phagocyter.
- Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des Ac (ADCC) : les cellules NK possèdent un récepteur
pour le fragment Fc. Elles fixent les complexes Ig-cellule infectée et entraine la mort cellulaire par apoptose
- Les mastocytes et les basophiles possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgE. Ainsi la fixation
de 2 molécules IgE aboutit à la dégranulation de ces cellules.

ON peut résumer les FONCTIONS DES IMMUNOGLOBULINES :

1- Reconnaissance de l’Ag :
2- Activation du complément :
3- Propriétés opsonisantes :
4- La neutralisation :
5-Agglutination et précipitation :
- Agglutination : lorsque plusieurs cellules étrangères, en l’occurrence, sont réunies par des Ig, formant un amas.
- Précipitation : lorsqu’il s’agit de molécules solubles réunies, pour former de grands complexes immuns.

D. Diversité des immunoglobulines :

Le système immunitaire est capable de répondre à un nombre quasi illimité d'Ag. Plusieurs éléments
interviennent dans la diversité des Ig :
- Existence de familles multigéniques séparées situées sur des chromosomes différents. Pour la chaine
lourde : ch 14 pour lambda et ch 2 pour kappa.
- Réarrangements
- Flexibilité jonctionnelle
- Addition de nucléotides P et N
- Hypermutations somatiques

E. Explorations :

Dosage pondéral quantitatif par les méthodes : Macini ou néphélémetrie.

Dosage qualitatif par immunoélectrophorèse ou immunofixation.

Conclusion :

Les différentes classes d'Ig interviennent successivement dans la réponse immunitaire.

Les IgM sont les premières à apparaître lors de la réponse immunitaire, suivies d'IgG dans les défenses
antibactériennes et virales.

L'IgA intervient dans les réponses immunitaires locales, ô des sécrétions.

Les IgE interviennent dans la défense anti-parasitaire, et dans l'hypersensibilité type I ou Anaphylaxie.
69
 QQ55
52 : -SYSTEME DE COMPLEMENT : ACTIVATION, REGULATION
PLAN :
INTRODUCTION
PROTEINES
ACTIVATION
REGULATION
ACTIVITES BIOLOGIQUES
EPLORATION
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Ensemble de protéines et glycoprotéines faisant partie du
SI, constitué de protéines solubles et membranaires qui
interagissent entre elles et avec certaines membranes
biologiques.
- Activités biologiques : réaction inflammatoire,phagocytose,
neutralisation des virus, élimination du complexe Ag-Ac,
présentation de l’Ag et régulationde RI.
- Synthèse : foie,cellules intestinales,
monocytes/macrophages.
- 3 voies d’activation : classique et alterne, les 2 aboutissent
à la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM).
-Pathologie+++:
Hypercomplémentémies (syndromes inflammatoires)
Hypocomplémentémies par consommation (connectivites(lupus)) ou par diminution de synthèse
(angioedème),ou déperdition (grand brulé).
PROTEINES DU COMPLEMENT:
1-Voie classique:
Composants natifs (C1, C2, C3, C4)
Produits de clivage : C4/ex clivé en
*C4b (grand fragment) se lie à surface du pathogène *C4a (petit fragment) pro-inflammatoire
2-Voie alterne:
Composants natifs (B,D et P)
B clivée en Bb et Ba
3-Voie des lectines:
MASP1 et MASP2, sérines protéases activées sont associées à MBL. Après activation, rejoignent la voie classique
4-Facteur C1 de voie classique :
C1 est composé de C1q, C1s et C1r liés par Ca++
C1q composé de 6 sous-unités identiques :
-Tête globulaire se lie au Fc des Igs
-Tige se lie à 2 C1s et 2 C1r+ Ca++
5-Facteur C3 :
C3 =>facteur plasmatique le plus abondant.
Effet biologique+++=> opsonisation.
Clivage avec C3 convertase
+C3a (petit fragment)=>soluble anaphylactique. +C3b (grand fragment) =>se lie à la surface antigénique.
6-Protéines finales du complément : C5, C6, C7, C8 et C9Formation
CAM.
ACTIVATION DU COMPLEMENT :
A-Voie classique :
Unité de reconnaissance (UR) : activation de C1q par le complexe Ag-Ac (l’Ac
est une IgM ou 2 molécules d’IgG).
Rarement par CRP, thrombine ou virus.
Unité d’activation (UA) : clivage(par C1s) de C4 en C4a+C4b et de C2 en C2a+C2b=>formation (en présence du Mg)
du complexe C4b-C2a=C3-convertase classique.
Unité d’attaque membranaire (UAM): clivage(par C3-convertase) de C3 en C3a+C3b =>complexe C4b-C2a-C3b=C5-
convertase classique. Puis clivage par C5-convertase de C5 en C5a+C5b.
B-Voie alterne :
UR : Activation par polysaccharides, lipopolysaccharides ou endotoxines
bactériennes.
En présence de Mg2+, C3b et B forment complexe C3b-facteurB
UA :clivage par facteur D du facteur B en Ba + Bb avec expulsion de
Ba=>complexe C3b-Bb=C3-convertase alterne.
UAM : clivage (par C3-convertase) de C3 en C3a+C3b=>complexe(C3b)2Bb=C5-
convertase alterne, puis clivage par C5-conertase de C5 en C5a+C5b.
C-voie des lectines : activée lorsque la lectine liant le mannose, se lie aux
résidusmannose terminaux des glycoprotéines de surface desmicrobes. Elle active les protéines de voieclassique.
Si activation déclenchéeen l’absence d’anticorps=>immunité innée.
D-voie commune (CAM)
-Phase effectrice
-Fixation de C5b sur la membrane cellulaire, entraine fixation de C6, C7, C8, puis C9, le tout se polymérise sous forme
de MAC=C5b-C6-C7-C8-C9 (10-15 unités C9)
-Formation de pores transmembranaires hydrophileslyse cellulaire (entrée d’H2O)
REGULATION :
1-Inhibiteurs circulants :
-C1 inhibiteur : de voie classique - Se lie à C1r et C1s et les détache de C1q
-Facteur(H) : Agit en cofacteur du facteur I - Se lie à C3b et déplace Bb
-Facteur I : Protéine à sérine clivant C3b - Synergie avec facteur(H)
2-Inhibiteurs membranaires :
-DAF(Decay-accelerating factor) ou CD55 =>accélère dégradation du C3bBb
-Récepteur 1 du complément(CR1) : Fixe C3b et le dissocie des complexes convertasiques de toutes les voies.
-Protéine CD59 (surface des cellules) =>Inhibe formation du CAM.
ACTIVITES BIOLOGIQUES
1-Fragments libres :
C3a, C4a, C5a (anaphylatoxines)
-Activité pro-inflammatoire :
*vasodilatation (rougeur-chaleur) *perméabilité vasculaire(œdème) *contraction des muscles lisses(douleur)
-Récepteurs cellulaires sur les macrophages et neutrophiles, basophiles et mastocytes.
-Recrutement d’anticorps, protéines du complément et phagocytes au site de l’infection.
-Activité contrôléeparcarboxypeptidases.
2-Fragments fixes :
Lyse d’agents pathogènes (CAM).
-Opsonisation : effet central, facilite la capture et la dégradation des Ag par les cellules phagocytaire.
-solubilisation des complexes immuns et leur interaction avec cellules phagocytaires.
EXPLORATION:
-Dosage d’activité totale (mesure de l’activité hémolytique du complément(CH50))
-Dosage fonctionnel du complément (protéines du complément)
-Rechercher la consommation du complément.
CONCLUSION
Ensemble de protéines qui s’activent en cascade par 3 voies.
Intervient dans la RI et l’inflammation.
Intérêt : le complément intervient dans la physiopathologie de certaines vascularites et réactionsanaphylactiques.
 Q43 : Les étapes de l’inflammation et les médiateurs de l'inflammation
I. Introduction :
 l’inflammation est une réponse d’un tissu conjonctif vascularisé à une agression d’un agent pathogène  signes généraux (fièvre, AEG) ; signes
biologique (sd inflammatoire) ; signes locaux (dl chaleur œdème rougeur).
 But : éliminer l’agent pathogène + réparation lésions tissulaires.
II. Etiologies : infection, agent physique ou chimique, défaut de vascularisation, agression dysimmunitaire, CE
III. Acteurs de la réaction inflammatoire : MEC + cellules (endothéliales, véhiculé par le sang, cellule du tissu conjonctif)
IV. médiateurs

Chimiques :
 histamine : mastocytes , vasoactives
 serotonine : mastocytes , action précoce , vasoactive , douleur
 prostaglandine : puissant VD , aspirine inhibiteur
 cytokines : IL ,IFN , TNF , chimiotactisme et nécrose cellulaire
 kinines et proteine de la coagulation
 complément : opsonisation des Ag
V. Etapes de la réaction chimique :
1) Réaction vasculo exsudative :
a. Congestion active : déclenché par les médiateurs d’origine plasmatique (compléments) et cellulaire+ nerf vasomoteur. Il s’agit d’une vasodilatation
artériolaire et capillaire + turgescence (Gonflement d'une cellule) endothéliale + augmentation de perméabilité capillaire  ralentissement du
courant circulatoire.
b. Exsudation (œdème inflammatoire) : sortie d’exsudat (eau, prot) vers le tissu interstitiel 
o Clinique : gonflement (compression des terminaisons nerveuses) puis Douleur;
o Histologie : aspect pale, peu colorable et distendu du tissu conjonctif.
o Buts : la dilution de l’agent pathogène et ses toxines + limitation du foyer par des fibrines en attente des PNN + favoriser la diapédèse en
ralentissant la circulation (hémoconcentration) + un apport local de médiateurs chimiques et de moyens de défense. QE
c. Diapédèse : passage trans-endothélial des PNN (en 1er agissent par microphagocytose des débris), macrophages et lymphocytes du secteur
vasculaire vers le secteur interstitiel par 3 étapes :
o Margination à proximité de la paroi endothéliale
o Adhérence au cellules endothéliales (par molécules d’adhérence)
o Passage trans-endothélial par émission de pseudopode avec dégradation de la membrane basale.
2) Réaction cellulaire : caractérisé par l’arrivé des cellules de l’immunité naturelle (l’armée)  formation de Granulome inflammatoire avec coopération
cellulaire/médiateurs (du sang et du tissu conjonctif)
a-Tissu de granulation b-Phagocytose

 La phagocytose :
o incorporation, par une cellule, de substances étrangères qui seront ensuit digérés par des enzymes.
o 2 types : microphagocytose (destruction des particules de petite taille par PNN) et macrophagocytose (macrophage et histiocyte)
o Mécanisme : migration (chimiotactisme)  ingestion  digestion
 Immunité non adaptative : mee des lym NK et qlq LT et LB dans le site de l’inflammation
  Intervention des lymphocytes : LT (immunité cellulaire) et LB (immunité humorale) dans les organes lymphoïdes
 Rôles de Granulome :
o Assurer la détersion par les phagocytes (PNN et macrophages)
o Développer une réaction immunitaire LB et LT
o Secrété multiple médiateur intervient dans le recrutement cellulaire, phagocytose, défense immunitaire.
3) La phase de réparation :
 Détersion : élimination du matériel qui comble le foyer inflammatoire (débris tissulaire, produit ne nécrose, liquide d’œdème)
o Obligatoire avant cicatrisation
o Drainage (l’œdème) lymphatique ou externe (spontané ou chirurgicale)
o Macrophagique (tissu nécrosé et certains agents pathogènes (microorganisme ou CE)
o 2 types : détersion interne (lymphatique et macrophagique) et détersion externe : chirurgicale et spontanée (liquéfaction du matériel nécrosé
puis élimination par fistulisation à la peau ou dans conduit naturelle)
 Cicatrisation et réparation : La réparation tissulaire suit une détersion complète. Elle aboutit à une cicatrice si le tissu lésé ne peut régénérer) ou
lorsque la destruction tissulaire a été très importante et/ou prolongée.
Etapes de réparation tissulaire :
1. Bourgeon charnu :
La réparation passe par la constitution d’un nouveau tissu conjonctif appelé bourgeon charnu qui prend progressivement la place du granulome inflammatoire et
en remplaçant les tissus détruits au cours de l’inflammation. Au début le Bourgeon est composé de MEC lâche puis il s’enrichit ensuite en fibres collagènes de
type I, s’appauvrit en fibroblastes, néo-vaisseaux et leucocytes, et diminue de volume grâce à l’action contractile de myofibroblastes,.. Le bourgeon charnu
évolue progressivement soit vers une cicatrice soit vers la reconstitution d’un tissu conjonctif identique au tissu préexistant à l’inflammation.
Morphologie de Bourgeon charnu :
o Couche fibrineuse : PNN altéré
o Couche granulomateuse : PN + histiocytes
o Zone de fibrillogénèse (rôle de formation du collagène et la rétraction de la plaie)
o Zone de transition
o Zone de raccordement : amarrage du tissu normal
2. Anomalie cicatrisation :
Bourgeon charnu hyperplasique ; cicatrice chéloïde (cicatrice résultant d'une
excroissance du derme au nv d'une blessure guérie)
3. Régénération épithéliale :
o Au niveau d’un revêtement (peau, muqueuses), l’épithélium régénère, depuis
la périphérie jusqu’au centre de la perte tissulaire, dès lors que celle-ci est
comblée par le bourgeon charnu.
o Au niveau d’un parenchyme (foie, glandes exocrines, rein, etc.) : la qualité de la régénération épithéliale dépend essentiellement de l’importance de la
destruction initiale du tissu (et notamment de l’intensité de la destruction de la trame conjonctive de soutien)
o Exemple des hépatites :
 dans les hépatites virales aiguës communes, la trame conjonctive de soutien des hépatocytes reste intacte et la régénération hépatocytaire à
partir d’hépatocytes non nécrosés, guidée par cette trame conjonctive, aboutit à la formation de nouvelles travées hépatocytaire normales et
sans cicatrice ;
 dans les hépatites virales aiguës graves, la destruction hépatocytaire et conjonctive initiale est importante et la régénération hépatocytaire
aboutit à des travées hépatiques épaissies et désorganisées, associées à des territoires de cicatrice.
 Q 59 : – COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITE :
CARACTERISTIQUES ET PROPRIETES, CMH ET MALADIES
PLAN :
INTRODUCTION
CARACTERISTIQUES
PROPRIETES
PRODUITS MOLECULAIRES DU CMH ET LEUR EXPRESSION
CMH ET MALADIES
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Ensemble de gènes étroitement liés qui codent pour des protéines membranaires (HLA) impliquées dans la
présentation de peptides au récepteur des lymphocytes T (TCR).
- CMH = Complexe : ensemble de gènes
Majeur : par l’intensité de la réponse allogénique de greffe et présence d’Ac reconnaissant CMH
Histocompatibilité : implication dans les phénomènes de rejet de greffe
- Intérêt :
Implication en greffe et transplantation d'organes
Relations avec certaines maladies (SPA et HLA B27+++…)
Anthropologie (étude de populations…)
Intérêt médico-légal (exclusion de paternité)
CARACTERISTIQUES :
Le CMH est divisé en 3 régions codantes (I, II, III), selon leurs propriétés biochimiques, phénotypes, fonctions, et
situation sur le bras court du chromosome 6.
I : gènes HLA-A, -B, -C, -E, -F, -G.
II : HLA-DR, HLA-DQ et HLA-DP…
III : gènes codant pour certaines fractions du complément (C4, C2, Bf), gènes codant pour certaines cytokines
(TNF…).

PROPRIETES :
A- Transmission en haplotype :
- Les gènes CMH sont transmis en bloc par les parents.
- Chaque enfant hérite un haplotype paternel et un maternel.
- Dans une fratrie :
Enfants ayant hérité les mêmes haplotypes => identité totale (25% des cas)
Ceux ayant hérité un seul haplotype en commun => semi-identiques (50%).
Ceux n’ayant hérité aucun haplotype commun => non identiques (25%).

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

B- Polymorphisme : existence de plusieurs formes alléliques à chaque locus contribuant à la diversité immunitaire.
C- Codominance : les molécules codées par chaque haplotype (de chaque allèle) sont coexprimées sur la
membrane cellulaire : 2 HLA-A…
PRODUITS MOLECULAIRES DU CMH ET LEUR EXPRESSION :
Glycoprotéines de membranes formées de 2 sous-unités α et β.
A. Produits de classe I (CMH I) :
- Association chaîne lourde α et chaîne légère β2-microglobuline.
- Chaîne α = glycoprotéine, trois parties :
Extra-membranaire N terminale (α1, α2, α3)
Trans-membranaire hydrophobe
Intra-cytoplasmique C-terminale courte.
Domaines α1 et α2 sont polymorphes.
- β2-microglobuline comporte un seul domaine extra-membranaire, permet la stabilisation de l'hétérodimère et
transporte la chaîne lourde α à la membrane cellulaire.
- Exprimés à la surface membranaire de l’ensemble des cellules nuclées (absents sur les GRs).
B- Produits de classe II (CMH II) :
- Association chaîne α et chaîne β.
- α et β sont homologues (# CMH I), composées de 3 parties :
Extra-membranaire N-terminale (α1, α2, β1, β2)
Transmembranaire
Intracytoplasmique C-terminale
Domaines α1 et β1 sont polymorphes.
- Exprimés sur les CPA : lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques. Et aussi : lymphocytes T activées,
cellules épithéliales du thymus, microglie.
C- Produits de classe III : molécules C2, Bf et C4 du complément.

FONCTIONS DU CMH :
Présentation des antigènes aux lymphocytes : principale fonction+++
Ag capturé par la CPA ou cellule cible, apprêté puis lié à une molécule CMH pour être exprimé à la surface cellulaire
sous forme de complexe peptide-CMH. La reconnaissance de ce complexe est spécifique et se fait par le TCR :
restriction au CMH du soi.
CMH I : présente des peptides dérivés de protéines endogènes synthétisés par des cellules du soi ou virales,
aux LT8 (cytotoxiques).
CMH II : présente des peptides venant soit de protéines exogènes à développement extracellulaire, soit de
protéine membranaire ou sécrétée, aux LT4 (Helper).
Distinction du soi et non soi.
Rôle dans le rejet des greffes (incompatibilité HLA entre donneur/receveur).
Réaction du greffon contre l’hôte

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

CMH ET MALADIES :
A- Association HLA/Maladies : certains phénotypes d’HLA prédisposent aux maladies auto-immunes

40 affections liées à HLA. Exemples :

- Diabète DR3 et DR4
- Maladie coeliaque DR3, DR4, DR7
- Spondylarthrite ankylosante HLA B27 : atteinte sacroiliaque

B- Transplantation : l’histocompatibilité HLA est obligatoire dans beaucoup de transplantations pour prévenir le
rejet de greffe : moelle osseuse, reins, cœur. L’identification des molécules d’HLA est nécessaire chez le receveur et
donneur => typage d’HLA par test de microlymphotoxicité (détection des molécules HLA à la surface des
lymphocytes).
CONCLUSION :
- Principale fonction = présentation de l’Ag aux lymphocytes par CPA.
- Exploration de CMH est nécessaire dans certaines situations (transplantation, maladies auto-immunes, paternité…)
et se fait par :
Biologie moléculaire : déterminer les allèles d’un individu
Sérologie : détection des molécules HLA à la surface des lymphocytes.
Biochimie (électrophorèse).

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

 Q58 : – MECANISMES DE L’AUTO-IMMUNITÉ
PLAN :
INTRODUCTION
RAPPEL DES MECANISMES DE TOLERANCE
MÉCANISMES DE RUPTURE DE TOLERANCE
MECANISMES LESIONNELS DES MAI
FACTEURS DE RISQUE
CLASSIFICATION DES MAI
TRANSFERT MAI MAMAN-FŒTUS
PRINCIPES DE TRAITEMENT
CONCLUSION
INTRODUCTION :
-L’auto-immunité est une RI contre un ou plusieurs antigènes du soi.
-MAI : lésion tissulaire ou altération d’une fonction physiologique due à une réaction auto-immune pouvant toucher
n’importe quel organe du corps.
-Auto-immunité naturelle =élimination d’auto-Ag détruits ou vieillis et régulation de RI.
-Auto-immunité pathologique =auto-agressivité responsable du développement des MAI.
RAPPEL DES MECANISMES DE TOLERANCE :
Tolérance immunitaire =absence de réponse spécifique à un antigène.
A-Tolérance centrale des LT :
Réarrangement des différents segments de gènes des TCR
↓
Large répertoire de TCR avec différents spécificités
↓ Sélection positive
Seuls les lymphocytes portant des TCR capables d’interagir
avec nos propres molécules HLA sont conservés
↓ Sélection négative
Elimination des LT autoréactifs, portant des TCR spécifiques
des Ag du soi (Tolérance du soi)
B-Tolérance centrale des LB :
-Délétion clonale centrale (Arrêt de différenciation du LB autoréactif)
-Anergie (LB autoréactif rencontre l’auto-Ag dans la MO et il est anergisé)
C-Tolérance périphérique des LT :
-Phénomène d’ignorance immunitaire : Les LT autoréactifs échappant à la sélection négative circulent uniquement
dans le sang, la rate et les ganglions donc ne rencontrent pas l’auto-Ag.
-Anergie : Absence du 2èmesignal d’activation des LT.
-Délétion clonale périphérique : Elimination des LT autoréactifs par apoptose quand ils rencontrent un auto-Ag non
rencontré dans le thymus.
D-Tolérance périphérique des LB :
-Ags thymo-dépendants (LT anergisé donc pas d’activation des LB)
-LB anergisé par contact en périphérie avec des auto-Ag circulants solubles.
MÉCANISMES DE RUPTURE DE TOLERANCE :
A-Activation des cellules auto-réactives ignorantes :
Ag Auto-séquestrés :
-Ag ignorés par SI par leur localisation anatomique =>Ag du cristallin, spermatozoïdes
-Si lésion traumatique d’un œil (antigènes du cristallin séquestrés)=>lésion auto-immune possible de l’autre œil
(ophtalmie sympathique)
B-Activation des cellules auto-réactives anergiques :
1-Mimétisme moléculaire :
Certains Ag d’un agent infectieux viral ou bactérien partagent des épitopes communs avec des antigènes du soi.
(Diabète auto-immun inuit par virus Coxakie B4)

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

2-Stimulation polyclonale spécifique :
-Levée d’anergie et par conséquent stimulation des lymphocytes autoréactifs.
-IFNa (TRT d’HVC) : Activation des LT. (Thyroïdite patients traités)
MECANISMES LESIONNELS DES MAI :
A-Rôle des anticorps :
1-Anticorps opsonisants et cytolytiques :
-Ac anti-GR=>Anémie hémolytique auto-immune
-Ac anti-plaquettes=>Purpura thrombopénique auto-immun.
2-Anticorps bloquants :
Anticorps dirigés contre le récepteur à l’acétylcholine=>myasthénie
3-Anticorps stimulants :
Effet agoniste des Ac. Maladie de Basedow/ex :
-Ac anti-récepteurs de TSH miment les effets de TSH
-Hypersécrétion d’hormones thyroïdiennes
-Développement du goitre
4-Dépôts de complexes immuns :
Ex : LED (dépôt de CI dans différents tissus comme la jonction dermo-épidermique et glomérules rénaux)
B-Rôle pathogène des LT :
Les LT-CD4 peuvent participer à la réaction inflammatoire par synthèse de cytokines ou exercer un pouvoir
cytotoxique direct par l'expression de récepteurs d’apoptose.
Les LT-CD8 peuvent induire des lésions cellulaires par l'exocytose de molécules cytotoxiques ou l'engagement de
récepteurs conduisant à l'apoptose.
FDR :
A-Génétiques : Toutes les MAI ont une composante génétique
1-Système HLA :
Soit inefficacité dans la présentation du soi dans le thymus et donc pas d’élimination des lymphocytes autoréactifs.
Soit les peptides présentés par ces HLA ne stimulent pas les LT régulateurs.
Spondylarthrite ankylosante B27
2-Gènes du complément :
-Déficit homozygotes de C1q, C2, C4
-Syndrome lupique
3-Déficience de Fas(CD95) =>élimination insuffisante des lymphocytes auto-réactifs.
4-Gènes de cytokines (IL-2; IL-2Ra/b)
-Déficit de cellules T régulatrices=>Plusieurs MAI
B-Environnementaux :
1-Médicaments : Hépatite chronique active/Halothane
2-Hormones :
-Femmes surtout+++
-Débutent pendant les années d’aptitude à la reproduction.
Ex: œstrogènes impliqués dans LED.
3-Infections : mimétisme moléculaire
-Glycoprotéines Campylobacter jejuni :
Gangliosides et glycolipides associés à la myéline=>Syndrome de Guillain-Barré
-Protéine nucléaire du virus Coxackie B4 :
Glutamate décarboxylase des ilots pancréatiques=>Diabète insulino-dépendant
CLASSIFICATION DES MAI :
MAI spécifiques d’organes MAI systémiques
Diabète I Arthrite rhumatoïde
Maladie de graves… LED…
TRANSFERT MAI MAMAN-FŒTUS:

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

 Maladie Anticorps Symptôme
Maladie de graves Anti-récepteur de TSH hyperthyroïdie
PRINCIPES DE TRAITEMENT:
Supprimer la réaction immunitaire
Substituer la fonction de l’organe lésé.
CONCLUSION :
-Il arrive que le SI perde sa remarquable capacité de distinguer le soi du non soi
-L’organisme sécrète des auto-Ac et des LT effecteurs contre des auto-Ag de ses propres tissus, causant leur
destruction et l’altération de leurs fonctions=>auto-immunité

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

 Q 53 : – LES MECANISMES D'ADHESION CELLULAIRE
PLAN :
INTRODUCTION
MATRICE EXTRACELLULAIRE
MOLECULES D’ADHERENCE
JONCTIONS CELLULAIRES
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- L’adhésion cellulaire est une fonction indispensable pour la formation de tissus, organes et systèmes composants
un organisme.
- Permise grâce à la présence de matrice extracellulaire et molécules d’adhérence au sein des membranes
plasmiques, essentiellement au niveau des jonctions cellulaires, mais également dans d’autres régions (adhésion
non jonctionnelle).
- Connaissance des mécanismes d’adhésion permet de comprendre la physiopathologie de nombreuses pathologies
(pemphigus, cancers…).

MATRICE EXTRACELLULAIRE (MEC) :

Trames macromoléculaires (polysaccharides, protéines, glycoprotéines) synthétisées par différentes cellules
(fibroblastes, cellules épithéliales, ...).

MOLÉCULES D'ADHÉRENCE :
- 2 types : CAM permettant l’interaction cellule-cellule et SAM permettant l’interaction cellule-MEC.
- Interaction homophile (entre deux mêmes protéines) ou hétérophile (entre deux protéines différentes).
Immunoglobulines Monomères glycoprotéiques de la même superfamille des anticorps. Trentaine (ex. N-CAM
présentent dans système nerveux).
Adhérence calcium-indépendante.
Liaisons homophiles, et hétérophiles avec MEC et des intégrines.
Cadhérines Monomères glycoprotéiques.
Adhérence calcium-dépendante.
Rôle principal dans les jonctions intercellulaires type desmosomes.
Dans les tissus, les cellules en contact ne prolifèrent pas grâce aux cadhérines (phénomène
d’inhibition de contact).
Sélectines Monomères glycoprotéiques.
Adhérence calcium-dépendante.
Assurent des interactions hétérophiles lors de la diapédèse (passage de leucocytes à travers
l’endothélium).
Intégrines Glycoprotéines sous forme de dimère (αβ).
Adhérence calcium-dépendante.
Interagissent avec MEC, la lame basale, immunoglobulines, cadhérines, et avec le cytosquelette.

JONCTIONS CELLULAIRES :
- Régions de membrane plasmique situés entre les cellules ou entre les cellules-MEC, présentes une concentration
importante de molécules d’adhérence.
- Certaines se retrouvent uniquement dans cellules épithéliales (jonctions serrées). D’autres dans différentes
cellules (jonctions communicantes).
- Permettent la solidité mécanique et communication intercellulaire.
A- Jonctions serrées (=zonula occludents =jonctions étanches) :
Structure :
- Dans les cellules épithéliales polarisées.
- Réseau ramifié de brins de scellement interposés entre deux membranes plasmiques des cellules adjacentes,
constitués de protéines d’adhésion transmembranaires (claudines, occludines) qui sont ancrées aux microfilaments
d’actine grâce à des protéines cytosoliques (protéines ZO).

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

Fonctions :
Frontière entre pôle apical-pôle basolatéral.
Barrière imperméable au passage intercellulaire de molécules.
Ex. rôle double dans l’épithélium intestinal : barrière entre lumière intestinale et liquide interstitiel, assure
l’absorption des nutriments essentiellement par voie transcellulaire en limitant la diffusion intercellulaire.
B- Jonctions d'ancrage :
- Permettent de relier les filaments du cytosquelette d’une cellule à une autre
ou à la MEC.
- Abondantes dans les tissus soumis aux contraintes mécaniques (cœur,
muscles, épiderme).
- Deux classes de protéines :
Protéines d’ancrage intracellulaires : reliant les jonctions au cytosquelette.
Protéines d’adhésion transmembranaires (cadhérines, intégrines).
- Deux groupes :
. Jonctions adhérentes et desmosomes : responsables d’adhésion cellule-cellule.
Protéines d’adhésion = cadhérines.
. Contacts focaux (=plaque d’adhérence) et hémidesmosomes : responsables
d’adhésion cellule-MEC. Protéines d’adhésion = intégrines.
Jonctions adhérentes et contacts focaux sont reliés aux microfilaments d’actine.
Desmosomes et hémidesmosomes aux filaments intermédiaires.
- Rôle : stabilité mécanique et maintien de la forme cellulaire.
C- Jonctions communicantes (=GAP junctions =nexus) :
Structure :
Arrondie, constituées par juxtaposition de petits canaux transmembranaires
(connexons). Chaque connexon est composé d’un hexamère de protéines
(connexines). L’alignement des connexons forme un canal aqueux continu reliant
les cytosols, n’autorisant le passage qu’aux petites molécules (ions, AA, vitamines,
seconds messagers…).
Fonction : coordination du comportement des cellules du même tissu
Couplage électrique des cellules musculaires cardiaques : propagation rapide des potentiels d’action, cellules
musculaires lisses de l’intestin : péristaltisme.
Couplage métabolique : foie...
D- Complexes des jonctions :
Dans les épithéliums cylindriques simples et pseudostratifiés, il y a plusieurs jonctions associées dans le domaine
baso-latéral des cellules, le regroupement ordonné de ces jonctions est appelé : complexe de jonction, fait
de jonctions serrées, jonctions adhérentes et desmosomes.

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

CONCLUSION :
- Les mécanismes d’adhésion sont importants à connaitre vu leurs rôles multiples.
- Impliqués dans plusieurs pathologies :
Pemphigus : maladie auto-immune cutanée causant une dislocation de l’épiderme et par conséquence la formation
de bulles.
Cancers : caractère invasif et perte du phénomène d’inhibition de contact par altération de leurs mécanismes
d’adhérence.
Infections : certains pathogènes utilisent les molécules d’adhésion pour pénétrer dans la cellule.

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

 Q 41 : – CANCEROGENESE
PLAN :
INTRODUCTION
BASES MOLECULAIRES DE LA CARCINOGENESE
GENES IMPLIQUÉS DANS LA CARCINOGENESE
ETAPES DE LA CARCINOGENESE
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- La cancérogenèse ou carcinogenèse = suite des évènements biologiques qui mènent au cancer.
- Au niveau cellulaire, les tumeurs sont causées par des mutations génétiques consécutives par plusieurs étapes
durant plusieurs années : processus multi-étapes.
- Plusieurs facteurs (endogènes et exogènes) interviennent dans le développement des cancers.
BASES MOLECULAIRES DE LA CARCINOGENESE :
A- Facteurs incriminés dans le développement d’un cancer :
1. Agents initiateurs : induisent une lésion définitive irréversible de l’ADN (ex. mutation, cassure)
Carcinogènes chimiques :
Hydrocarbures polycycliques : pétrole, tabac ++++ (poumon, vessie)
Amines aromatiques : colorants, industrie du caoutchouc, teinture, diluants (foie, vessie)
Arsenic, aflatoxine B1 (mutations p53 ; CHC), nitrosamines (cancer estomac)…
Carcinogènes physiques :
Radiations ionisantes (mutations et cassures chromosomiques) : leucémies, lymphomes, sarcomes…
Ultra-violet (cassures d’ADN) : cancers cutanés
Virus oncogènes : EBV (lymphome de Burkitt, kc cavum), HPV (kc col), HBV et HVC (CHC), HTLV1 (leucémies,
LMNH).
Facteurs génétiques : prédisposition génétique (familles à cancers), tumeurs héréditaires (rétinoblastome),
lésions précancéreuses héréditaires (polypose familiale, xeroderma pigmentosum…)
2. Agents promoteurs : favorisent la prolifération clonale des cellules initiées, sans induire des lésions d’ADN
(état pré-néoplasique)
Hormones : œstrogènes (cancer du sein).
Nutrition : alcool (tumeurs ORL), graisses alimentaires (cancers coliques).
Schistosomiase (cancer de la vessie).
B- Caractères généraux des carcinogènes :
Délai d’action variable
Durée d’action variable
Action synergique de plusieurs facteurs (ex. cancer du col : HPV est le facteur principal mais il y’a d’autres
cofacteurs : tabac, contraception…)
GENES IMPLIQUÉS DANS LA CARCINOGENÈSE :
A- Proto-oncogènes :
- Stimulent la croissance cellulaire et dont la mutation (en oncogène) est à l'origine de tumeurs (prolifération
excessive des cellules).
- L'altération d'un seul allèle est suffisante pour avoir l’effet cancérigène.
- Ex. RET, HER2 (kc sein), N-MYC.
B- Gènes suppresseurs :
- Inhibent la croissance cellulaire et favorisent l’apoptose.
- Altération des 2 allèles nécessaire pour l’inactivation et l’effet cancérigène.
1. Gènes régulant la prolifération cellulaire et l’apoptose (Gate keepers) :
- P53 est inactive, si agression cellulaire (hypoxie/ex) avec lésion d’ADN => activation et 2 types d’action :
Arrêt du cycle cellulaire jusqu’à réparation.
Si réparation impossible => apoptose.
- La régulation de la p53 ne se fait pas seulement par activation/inhibition mais aussi par le contrôle du taux
de p53 en contrôlant le niveau de dégradation (modulé par l’interaction avec MDM2) et de synthèse.
MDM2 : protéine retrouvée mutée dans >80% des cancers.
2. Gènes de maintien de l’intégrité du génome (Care takers) :
Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah
 - Différents systèmes de réparation
- Ex : MMR (cancer colon), BRCA1/BRCA2 (cancer du sein), PARP (cancer du sein et ovaire)
C- Mécanismes moléculaires de l’altération des gènes : mutations ponctuelles, délétions, amplification génique
(kc sein et HER2), remaniement chromosomique (LMC et t(9,22)), mécanismes épigénétiques (hypo- et
hyperméthylation).
ETAPES DE LA CARCINOGENESE :
A- Initiation : un ou plusieurs facteurs initiateurs modifient le génome (mutation, cassures…).
B- Promotion : un ou plusieurs facteurs promoteurs provoquent la prolifération clonale des cellules initiées.
C- Progression : de nouvelles altérations génétiques apparaissent (activation d’oncogènes, perte de gènes
suppresseurs…) provoquant la formation de sous-clones de cellules cancéreuses.
D- Métastases : apparition de foyers tumoraux secondaires à distance du foyer primitif sans continuité avec celui-
ci. Secondaires à des altérations génétiques donnant aux cellules cancéreuses de nouvelles propriétés invasives
(modifications des molécules d’adhérence (cadhérines…), échappement au système immunitaire, angiogenèse…)
CONCLUSION :
- Cancérogenèse : processus multi-étapes faisant intervenir de nombreux facteurs exogènes et endogènes.
- L’étude de la cancérogenèse et ses mécanismes a ouvert la voie pour :
Prévention (limiter l’exposition aux facteurs cancérigènes…).
Méthodes de dépistage permettant diagnostic précoce (recherche d’une prédisposition génétique…)
Prévoyance du pronostic (amplification de proto-oncogène = mauvais pronostic).
Ciblage thérapeutique et traitement personnalisé

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

 CARCINOGENESE
PLAN :
INTRODUCTION
ETAPES DE CANCEROGENESE
FACTEURS EXOGÈNES et Facteurs Endogènes
Gènes Proto-oncogène et Gène Suppresseurs
CONCLUSION
INTRODUCTION :
-Cancer : maladie résultant d’altérations successives d’ADN cellulaire. Anomalies d’origine génétique ou
épigénétique et transmissibles aux cellules filles.
-Les facteurs cancérigènes sont des FDR qui accroissent la probabilité chez une personne d’être atteint d’un certain
type de cancer.
-Sous l’effet des facteurs cancérigènes, le génome humain subit constamment des lésions entraînant l’activation des
proto-oncogènes pour devenir des oncogènes et/ou l’inhibition des gènes suppresseurs

I-ETAPES DE CANCEROGENESE (3 étapes) :

1)Initiation: apparition de cellules qui se transforment et qui possèdent des capacités cancéreuses
La mutation dans un ou plusieurs gènes cellulaires contrôlant les voies de régulation de la cellule (irréversible) -
l’altération d’ADN doit être héréditaire.
2)Promotion: prolifération anormale. Croissance sélective de la cellule initiée et sa progéniture par l'exposition
continue à un agent promoteur.
Ex : essentiellement endogènes (génétiques, immunologiques, hormonaux, nutritionnels)
3)Progression: résulte de l'évolution continue des chromosomes instables, c'est à dire des mutations ultérieures
émanant de l'instabilité génétique pendant la phase de promotion. Elle génère d'autres degrés d'indépendance,
d'invasion, et de métastases
II-FACTEURS CANCERIGENES
FACTEURS EXOGÈNES (INITIATEURS):
Ces facteurs induisent une lésion définitive irréversible de l’ADN (ex. mutation, cassure)
A-Facteurs viraux et bactériens :
- Helicobacter pylori : le cancer gastrique par la gastrite qu’elle induit.
-HPV :cancer du col utérin. VHB : hépatocarcinome. EBV : lymphome de Burkitt.
-Rétrovirus : HIV=>Sarcome de Kaposi, HTLV1=>lymphomes.
-Mécanismes d’oncogenèse virale, le virus agit par
*Modification de la séquence d’un gène=>production d’une oncoprotéine.
*Insertion d’un gène viral dans le proto-oncogène ou près de lui entrainant son activation.
*Le gène cellulaire est soumis à des activateurs et promoteurs puissants dans le génome viral produit en
surplus ou dans des conditions inappropriées.
B-Facteurs physiques :
Rayonnement UV : cancers cutanés.
Radiations ionisantes =>leucémies, lymphomes, sarcomes…(Hiroshima)
C-Facteurs chimiques :
Tabac=>cancer du poumon
Amiante=>mésothélium pleural
Arsenic=>cancer cutané
Amines aromatiques=>cancer de vessie.
D-Facteurs traumatiques : cancer cutané sur cicatrice de brulure.

FACTEURS ENDOGÈNES (souvent PROMOTEURS, parfois INITIATEURS) :

Ces facteurs promoteurs favorisent la prolifération clonale des cellules initiées, sans induire des lésions d’ADN (état
pré-néoplasique)
A-Facteurs génétiques :(initiateurs)
L’ADN de cellules peut être anormal et être susceptible à développer des cancers soit par transmission familiale soit
par mutation interne
-Cancer du sein et des ovaires : gènes BRCA1 et BRCA2 situés sur les chromosome 17 et 13 respectivement.
-Cancer du côlon :
 . Polypose adénomateuse familiale(PAF)=>altération du gène APC (bras long du chromosome 5).
. Syndrome de Lynch=>altérations du génome touchant les chromosomes 2,3 et 7.
-Cancers de l’enfant
Neuroblastome : tumeur très maligne se développant à partir de la glande surrénale essentiellement.
Nephroblastome : anomalies chromosomiques du chromosome 11 essentiellement
Rétinoblastome : mutation du gène Rb1 entraine le rétinoblastome si elle touche deux allèles.
B-Facteurs immunitaires :
-Due à l’absence de reconnaissance de la cellule maligne par le système immunitaire par :
*Immunodépression *Antigénicité faible des cellules tumorales *Sous-expression du CMH
-Impliqués surtout dans dissémination du cancer.
C-Facteurs endocriniens et hormonaux : stimulines et hormones périphériques.
Ex : *Cancer de prostate/androgènes *Cancer du sein/hyperoestrogénie.
-A l’inverse, une privation hormonale peut avoir un rôle oncogène, cancer vulvaire/ex.
D-Facteurs nutritionnels :
-Certains aliments ont un rôle protecteur : soja dans cancer du sein, tomate…
-D’autre à l’inverse : sel et cancer gastrique.
-L’alcool entraine une irritation muqueuse (cancer du larynx et œsophage), une malnutrition et une hypovitaminose
CARATERES GENERAUX DES FACTEURS CARCINOGENES :
-Délai d’action : très lent (cancer scrotum chez les ramoneurs :27ans) parfois très bref.
-Durée d’action : brève mais si exposition continue, risque+++
-Synergie de plusieurs facteurs (immunité…)
Conditions de carcinogenèse : temps et répétition.

ONCOGENES :
- Proto-oncogène: Gène impliqué dans le contrôle de la division cellulaire et dont la mutation (en oncogène) est à
l'origine de tumeurs (prolifération excessive des cellules).
- L'altération d'un allèle est suffisante pour entraîner une activation anormale
-ex : RET, HER2,N-MYC
Mécanismes d'activation des proto-oncogènes :
A-Mutation ponctuelle : dans une séquence codante pour un proto-oncogène aboutissant à une modification
fonctionnelle de l'oncoprotéine.
- Les mutations faux-sens (famille RAS/ex) entraînant la substitution d'un aa par un autre=>activation des proto-
oncogènes en oncogènes.
B-Amplification génique : nombre de copies du proto-oncogène sont fortement augmentées provoquant la
surexpression de l'oncoprotéine. Par exemple : HER2 CANCER DU SEIN++++
C-L'insertion virale :
Un virus s'insère dans ou à proximité d'un proto-oncogène activant son expression ou formant une protéine hybride
Exp=VHB dans I'hépatocarcinome
D-Remaniement chromosomique :
-Délétions aboutissent à une perte de fonction et peuvent parfois entraîner une activation anormale si elles
touchent une région régulatrice.
-Translocation et formation de gène hybride par fusion de deux régions codants exp :
LMC : Chromosome philadelphie=>translocation entre ch 9 et ch 22=>t(9,22).
Fusion entre : proto oncogène c-abl du 9 et le gène Ber du ch.22.
Formation du gène chimère bcr-c-abl=oncogène.
Lymphome de Burkitt=>translocation du proto-oncogène c-myc, t(8, 14), (8,22)
Conséquences :
Stimulation de prolifération.
Augmentation de synthèse du : facteur de croissance FC (PDGF…), récepteur du FC, protéines transductrices et
facteur de transcription.
 GÈNES SUPPRESEURS :
A-Fonction des gènes suppresseurs :
Régulent de façon négative le cycle cellulaire et positive l’apoptose, leur altération peut contribuer au processus
tumorigène.
Action cellulaire récessive =altération des 2 allèles nécessaire à l'obtention d'une perte d'activité.
-ex :P53, APC
1-Gènes régulant la prolifération cellulaire et l’apoptose (gate keepers) :
La P53 est inactive*, si un stress atteint la cellule (hypoxie/ex) avec lésion d’ADN=> 2 voies :
+cycle cellulaire s’arrête jusqu’à réparation.
+système de réparation dépassé=>apoptose.
2-Gènes de maintien de l’intégrité du génome (care takers) :
Différents systèmes de réparation , par exemple: : MMR (cancer colon), BRCA1/BRCA2 (cancer du sein) PARP
(cancer du sein et ovaire)
B-Mode d’action : principalement en phase G1/S
- Cette transition G1/S est sous la dépendance des facteurs de transcription de la famille E2F
- Les protéines de la famille E2F qui contrôlent l'expression des gènes indispensable à la phase S de synthèse d'ADN,
et existent sous deux formes:
*Forme libre active.
*Forme complexée à la protéine RB, inactive qui ne devient libre qu'après la phosphorylalion de RB
- La phosphorylation de RB est elle-même sous la dépendance de complexe protéique cyclines/CDK
- Complexes cyclines/CDK eux-mêmes régulés par des protéines inhibitrices (Pl 6, Pl 5, P21, P57...), agissent en se
fixant sur CDK empêchant la constitution du complexe actif.
- Le gène P2I, inhibiteur universel de CDK est régulé par protéine P53 au niveau transcriptionnel.

C-Mécanisme d'inactivation du gène suppresseur :

Il peut s'agir de mutation, de délétions, d’insertion, d'anomalie de méthylation des promoteurs inhibant la
transcription.
La voie biologique contrôlant la transition G1/S et passante par les gènes suppresseurs P53 (tm solides), P16
(mélanome malin familial), et RB (rétinoblastome) est la voie la plus fréquemment altérée dans les KC.
- Les délétions entraînent la perte du gène suppresseur.
Exp : p53 localisé en 17p.

Conséquences : effets perdus

- Freinage de la prolifération (RB1).
- Sauvegarde du génome. Exp : p53, HNPCC : kc familial colique del5.5
CONCLUSION :
La découverte et la compréhension du mode d’action de ces 2 gènes a ouvert la voie pour :
Prévention (limiter l’exposition au carcinogène…).
Méthodes de dépistage permettant diagnostic précoce.
Prévoyance du PC (amplification de proto-oncogène=mauvais pc/ex).
Ciblage thérapeutique et traitement personnalisé
 Q 44 : – ANGIOGENÈSE TUMORALE
PLAN :
INTRODUCTION
SWITCH ANGIOGÉNIQUE
FONCTIONS DES FACTEURS PRO-ANGIOGÉNIQUES
ETAPES DE L’ANGIOGENÈSE TUMORALE
CARACTERISTIQUES DES CAPILLAIRES NEOFORMÉS
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- L’angiogenèse tumorale = formation de nouveaux vaisseaux depuis un réseau vasculaire préexistant, destinés à
répondre aux besoins métaboliques de la tumeur.
- Les mécanismes de l’angiogenèse ressemblent à ceux de la vasculogenèse, lymphangiogenèse et neurogenèse.
Cependant, l’angiogenèse tumorale est caractérisée par une organisation et des dimensions vasculaires anarchiques
et une perméabilité vasculaire accrue.
- L’étude de l’angiogenèse tumorale a permis de développer les thérapies anti-angiogéniques des cancers.
SWITCH ANGIOGENIQUE :
- Etape la plus importante.
- Rupture de l’équilibre entre les facteurs pro-angiogéniques (FPA) et anti-angiogéniques (FAA), par deux voies :
Sécrétion en excès par la tumeur des FPA : VEGF +++ / VEGF-R +++, PDGF / PDGF-R, FGF / FGF-R.
Perte des FAA (thrombospondine).
- La sécrétion des FPA est induite par l’hypoxie (qui est plus importante au centre de la tumeur).
- Le déséquilibre de ce rapport va aboutir à la prolifération des cellules vasculaires, leur migration puis leur
agencement en vaisseaux fonctionnels.
FONCTIONS DES FACTEURS PRO-ANGIOGENIQUES : participent dans toutes les étapes de
l’angiogenèse et permettent :
Augmentation de la perméabilité vasculaire
Activation des cellules endothéliales (CE)
Augmentation de la prolifération des CE
Augmentation de la survie (anti-apoptose)
Activation de l’invasion et de la migration cellulaire
Recrutement des CE (progénitrices)
ETAPES DE L’ANGIOGENESE TUMORALE :
A- Initiation (switch angiogénique) (cf. supra)
B- Activation d’une cellule endothéliale « pionnière » :
Lorsqu’un vaisseau sanguin est soumis à un stimulus angiogénique, toutes les cellules endothéliales ne se mettent
pas simultanément en mouvement pour migrer en direction de la source de facteur angiogène. On observe une
réponse très hiérarchisée avec une cellule pionnière (tip-cell) qui s’active et migre.
C- Migration et prolifération :
Migration : migre dans la matrice extracellulaire entourant le vaisseau, émet des filopodes pour « palper »
l’environnement, s’accrocher aux protéines matricielles et se tracter dans le stroma.
Prolifération : la cellule située en deuxième position dans le bourgeon endothélial, appelée cellule tige
(stalk-cell) se divise en réponse au VEGF, permettant ainsi l’allongement progressif de ce bourgeon.
D- Fusion : lorsque deux bourgeons vasculaires se rencontrent (deux cellules pionnières), ils établissent une
jonction conduisant à la formation une nouvelle anastomose microvasculaire.
E- Recrutement des péricytes : les cellules endothéliales sécrètent des facteurs de maturation (PDGF-B, TGFβ) qui
recrutent des progéniteurs mésenchymateux, induisent leur différenciation en péricytes et stimulent la synthèse
d’une matrice extracellulaire autour du néovaisseau.
F- Maturation et quiescence : une fois couvert par des péricytes, le néovaisseau est stabilisé et entre en
quiescence (action d’angiopoïétine-1).

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

CARACTERISTIQUES DES CAPILLAIRES NEOFORMÉS :
A- Macroscopiques :
- Vascularisation plus dense et riche en périphérie de la tumeur qu’au centre.
- Vaisseaux tortueux, de calibre irrégulier, de propriétés hydrodynamiques mauvaises, irrégulièrement
anastomosés avec présence de shunts artério-veineux.
B- Microscopiques : Architecture anarchique
Arborisation irrégulière
Cellules endothéliales parfois fenêtrées
Membrane basale incomplète ou dissociée
Péricytes rares ou absentes
Absence des sphincters pré-capillaires
 Réseau capillaire autonome

CONCLUSION :
- Angiogenèse : étape essentielle dans le développement des tumeurs.
- L’étude de l’angiogenèse tumorale a ouvert la voie pour :
Prévoyance du pronostic (l’angiogenèse est un facteur pronostique dans certains cancers : kc rein+++)
Thérapies anti-angiogéniques +++ (anti-VEGF…) qui a allongé significativement la survie des patients atteints
de cancers coliques, mammaires, rénaux et pulmonaires.

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

 ORGANISATION GENERALE DU GENOME HUMAIN

PLAN :
INTRODUCTION
STRUCTURE
CODE GENETIQUE
STRUCTURE DES GENES
FONCTIONS
CONCLUSION

INTRODUCTION :
-Génome : Ensemble de l’information génétique d’un organisme contenu dans chacune de ses cellules sous la forme de chro-
mosomes. Le support matériel du génome humain est l’ADN.
Le génome humain est constitué de deux génomes:
Ø Le génome nucléaire situé dans le noyau de la cellule (souvent appelé par défaut le génome humain).
Ø Le génome mitochondrial localisé dans les mitochondries.

ADN :
- Acide désoxyribonucléique : localisé dans le noyau des cellules, support de l’information génétique. Les mi-
tochondries renferment un ADN d’origine maternelle, qui code pour les ARN mitochondriaux.
- Double action : assure sa propre réplication base de l’hérédité, et synthèse des différentes protéines caractères de
l’individu.
- L’élément de base =nucléotide : base azotée : puriques
(Adénine-Guanine) ou pyrimidiques (Thymine-Cytosine)) +
glucide (pentose : désoxyribose) =nucléoside + un groupe phosphate.
A-Structure Primaire :
- Enchaînement linéaire de nucléotides qui forment un filament
non ramifié = chaîne polynucléotidique.
- Les acides nucléiques sont synthétisés à partir de nucléotides
triphosphates.
- Le groupement phosphate peut se fixer soit en position 3’ soit en position
5’ du pentose.
- La polymérisation se fait par liaison 3’-5’ phosphodiester.
- Une séquence d’acide nucléique est donc caractérisée par
l’ordre de la disposition des bases azotées.
- C’est dans cette séquence que réside l’information génétique codée par
des triplets de base = codons

B-Structure Secondaire :
Deux brins :
• Complémentaires : 2 liaisons faibles hydrogènes entre A et T et 3 entre C et G.
• Antiparallèles : directions opposées
• Hélicoïdales : double hélice tordue sur elle-même selon son grand axe.
C- Structure Tertiaire :
- Dans le noyau l’ADN est associé à des protéines basiques = les histones, associées entre elles pour donner les
nucléosomes.
- L’histone H1 permet l’association des nucléosomes. Ce phénomène de compaction est indispensable pour que l’en-
semble du génome soit contenu dans le noyau.
- La double hélice subit un enroulement hélicoïdal secondaire entouré d’un manchon d’histone pour former : la fibrille
nucléosomique, celle-ci subit un nouvel enroulement -> fibre, puis -> spirale, ces spirales se regroupent sous forme de mini
bande.
- Les protéines associées à l’ADN contrôlent son activité et constituent avec lui la chromatine. .
- La chromatine qui reste condensée pendant l’interphase est appelée hétérochromatine par opposition à l’euchromatine
qui se décondense et cesse d’être visible.
- L’euchromatine correspond aux zones aux zones génétiquement actives alors que l’hétérochromatine est fonctionnelle-
ment inactive (vide de gènes)

- Durant la métaphase la chromatine peut se condenser encore

plus pour former le chromosome.
- Chaque chromosome métaphasique est constitué de deux chro-
matides soeurs réunies par un centromère (ou constriction pri-
maire) dont la position permet de définir les bras courts ou p et
les bras longs ou q. Les extrémités distales des chromosomes sont
les télomères.
- Les extrémités distales des chromosomes sont des télomères,
l’ADN télomérique est riche en séquences répétées 5’-TTAGGG.
- Cette extrémité est associée à des complexes protéiques formant
un chapeau "protecteur''.
- Le raccourcissement de ces télomères après plusieurs cycles cel-
lulaires -> apoptose.
- Le domaine centromérique : englobe le centromère proprement
dit et la région adjacente. Ce domaine est constitué d'ADN satel-
lites (ensemble de séquences répétées).
- Cette région joue un role important dans la division cellulaire.

CODE GENETIQUE :
-La structure primaire de l'ADN (séquence de l'ADN) porte l'information générique qui constitue le génome.
-L’information génétique des parties dites codantes est décryptée puis traduite en protéine dont le squelette est
constitué d'acides aminés.
-L'enchaînement des bases constituant la séquence est lue par triplet.Le triplet de base (appelé aussi codon) code
donc pour un acide aminé. La relation triplet/acide aminé porte le nom de code génétique qui est : Universel.
- A noter que plusieurs codons codent pour le même acide aminé.
-En sus des triplets codant pour les acides aminés, il existe :
· Un codon initiateur ATG à partir duquel commence la traduction (signal d'initiation de la traduction) ct qui code
aussi pour un acide aminé, la méthionine.
· Trois codons particuliers, les «codons-stop" (TAA, TAG, TGA), signaux de fin de traduction.

L’ADN mitochondrial :
ADN nu, double brin, circulaire et non lié aux protéines, codant pour 13 sous unités protéiques, à transmis-
sion maternelle, pas de système de réparation ni d’histones, chaque mitochondrie contient 2 à 10 molécules d’ADN,
dans une même mitochondrie peuvent coexister l’ADN normal et muté = hétéroplasmie par opposition à
l’homoplasmie, le code génétique de l’ADN mitochondrial présente certaines modifications par rapport au code uni-
versel.
LES GENES :
-Un gène = segment d’ADN contribuant à une fonction ou un phénotype.
-Ensemble de séquences nucléiques contenant l’information nécessaire pour la production d’un ARN et/ou d’un polypeptide
ou d’une protéine.
-Le gène contient des exons (codants) séparés des introns (non codants) contrairement aux gènes mitochondriaux qui sont
sans introns.
- Certains introns jouent un rôle important dans la régulation de l'expression d'un gène.
- En amont du gène : séquence régulatrice et promoteur.
-Seule une faible partie du génome (environ 5 %) code pour des protéines. Une partie minime (environ 0,5 %) est constituée
de pseudogènes. Le reste du génome est constitué d’introns et d'ADN intergénique.
- Pseudogènes : séquences d’ADN qui ont été probablement fonctionnelles mais qui ont accumulé des mutations
inactivatrices.
-ADN intergénique : ADN non transcrit et ne possédant pas de fonction connue.

Classification des gènes

ü Les gènes de classe I ou gènes transcrits par la RNA polymérase I : Ce sont les gènes ribosomaux codant pour la syn-
thèse des 3 ARN du ribosome à savoir : L’ARN 28S, 18 S et 5,8S. Ces gènes ne sont pas dispersés dans le génome, mais ras-
semblés en groupes. Les gènes de classe I appartiennent à la catégorie d'ADN moyennement répétitive codante.
ü Les gènes de classe II ou gènes transcrits par la RNA polymérase II : Les gènes de classe II codent pour des protéines. Ils
sont le plus souvent uniques ou en faible nombre sauf pour les gènes codant pour une histone. Ils sont classés selon le
nombre de leurs copies, on distingue :
-Les gènes uniques ou quasi uniques .
-Les familles de gènes : Ce sont des gènes qui codent pour des protéines grossièrement analogues. L’expression de
chaque copie dépend du type ou de l’état cellulaire. Exemple :La famille des gènes de la bêta globine ; de l'actine ...
-Les gènes domestiques (house keeping gene): Ce sont des gènes qui ne s’expriment que dans certains tissus .
Il codent pour des protéines domestiques, comme par exemple les enzymes de glycolyse....
-Les pseudogènes

FONCTIONS DE L’ADN :
A-Support de l’information génétique :
- Stockage de l’information génétique, codée par
l’enchainement des bases azotées A, T, G et C
qui correspond à l’enchaînement des AA (un AA
est codé par un triplé de nucléotides) ainsi une
mutation au niveau des zones fonctionnelles de
l’ADN peut avoir des conséquences sur la protéine
synthétisée.
- La transmission de l’information génétique de
génération en génération, par duplication à
l’identique lors de la division cellulaire pour for-
mer deux cellules avec le même patrimoine géné-
tique. Cela permet l’hérédité.
B-Biosynthèse des protéines :
- Rôle fondamental car les protéines sont l’expres-
sion de l’information contenue dans le génotype.
- A partir de l’ADN -> ARNm (transcription).
- A partir de l’ARN -> protéine (traduction).
CONCLUSION :
L’ADN = support de l’information génétique et de
la synthèse des protéines, ainsi les mutations au
niveau de l’ADN
 Q : 48 – CYCLE CELLULAIRE
PLAN :
INTRODUCTION
INTERPHASE
MITOSE
MEIOSE
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Cycle cellulaire : modifications qu’une cellule subit entre sa formation par division de la cellule mère et le moment
où cette cellule a fini de se diviser en 2 cellules filles grâce à la mitose (cellules somatiques) ou méiose (cellules
sexuelles).
- Les cellules passent par des alternances de mitoses et de phases intermitotiques : interphases.
INTERPHASE :
- Période entre la fin de la division et début de la suivante.
- Plus grande partie du cycle, sa durée est variable en fonction de la cellule.
- Pendant l’interphase la cellule présente une activité métabolique intense pour la préparation de la mitose.
A- Phase G1 : durée variable selon la cellule.
- Entre la fin de mitose et début de la synthèse d’ADN.
- La cellule peut
• S’engager dans le processus de division.
• Entrer dans la phase G0.
- G1 croissance et différenciation :
• Synthése des molécules d’ARN et protéines nécessaires à
l’accroissement.
• La quantité d’ADN reste constante : n.
- Le point de restriction R sépare G1 en :
• G1 post-mitose : cytosquelette se réorganise et chromatine se décondense.
• G1 pré-synthèse : les protéines s’accumulent, et la cellule double de diamètre avant la synthèse d’ADN.
B- Phase S 6-8h :
- Réplication d’ADN.
- Synthèse des ARNm et des protéines particulièrement des histones nécessaires à la formation de chromatine.
- Arrêt de la synthèse des autres ARN.
C- Phase G2 : 4-5h
- La cellule est diploïde. La quantité d’ADN nucléaire reste égale et la synthèse d’ARN se poursuit.
Phase de contrôle de la bonne transcription du matériel génétique, impliquant :
- Protéines SCM : condensent la chromatine.
- Histones H1 : interviennent également dans cette condensation.
MITOSE : Phase la plus courte. Distribue de façon égale l’ADN. Eléments nucléaires : caryodiérèse.
• Eléments cytoplasmiques : cytodiérèse.
A- Prophase : Prépare la division des chromosomes par :
Division du centrosome :
- En G1 le centrosome contient 2 centrioles, pendant S et G2 :
différentiation d’un procentriole pour chaque centriole.
- Au début de la prophase, le centrosome se dédouble et chaque
centrosome contient centriole et procentriole.
- Centrosome = centre organisateur des microtubules qui forme le
fuseau mitotique nécessaire pour le mouvement des chromosomes.
- A mesure que les microtubules croissent ils repoussent les centrioles
vers les extrémités opposées de la cellule.
Condensation des chromosomes :
- Chaque chromosome est constitué de 2 chromatides unies par leur centromère.

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

- Le nucléole diminue de diamètre et disparaît, l’ADN nucléolaire s’associe aux chromosomes au niveau des
constrictions secondaires.
B- Pro métaphase :
- L’enveloppe nucléaire se fragmente. Permettant aux microtubules d’entrer en contact avec les chromosomes, par
l’intermédiaire des kinétochores.
- Les chromosomes se disposent perpendiculairement aux fibres fusoriales et migrent vers le plan équatorial de la
cellule.
C- Métaphase :
- Rassemblement des chromosomes sur la plaque équatoriale. Chaque chromosome métaphasique est constitué de 2
chromatides portant chacune un kinétochore.
D- Anaphase :
- Séparation de chaque chromosome en 2 chromatides et migration vers les 2 pôles de la cellule, et ce par séparation
des centromères et raccourcissement des microtubules kinétochoriens.
- Les microtubules polaires continuent à s’allonger  allongement de la cellule.
E- Télophase :
- Regroupement des chromosomes aux pôles cellulaires.
- Reconstruction du noyau par l’enveloppe nucléaire à partir des vésicules (formées en prophase).
- Déspiralisation des chromosomes pour donner la chromatine.
- Réapparition des nucléoles et disparition du fuseau mitotique.
F- Cytodiérèse :
Un sillon de clivage (anneau contractile de microfilaments) apparaît sur l’équateur et se creuse pour partager la masse
cytoplasmique en deux.
MEIOSE :
- Mode de division des cellules sexuelles, 2 divisions successives permettant le passage de la cellule diploïde 2n en
haploïde n.
- A la fin de la mitose, il y a deux cellules génétiquement identiques contrairement à la méiose : 4cellules non
nécessairement génétiquement identiques.
CONCLUSION :
La mitose produit les nouvelles cellules nécessaires à la croissance et la réparation des tissu, sous le contrôle de
certains facteurs intrisèques (protéines signales) et extrinsèques (antimitotiques). Le dérèglement de la mitose
entraîne la formation de tumeurs.

Sara Ben Addou Idrissi Imad Daoudi Salma Lamsyah

 Q47 : - REGULATION DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE
PLAN :
INTRODUCTION
CONTRÔLE DU POINT R
CONTRÔLE DU POINT G2
CONTRÔLE DE MÉTAPHASE
RÉTROCONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Le «cycle cellulaire» est essentiellement
constitué de deux temps, l’interphase (réplication
chromosomes), et mitose (répartition des
chromosomes entre les deux cellules filles).
- Les cellules ne sont pas en permanente division,
les composants cellulaires doivent obéir à des
contrôles stricts qui limitent leur prolifération, Ce
contrôle agit à des points précis (=de contrôle) :
*Point G1 (point R de restriction)
*Point G2 (contrôle la phase G2 avant son
entrée dans phase M).
*Point M (point de contrôle de
métaphase)
CONTRÔLE DU POINT R :
Ce point est contrôlé par une protéine Rb, E2F et par
des complexes cyclines D-cdk ou cyclines E-cdk. RCG.
- Transition G1/S=sous dépendance des facteurs de
transcription de famille E2F.
- Les protéines de famille E2F qui contrôlent
l'expression des gènes indispensables à phase S de
synthèse d'ADN, et existent sous deux formes :
Forme libre active.
Forme complexée à protéine RB, inactive,
qui ne devient libre qu'après
phosphorylation de RB
- La phosphorylation de RB dépend de complexe
protéique cyclines/CDK composé de :
Unité régulatrice=cyclines.
Unité catalytique=kinases dépendants de
cyclines (CDK).
- Les complexes cyclines/CDK sont eux-mêmes régulés par des protéines inhibitrices (P16, PL5, P21, P57...) qui
agissent en se fixant sur le CDK empêchant la constitution du complexe actif.
- Le gène P21, inhibiteur universel de CDK est régulé par protéine P53 au niveau transcriptionnel
La pRb et cancer : L'inhibition de pRb est cancérigène, les protéines oncogènes des virus oncogènes (HPV/ex) se
fixent sur pRb et la séquestrent, E2F ainsi libéré est actif avec surexpression de cycline D=>prolifération anarchique
des cellules.
CONTRÔLE DU POINT G2 :
Il faut que la totalité de l'ADN soit répliqué, que l'environnement soit favorable, que la taille de la cellule soit
suffisante pour que le point G2 accorde l'autorisation de passer en phase M.
A-MPF (facteur promoteur de mitose) :
- Se forme à partir d'un complexe entre cdK2 et cycline B
- Contrôle transition entre phase G2 et phase de division cellulaire
- Dissociation de l'enveloppe nucléaire par phosphorylation de l'aminé et catalyse du fuseau mitotique.
B-APC (complexe promoteur de l'anaphase) :
- Contrôle la dégradation de cycline B dans l'anaphase
- Lors de métaphase, détruit les protéines qui régulent cohésion des chromatides sœurs,
- En phase G2, empêche les cellules d'entrer à nouveau en phase S sans effectuer leur mitose.
CONTRÔLE DE MÉTAPHASE (DU POINT M) :
- Permet à cellule de poursuivre la division si les chromosomes sont parfaitement
alignés.
Ce point de contrôle est régulé par les kinétochore (en évaluant la tension des
microtubules kinétochoriens).
- Un épitope phosphorylé (porté par kinétochores du chromosome au cours de mitose) intervient dans la régulation
des mouvements chromosomiques et progression du cycle cellulaire
RÉTROCONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE :
Déclenche la mort de cellule par apoptose si dysfonctionnement du cycle.
A-Protéine p53 :
- Stoppe le cycle cellulaire en phase G1 pour permettre réparation de l'ADN avant phase S
- ou induit l'apoptose de cellule endommagée en se fixant sur une séquence SST (specific-sequence-transactivation)
de l'ADN et en activant des gènes impliqués dans déclenchement d’apoptose ou dans l'arrêt du cycle cellulaire.
NB : Mutations du gène codant pour p53 prédisposent aux cancers (poumon et sein).
B-Protéine p21 :
- Protéine ckJ p21=médiateur de l'arrêt du cycle cellulaire en phase G1, induit par p53 en réponse à des lésions de
I'ADN.
- Ralentit progression du cycle en inhibant les complexes cycline et en bloquant la réplication du
PCNA (proliferating-cell-nuclear-antigen), nécessaire à synthèse d'ADN au cours de phase S.
NB: si p53 non exprimée=>activation de p21 pas possible.
C-Protéine p16 :
- Protéine ckl p16=inhibiteur de kinase cdk4.
- Dans 60% des cellules de mélanome malin ou de leucomes et 80% des lignées provenant des gliomes=>gène codant
pour p16 est altéré.

CONCLUSION :
- Processus essentiel et nécessaire pour maintenir l’homéostasie tissulaire, pour éliminer les cellules non souhaitées
et protège contre la prolifération cellulaire anarchique.
- La plupart des cancers proviennent d’anomalies de régulation de division cellulaire et/ou d’apoptose.
 Q46 L’apoptose : mécanismes cellulaires et moléculaires

 L’apoptose ou mort cellulaire programmée est le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction
en réponse à un signal.
 C'est une mort cellulaire physiologique, génétiquement programmée, nécessaire à la survie des organismes pluri-
cellulaires, et elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire.
 Elle est totalement différente de la nécrose, tant d'un point de vue morphologique que biochimique.
 Intérêt :
• Pathologique : une dérégulation de l'apoptose peut-être à l'origine de nombreuses pathologies :
- Inhibition de l'apoptose : cancers, syndromes lympho-prolifératifs…
- Stimulation de l'apoptose : SIDA, maladies neuro-dégénératives, hépatites fulminantes…
• Perspectives thérapeutiques : inhibiteurs des caspases, vaccins, thérapie génique.

I- Mécanismes cellulaires :
 Au cours de l'apoptose, les cellules mettent en place un "mécanisme de suicide" qui se traduit par de nombreux
changements morphologiques sans causer de réaction inflammatoire :
- La diminution du volume cellulaire : la cellule s'arrondit et perd ses contacts avec les cellules voisines.
- Certains lipides comme la phosphatidyl-sérine sont transloqués à la face externe de la membrane plasmique.
- La chromatine se condense à la périphérie du noyau (marginalisation) avant d'être dégradée.
- La membrane émet à la fin des bourgeonnements qui se détachent pour former « les corps apoptotiques ».
A la différence de la nécrose qui est une mort cellulaire non programmée, accidentelle, la cellule éclate et son
contenu se retrouve dans le milieu environnant provoquant une réaction inflammatoire.

II- Mécanismes moléculaires :

A. La phase de déclenchement ou d'engagement : comprend 2 voies différentes mais interconnectées :
1. La voie extrinsèque ou voie des récepteurs de mort cellulaire :
 Elle est particulièrement importante dans la destruction des lymphocytes auto-réactifs et l'élimination des cellules
infectées par un virus ou des cellules tumorales par les cellules immunitaires cytotoxiques.
 C’est l’interaction des récepteurs FAS avec les ligands appropriés qui permet l’assemblage d’un complexe multi-
protéique cytoplasmique appelé DISC (death-inducing signaling complex).
 Le complexe DISC va activer la procaspase 8 dite « initiatrice » qui va déclencher l'activation en cascade de
nombreuses autres caspases d'aval, dites « effectrices », dont la plus importante est la caspase 3.
2. La voie intrinsèque ou mitochondriale :
 C'est la voie activée en réponse à un « stress cellulaire » produit par les radiations ionisantes, l'hyperthermie
l'hypoxie, les substances toxiques, les radicaux libres, et les lésions du génome.
 L'apoptose est déclenchée directement par la libération de molécules pro-apoptotiques normalement séquestrées
dans l'espace inter-membranaire des mitochondries, dont la plus importante est le cytochrome C.
 Une fois libéré dans le cytosol, le cytochrome C va se lier à la protéine Apaf-1 qui, une fois activée, est capable
de se lier à la procaspase 9. Il se forme alors un complexe multi protéique appelé « apoptosome » qui va permettre
l'activation de la procaspase 9.
 La caspase 9 activée pourra à son tour activer d'autres caspases et notamment la caspase 3.

B. La phase d'exécution : les enzymes majeures de cette étape sont les caspases.
1. Caractéristiques et modes d'activation des caspases :
 Les caspases sont des cystéine-protéases cytosoliques qui clivent de nombreux substrats.
 Il existe 2 grandes familles de caspases :
- Caspases initiatrices : caspases 2, 8, 9, et 10 dont les substrats sont des caspases.
- Caspases effectrices : caspases 3, 6, et 7 dont les substrats sont des protéines cellulaires.
 Les caspases peuvent être activées par différents mécanismes selon leur place dans la cascade apoptotique.
2. Rôles des caspases dans l'apoptose :
- Le clivage de la chromatine.
- La fragmentation et le bourgeonnement du noyau.
- La densification et la déformation de la cellule.
C. La régulation de l'apoptose :
1. Les régulateurs du DISC :
 Les FLIP (FADD-like ICE inhibitory proteins) sont des protéines capables de bloquer un signal de mort cellulaire
induit par le récepteur FAS.

2. Les régulateurs de l’apoptosome :

 Les IAP (Inhibitor of apoptosis protein) sont des protéines qui inhibent la mort cellulaire en se liant directement
aux caspases, empêchant ainsi leur clivage et leur activité.
 La protéine Smac neutralise les activités anti-apoptotiques des IAP.

III- Conclusion :
 L’homéostasie tissulaire nécessite un équilibre constant entre la mort et la prolifération cellulaire.
 Le « suicide cellulaire » est activé pour éliminer sélectivement les cellules indésirables, il peut s’agir de cellules
lésées, ou de cellules reconnues comme étrangères ou tumorales.
 Toute apoptose inappropriée peut contribuer au développement et à la progression de diverses pathologies, qu'elles
soient liées à une inhibition ou à un excès de ce programme.
 Perspectives thérapeutiques importantes pour les pathologies dues à un dysfonctionnement de l'apoptose.
 Q :50
49 – ARN : EXPRESSION GENETIQUE
PLAN :
INTRODUCTION
STRUCTURE
ROLE DANS LA SYNTHESE DES POLYPEPTIDES
CONCLUSION
INTRODUCTION :
- Acide ribonucléique, localisation essentiellement cytoplasmique, participe à l’expression de l’information génétique
et entre en jeu dans les 2 mécanismes de synthèse protéique : transcription, traduction.
STRUCTURE :
A- Structure générale :
- Polymère monocaténaire = simple brin.
- Contient les bases : A- G- C- U (remplace la thymine).
- Son pentose = ribose.
- Structure secondaire variable.
B- Différentes classes :
1- ARNm : provient de la transcription, chaîne polynucléotidique complémentaire d’un brin d’ADN, synthétisé dans le
noyau grâce à l’ARN polymérase II.
Permet le transfert, du noyau au cytoplasme, de l’information génétique sous forme de codons.
Seuls les ARNm sont des ARN codants.
L’ARNm est constitué de 5’ vers 3’ d’un chapeau, région 5’ non codante, cadre ouvert de lecture (région codante,
limitée par un codon initiateur AUG et stop : UGA, UAA ou UAG), région 3’ non codante et queue poly(A) nécessaire
pour la stabilité et l’adressage de l’ARNm.
2- Autres :
ARNr (ribosomique) : ribosome = ARN ribosomique + protéines. Support pour la synthèse des protéines.
L’ARNr :
- Situé dans le cytoplasme, sa biosynthèse a lieu au niveau du nucléole.
Ribosome :
- 2 sous unités de taille différente placées l’une au-dessus de l’autre.
- 2 sites d’attachement pour les ARNt : A et P.
ARNt (transport):
Chaîne monocaténaire, recourbée en forme d’une feuille de trèfle, ayant un pôle portant l’anticodon et l’autre portant
l’acide aminé activé, le produit formé = amino-acyl-ARNt.
Petits ARN : Sn ARN U, riches en uracile, s’associent à des protéines pour former les ribonucléoprotéines, rôle dans la
maturation de l’ARNm.
ROLE DANS LA SYNTHESE DES POLYPEPTIDES : 2 étapes :
A- Transcription :
1- Initiation :
- L’ARN polymérase associée à un facteur protéique se fixe à l’ADN sur le promoteur et provoque le relâchement des
histones à l’endroit où la transcription doit s’effectuer.
- Un seul des 2 brins peut servir de matrice (brin non codant) :
Site d’initiation : CAT (0).
Promoteur marque le début de séquence à transcrire, deux séquences :
• ATA : - 30 bases.
• CAAT : - 70 bases.
2- Elongation :
- L’ARN polymérase transcrit l’ARNm à partir de la matrice dans le sens 5’-3’, les ribonucléotides se placent en face des
désoxyribonucléotides aboutissant à la formation d’un ARN pré-messager (A->U, T->A, C->G, G->C).
3- Terminaison :
- Par un signal porté par le brin d’ADN qui indique la fin du gène ARN néo formé se détache du gène.
4- Maturation ARN pré messager -> ARNm :
Capping en 5' :
Un guanylique méthylé et des protéines sont ajoutées en 5’ = coiffe protégeant l’ARN de la dégradation, et permettant
son adressage.
Polyadénylation en 3' :
Elimination de tous les nucléotides en aval du dernier exon (le site de coupure = AAUAAA), et ajout d’une queue polyA.
Epissage :
L’élimination de toutes les séquences introniques avec ligature ordonnée des exons. Les sites d’épissage sont (5'
GU…….. AG 3').
N.B. : l’epissage alternatif : plusieurs maturations différentes produisent des ARNm différents à partir du même ARN
pré-messager.
B- Traduction :
- Dans le cytoplasme, décodage de l’ARNm en chaîne d’AA.
1- Initiation :
- L’ARNm possède une séquence de bases de départ lui permettant de s’amarrer au site de liaison de la petite sous-
unité ribosomale, chargé d’un méthionyl-ARNt initiateur. Cette dernière enjambe l’ARNm jusqu’à ce qu’elle rencontre
le codon initiateur => Fixation de la grande sous-unité sur la petite sous-unité : ribosome fonctionnel.
2- Elongation :
- Le M-ARNt-I se fixe sur le site P du ribosome, au site A se fixe l’amino-acyl ARNt suivant. L’enzyme peptidyl transférase
catalyse la liaison méthionine et AA1, le dipeptide formé est fixé au site A. Le ribosome avance d’un codon dans le
sens 5’-3’ (le peptidyl ARNt sur site P) site A vacant fixation d’un nouveau amino acyl ARNt.
- Renouvellement de l’opération jusqu’au site de terminaison.
- Au fur et à mesure que le ribosome avance, un autre peut être fixé = polysome.
3- Terminaison :
Arrêt au niveau des codons stop libération de la chaîne polypeptidique. La pro-protéine formée doit subir une
maturation pour être active.

Anomalies Au niveau de l’ARN :

Les anomalies de l’ARN peuvent entraîner des perturbations de la synthèse protéique.

L’ARNm reproduit toutes les anomalies du brin d’ADN.

La mutation de l’ARN est moins grave que celle de l’ADN car il a une durée de vie brève
contrairement à l’ADN qui est fixe et se transmettant de génération en génération.

CONCLUSION :
- L’ARN : rôle capital dans l’expression des gènes.
- Ses anomalies peuvent entraîner des perturbations de la synthèse protéique.
- L’ARNm reproduit toutes les anomalies d’ADN.
- La mutation de l’ARN est moins grave que celle de l’ADN car il a une durée de vie brève contraire
ment à l’ADN qui est fixe et se transmettant de génération en génération.
 LA REPLICATION DE L'ADN
Plan :
I- Introduction
II- Caractéristiques
III- Enzymes de la réplication
IV- ETAPES

I- INTRODUCTION

La réplication est l’ensemble des processus qui aboutissent à la duplication du matériel gé

nétique d’une cellule avant son entrée en mitose. Elle se déroule lors de la phase S du cycle cellu-
laire.
Pendant cette phase , plusieurs "mutations" peuvent parvenir , mais l’existence de systèmes de ré-
paration d'ADN corrigent ces altérations.
Intérêt:
- Therapeutique : Chimiothérapie anti cancereuse vise des enzymes impliqués dans cette étape.

II-CARACTERISTIQUES DE LA REPLICATION DE L'ADN :

LA REPLICATION EST BI-DIRECTIONNELLE

A partir du site ORIGINE, la fourche de réplication avance dans les deux sens jusqu’à ce
que les réplicons adjacents entrent en contact.

Mais la synthèse du nouveau ADN ne se fait que dans un seul sens : 5'--------3'
LA REPLICATION EST SEMI-DISCONTINUE
-Un brin d'ADN est synthétisé de façon continue (brin meneur), l'autre est synthétisé de fa-
çon discontinue, au fur et à mesure que la fourche de réplication avance (brin suiveur)

-La synthèse discontinue aboutit à de petits fragments appelés : fragments d'OKAZAKI.

LA REPLICATION EST SEMI-CONSERVATIVE

Chaque brin parental sert de matrice pour la synthèse d’un nouveau
brin.

III- LES ENZYMES DE LA REPLICATION :

La réplication de l’ADN est un processus complexe qui nécessite l’intervention de

différentes enzymes dont certaines interviennent également dans les méca
nismes de réparation et de recombinaison génétique. L’enzyme clé de la réplication
est l’ADN polymérase.
 : L'ADN POLYMERASE
Elle catalyse la polymérisation de l'ADN à partir des nucléotides, les désoxy-
ribonucléotides : 5' –triphosphate. 3’OH---N----PPP 5’
Son activité polymérase se fait dans le sens 5'--------> 3'
Elle nécessite une amorce
L’ADN Pol ne synthétise pas l’ADN de novo mais permet un allongement d’une amorce
(séquence d’acide nucléique). OKAZAKI a montré que cette amorce est un petit ARN qui
sera ensuite détruit et la brèche comblée par un ADN polymérase.
Peut posséder une activité éxonucléasique 3'-------->5'
Activité utilisée au cours de la réparation de l'ADN.
On distingue 2 ADN Polymérase dans la réplication d'ADN : le 1 et le 3

Hélicases (déroulases)
Déroulent et séparent les deux brins d'ADN, ceci conduit à une structure en Y appelée
fourche de réplication.

Les protéines SSB (Single Strand Binding)

Maintiennent séparés les deux brins d'ADN.
Les topo-isomérases
Permettent le passage de l'ADN d'un état super enroulé, provoqué par la progression de la
fourche de réplication, à des formes isomères de moindre tension.

La primase

C’est une ARN polymérase qui synthétise le primer ou amorce et fait partie d’un complexe
protéique appelé primosome.

La ligase
Les amorces sont hydrolysées par une RNAse. La lacune est comblée par une ADN Pol. La
ligase effectue la soudure du brin d'ADN entre deux fragments adjacents.

IV- MECANISMES DE LA REPLICATION DE L'ADN :

La réplication se déroule en trois étapes :

• Initiation
• Elongation
• Terminaison
A .Initiation de la réplication

• La réplication débute au niveau d’une zone précise appelée origine de réplication Ori ou les deux brins
d'ADN sont ouverts localement par une enzyme spécifique.
Chez les procaryotes: une seule origine de réplication
Chez les eucaryotes: plusieurs origines de réplication
- Le réplicon est une séquence d'ADN qui réplique à partir de la même origine Ori.

• Ouverture de la double hélice faisant apparaître les ébauches des 2 fourches de réplication
• Fixation de l'Helicase et formation de deux fourches de réplication qui se déplacent en sens in-
verse l’une de l’autre sur le brin d'ADN
• Fixation des protéines SSB (Single-Strand-binding protein) sur les simples brins d’ADN
pour empêcher leur réassociation.
• Formation par la primase du primosome (primer) qui forme une amorce faite d'une dixaine de
nucléotides d'ARN nécessaire pour l'initiation de la réplication.

B. L’élongation
-La fourche de réplication se déplace le long du brin matrice qui est progressivement dénaturé par les
hélicases et les brins fils sont synthétisés par ADN polymérase III
-Les ADN polymérases n’incorporent des nucléotides qu’à une extrémité 3’OH libre (synthèse dans le
sens 5‘–3’)
• Sur le brin précoce,
– La synthèse se déroule de façon continue par allongement de l’amorce dans le Sens 5’-3’ à mesure
que le duplex parental est déroulé.
- Les protéines SSB sont chassées au fur et à mesure du brin matrice
• Sur le brin retardé
–Une séquence d’ADN simple brin doit être exposée
–Un segment est synthétisé dans le sens inverse (par rapport au déplacement de la fourche).
Une série de ces fragments (fragments d’Okasaki) de 1000 à 2000 Pb est synthétisée chacun de 5’ vers 3’
(synthèse discontinue).

–Ils sont ensuite reliés les uns aux autres pour donner naissance à un brin retardé intact.
- Le brin matrice du brin discontinu doit s’enrouler pour permettre à l’ADN polymérase de le
répliquer et de progresser dans le même sens que la fourche.
• Sur le brin précoce:
–1 seul événement d’initiation au niveau de l’origine
• Sur le brin retardé:
– Une série d’événements d’initiation (1 par fragment d’Okasaki) initié chacun par une amorce
 • Élimination et remplacement des amorces ARN par l’ADN polymérase I.
• Les fragments d’ADN formés sont liés par une ADN ligase

C. Terminaison
correspond a l’arret de la replication lorsque deux fourches de replication se
rencontrent ou lorsqu’une fourche rencontre un signal de terminaison de la replication.
Les 02 molecules filles sont separees grace a l’action des topoisomérases II.

LA FIDELITE DE LA REPLICATION
Elle est très grande, chez la bactérie, la fréquence des erreurs est de l'ordre de 10-10 pb (une
erreur toutes les 1010 bases) Cette précision est attribuée à :
- le principe de complémentarité entre les bases.
- le contrôle de lecture de l’ADN Pol par son activité 3’ éxonucléasique.
- Les mécanismes de réparation de l’ADN.
 LA REPARATION DE L'ADN
PLAN:
I-INTRODUCTION
II-FACTEURS ALTERANT L'ADN
III-Types de Lesions
IV-MECANISMES DE REPARATION : NER ; BER ;MMR ; DSB

I-INTRODUCTION

L’information génétique d’une cellule peut subir de nombreuses altérations (mutations) lors
de la réplication et sous l’action d’agents mutagènes. Ces mutations peuvent avoir comme
conséquences : la mort cellulaire une maladie génétique chez la descendance ou le
déclenchement d’un processus de cancérisation. Les systèmes de réparation de l’ADN jouent
un rôle essentiel pour nous protéger contre ces événements.
La réparation de l’ADN peut se faire au cours de la réplication pour assurer sa fidélité.
La réparation de l’ADN se fait également après la réplication (post réplicative) pour corriger
les dommages causés à l’ADN par différents agents.
CH3 CH3 CH3
ADN parental
T

G
ADN néoformé

II-LES FACTEURS ALTERANT L'ADN

 Les facteurs physiques

Les rayons UV, rayons X, la radioactivité,……
exemple : une exposition au soleil (UV) entraine l’apparition de dimères de thymines.
L’augmentation de la température entraîne des dépurination de l’ADN(perte de A ou G) et des
désamination des bases ( C→U).

 Les facteurs chimiques

► Peuvent être d origine cellulaire comme la modification du PH et les oxydants.
► d’origine exogènes comme le Cisplatine, l’acridine, les hydrocarbures cycliques.

III- TYPES DE LESIONS DE L'ADN

- Cassure d'un brin

- Perte de base : dépurination, dépyrimidination .
- Modification de bases : désamination de l’adénine donne l’hypoxantine qui est préférentielle
ment complémentaire à la cytosine, oxydation.
- Conversion d'une base en une autre : transition et transversion
- Liaisons covalentes entre les bases d'un même brin ou entre bases de brins
opposés. Les UV induisent essentiellement une dimérisation de thymines
adjacentes : ponts thymine
- Drogues intercalantes.
IV-MODES DE REPARATION DE L'ADN

Les altérations de l’ADN sont détectées par un système de surveillance de conformation et

du bon appariement de l’ADN.
La persistance de ces anomalies peut entraîner la mort de la cellule (par apoptose) ou sa
cancérisation.
Les principaux systèmes de surveillance et de correction des erreurs sont :

A) La voie de réparation des bases mal appariées (MMR, Mismatch Repair).

La réparation des mésappariements est essentielle pour corriger les erreurs de séquence qui surviennent lors
de la réplication de l'ADN, lorsque la polymérase incorpore de manière incorrecte un nucléotide.
Dans le MMR, des complexes de protéines spécifiques, telles que MutS et MutL, détectent les mésapparie
ments dans l'ADN.
Les mésappariements identifiés sont ensuite excisés et remplacés par la polymérase d'ADN, en utilisant le
brin complémentaire comme modèle.

B) La voie de réparation des nucléotides modifiés (NER, Nucleotide Excision Repair).

La NER est principalement impliquée dans la réparation des lésions plus étendues de l'ADN, telles que les
dimères de thymine induits par les rayons U ou les adduits chimiques.
Un complexe enzymatique comporte une E ONUCLEASE enlève un oligonucléotide (une dizaine de nu
cléotides) du brin à réparer.
Enfin, la polymérase d'ADN remplace la section excisée, et la ligase scelle la brèche, rétablissant ainsi l'inté
grité de la molécule d'ADN.

C) La voie de réparation des bases modifiées (BER, Base Excision Repair).

La réparation par excision de base (BER) est une voie de réparation de l'ADN qui cible spécifiquement les
bases endommagées ou modifiées, telles que les bases oxydées ou alkyylées.
Une ADN glycosylase spécifique reconnaît la base endommagée et la retire, puis une polymérase d'ADN in
sère la base correcte et une ligase scelle la brèche.
Le BER est essentiel pour maintenir l'intégrité de l'ADN en réponse à des dommages chimiques.

D) La voie de réparation des cassures des deux brins de l’ADN (DSB, double strand Break).
Les cassures des deux brins de l'ADN sont des lésions graves qui peuvent survenir en raison de l'exposition
aux radiations ou à d'autres agents endommageants.
Deux voies principales sont impliquées dans la réparation des DSB : la recombinaison homologue (HR) et la
jonction d'extrémités non homologues (NHE ).
La HR utilise un brin sœur intact comme modèle pour la réparation, tandis que la NHE répare les cassures
en reliant directement les extrémités brisées.
La réparation des DSB est essentielle pour éviter des mutations graves et des anomalies chromosomiques.

CARYOTYPE
I – LA CYTOGÉNÉTIQUE CLASSIQUE :
« LE CARYOTYPE » :
A – Description de la technique :
- Globalement cette technique est basée sur la culture
cellulaire suivie d’une coloration des chromosomes
métaphasiques.
1 – Culture cellulaire :
 Après la mise en culture des cellules prélevées on bloque
la mitose en métaphase (stade d’observation optimale des
chromosomes) grâce à l’emploi d’une solution diluée de
colchicine.
 Puis on plonge ces cellules dans une solution hypo-
osmolaire ce qui entraîne un choc hypotonique :
gonflement et lyse de la cellule avec libération des
chromosomes.
 Après fixation et étalement sur lame, les chromosomes
sont identifiés par coloration.
2 – Identification des chromosomes
par coloration :
a Techniques classiques :
 Technique de bandes G :
- Coloration des chromosomes au GIEMSA, après les avoir
dénaturés par la Trypsine.
 Technique de bandes R :
- Fait intervenir un prétraitement par la chaleur avant la
coloration au GIEMSA et montre une distribution de
bandes inverse à celle des bandes G.
b Techniques spécifiques : Pour la coloration de segments
chromosomiques précis :
 Les bandes C : Pour l’hétérochromatine constitutive
(centromères et constrictions secondaires).
 L’imprégnation argentique : Pour les organisations
nucléolaires (régions contenant les gènes ARN
ribosomiques).
3 – Etablissement du caryotype :
- Les chromosomes métaphasiques sont constitués d'un
bras court (p) et d'un bras long (q), reliés entre eux par le
centromère.
- Les chromosomes sont classés par paire, en fonction de
leur taille et de la position du centromère.
- L’indice centromérique (rapport entre bras court et bras
long) permet de décrire 4 types de chromosomes :
 Les chromosomes métacentriques (position centrale
du centromère).
 Les chromosomes submétacentriques (position non
centrale du centromère).
 Les chromosomes acrocentriques (le centromère est
situé près de l’extrémité du chromosome).
 Chromosome télocentrique (le centromère se confond
avec le télomère).
- Le caryotype d’un individu comporte 46 chromosomes
répartis en 23 paires :
 22 paires de chromosomes identiques chez l’homme
et la femme (les autosomes) : classés dans un ordre
de taille décroissante et numérotés de 1 à 22.
 La paire restante représente les chromosomes sexuels
(les gonosomes) : XX chez la femme et XY chez
l’homme.
 Le caryotype féminin normal : 46, XX - le caryotype
masculin normal : 46,XY.
 B– Les indications du caryotype
standard :

1 – En période prénatale :
 Dépend d’un certains nombre de marqueurs de risque :
 L’age maternel (38 ans et plus) pour le
diagnostic de la trisomie 21.
 Les signes d’appel échographiques
(malformations) et biologiques.
 Antécédents de maladies chromosomiques et
héréditaires.

2 – En période post-natale :
a A la naissance : devant :
 Des tableaux cliniques évocateurs d’anomalies
chromosomiques connues (trisomie 21).
 Des syndromes poly malformatifs difficiles à
diagnostiquer.
 Une ambiguïté sexuelle.

b Durant l’enfance et la puberté : devant :

 Une fillette de petite taille (le syndrome de
Turner).
 Des problèmes mentaux et des troubles du
comportement (le syndrome de l’X fragile).
 Des anomalies de différenciation sexuelle :
gynécomastie chez le jeune homme et
aménorrhée primaire chez la jeune fille.
 Les anomalies des organes génitaux (le
syndrome de Klinefelter).

c Chez l’adulte : devant :

 Un couple ayant un enfant porteur d’une
aberration chromosomique
 Un bilan de stérilité après élimination des
causes gynécologiques ou endocriniennes.
 2 avortements précoces chez une femme.

3 – En cancérologie :
 Intérêt diagnostic : Possibilité de diagnostic précoce
(particulièrement dans les hémopathies).
-
 Intérêt pronostic : C’est un marqueur de l’évolution
- -
tumorale (particulièrement dans les suivis des patients
atteints d’hémopathies malignes.

C – Les indications du caryotype en

haute résolution : -
 Examen de deuxième intention, indication dans 2 situations
principales :
 Préciser les points de cassures d'un
remaniement dépisté sur un caryotype
standard
 Rechercher un micro remaniement quand la
clinique évoque très fortement l'existence d'une -
anomalie chromosomique alors que le
caryotype standard est normal.
 50. LE CARYOTYPE & SES
ANOMALIES :
INTRODUCTION :
- Les chromosomes sont constitués d'une molécule d'ADN
associée à de nombreuses protéines ; ils servent donc de
support à l’information génétique.
- Ils ne sont visibles que pendant la métaphase, où ils
représentent la forme la plus condensée que peut prendre ð Les plus fréquentes sont :
une molécule d'ADN. aÜ Les trisomies :
- Ils apparaissent constitués de deux bras (un bras court « p = Présence d’un chromosome surnuméraire, le caryotype
» et un bras long « q ») séparés par une zone étranglée comporte alors 47 chromosomes.
appelée "centromère". - Tous les chromosomes peuvent être touchés :
- Les anomalies chromosomiques sont révélées par Ø La plupart des trisomies occasionnent des
l'établissement du caryotype. avortements précoces.
Ø Les sujets porteurs d’aneuploïdies gonosomiques
LE CARYOTYPE : (47, XXX / 47, XXY / 47, XYY) ou de trisomie 21
(Voir 49 : Techniques cytogénétiques et leurs indications) sont viables à long terme.

bÜ Les monosomies :
ANOMALIES DU CARYOTYPE : = Absence d’un chromosome au caryotype.
- Les sujets atteints de monosomie ne sont jamais viables à
l’exception de la monosomie X (Sd de Turner).
I – ANOAMLIES DU NOMBRE :
2 – Les polyploïdies :
A – Mécanismes : - Définies par l’existence au caryotype d’un nombre de
- Résultent d'une mauvaise ségrégation des chromosomes chromosomes égal à un multiple du complément haploïde
au cours de la division cellulaire, les deux chromosomes supérieur à 2.
d'une même paire migrant tous les deux vers la même - La triploïdie (3n soit 69 Chromosomes) et la tétraploïdie
cellule fille. (4n soit 92 chromosomes) sont les polyploïdies observées
- Ces anomalies peuvent toucher aussi bien les dans l’espèce humaine.
chromosomes sexuels que les autosomes. - Ces anomalies constitutionnelles sont très rarement
viables.
B – Types d’anomalies :
è Exemple: 69, XXY triploïdie
1 – Aneuploïdies :
ð Se traduisent par une modification du nombre total de
chromosomes.

3 – Le mosaïcisme :
- Les cellules somatiques d’un individu peuvent posséder
des formules chromosomiques différentes formant ainsi un
caryotype en mosaïque.
- Le mécanisme correspond à une non disjonction
mitotique postzygotique aboutissant à au moins 2 types de
cellules (et donc caryotypes différents).
- En général, le tableau clinique est atténué.

è Exemples : 45,X/46,XX/47,XXX - 46,XX/47,XX,+21

 - Il s'agit toujours d'anomalies déséquilibrées et
l’expression phénotypique est fonction de la taille et du
contenu du génome délesté.

4 – Le chimérisme :
- Certains sujets sont issus de la fusion de deux ou
plusieurs zygotes, ils possèdent donc des cellules ayant des
génotypes différents et sont appelés chimères.
è Exemple : 46,XX/ 46,XY: chimère produite par une
double fécondation, ou une fusion entre deux zygotes.
cÜ Duplication :
- Présence en double exemplaire d'une région
chromosomique, cette anomalie est toujours déséquilibrée.
- La duplication est dite directe si le fragment dupliqué
conserve la même orientation que le fragment d'origine, et
inversée si le fragment dupliqué a une orientation inverse.

II – ANOAMLIES DE STRUCTURE :

A – Définitions & mécanismes :

- Les aberrations chromosomiques structurales sont la
conséquence de cassures chromosomiques suivies d’un ou
plusieurs remaniements anormaux, portant sur un ou
plusieurs chromosomes homologues ou non.
- Elles peuvent être équilibrées n’entraînant généralement
pas d’effets phénotypiques ou déséquilibrées dans le cas dÜ Iso-chromosome :
contraire. - Perte d’un bras et synthèse d’un bras identique à celui qui
reste (chromosome formé de 2 bras identiques [longs ou
B – Types d’anomalies : courts]).

1 – Anomalies touchant un seul

chromosome :
aÜ Les inversions :
- Elles sont dues à une double cassure sur le même
chromosome, suivies de recollement après retournement
de 180° du segment intermédiaire.
- Elles sont dites péricentriques si le centromère est inclus
dans le segment intermédiaire, et paracentriques si les eÜ Chromosome en anneau :
cassures se sont produites dans le même bras. - Il résulte d’une fracture sur chacun des 2 bras du
chromosome, suivie d’une réparation par recollement des 2
extrémités fracturées avec perte des 2 fragments distaux,
entraînant ainsi une monosomie partielle.
- Il s’agit donc toujours d’une anomalie déséquilibrée.

bÜ Les délétions :
- Se définissent par la perte d’un segment chromosomique.
- Elles peuvent être terminales (portant sur l’extrémité du
chromosome), ou interstitielles (intervenant sur des
segments plus proximaux des bras chromosomiques).
fÜ Chromosome dicentrique :
- Chromosome possédant un dédoublement du centromère

cÜ Insertions :
- Il s’agit de translocations non réciproques très rares, qui
correspondent à la perte d’un segment chromosomique qui
gÜ Les sites fragiles : est ensuite inséré dans un autre chromosome.
- Zones de fragilité constitutionnelles observables sur les
autosomes et les chromosomes sexuels.
Ø Les autosomes les plus souvent touchés sont les
chromosomes 2, 10, 11 et 16 sans conséquences
phénotypiques apparentes.
Ø La cassure de l’extrémité distale des bras longs du
chromosome X (site fragile de l’X) s’accompagne
du syndrome de l’X fragile.

2 – Anomalies touchant plusieurs

chromosomes :
aÜ Translocation réciproque :
- Il s'agit d'un échange de matériel entre deux
chromosomes non homologues après cassure sur chacun CONCLUSION :
des chromosomes impliqués. è Intérêt du sujet :
- Si cet échange s'accompagne d'une perte de matériel - Les anomalies chromosomiques résultent d'un accident
génétique, il est déséquilibré, sinon la translocation est dite survenant soit au cours de la méiose, soit au cours d'une
équilibrée. mitose. Ils peuvent impliquer un ou plusieurs
chromosomes.

- Leurs conséquences sont variables en fonction du

remaniement considéré. En règle générale, les
remaniements dits équilibrés (c'est-à-dire sans perte ni gain
de matériel génétique) n'ont habituellement pas de
conséquence pour le sujet porteur alors que les
remaniements déséquilibrés se traduisent par des
manifestations cliniques d'autant plus graves que la perte
ou le gain de matériel est plus important.

- Les anomalies de structure sont nombreuses et diverses,

bÜ Translocation robertsonienne : mais les translocations et les délétions sont les principales
- Se produit entre 2 chromosomes homologues ou non rencontrées en pathologie humaine.
homologues acrocentriques (chromosomes 13, 14, 15, 21 et
22).
- Cette translocation consiste en une fusion centromérique
avec perte des bras courts (qui code que pour des gènes
répétés), sans aucune conséquence clinique directe pour le
sujet porteur (anomalie équilibrée) mais elle peut entraîner
la formation de gamètes déséquilibrés et sont donc à risque
de trisomie pour la descendance (trisomie 13 et trisomie
21).
 LES MUTATIONS ET LEURS CONSEQUENCES
EN PATHOLOGIE HUMAINE

PLAN:
I-DEFINITION
II-MUTATIONS PONCTUELLES
III-REMANIEMENTS IMPORTANTS
IV-MUTATION PAR EXPANSION DE TRINUCLEOTIDES
V-AUTRES MECANISMES
VI-NOMENCLATURE

I : DEFINITIONS
Il désigne tout changement accidentel et héritable du matériel génétique.
Pendant longtemps, une mutation n’était repérée que lorsqu’elle entraînait une
modification du phénotype. Actuellement, et avec le développement des techniques de
biologie moléculaire en particulier la détermination de la séquence de l’ADN, une
mutation est identifiée même si elle est sans conséquence sur l’organisme qui la porte.
Les mutations chromosomiques ou génomiques sont des changements du nombre ou
de la structure des chromosomes

Les mutations géniques sont des changements au niveau de l’ADN qui n’altèrent pas
la structure des chromosomes (caryotype normal)
Les mutations géniques peuvent être des mutations ponctuelles ou secondaires à de
gros remaniements.

Mutation somatique et mutation germinale :

Une mutation somatique touche une cellule somatique et elle est héritable par toutes
les cellules qui en sont descendantes, par contre elle n’altère pas le capital génétique
transmissible par l’individu. On dit qu’elle intéresse un clone cellulaire. Si la mutation
est fonctionnellement défavorable, le clone disparaît progressivement, par contre si la
mutation confère à la cellule un avantage sélectif, le clone peut s’amplifier
considérablement ; c’est ainsi que l’on explique la genèse de certains cancers.

Une mutation germinale touche les cellules germinales, elle est transmise ainsi à la
descendance et se retrouvera dans toutes les cellules de l’individu qui l’a hérité.

Les délétions et les insertions d’une base ou d’un petit nombre de bases sont

également considérées comme des mutations ponctuelles.

II : LES MUTATIONS PONCTUELLES

Ce sont des mutations affectant une seule base. On distingue Les substitutions

nucléotidiques qui sont des remplacements d’une base par une autre (il peut s’agir

alors d’une Transition ou d’une Transversion).

 Les transitions correspondent au remplacement d’une base pyrimidique (C ou

T) ou une base purique (A ou G) par une base du même type.

 Les transversions correspondent au remplacement d’une base pyrimidique (C

ou T) par une base purique (A ou G) ou vice versa.

Les transitions sont 2 fois plus fréquentes que les transversions.

1. LES FACTEURS FAVORISANT LES MUTATIONS PONCTUELLES

 Le défaut de correction des erreurs de la réplication.

 Les points chauds (hot spot) de mutations CpG.
 Glissement ou dérapage (slippage) de l’ADN Polymérase au niveau de courtes
répétitions.

2. LES CONSEQUENCES DES MUTATIONS PONCTUELLES

Une mutation peut avoir un effet détectable si elle concerne une séquence d’ADN transcrite,
un gène de structure par exemple, mais également si elle touche un des sites de l’ADN qui
jouent un rôle dans l’expression génétique.
 a) MUTATIONS MODIFIANT LE PHENOTYPE

 Les mutations faux sens

Elles modifient la signification d’un codon. Il en résulte un changement d’un AA sur la

protéine correspondante. La conséquence de cette mutation est variable selon la nature du
changement et son emplacement.

Exemple : La drépanocytose est secondaire à une mutation au niveau du codon 6 de la

chaîne b de l’hémoglobine mutation E6V (p.Glu6Val).

 Les mutations non sens

Ce sont des substitutions aboutissant à des codons stop UAA UAG UGA sur l’ARNm.
Elles entraînent l’interruption prématurée de la traduction et la protéine finale est en
général non exprimée.
Mutation Ocre UAA
Mutation Ambre UAG
Mutation Opale UGA
Exemple : Une des bo thalassémie (Méditerranéenne, Sardaigne) est due à une mutation
ambre au niveau du codon 39 : Q39X (p.Gln39Stop) CAG (Gln) TAG (stop)

 Les mutations élongation

Elles portent sur la séquence correspondant à l’un des trois codons stop qui devient
signifiant, entraînant ainsi une prolongation de la traduction jusqu’au codon stop suivant.
Il en résulte une élongation de la chaîne polypeptidique.
Exemple : L’hémoglobine Constant Spring est due à une élongation du gène de la chaîne
a2 de l’hémoglobine (+ 33 AA): TAA (stop) CAA (Gln)
 Les mutations décalant le cadre de lecture (Frameshift)
Elles agissent par délétion ou insertion d’une base, de deux bases ou d’un non multiple de
3 bases et conduisent à une protéine incomplète qui est presque toujours rapidement
dégradée.
Exemple: La mutation c.35delG du gène GJB2 est une mutation fréquente dans les
surdités non syndromiques autosomiques récessives.
  Les délétions- insertions de codons (Perte ou gain de fonction).
Exemple : La délétion d’une phénylalanine en position 508 de la protéine CFTR est la
mutation la plus fréquente dans la mucoviscidose.
 Les mutations dans les jonctions exons-introns
Ces mutations créent ou suppriment un site d’épissage et sont responsables d’un décalage
du cadre de lecture.

 Les mutations à effet quantitatif (régions promotrices/régulatrices)

Intéressent les régions promotrices et les régions régulatrices et se traduisent pas une
perturbation du niveau de transcription et donc d’expression du gène.

b) LES MUTATIONS SILENCIEUSES

Ce sont des changements de séquences de l’ADN qui n’ont pas de retentissement sur les
caractères observables.

 Parce qu’elles agissent sur l’ADN non codant

 Les mutations iso-sémantiques
 La modification d’un AA sans grande importance fonctionnelle
 Les mutations récessives à l’état hétérozygote

Le polymorphisme génétique généré par ces mutations est d’une grande utilité en génétique
humaine (diagnostic et recherche)

III : LES REMANIEMENTS IMPORTANTS

Il existe des mutations faisant intervenir plusieurs paires de bases à type de délétions,
d’insertions de grande taille ou d’inversions. Certaines insertions sont dues à des éléments
génétiques mobiles (séquences ALU chez l’homme).
Exemple : Près de 50% des hémophilies A sévères sont dues à une inversion au niveau du
gène du facteur VIII de la coagulation.
Une inversion est la rotation d’une séquence d’ADN de 180°.

IV : LES MUTATIONS PAR EXPANSION DE TRINUCLEOTIDES

Découvertes en 1991, les mutations instables par expansion de trinucléotides sont
responsables de plusieurs maladies génétiques en particulier des maladies
neurodégénératives.
Ce mécanisme de mutation explique, dans certaines maladies neurologiques, le phénomène
d’anticipation (la maladie apparaît de plus en plus précocement et elle est de plus en plus
grave d’une génération à l’autre du fait de l’augmentation du nombre de répétitions).
 Autres maladies avec expansion de trinucleotides: Les ataxies spino-cérébel-
leuses (CAG) ;L’atrophie musculaire spino-bulbaire (GAG); L’ataxie de Friedrich
(GAA); La chorée de huntigton ; Dystrophie myotonique

V : AUTRES MECANISMES DE MUTATION

1) Délétion-duplication de gènes (par crossing-over inégal)

Les a thalassémies sont dues à des délétions secondaires à des crossing-over entre les
gènes a de l’hémoglobine.

2) Fusion entre deux gènes

Exemple : Le chromosome Philadelphie t(9;22)(q34;q11) entraîne la fusion des gènes BCR

sur le chromosome 22 et ABL sur le chromosome 22. La protéine de fusion a une forte
activité tyrosine kinase à l’origine du développement tumoral.

3) Surexpression de gènes
4) Les disomies uniparentales

C’est la présence dans une cellule diploïde de 2 séquences homologues héritées d’un
seul parent, voire de deux chromosomes entiers.
Le Prader –Willi est dans 30% des cas du à une disomie uniparentale d’origine
maternelle.

VI : NOMENCLATURE

La plupart des variations nucléotidiques sont rapportées par rapport à la séquence

d’ADN codant.
Quand le changement est rapporté par rapport à la séquence:

 d’ADN codant, on utilise « c. » par exemple c.76A>T

 d’ADN génomique , on utilise « g. » par exemple g.76A>T
 Mitochondriale , on utilise « m. » par exemple m.8933T>C
 d’ARN , on utilise « r. » par exemple r.76a>t

 Protéique on utilise « p. » par exemple p.Thr26Pro

 Q54 -PCR : principe, variantes et principales applications.
I- INTRODUCTION :
-La PCR (réaction de polymérase en chaîne) est une méthode de biologie moléculaire d'amplification génique in vitro.
- Elle permet d’amplifier spécifiquement de façon exponentielle une séquence d’ADN, à partir d’une très petite
quantité de matériel, et faciliter ainsi son analyse.
- Chaque cycle de PCR est constitué de trois étapes : une dénaturation, une hybridation, puis une élongation

II- PRINCIPE DE PCR :

1- Les acteurs de la PCR :
a. ADN : contenant la séquence à amplifier
b. Deux amorces olignonucléotidiques : monobrins complémentaires chacune d’une des extrémités
du fragment à amplifier. Ces amorces (ou primers) seront, une fois hybridées à leurs séquences complémen-
taires respectives, allongées dans le sens 5’ 3’
c. Les DésoxyriboNucléotides-Tri-Phosphates (dATP, dCTP, dGTP, dTTP) utilisés par la Taq
polymérase pour la synthèse du nouveau brin d’ADN complémentaire.
d. L’enzyme, Taq polymérase ( olymerase thermostables)
Le milieu réactionnel : Le milieu réactionnel de la PCR comporte l’ADN à amplifier, les dNTPs, les deux
amorces, la Taq polymérase, un tampon et des ions magnésium (MgCl2). Ces deux derniers composants
définissent un milieu avec un pH optimal et une concentration saline optimale pour le bon fonctionnement
de l’enzyme.
2- REACTION :
La PCR est une technique automatisée. elle se fait dans un thermocycleur qui délivre à chaque instant au milieu
réactionnel une température donnée permettant la réalisation de l’une des trois étapes du cycle de PCR :
dénaturation, hybridation ou synthèse. La répétition pendant une trentaine de fois d’un cycle d’amplification fait
de trois étapes :
a. La dénaturation :
se fait généralement à 94°C et qui permet la séparation des deux brins d’ADN
b. L’hybridation:
La température d’hybridation est spécifique de chaque couple d’amorces. L’hybridation est per-
mise grâce à un abaissement de la température. Cette étape conditionne la spécificité de la réac-
tion+++. Les amorces reconnaissent et se fixent à leurs séquences complémentaires en reformant
des liaisons hydrogène.
c. L’élongation :
la température est réglée à 72°C, température idéale pour l’activité de la Taq polymérase
Cette étape permet à la Taq polymérase de synthétiser le brin complémentaire à l’ADN matrice, grâce aux
dNTPs libres présents dans le milieu réactionnel.
 Au cycle suivant, les nouveaux fragments synthétisés servent à leur tour de matrice pour la synthèse de
nouveaux fragments d’ADN.
 La PCR est donc une combinaison de réactions enzymatiques et de dénaturation physico chimique par la
chaleur. Elle permet de produire, en quelques heures, de grandes quantités de l’ADN de la région à étudier.
Cette quantité est suffisante pour être visualisée sous forme d’une bande fluorescente directement par
électrophorèse et après coloration au bromure d’éthidium.
III- VARIANTES :
1- PCR en temps réel :
Cette technique consiste à mesurer la quantité d’ADN polymérisé à chaque cycle (temps réel) grâce à un
marqueur. Elle repose sur l’utilisation d’amorces ou de sondes fluorescentes. Intégrées durant
l’amplification, les amorces fluorescentes aboutissent à l’émission (SYBR) ou de fluorescence. Hybridées
pendant l’amplification, les sondes fluorescentes peuvent être détruites (système TaqMan) ou non (système
LightCycler), dans les deux cas il se produit une émission de fluorescence. Elle permet par son principe de
faire des mesures quantitatives.
2- RT-PCR
La RT-PCR permet de travailler à partir d’ARN qui est rétrotranscrit par une transcriptase inverse en ADN
complémentaire (ADNc). Ce dernier est utilisé pour réaliser une PCR .
 3- « Nested » PCR :
C’est une PCR en deux étapes successives. Après la première étape de PCR classique, une deuxième
amplification de l’amplicon qui permet à la fois d’augmenter la sensibilité et la spécificité de la méthode. Elle
est très utilisée en virologie.
4- Autres : PCR multiplexe, PCR spécifique d’allèles…

IV- PRINCIPALES APPLICATIONS :

La PCR a de multiples applications, dans tous domaines des sciences de la vie.
1. Détection d’une séquence spécifique d’ADN :
La technique PCR standard, permet de confirmer ou non la présence dans l’ADN étudié d’une séquence
spécifique recherchée .Exemples :
En microbiologie : Recherche chez l’homme de séquences minoritaires spécifiques d’un agent infectieux
donné (HCV, HIV). Pour les virus à ARN, on fait précéder la PCR par une rétro transcription qui synthétise un
ADN viral à partir de son ARN (on parle de RT-PCR.
En génétique humaine : Recherche de séquences spécifiques du chromosome Y pour un diagnostic de sexe.
L’amplification simultanée de plusieurs séquences dispersées, dans une région donnée afin d’explorer un
gène donné (PCR multiplex). La recherche des délétions du gène de la dystrophine (myopathie de
Duchenne/Becker)
L'analyse moléculaire du bras long du chromosome Y permet de mettre en évidence des microdélétions
des régions AZF (azoospermia factor)
2. Détection d’une variation de séquence :
-Etude d’une variation de la taille du segment amplifié. Le polymorphisme du gène de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine ACE (présence ou absence d’un fragment de 300 bases détermine deux
allèles, un avec la délétion D ; et l’autre avec insertion)
- Détection des marqueurs génétiques déterminés par des variations de taille : Les VNTR (Variable
Nucleotides Tandem Repeats) et les CA repeat ou STR (Short tandem repeat)
- Recherche d’une mutation qui supprime ou crée un site de restriction Les enzymes de restriction sont
des enzymes d’origine bactérienne qui reconnaissent des séquences spécifiques d’ADN et qui coupent
à leur niveau.
- PCR avec création artificielle d’un site pour enzyme de restriction
- Diagnostic moléculaire des amyotrophies spinales infantiles par la mise en évidence de la délétion
télomérique du gène SMN (présente chez 95% des patients)
 Q55 Méthodes de diagnostic en
virologie : directes et indirectes
I) Introduction :
⮚ Les virus sont des petits agents infectieux, parasites intracellulaire obligatoire
⮚ Ils sont impliqués de nombreuses pathologies
⮚ Le diagnostic d’une infection virale fait appel à des méthodes de virologie directes et indirectes :
✔ Diagnostic direct = caractérisation directe du virus ou un de ses constituants
✔ Diagnostic indirect = Techniques sérologiques

II) Méthodes directes :

A. Microscopie électronique
⮚ Méthode très performante.⮚ Applicable à tous les produits pathologiques ⮚ Inconvénients : matériel coûteux

B. Isolement et identification du virus

- Effet cytopathique (ECP) : témoin visible en microscopie optique de la multiplication lytique du virus.
Les cellules en cultures in vitro (qui sur le support de verre ou de plastique, apparaissent normalement
plates, confluentes, peu réfringentes) s’arrondissent, deviennent réfringentes et se détachent du support
dans le milieu de culture.
- La coloration de la culture cellulaire permet parfois de voir des inclusions de matériel anormal.
- Généralement, les virus à ARN donnent des inclusions cytoplasmiques, tandis que les virus à ADN
donnent des
inclusions nucléaires.
- Lorsque l’ECP est tardif ou absent : recherche de l’antigène viral (immuno-cytodiagnostic) ou des génomes viraux.
⮚ Avantages :
o Bonne sensibilité +++.
o Coût raisonnable.
o Mise en disposition de souches, utilisées par exemple dans la mise au point des vaccins (ex : vaccin anti-
grippal chaque année).
⮚ Inconvénients :
o Résultat lent : 48 heures à 10 jours.
o Lecture opérateur dépendant +++.
o Culture pratiquée dans peu de laboratoires.
o Certains virus ne sont pas cultivables.

C. Techniques immunologiques (détection des Ag viraux) :

⮚ Immunofluorescence :
o Principe : visualisation directe de la présence de l’Ag à l’aide d’un Ac* spécifique marqué par un
fluorochrome
o Avantages : ▪ Rapide (temps de réalisation est de moins de 2h)
▪ Simple (réactifs commercialisés)

⮚ Agglutination
o Principe : sur des particules inertes (latex) on fixe des Ac (anti virus x) 🡪 Addition du prélèvement :
▪ Si présence de l’antigène: Fixation sur l’AC = agglutination visible à l’oeil nu.
▪ Si pas d’Ag= pas de réaction
o Avantage : rapide o Inconvénients : moins sensible
⮚ Technique immunoenzymatiques 🡪 ELISA directe :
o Principe :
▪ Adsorption de l’Ac sur une plaque + addition d’Ag + addition d’un Ac conjugués à la phosphatase
alcaline qui se fixe sur l’Ag et lavage
▪ Addition du substrat :
- Virus présent 🡪 coloration
- Virus absent 🡪 pas de coloration
o Avantages : rapide et simple
 D. Techniques des diagnostics rapides :
⮚ Principe : centrifugation de l’inoculum + détection des Ag viraux avant apparition de l’ECP (ACm + test
immunoenzymatiques ou immunofluorescence)
⮚ Avantages : simple et rapide (24 h)
⮚ Inconvénients:
o Peu sensible
o Application limitée aux infections ou le virus est produit en quantité.
o Pas possible de réaliser les antivirogrammes
E. Techniques Moléculaires (FISH / PCR et RT-PCR / Séquençage) :
⮚ Intérêt dans l’étude de la résistance aux antirétroviraux, le génotypage (HCV) et les études épidémiologiques.
⮚ Avantages :
o Très sensible ± rapide
o Tous les tissus et tous les liquides biologiques peuvent faire l’objet d’un prélèvement pour le diagnostic.
⮚ Limites:
o Contaminations: faux positifs
o Substances inhibitrices: faux négatifs
o Coûteuse +++

III) Méthodes indirectes 🡪 sérologie :

⮚ Le diagnostic sérologique consiste à rechercher les AC synthétisés par l’hôte en réponse à une infection
⮚ C’est la démarche de choix surtout pour le diagnostic des infections persistantes.
⮚ Plusieurs techniques sont utilisées pour cela :
✔ ELISA indirecte :
o Adsorption de l’Ag
o Addition du sérum (Ac reconnaissant les Ag)
o Ajout des Ac secondaires couplés à la phosphatase alcaline
o Rajout des substrats :
▪ Coloration : présence des Ac
▪ Pas de coloration : absence des Ac
✔ ElISA sandwich : même principe, sauf que ici chaque molécule d’IgG est capable de fixer 2 molécules d’Ag
(on utilise alors un Ag à la place d’un Ac secondaire).
✔ Immunofluorescence indirecte :
o Fixation de cellules infectées sur une lame
o Ajout de sérum (Ac?)
o Addition d’une antiglobuline humaine marquée à la fluorésceïne 🡪 Fluorescence = présence d’Ac

✔ Inhibition de l’hémagglutination :
o Certains virus présentent des récepteurs pour les hématies, l’hémagglutinine
o Virus (surnageant de culture) + hématies = sédimentation des hématies (HA)
o Virus test + GR + dilutions croissantes du sérum à tester 🡪 Présence d’AC : pas d’hémmaglutination

Limites du diagnostic indirect

- Faux négatifs en cas d’immunodépression ou chez l’enfant jeune. Chez le nourrisson, les anticorps maternels
transmis faussent le résultat.
- Le délai de mise en œuvre par l’organisme de la RI est incompatible avec un diagnostic en temps utile pour la mise en
route du traitement d’une infection aiguë.
- Le sérodiagnostic peut être faussement positif du fait de réactions croisées entre les membres d’une même famille vi-
rale ou du fait que certains virus sont capables de déclencher par stimulation polyclonale B des réactions
immunitaires très larges, non spécifiques.
 La technique immuno-enzymatique ELISA : Principe
et Principales Applications

Plan : I-Intodtution

II-Principe de Base de l’ELISA

III-Type de l’ELISA

IV-Applications de l’ELISA et Limites

I-Introduction :
• La technique ELISA est une technique immuno-enzymatique de détection qui permet de
visualiser une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l'action sur
un substrat d'une enzyme préalablement fixée à l'anticorps.
• On distingue 4 méthodes différentes. DIRECT-INDIRECT-SANDWISH-ELISA COMPETITIVE.
• Techniques très importante dans l’aide au diagnostique en permettant la détection des
antigènes où anticorps selon la méthode utilisée.

II- PRINCIPE :

Le principe de l’ELISA indirect consiste à détecter la présence d’un anticorps spécifique / antigène dans un
échantillon. Pour cela nous avons besoin :
• D’un antigène (ELISA indirect) / anticorps (ELISA Direct) connu spécifique à l’anticorps recherché ou
l’antigène
• D’un échantillon à analyser
• D’un anticorps secondaire anti IgG couplé à une peroxydase (cet anticorps va reconnaitre
spécifiquement le complexe anticorps-antigène)
• Du substrat spécifique à l’enzyme qui va être colorée après réaction avec la péroxydase
Le test comporte quatre étapes principales :

Le processus se déroule en plusieurs étapes clés :

1. Fixation de l'anticorps de capture ou de l’antigène :
- L'anticorps de capture ou l'antigène cible est immobilisé sur un support, généralement une
plaque de microtitrage à puits.
- Incubation de la solution pendant une nuit à 4°C.
- Lavage pour éliminer les composants non liés.
2. Ajout de l'échantillon contenant l'antigène ou l'anticorps:
- Ajout de l'échantillon biologique contenant l'antigène ou l'anticorps à identifier.
- Le mélange est ensuite incubé à 37°C pendant une période de 2 heures.
- Lavage pour éliminer les éléments non spécifiques.
 3. Fixation de l'anticorps de détection marqué avec une enzyme :
- Fixer un anticorps de détection marqué avec une enzyme spécifique sur l'antigène recherché.
- Cette liaison se produit lors d'une incubation de 2 heures à 37°C.
- Lavage pour éliminer les excédents.
4. Révélation avec une solution contenant le substrat de l'enzyme: La dernière étape consiste à
ajouter une solution révélatrice contenant le substrat de l'enzyme. Le mélange est incubé pendant
une période allant de 30 à 120 minutes. Au cours de cette réaction, un produit soluble et coloré est
généré.
5. Mesure par spectrophotométrie : Le produit de réaction obtenu est soluble et coloré, ce qui
permet sa détection par spectrophotométrie. L'utilisation quantitative de l'ELISA, la densité optique
ou les unités de fluorescence de l'échantillon sont interpolées sur une courbe d'étalonnage.

III-TYPES D’ELISA :
1. ELISA DIRECT :
- Dans l'ELISA direct, l'antigène cible est fixé directement sur la plaque de microtitrage.
L'anticorps marqué avec une enzyme spécifique à l'antigène est ajouté et se lie directement à
l'antigène.
2. ELISA Indirect :
- L'ELISA indirect utilise deux anticorps . Dans la première étape, l'anticorps primaire spécifique à
l'antigène est incubé sur la plaque. Après le lavage, un anticorps secondaire marqué avec une
enzyme et spécifique à l'anticorps primaire est ajouté.
- L'ELISA indirect est plus sensible que l'ELISA direct.
3. ELISA Sandwich :
- L'ELISA sandwich est utilisée pour détecter un antigène spécifique plutôt qu'un anticorps. Dans
cette méthode, un anticorps capture est fixé sur la plaque, puis l'échantillon contenant l'antigène
est ajouté. Ensuite, un second anticorps marqué avec une enzyme, spécifique à un site différent de
l'antigène, est ajouté.L'antigène est ainsi "piégé" entre les deux anticorps, d'où le terme
"sandwich".
- Cette méthode est très spécifique et sensible, ce qui la rend particulièrement adaptée à la
détection d'antigènes.
4. ELISA compétitive.

IV-APPLICATIONS:
l'ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) a un large éventail d'applications en diagnostic médical.
Voici quelques-unes de ses applications spécifiques dans ce domaine :

1. Dépistage de maladies infectieuses :

- VIH (Virus de l'immunodéficience humaine) : détecter les anticorps anti-VIH dans le sang .
- Maladie de Lyme: détecter les anticorps dirigés contre Borrelia burgdorferi.
2. Surveillance des niveaux de médicaments:
3. Détection de marqueurs tumoraux :

- Tels que le PSA ➔surveiller l'évolution de la maladie et l'efficacité du traitement.

4. Détection d'anticorps auto-immuns : le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde.
6. Tests de grossesse : hCG dans l'urine.
7. Dépistage de réactions allergiques :

V-AVANTAGES ET LIMITES :
• Avantages multiples :
• spécificité grâce aux anticorps monoclonaux
• quantification précise,
• sensibilité accrue grâce aux anticorps secondaires,
• facilité d'accès aux kits ELISA préfabriqués avec une validité d'un an.

• Limites :
• interprétation délicate des résultats pour le dosage quantitatif,
• reproductibilité parfois insatisfaisante,
• sensibilité de la technique aux variations de température, de pH et d'exposition à la
lumière.
 Electrophorèse des protéines sériques : principe, variations
et principaux profils pathologiques

Plan : I-INTRODUCTION

II-Principe de l’électrophorèse des protéines sériques

III- Variations
IV-Principaux profils pathologiques

I. Introduction :
- L’électrophorèse des protéines sériques (EPS) est un examen de biologie médicale qui a pour
but la séparation et l’analyse des protéines sériques.
- Elle est fondée sur le principe du déplacement des protéines dans un champ électrique dans
des conditions définies de force ionique, de pH, et de courant électrique appliqué.
- Elle participe à l’établissement du diagnostic de certains cas d’inflammation, de cancers ou
d’infection.

II. PRICIPE DE L’EPS :

- Les protéines sont des molécules amphotères, elles possèdent à la fois des fonctions acides
(groupement carboxylique : R - COOH) et basiques (groupement amine : R – NH2).
- Soumises à un champ électrique dans un tampon donné, les protéines chargées négativement
au pH Plasmatique se déplacent à différentes vitesses qui résultent de plusieurs facteurs.
- La mobilité électrophorétique est proportionnelle à la charge des protéines, inversement
proportionnelle à leur rayon et à la viscosité du milieu.
- Les variations possibles dans les techniques d'électrophorèse comprennent :
▪ L’électrophorèse en veine liquide : sans support, au milieu d’un liquide,
couteuse et lente.
▪ L’électrophorèse sur support : Le mélange à séparer est déposé sur un support
convenable, poreux et imprégné de tampon :
• EPS sur papier : assez peu résolutive, utilisée pour molécules de petites
tailles.
• Électrophorèse sur acétate de cellulose : peu résolutive, Permet de
séparé les protéines en 5 fractions
• Électrophorèse sur gel d'agarose : Cette technique est moins précise
que l'électrophorèse sur gel de polyacrylamide, mais elle est souvent
utilisée pour la séparation des protéines dans le sérum.
• Électrophorèse sur gel de polyacrylamide : Cette méthode est plus
précise et sépare les protéines en fonction de leur taille et de leur
charge.
▪ L’électrophorèse capillaire : automatisée, se fait dans un tube de faible diamètre
remplie d’un tampon composé d’électrolytes. Le capillaire utilisé est ouvert à
ses deux extrémités. Le principe de séparation est basé sur deux phénomènes
majeurs : l’électro-migration et l’électro-endosmose.

III. VARIATIONS :
 Les résultats de cet examen sont présentés sous forme d’un graphe.
Les protéines sériques sont principalement classées en cinq fractions principales lors de
l'électrophorèse des protéines sériques, dont les variations peuvent réveler plusieurs
pathologies :
- Albumine : Elle est la fraction la plus abondante et migre le plus rapidement vers l'anode.
▪ La principale protéine plasmatique, elle est produit par le foie.
▪ Bis albuminémie : dédoublement du pic due à une Mutation héréditaire ou une
anomalie acquise transitoire (fistule pancréatique…)
▪ Analbuminémie : très petit pic d’albumine, contrastant avec une augmentation
compensatrice de toutes les globulines
▪ Hypoalbuminémie : Hémodilution (grossesse), insuffisance d’apport
(malnutrition), ou défaut de synthèse (insuffisance hépatocellulaire, hépatite),
inflammation, pertes d’origine urinaire (syndrome néphrotique), digestives
(entéropathies exsudatives), ou cutanées (brulures étendues) ;
hypercatabolisme : hypercorticisme, hyperthyroïdie.
▪ Hyper albuminémie : hémoconcentration due à des pertes liquidiennes, ou à
un diabète insipide.
- Alpha-1 globulines : d’un groupe hétérogène qui contient principalement :
▪ α1-antitrypsine : synthèse hépatique , role dans Réaction inflamatoire ;
Orosomucoïde : rôle dans inflammation et transport de certains médicaments.
▪ Hyper-α-1-globulinémie : syndrome inflammatoire en association avec
l’augmentation de l’α-2
▪ Hypo-α-1-globulinémie : Dénutrition sévère–Insuffisance hépatocellulaire –
Déficit génétique en α-1 antitrypsine
- Alpha-2 globulines : Elles incluent des protéines inflammatoires comme :
▪ α2-Macroglobine : augmente bcp dans sd nephrotique. ; Haptoglobine : rôle
dans l’hemolyse ; Céruléoplasmine : transport du cuivre
▪ Hyper-α-2-globulinémie : La réaction inflammatoire de phase aiguë,
Syndrome nephrotique, Vascularites, maladie des chaines lourdes α
▪ Hypo-α-2-globulinémie : Hémolyse – insuffisance hépatocellulaire –
dénutrition
- Bêta globulines : Elles comprennent les lipoprotéines et d'autres protéines :
▪ Transferrine (Tf) ou Sidérophiline ; Fibrinogène ; CRP
▪ Hyper-β-1-globulinémie : carence martiale – double pic en cas d’hémolyse –
traitement oestroprogestatif
▪ Hyper-β-2-globulinémie : Hypercomplémentémie d’origine inflammatoire –
Obstruction biliaire intra ou extra hépatique
▪ Hypo-β-1-globulinémie : insuffisance – hépatocellulaire – surcharge martiale
– dénutrition –fuite protéique d’origine digestive ou rénale –transfusions
répétées.
▪ Hypo-β-2-globulinémie : Hypocomplémentémie.
- Gamma globulines : Elles sont principalement constituées d'immunoglobulines (anticorps).
▪ Hyper-γ-globulinémie :
• Hyper-gammaglobulinémie polyclonale : maladies auto-immunes
(connectives … ) , pathologies hépatiques, infections virales,
bactériennes, et parasitaires
• Gammapathie monoclonale
▪ Hypo-γ-globulinémie : Hémopathie maligne - Pertes protéiques – Maladies
virales – Agammaglobulinémie liée a l’X – Déficit congénital en IgA –Déficits
immunitaire combinés sévères (DICS) – Myélome à chaine léger
 - Les variations normales dans les profils électrophorétiques peuvent être observées en
fonction de l'âge, du sexe et d'autres facteurs.
IV. PRINCIPAUX PROFILS PATHOLOGIQUES :
Les différents profils pathologiques rencontrés lors d’interprétation d’un protéinogramme :
1. Hypoalbuminémie : Une diminution de la fraction albumine peut indiquer des
troubles hépatiques, rénaux ou nutritionnels.
2. Pic monoclonal : Un pic monoclonal dans la fraction des gammaglobulines peut
indiquer la présence de gammapathie monoclonale, souvent associée à des troubles
du système immunitaire, tels que le myélome multiple.
3. Hypo-α1-antitrypsinémie : Une diminution de l'alpha-1 antitrypsine peut être
associée à des troubles pulmonaires et hépatiques.
4. Syndrome inflammatoire aigue : une hyper α1 et hyper α2 globulines
5. Syndrome inflammatoire chronique : une hyper α1et α2 globulines et une
hypergammaglobulinémie
6. Sd nephrotique : hyper alpha 2 importante liée à l’augmentation de l’ α2-
macroglobuline et des β lipoprotéines synthétisées par le foie pour équilibrer la
pression oncotique, associée à une hypo protidémie sévère due à la fuite rénale et à
une protéinurie massive .
7. Bloc beta-gamma : liée à l’augmentation de la synthèse des IgA et des IgM, qui
dépasse celle des IgG et qui se positionne dans la zone entre bêta et gamma , peut etre
du à une hépatopathie ( cirhose , hépatite virale ou médicamenteuse ) .