D O S S I E R T H É M A T I Q U E

Physiopathologie de l’hypertension portale

● P. Sogni*

P O I N T S F O R T S
P O I N T S F O R T S Cirrhose

■ Au cours de la cirrhose, il existe une hyperproduction Résistance au flux sanguin portal

artérielle de NO responsable, au moins en partie, de la vaso- – résistances fixes
4 –
dilatation associée au syndrome hyperkinétique permettant – résistances modulables
le maintien de l’hypertension portale. 1
■ Il existe au niveau intrahépatique une augmentation de la +
production locale d’endothéline et une diminution de la pro- + Hypertension portale
duction de NO qui pourraient participer à l’augmentation
des résistances intrahépatiques.
■ La modulation de la production de NO et d’endothéline
au cours de la cirrhose constitue une perspective thérapeu- 2 Collatérales porto-caves
tique intéressante.

Vasodilatation artérielle 3
u cours de la cirrhose, un certain nombre d’événe- Débit cardiaque et splanchnique

A ments successifs vont entraîner le développement

d’une hypertension portale éventuellement res-
ponsable de complications cliniques (figure). De nombreux tra-
Volume plasmatique

vaux ont essayé de mettre en évidence une substance qui, libérée
dans la circulation splanchnique et évitant le foie par les shunts
porto-caves, pouvait être responsable de la vasodilatation asso-
ciée au syndrome hyperkinétique. De nombreux candidats ont été
testés. En fait, toutes ces substances circulantes agissent sur une
cible commune qui est la paroi vasculaire et en premier lieu l’en-
dothélium. Les progrès dans la compréhension de la physio-
pathologie de l’hypertension portale ont donc été associés à ceux
de la biologie vasculaire et, en particulier, à la description des
médiateurs endothéliaux (1, 2).
Figure. Schéma physiopathologique de l’hypertension portale.
Il existe d’abord une augmentation des résistances vasculaires intrahépatiques
(1) due à la cirrhose et responsable d’une augmentation de la pression dans le
système porte. Il va alors se développer une circulation collatérale porto-cave
(2), essayant de dériver le sang d’une zone de haute pression vers une zone de
basse pression. L’ouverture de ces shunts va entraîner le développement d’un
syndrome hyperkinétique (3), responsable du maintien de l’hypertension por-
tale (4).
CIRCULATIONS ARTÉRIELLES ET INTRAHÉPATIQUES :
RÔLE DES MÉDIATEURS ENDOTHÉLIAUX

Vasodilatation artérielle et cirrhose : rôle du NO (3-7)

Le monoxyde d’azote (NO) est synthétisé par les NO-synthases
(NOS) qui vont donner, à partir d’une molécule de L-arginine,
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Cochin
et faculté Cochin-Port-Royal, université Paris V, Paris. une molécule de L-citrulline et une molécule de NO. D’abord

218 La lettre du l’hépato-gastroentérologue - n° 5 - vol. V - septembre-octobre 2002

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reconnu comme un endothelium-derived relaxing factor (3), son
caractère ubiquitaire et ses fonctions multiples ont été abondam-
ment étudiés. En effet, outre son effet vasculaire, de nombreuses
autres propriétés ont été décrites : neuromédiateur, rôle dans les
défenses immunitaires ou anti-infectieuses, action sur l’aggréga-
tion plaquettaire et adhésion leucocytaire, rôle dans le choc sep-
tique ou encore dans la cancérogenèse. Au niveau du muscle lisse
vasculaire, le NO va agir en stimulant la guanylate-cyclase et donc
en augmentant la synthèse du GMP-cyclique. Le NO étant une
petite molécule, facilement diffusible et très réactive (notamment
avec l’hémoglobine), son action vasculaire est donc locale. Dans
les conditions physiologiques, le NO est synthétisé au niveau
endothélial par l’isoforme constitutive endothéliale des NOS
(NOS3, NOS III ou eNOS), dont l’activité est régulée à court
terme par les variations de calcium intracellulaire, notamment
dues aux variations rapides des forces de cisaillement. À long
terme, la régulation de NOS3 se fait également au niveau trans-
criptionnel. Au cours du sepsis ou après action de cytokines pro-
inflammatoires, l’isoforme inductible des NOS (NOS2, NOS II
ou iNOS) peut être induite à la fois au niveau des cellules endo-
théliales et musculaires lisses. Cette isoforme synthétise de
grandes quantités de NO de manière prolongée et joue un rôle
majeur dans le choc septique.
En 1991, Vallance et Moncada ont émis les premiers l’hypothèse
qu’une hyperproduction de NO pourrait être responsable de la
vasodilatation artérielle systémique et splanchnique associée à
l’hypertension portale. De nombreux travaux expérimentaux ont
depuis confirmé cette hypothèse. De nombreux arguments plai-
dent pour un rôle prépondérant de la NOS3 au niveau artériel sys-
témique et splanchnique. En revanche, une expression de l’iso-
forme NOS2 pourrait également être en cause, par exemple au
cours des cirrhoses graves où le sepsis et la translocation bacté-
rienne sont particulièrement fréquents. Dans ces circonstances,
la vasodilatation de base due à une hyperactivité NOS3 pourrait
être accentuée par l’induction de NOS2, avec d’éventuels effets
délétères sur les fonctions rénales ou pulmonaires.
Vasoconstricteurs artériels et cirrhose :
rôle de l’endothéline (8, 9)
L’endothéline est un petit peptide de 21 acides aminés découvert
en 1988. Sa propriété essentielle est d’être un puissant vaso-
constricteur. Il va agir en se fixant sur deux types de récepteurs
(ETA et ETB) qui peuvent réagir différemment en fonction de
leur localisation cellulaire. La fixation de l’endothéline-1 aux
récepteurs ETA sur la cellule musculaire lisse est responsable
d’une contraction de ces cellules. En revanche, la fixation aux
recepteurs ETB des cellules endothéliales est responsable d’une
vasodilatation par l’intermédiaire d’une libération de NO. Par
ailleurs, l’endothéline intervient dans le remodelage vasculaire et
dans les processus de fibrogenèse.
La lettre du l’hépato-gastroentérologue - n° 5 - vol. V - septembre-octobre 2002
H É M A T I Q U E
Pour contrebalancer l’effet vasodilatateur du NO, les mécanismes
vasoconstricteurs sont stimulés. En effet, au cours de la cirrhose,
au niveau artériel systémique et splanchnique, on observe une
augmentation de l’endothéline, du système rénine-angiotensine
et des catécholamines. Cependant, ces systèmes sont insuffisants
pour s’opposer à l’effet du système NO au niveau artériel dans la
cirrhose.
Réactivité vasculaire intrahépatique et cirrhose
(7, 10-13)
Au cours de la cirrhose, il existe une augmentation de la résis-
tance vasculaire intrahépatique. Pendant longtemps, cette aug-
mentation de résistance était considérée comme fixée, due à la
fibrose et aux déformations des sinusoïdes. Il est apparu récem-
ment qu’une part de cette augmentation pouvait être modulable,
liée à des phénomènes vasomoteurs intrahépatiques. Cependant,
les parts respectives de résistance fixée ou modulable ne sont pas
clairement connues, notamment chez l’homme.
L’endothéline pourrait jouer un rôle majeur dans l’augmentation
de la réactivité vasculaire intrahépatique. En effet, il a d’abord
été montré expérimentalement que le foie était sensible à l’action
vasoconstrictrice de l’endothéline. Par ailleurs, il existe une aug-
mentation de la production locale d’endothéline et une augmen-
tation de la sensibilité des cellules étoilées du foie au cours du
développement de la fibrose hépatique. À côté de cet effet à court
terme, l’endothéline pourrait jouer également un rôle majeur dans
la régulation de la fibrogenèse et donc indirectement sur la réac-
tivité vasculaire intrahépatique.
La réactivité vasculaire du foie normal peut être modulée par le
NO. Il a été démontré que l’apport de NO ou de L-arginine dimi-
nuait les résistances intrahépatiques. Cet effet était inhibé par les
inhibiteurs spécifiques des NOS ou par l’inhibition de la voie de
la guanylate-cyclase soluble. Si l’endothéline apparaît comme un
facteur important dans l’augmentation de la résistance intrahépa-
tique en cas d’atteinte hépatique, le NO devrait jouer un rôle
opposé. En fait, un certain nombre de données expérimentales sont
en faveur d’une diminution de la production intrahépatique de NO
au cours de la cirrhose. La source essentielle du NO dans le foie
normal est représentée par la NOS3 des cellules sinusoïdales. Plus
qu’un défaut quantitatif de NOS3, il s’agirait, tout au moins dans
certains modèles de cirrhose, d’un défaut qualitatif de NOS3. L’hy-
pothèse d’une augmentation de la liaison de la protéine NOS3 à
la cavéoline a été évoquée pour expliquer cette diminution d’ac-
tivité. Ces éléments restent à démontrer chez l’homme.
COMPLICATIONS DE L’HYPERTENSION PORTALE
(14-17)
En dehors du développement de la circulation collatérale et des
varices, l’hypertension portale est impliquée dans d’autres mani-
219
D O S S I E R T
festations cliniques, notamment rénales (ascite et syndrome hépa-
torénal) et pulmonaires (syndrome hépatopulmonaire et hyper-
tension artérielle pulmonaire).
Au niveau rénal, la vasodilatation artérielle est associée à une sti-
mulation des mécanismes vasoconstricteurs à la fois généraux et
locaux, entraînant une rétention d’eau et de sodium. Ces méca-
nismes physiopathologiques poussés à l’extrême aboutissent au
syndrome hépatorénal.
Des anomalies vasculaires pulmonaires sont fréquentes chez les
patients atteints de cirrhose et peuvent parfois augmenter la mor-
bidité ou la mortalité de cette affection. Le syndrome hépato-
pulmonaire se caractérise par une hypoxémie due à une vasodi-
latation pulmonaire excessive responsable d’échanges gazeux
alvéolaires anormaux. En dehors de rares cas de shunts anato-
miques décrits, le rôle du NO semble important pour expliquer
ces shunts fonctionnels. À l’inverse, l’hypertension artérielle pul-
monaire se caractérise par des anomalies similaires à celles obser-
vées anatomiquement dans l’hypertension artérielle pulmonaire
primitive. Le rôle d’une dysfonction endothéliale à ce niveau a
été proposé, avec une prépondérance des facteurs vasoconstric-
teurs (endothéline, sérotonine) par rapport aux facteurs vasodi-
latateurs (NO et prostacycline).
CONCLUSION ET PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES
(18, 19)
Le rôle des facteurs endothéliaux est maintenant démontré dans
les modifications hémodynamiques associées à l’hypertension
portale, permettant d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques.
Ce type d’approche vise non seulement la correction du syndrome
hyperkinétique associé à l’hypertension portale, mais aussi la
régulation de la circulation intrahépatique au cours de la cirrhose
en optimisant éventuellement les capacités fonctionnelles de réac-
tivité vasculaire hépatique.
Schématiquement, les traitements visant à moduler le NO pour-
raient agir soit en inhibant l’hyperproduction artérielle de NO,
soit en augmentant l’apport de NO au niveau intrahépatique.
Cependant, la première voie est limitée par le manque de sélec-
tivité des inhibiteurs de NOS. Les dérivés nitrés pourraient théo-
riquement être envisagés comme deuxième voie thérapeutique.
Ils gardent cependant un risque d’effet systémique et donc d’ef-
fet délétère sur la fonction rénale.
Il a été montré que des inhibiteurs spécifiques de l’endothéline,
pouvaient diminuer expérimentalement la pression porte en
modulant la réactivité intrahépatique et de la circulation collaté-
rale. Cet effet bénéfique aigu doit cependant être confirmé chez
l’homme. Par ailleurs, l’effet éventuellement délétère de ces molé-
220 La lettre du l’hépato-gastroentérologue - n° 5 - vol. V - septembre-octobre 2002
H É M A T I Q U E
cules dans la régulation à long terme de la fibrogenèse reste à éva-
luer. ■
Mots clés. Cirrhose - Hypertension portale - Monoxyde
d’azote - Endothéline.
R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
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