Article à jour au 23/05/2018

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Protoxyde d’azote
M. Le Guen, T. Baugnon

Le protoxyde d’azote est un agent volatil utilisé dans le domaine médical depuis plus de 150 ans. Ses
propriétés pharmacologiques en font toute la particularité puisqu’il présente à la fois des propriétés
analgésiques, de type non morphinique passant par une action supraspinale, des propriétés
euphorisantes lui valant la dénomination de « gaz hilarant » et des propriétés anxiolytiques, voire
anesthésiques faibles, le faisant largement proposer comme agent anesthésique volatil adjuvant. Ses
conditions d’emploi sont désormais précisées pour en garantir l’innocuité et l’efficacité maximale, telles
qu’une information préalable du patient pour une utilisation à des fins analgésiques (réduction de foyer
fracturaire, ponctions diverses), un usage associé exclusivement à l’administration d’oxygène, des
dispositifs particuliers d’administration avec valves antiretour ou des systèmes de ventilation spécifiques
au bloc pour limiter la pollution environnementale. Cet agent ancien possède néanmoins un certain
nombre de contre-indications à son emploi, parmi lesquelles se trouvent les patients présentant des
déficits connus ou probables en vitamine B12, ou en folates, et les épanchements aériques de cavités non
extensibles. Enfin, un certain nombre d’effets indésirables, tels les nausées et vomissements
postopératoires, les effets neurotoxiques, etc., sont rapportés justifiant finalement son emploi raisonné et
probablement restreint.
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Mots clés : Agent volatil anesthésique ; Protoxyde d’azote ; Analgésique non morphinique ;
Gaz anesthésique

Plan Humphrey Davy, jeune pharmacien, se l’administre en 1799 au

cours d’une rage dentaire accompagnée de migraine et décrit à
¶ Introduction 1 cette occasion les effets analgésiques complémentaires des effets
dysphoriques déjà connus. Il suggère alors l’utilisation du
¶ Propriétés pharmacologiques 2
protoxyde d’azote pour la chirurgie mais se heurte à une
Pharmacodynamie – pharmacocinétique 2
dénégation générale. C’est Horace Wells, dentiste de profession,
Propriétés anesthésiques 2
en 1844 qui replace cet agent dans la pharmacopée après s’être
Propriétés analgésiques 2
fait arracher une dent sous protoxyde d’azote, ayant observé
Effets secondaires indésirables 3
qu’un de ses amis ne ressentait aucune douleur tant qu’il
¶ Précautions d’emploi 4 inhalait ce gaz après s’être écorché la cheville. Il l’adopte donc
Danger des mélanges hypoxiques 4 pour ses patients avec un bon niveau de satisfaction [1].
Contre-indications d’utilisation 4
Le protoxyde d’azote arrive en France en 1867 et rapidement
Recommandations dans l’utilisation 4
l’utilité d’une inhalation concomitante d’oxygène est mise en
¶ Toxicité et pollution 4 évidence afin d’en limiter les effets secondaires. La première
Toxicité neurologique 4 revue générale sur les effets anesthésiques du protoxyde d’azote
Toxicité hématologique 5 est publiée par Clément en 1939. Le protoxyde d’azote devient
Infertilité et tératogenèse 5
alors apprécié non seulement comme adjuvant de l’anesthésie
Autres toxicités 5
générale, mais aussi pour ses propriétés analgésiques bien
Pollution au bloc opératoire et en salles de soins 6
qu’assez mal expliquées. Il faut attendre la fin du XXe siècle et
Pollution atmosphérique 6
le développement des techniques de biologie moléculaire plus
¶ Conclusion et controverse actuelle : faut-il encore utiliser performantes pour élucider le mystère des propriétés analgési-
le protoxyde d’azote ? 6 ques du protoxyde d’azote. Encore aujourd’hui, il s’agit d’un gaz
largement employé à l’hôpital mais aussi en dehors (préhospi-
talier ou en médecine de catastrophe) et le protoxyde d’azote à
■ Introduction été élu « molécule de l’année » en 1992 par le journal Scien-
ces [2]. Pourtant, la controverse sur ses caractères de sécurité
Le protoxyde d’azote (N2O) a été initialement synthétisé au d’emploi est toujours ouverte au vu de données cliniques et
e
XVII siècle puis purifié en 1772 par Priestley (Leeds 1733-1804). expérimentales récentes.

Anesthésie-Réanimation 1
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 36-279-A-10 ¶ Protoxyde d’azote
■ Propriétés pharmacologiques
Pharmacodynamie – pharmacocinétique
Le protoxyde d’azote est un gaz dont l’absorption se fait très
rapidement par voie pulmonaire (gaz inhalé). Du fait de sa
grande diffusibilité et de sa faible solubilité, la concentration
alvéolaire du protoxyde d’azote approche la concentration
inhalée en quelques minutes. La distribution se fait ensuite
uniquement sous forme dissoute dans le sang (absence de
combinaison sur l’hémoglobine) vers les tissus richement
vascularisés, notamment dans le cerveau. Le protoxyde d’azote
ne subit aucun métabolisme et est éliminé par voie
pulmonaire [3].
Le protoxyde d’azote (formé de deux atomes d’azote et d’un
atome d’oxygène) est un gaz incolore, inodore, comportant une
discrète saveur sucrée et qui est dépresseur du système nerveux
central avec un effet dose-dépendant. Son pouvoir anesthésique
établi par la concentration alvéolaire minimale (CAM), c’est-à-
dire la concentration nécessaire pour que 50 % d’une popula-
tion donnée ne réagisse plus à un stimulus standardisé en
conditions normobares, est estimé à 104 % [4]. De ce fait, il ne
peut être utilisé seul et sans oxygène pour une anesthésie
générale en conditions normobares. Par ailleurs, son faible
. coefficient de solubilité dans l’eau ou l’huile explique un début
d’action et une élimination rapides à l’arrêt de toute
administration.
Une des caractéristiques de ce gaz en association avec d’autres
agents volatils (halogénés notamment) tient au phénomène
d’effet deuxième gaz. Il s’agit des modifications de composition
d’un mélange gazeux au sein de l’alvéole pulmonaire. Ainsi, le
protoxyde d’azote diffuse plus vite de l’alvéole au compartiment
sanguin lorsqu’il est ajouté secondairement à un mélange de gaz
contenant un agent halogéné (de l’halothane au desflurane) [5].
La concentration de cet halogéné est alors augmenté, ce qui
permettrait d’accélérer la vitesse d’induction. Ceci est vrai même
à bas débit de gaz frais [6]. À l’inverse, à l’arrêt de l’administra-
tion de protoxyde d’azote, les concentrations alvéolaires
s’élèvent rapidement par une diffusion rapide du sang vers
l’alvéole et peuvent conduire à une hypoxémie en cas d’hypo-
ventilation alvéolaire et/ou en l’absence d’adjonction d’oxygène
au mélange de gaz inspiré [7]. Ce phénomène d’hypoxémie de
diffusion est à l’origine d’une morbidité anesthésique non
négligeable par le passé mais encore rencontrée de nos jours [8].
Propriétés anesthésiques
Compte tenu de son faible pouvoir anesthésique, le pro-
toxyde d’azote est devenu un adjuvant des anesthésiques,
notamment inhalatoires, dont il réduit significativement la
consommation pour un effet équivalent [9]. Cette épargne est
d’environ 30 % pour les halogénés et de la même façon, il est
observé une réduction de 25 % de la consommation de propo-
fol [10, 11]. Cette réduction de consommation d’agents anesthé-
siques pourrait entraîner une économie de 20 % du coût
pharmacologique de l’anesthésie.
Trois cibles du protoxyde d’azote ont été récemment suggé-
rées. La première, et la principale, se rapproche de l’action des
benzodiazépines par la facilitation de la neurotransmission
GABAergique inhibitrice par une action directe du protoxyde
d’azote sur la sous-unité alpha des récepteurs aux benzodiazépi-
nes (canal ionique à 5 sous-unités ligand-dépendant) [12]. Cette
action pourrait être modulée par le monoxyde d’azote (NO) via
les NOS (nitric oxyde synthase) neuronales [13]. Par ailleurs, les
canaux potassiques tels que les canaux TREK-1 (TWIK1-related
K+ ) qui, une fois activés, augmentent la conductance potassi-
que et ainsi conduisent à l’hyperpolarisation du neurone
au-delà de son seuil habituel, sont une autre voie [14] . La
troisième cible supposée est le récepteur glutamate de type
N-méthyl-D-aspartate (NMDA), lequel est inhibé par le pro-
toxyde d’azote, induisant de fait une inhibition des courants
transmembranaires [15, 16].
2 Anesthésie-Réanimation
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N2O
BZD
GABA
γ α
β
β
α
Cl-
Voie de la GMPc
Figure 1. Action anesthésique du protoxyde d’azote. GABA : acide
gamma-aminobutyrique ; BZD : benzodiazépine ; GMPc : guanosine mo-
nophosphate cyclique.
Propriétés analgésiques
L’effet analgésique du protoxyde d’azote a été pendant de très
longues années l’élément majeur justifiant l’utilisation de cet
agent inhalé. Cet effet analgésique est dose-dépendant et
apparaît à partir d’une concentration inspirée de 10 %. Mais
au-delà de 40 %, l’action hypnotique du gaz prédomine et il est
alors difficile d’évaluer, chez l’animal comme chez l’homme, ses
effets analgésiques propres. L’équivalence analgésique du
protoxyde d’azote inhalé à une concentration de 20 % a ainsi
été estimée comme équivalente à 15 mg de morphine en
administration sous-cutanée [17]. Mais il semble exister une
tolérance rapide aux effets analgésiques : effet maximal obtenu
après 20-30 minutes d’exposition disparaissant au-delà de
150 minutes d’exposition [18]. Ces phénomènes analgésiques
sont liés à une action spinale et/ou supraspinale avec interven-
tion probable des voies opioïdes comme l’avait laissé supposer
initialement la réversibilité de l’analgésie après administration
de naloxone (antagoniste opioïde) [19]. D’autres caractéristiques
ont permis de rapprocher l’analgésie du protoxyde d’azote à
celle d’un agent opioïde : action directe et indirecte sur les
récepteurs opiacés (de type kappa chez certains modèles ani-
maux), induction d’une libération de peptides opioïdes endogè-
nes telles les dynorphines au sein de l’espace intersynaptique,
tolérance croisée décrite avec la morphine et effets antagonisés
non seulement par la naloxone mais aussi par les inhibiteurs
des enképhalinases (de type méthionine-enképhaline) [20]. Ainsi,
le protoxyde a une action supraspinale par l’activation des
neurones opioïdes de la substance grise périaqueducale (SGPA)
via la libération de facteur corticotrophin-releasing depuis
l’hypothalamus et des neurones noradrénergiques du locus
coeruleus et des zones 5A et 7A du tronc cérébral. La libération
d’opioïdes endogènes par la partie terminale des neurones
opioïdergiques va conduire à stimuler les récepteurs spécifiques
des interneurones GABAergiques présents au niveau de la
protubérance ou de la SGPA et va inhiber davantage ces
neurones inhibiteurs. Ceci lève le tonus inhibiteur des voies
descendantes noradrénergiques excitatrices. Les neurones
noradrénergiques libèrent donc leurs neurotransmetteurs au sein
de la moelle, lesquels stimulent deux types de récepteurs
adrénergiques : les sous-types alpha1 des interneurones
GABAergiques ou alpha2B situés en post-synaptique sur les
neurones de deuxième ordre. Cette activation simultanée des
deux types de récepteurs au sein de la corne dorsale de la
moelle induit finalement l’activation directe ou indirecte du
neurone de deuxième ordre et réduit ainsi l’intensité du
message douloureux ascendant [11, 21-24] (Fig. 1). Il a aussi été
cité dans le paragraphe précédent que le protoxyde d’azote avait

Hypothalamus
CRF
N2O Substance grise périaqueducale
(SGPA)
Peptides opioïdes
Neurones opioïdergiques
Noyaux du pont
Interneurones GABAergiques
Voie ascendante nociceptive
Noradrénaline
Corne dorsale
de la moelle
Interneurones
GABAergiques
GABA
2e neurone afférent
Figure 2. Action analgésique du protoxyde d’azote. CRF : corticotropin releasing factor ; GABA : acide gamma-aminobutyrique.
une action sur les récepteurs anti-NMDA [25] et, comme la
kétamine, il pourrait participer à la réduction des phénomènes
de sensibilisation centrale en périodes per- et postopératoires [26,
27]. Il a été très récemment montré une action préventive sur le
développement des hyperalgésies et allodynies lors de la
coadministration d’opioïdes et de protoxyde d’azote dépendante
de la concentration inhalée du protoxyde d’azote, et qui est
maximale pour une fraction inspirée à 50 % [28]. Ces dernières
notions neuropharmacologiques n’ont cependant pas encore été
évaluées chez l’homme et ne sont le résultat que d’expérimen-
tations menées in vivo chez l’animal. Des études cliniques
restent donc à réaliser pour préciser ces actions du protoxyde
d’azote (Fig. 1, 2). Par ailleurs, l’utilisation plus répandue de
morphiniques puissants et d’action courte tels que le rémifen-
tanil laisse présager un effet modeste de la co-administration de
protoxyde d’azote avec peu d’études cliniques actuelles et laisse
envisager son remplacement [29].
Effets secondaires indésirables
Nausées - Vomissements postopératoires
L’effet indésirable périopératoire principal du protoxyde
d’azote est l’augmentation de l’incidence des nausées et vomis-
sements postopératoires (NVPO), notamment pour certaines
chirurgies telles que la chirurgie gynécologique [30, 31]. Une étude
a mis en évidence la relation entre l’augmentation des pressions
dans l’oreille moyenne et l’incidence des NVPO puisque chez
27 patients opérés sous anesthésie générale avec ou sans pro-
toxyde d’azote, l’incidence des NVPO était de 6/16 (37 %) pour
le groupe protoxyde d’azote versus 2/11 (18 %) pour le groupe
air, et cette incidence était corrélée à une augmentation des
pressions dans l’oreille moyenne majorée dans le groupe pro-
toxyde d’azote [32]. De la même façon, l’étude récente randomi-
sée multicentrique ENIGMA, visant à comparer anesthésie avec
et sans protoxyde a montré une augmentation significative du
taux de nausées-vomissements avec un odds ratio à 0,40 pour le
régime sans protoxyde d’azote (p = 0,0001 et IC95
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Contrôle supraspinal
GABA
Voie descendante inhibitrice
Contrôle spinal
Influx nociceptif
1er neurone afférent
Ganglion dorsal
[0,31-0,51]) [33]. Toutefois, les méta-analyses sur le sujet des
NVPO montrent que l’éviction du protoxyde d’azote ne permet
pas une réduction drastique des NVPO à elle seule. Une gestion
en période peropératoire adaptée de l’anesthésie et l’adjonction
d’un traitement préventif visant à limiter les NVPO pourrait très
simplement éviter cet effet indésirable dans la mesure où
notamment les NVPO ne semblent pas être un argument majeur
motivant le retrait, à elles seules, de cet agent au bloc
opératoire [34].
Diffusion au sein des cavités closes
Le protoxyde d’azote avec un coefficient de partage sang-gaz
à 0,46 est un gaz hautement diffusible (30 fois plus que l’azote).
De ce fait, il remplit les cavités closes plus rapidement que
l’azote, constituant de l’air inspiré, n’en sort. Cette différence de
comportement dans le temps conduit à une augmentation du
volume de cavités expansibles (tube digestif, etc.) dès 30 minu-
tes ou à une augmentation des pressions dans les cavités
aériques non expansibles (sinus, oreille moyenne) [35]. Ainsi, en
chirurgie générale, une exposition au protoxyde d’azote à une
fraction inspirée de 50 % d’une durée médiane de 120 minutes
induit chez près de la moitié des patients une augmentation
postopératoire de la pression dans l’oreille moyenne, évaluée
par tympanométrie [36]. Une prudence dans l’utilisation du
protoxyde d’azote en ophtalmologie tient à l’augmentation
même à distance d’une chirurgie avec C3F8 (perfluoropropane)
du volume des bulles de gaz résiduelles et de la pression
intravitréenne pouvant conduire dans certains cas à des lésions
rétiniennes irréversibles [37]. En chirurgie digestive, la distension
colique observée chez 9 % à 23 % des patients opérés sous
protoxyde d’azote a des conséquences cliniques [38]. Ainsi, une
méta-analyse récente en chirurgie digestive ne retrouve pas de
conséquences cliniques à la distension des anses digestives
causées par le protoxyde d’azote : pas de gêne chirurgicale en
fin d’intervention, pas de retard de reprise de transit ni de
3
 36-279-A-10 ¶ Protoxyde d’azote
retard à la durée de séjour à l’hôpital [39]. Ces diverses observa-
.
tions cliniques ont toutefois fait poser certaines précautions
d’emploi à l’utilisation peropératoire du protoxyde d’azote.
Quant aux effets sur la pression régnant dans les ballonnets
des sondes d’intubation, l’usage du protoxyde d’azote conduit
également à une élévation des pressions et à une compression
majorée des parois trachéales. Ceci a conduit à la généralisation
des ballonnets « hauts volumes-basse pression », et à discuter le
remplissage de ces ballonnets par du sérum physiologique. Une
recommandation issue de ces travaux demeure le monitorage de
.
la pression du ballonnet, quel que soit le dispositif utilisé [40, 41].
Hémodynamiques
Le protoxyde d’azote déprime le baroréflexe et augmente le
tonus sympathique [42, 43]. Il présente aussi une action dépres-
sive modérée sur la contractilité des fibres myocardiques par
une modulation du flux calcique entrant [44]. Les deux actions
tendent à s’annuler en pratique chez les sujets sains et ses effets
notamment inotropes négatifs n’ont été rapportés que chez des
patients présentant antérieurement une altération de la fonction
ventriculaire gauche ou lors d’un blocage adrénergique puissant
observé notamment avec de fortes doses d’opioïdes [45]. Toute-
fois, il convient de noter l’existence d’un plus grand nombre
d’événements myocardiques postopératoires chez les patients
opérés avec protoxyde d’azote [46]. Le rôle de l’hyperhomocys-
téinémie consécutive à l’inhibition de la méthionine-synthétase
serait une cause possible par la dysfonction endothéliale ou
l’état procoagulant qu’elle provoque [47, 48]. Ainsi, une précau-
.
tion supplémentaire doit être prise envers les patients à risque
de déficit en vitamine B 12 comme en cobalamine ou ceux
présentant un déficit en 5-méthyltétrahydrofolate.
Enfin, le protoxyde d’azote n’a aucune action dans le précon-
ditionnement cardiaque consistant en une protection du
myocarde face à un événement ischémique significatif par une
exposition répétée préalable à un agent halogéné ou à une
ischémie courte (étude expérimentale) [49].
Hypoxémie de diffusion
À l’arrêt de l’administration de protoxyde d’azote, le transfert
très rapide du protoxyde d’azote vers les alvéoles modifie la
pression partielle en oxygène et conduit à une hypoxémie
transitoire. Cet effet est évité par l’administration d’un milieu
enrichi en oxygène (FiO2 = 100 %) dans les minutes qui suivent
l’arrêt du protoxyde d’azote. Par ailleurs, comme les autres
agents anesthésiques, le protoxyde d’azote est susceptible de
diminuer la réponse de l’organisme à l’hypoxémie [50].
Circulation cérébrale
Administré à une concentration de 50 % avec une FiO2 à
30 % et en situation de normocapnie, le protoxyde d’azote
induit une augmentation du débit sanguin cérébral, du métabo-
lisme cérébral et de la pression intracrânienne. Il est donc
déconseillé chez des patients dont la compliance cérébrale est
connue ou suspectée de l’être [51].
■ Précautions d’emploi
C’est un gaz faiblement odorant, incolore, plus dense que
l’air, non inflammable mais comburant, c’est-à-dire qu’il se
décompose en azote et oxygène si la température excède 450 °C.
Cette dernière particularité amène à l’éviter en cas de chirurgie
au laser ou utilisation de bistouri électrique à proximité des
voies aériennes ou de cavités dans lesquelles le protoxyde
d’azote aurait diffusé [52].
Danger des mélanges hypoxiques
Par le passé, le protoxyde d’azote a été à l’origine d’accidents
hypoxiques ayant entraîné le décès lors de son utilisation avec
des mélanges hypoxiques (administration à l’air, erreur de
connexion des circuits). Actuellement, ce risque paraît infime en
France puisque l’administration est monitorée au bloc opéra-
toire, que les systèmes de délivrance ont été modifiés et que
4 Anesthésie-Réanimation
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dans un emploi antalgique la seule autorisation de mise sur le
marché (AMM) concerne les mélanges équimolaires protoxyde
d’azote/oxygène (50 %/50 %) avec le développement de système
de délivrance à usage unique ou à valve unidirectionnelle [53].
Il faut noter que le protoxyde d’azote n’a reçu son AMM en
France pour le bloc opératoire qu’en 2001 et en 2002 pour le
mélange équimolaire.
Contre-indications d’utilisation
L’utilisation du protoxyde d’azote peut être soumise à des
contre-indications.
Recommandations dans l’utilisation
L’utilisation du protoxyde d’azote dans sa formulation
spécifique de délivrance d’un mélange équimolaire (50 %
protoxyde d’azote et 50 % oxygène) requiert une formation
particulière et des procédures importantes. Ainsi, il convient de
respecter les contre-indications d’administration du protoxyde
d’azote, de suivre les recommandations d’administration émises
par l’industrie (recherche de fuites, locaux aérés équipés d’une
source d’oxygène de suppléance et d’un chariot d’urgence à
proximité, vérification préalable de la pression du manodéten-
deur supérieure à 50 bars), de respecter un délai d’au moins
3 minutes avant de réaliser l’acte potentiellement douloureux et
de choisir une interface adaptée à la morphologie du visage du
patient pour limiter les fuites [54]. À la fin de l’acte, le retrait du
masque suffit au retour à un état de vigilance normal en moins
de 5 minutes mais l’administration d’oxygène en fin de procé-
dure est conseillée. L’utilisation du kit doit être notifiée dans le
dossier médical du patient.
■ Toxicité et pollution
Depuis maintenant plus de 50 ans, des effets toxiques lors de
l’utilisation du protoxyde d’azote ont été décrits et actuellement
la littérature commence à être importante et doit être connue
pour que la pratique clinique soit adaptée et que la suspicion
d’un éventuel effet toxique conduise à une enquête étiologique
sérieuse [55].
Toxicité neurologique
Le protoxyde d’azote oxyde de façon irréversible l’atome de
cobalt présent au sein de la vitamine B12 et de ce fait inactive
partiellement (environ 30 à 50 %) la méthionine-synthétase,
enzyme cytosolique ubiquitaire jouant un rôle crucial dans la
génération de groupements méthyles nécessaires à la synthèse
d’acide désoxyribonucléique (ADN), d’acide ribonucléique
(ARN), de myéline et de catécholamines. Cet effet est observé
précocement dès 1 heure d’exposition aussi bien au niveau des
cellules hépatiques que cérébrales [56]. L’inhibition de cette
activité enzymatique induit une augmentation des taux sériques
de méthylcystéine et/ou d’homocystéine, une chute de ceux de
L-méthionine et un défaut qualitatif et quantitatif de la
synthèse d’ADN [57]. L’inactivation de la méthionine-synthétase
donne cliniquement un syndrome identique à un déficit en
vitamine B12 (syndrome neuroanémique ou anémie de Biermer).
Cependant, ces conséquences cliniquement identifiables
n’apparaissent qu’en cas d’exposition prolongée décrite notam-
ment dans le traitement des tétanos graves ou dans le cadre de
toxicomanies au protoxyde d’azote où il est fréquemment
associé à une polyneuropathie sensitivomotrice par démyélini-
sation des fibres longues avec atteinte des cordons postérieur et
latéral de la moelle [58, 59]. Ainsi, chez l’animal, il faut 6 heures
d’exposition au protoxyde d’azote pour obtenir la disparition
complète de l’activité enzymatique [60]. En clinique, les altéra-
tions observées sur les gaines de myéline surviennent pour des
administrations de protoxyde d’azote au long cours provoquant
une polyneuropathie sensitivomotrice avec atteinte des cordons
postérieurs et latéraux de la moelle par démyélinisation des
fibres longues. Il existe un risque accru d’atteinte neurologique
démyélinisante après exposition répétée et chronique (toxico-
manie) mais aussi en cas d’exposition unique au protoxyde

d’azote chez les patients porteurs d’un déficit ou d’une carence
sévère en vitamine B12 [61]. Parfois, la vitamine B12 plasmatique
peut être normale, et il faut alors penser à doser dans le plasma
l’homocystéine qui peut être un indicateur plus sensible de
l’oxydation de la vitamine B12. Le niveau d’homocystéinémie
plasmatique est un bon marqueur en cas de suspicion de
toxicomanie au protoxyde d’azote. Un traitement par cobala-
mine peut reverser les effets neurologiques chez ces patients [62].
Ainsi, l’existence d’un tableau neurologique compatible avec
une atteinte des fibres myéliniques (troubles moteurs à type de
parésies, troubles de la sensibilité, etc.) chez des sujets ayant été
soumis à une administration de protoxyde d’azote unique
prolongée ou répétée doit faire évoquer la possibilité d’une
atteinte toxique potentiellement réversible et doit faire pratiquer
un dosage de vitamine B12 ou d’homocystéine et un traitement
d’épreuve par administration de vitamine B12 seule ou associée
à l’acide folique selon les résultats des dosages [63]. De la même
façon, en préventif, il convient d’éviter l’exposition longue au
protoxyde d’azote (> 6 h) chez les sujets à risque (dénutrition,
néoplasie, intoxication alcoolique chronique, carence en folates
ou en vitamine B12, etc.). Toute suspicion de carence justifie un
dépistage (vitamine B12 plasmatique, homocystéinémie, analyse
ADN du gène codant pour le récepteur MTHF) et un traitement
préventif préopératoire en vitamine B12 (500 µg) et folates
(2,5 mg) pour éviter les effets néfastes du protoxyde d’azote au
niveau de la gaine de myéline [64].
Toxicité hématologique
Le retentissement le plus précoce de l’altération de la méthy-
lation de l’ADN soumis à une exposition de protoxyde d’azote
a lieu au niveau de cellules à renouvellement rapide : les cellules
hématopoïétiques sous la forme d’une anémie mégaloblastique
identique aux déficits chroniques en vitamine B12. En clinique,
une exposition inférieure à 6 heures chez des sujets sains ne
s’accompagne pas d’anomalie morphologique des cellules
hématopoïétiques. En revanche, après 12 heures d’anesthésie,
les anomalies morphologiques sont présentes chez 5 patients sur
les 6 étudiés et le test de suppression à la déoxy-uridine (dU
test) est anormal de façon transitoire [65]. Ce test témoin du
blocage de l’activité enzymatique est altéré pendant une période
n’excédant cependant pas 12 heures. Il a été en revanche
rapporté un effet délétère sur l’hématopoïèse à type de granu-
lopénie, de thrombocytopénie, et/ou d’anémie mégaloblastique
lors d’administrations prolongées et continues chez des patients
souffrant de tétanos [55]. La durée d’exposition nécessaire pour
induire des anomalies de l’hématopoïèse est difficile à préciser
car la moelle osseuse normale contient une réserve de leucocy-
tes matures suffisante pour plusieurs jours. De plus, la synthèse
de méthionine et ADN reprend 3 à 4 jours après l’arrêt d’expo-
sition au protoxyde d’azote. En pratique clinique, l’existence de
cette inactivation doit faire éviter l’administration itérative de
protoxyde d’azote à intervalles rapprochés (intervalle inférieur à
1 semaine) qui ne permettraient pas à la moelle de se régénérer.
La prudence est de mise chez les sujets ayant un déficit en
.
vitamine B12 non traité ou susceptibles de présenter un déficit
conjoint en cobalamine, cofacteur permettant le cycle oxydatif
de l’ion cobalt [66-68].
Le protoxyde d’azote peut également, par son action sur
l’hématopoïèse, générer une immunosuppression. Ceci a été
bien démontré in vitro avec une diminution de la prolifération
des cellules monocytaires et une altération du chimiotactisme
des polynucléaires [69]. En revanche, ces résultats ne sont pas
retrouvés en pratique clinique comme l’a montré une récente
étude multicentrique randomisée analysant 418 patients ayant
bénéficié ou non du protoxyde d’azote pour une chirurgie
colique : 20 % d’infection postopératoire dans le groupe
protoxyde d’azote contre 15 % dans le groupe contrôle avec
p = 0,205 [70]. Toutefois, malgré ses réserves méthodologiques,
l’étude ENIGMA tend également à montrer un taux de compli-
cations, notamment infectieuses, moindre dans le groupe
contrôle que dans le groupe protoxyde d’azote (odds ratio
= 0,71 avec p < 0,0003 et intervalle de confiance à 95 %
[0,56-0,89]) [33].
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Protoxyde d’azote ¶ 36-279-A-10
Lors de prélèvement chez les donneurs de moelle, il a été
suggéré dans une étude non corroborée par d’autres que le
protoxyde d’azote puisse être à l’origine d’une atteinte de la
synthèse d’ADN dans les cellules prélevées [71]. Compte tenu des
enjeux liés à la greffe de moelle osseuse, le « principe de
précaution » doit être appliqué chez les patients donneurs.
Infertilité et tératogenèse
Le rôle du protoxyde d’azote sur la synthèse d’ADN fœtal et
l’induction d’anomalies chromosomiques initialement décrites
pour des expositions prolongées (24 heures) et à hautes concen-
trations (> 50 %) ont rapidement fait rechercher un rôle sur la
réduction de fertilité des personnels exposés, notamment
assistantes dentaires, dentistes et sages-femmes [72, 73]. Une
étude récente a rapporté que le protoxyde d’azote diminuait
l’action des neurones à GnRH (gonadotropin-releasing hormone)
impliqués dans la fonction gonadique pituitaire (diminution de
libération de GnRH et de synthèse de l’ARN messager (m)-
GnRH) et pourrait expliquer le fait que les femmes exposées au
travail sans système de dépollution (chirurgie dentaire notam-
ment) ont une fertilité réduite [74] . De plus, il semble que
lorsque les ponctions d’ovocytes pour procréation assistée sont
réalisées sous anesthésie générale avec protoxyde d’azote versus
anesthésie locorégionale, il y a moins de grossesses à terme,
mais pas de différence dans le nombre ou la qualité des
embryons réimplantés [75]. La notion de « principe de précau-
tion » prévalant, l’éviction du protoxyde d’azote lors de
procréation médicalement assistée est réalisée par la majorité
des auteurs. Cependant, cette étude n’est pas confirmée par une
étude multicentrique plus récente [76]. De la même façon, une
méta-analyse déjà ancienne incluant des études entre 1971 et
1995 montre une élévation du risque de fausse couche chez les
parturientes soumises au protoxyde d’azote au cours de la
grossesse avec un odds ratio à 1,48 (IC95 [1,4-1,58]) [77] .
Toutefois, les seuils d’exposition et les concentrations de
protoxyde étaient très variables et une étude épidémiologique
plus récente menée chez 3 985 sages-femmes disculpe le
protoxyde d’azote dans la survenue de fausses couches et
d’infertilité qui sont le fait des horaires de travail variables et de
la charge de travail [78]. En conclusion, les effets fœtotoxiques
du protoxyde d’azote restent plutôt théoriques et nécessitent
des investigations complémentaires difficiles à réaliser en
l’absence de groupe contrôle aisé à constituer.
Chez le rongeur, le protoxyde d’azote est tératogène à partir
de 500 ppm pendant 24 heures d’exposition, soit des niveaux
très largement supérieurs à ceux autorisés par les différentes
législations des pays (25 ppm pour la France). Chez la femme,
le protoxyde d’azote avait été contre-indiqué en cas de grossesse
de moins de 16 SA, puis jusqu’au deuxième trimestre de
gestation. Cependant, certaines études rapportent une grande
improbabilité d’un effet fœtal néfaste lorsque les durées d’inha-
lation sont celles d’un acte opératoire avec des systèmes de
ventilation adéquats [79]. Pour certains auteurs, l’administration
de protoxyde d’azote à la femme enceinte n’est plus contre-
indiquée [80]. Les seuls effets décrits dans une étude analysant
des grossesses depuis leur deuxième trimestre sont une associa-
tion significative de l’usage du protoxyde d’azote à des naissan-
ces plus précoces (OR = 3,0 IC95 [1,2-7,2]) et une tendance à de
plus petits poids de naissance (OR = 3,4 IC95 [0,9-3,4]) [81]. En
fin de grossesse, le protoxyde d’azote diffuse à travers la barrière
fœtomaternelle de façon temps-dépendante. Le score Apgar des
enfants issus de césariennes est moins affecté quand l’adminis-
tration de protoxyde d’azote est courte (intervalle entre induc-
tion au protoxyde d’azote et accouchement) [82].
Autres toxicités
Des études expérimentales avec de fortes concentrations de
protoxyde d’azote ont montré des effets excitotoxiques et une
dégénérescence des cellules neuronales dépendant de l’âge de
l’animal [83, 84]. Ces observations ont évoqué la possibilité d’une
augmentation des troubles cognitifs postopératoires du sujet âgé
imputables à l’utilisation du protoxyde d’azote, mais aucune
certitude clinique n’a pu être apportée à ce jour [85].
5
 36-279-A-10 ¶ Protoxyde d’azote
Tableau 1.
Exemples de taux moyens (moyenne sur 8 heures) et de pics de
concentration de protoxyde d’azote autorisés par les législations de
différents pays.
Pays Taux moyen (ppm) Pic (ppm)
France 25
Grande-Bretagne 100
Allemagne 100 200 (15 min)
Pays-Bas 80
Suède 100 500 (15 min)
États-Unis 50 (Washington) 75 (Washington)
ppm : parties par millions.
.
Pollution au bloc opératoire
et en salles de soins
Des concentrations élevées de protoxyde d’azote et par
conséquent la pollution induite au bloc opératoire sont obser-
vées en cas d’administration au masque facial, de renouvelle-
ment d’air insuffisant, d’absence de système antipollution
efficace. Elle peut alors entraîner un risque pour le personnel
utilisateur [86]. Toutefois, les cas d’intoxication par pollution au
protoxyde d’azote ont été rapportés en chirurgie dentaire et
chez les sages-femmes dans des conditions ne respectant pas les
normes de sécurité en vigueur et recommandées actuelle-
ment [87]. En France, la législation impose un seuil maximal
d’exposition à 25 ppm. Ce taux est peu réaliste et a été remonté
à 100 ppm au Royaume-Uni et en Scandinavie car ce seuil
maximal est régulièrement dépassé en cas d’induction d’anes-
thésie au masque (surtout en pédiatrie), en l’absence de
connexion à un circuit d’évacuation des agents inhalés [88, 89]
(Tableau 1). De fait, la pollution par le protoxyde d’azote au
bloc opératoire est minime car il existe des normes d’utilisation,
de ventilation et de récupération. Des études récentes ont fait
la preuve de l’efficacité de ces systèmes [90] . Des circuits
particuliers comme l’utilisation de « valves à la demande »
permettent de limiter la pollution environnementale autour du
patient exposé au protoxyde d’azote [91]. Les normes de ventila-
tion actuelles permettant un renouvellement d’air (apport d’air
neuf) d’au moins 15 volumes par heure dans un bloc opératoire
minimisent le risque pour le personnel travaillant dans ces
structures.
Pollution atmosphérique
La particularité internationale du protoxyde d’azote est que ce
gaz est considéré comme un polluant d’après les accords de
Kyoto. En effet, sa biotransformation et sa biodégradation sont
très lentes avec une demi-vie évaluée entre 100 et 150 ans. Par
ailleurs, le protoxyde d’azote détruit la couche d’ozone (trans-
formation par les ultraviolets en NO [oxyde nitreux] et N2O
[oxyde nitrique]) et favorise l’effet de serre en association avec
le CO2 [92]. Le protoxyde d’azote d’origine médicale représente
moins de 10 % de cette pollution, principalement due aux
engrais utilisés en agriculture intensive, des processus de
décomposition biologiques des produits organiques dans la
nature, ainsi que de l’industrie chimique produisant des
fertilisants et du protoxyde d’azote médical. Il convient pour
limiter cette pollution atmosphérique d’utiliser le protoxyde
d’azote en travaillant à faible débit de gaz frais et en contrôlant
son usage en dehors du bloc opératoire.
■ Conclusion et controverse
actuelle : faut-il encore utiliser
le protoxyde d’azote ?
L’ensemble des effets décrits et largement repris dans la
littérature conduit à des débats sur l’intérêt du recours au
protoxyde d’azote lors des anesthésies générales. Un certain
nombre de précautions d’emploi doivent être connues et
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respectées par le praticien, en particulier son utilisation dans des
zones correctement équipées et ventilées. Le gain économique
se révèle aujourd’hui très faible en pratique par l’utilisation
généralisée de bas débit de gaz frais avec les agents halogénés
et de nombreuses équipes proposent aujourd’hui de se passer de
cet agent volatil, notamment en pédiatrie [93]. Chez l’adulte, sa
place avec une balance bénéfice/risque favorable semble res-
treinte et son utilisation devrait à chaque fois être justifiée.
Toutefois, le recul par rapport à ce produit l’assure d’un large
index thérapeutique et son coût faible reste un argument
intéressant surtout dans la pratique de l’analgésie. Enfin, il faut
aussi noter qu’il ne provoque pas d’hyperthermie maligne et
qu’il n’a pas d’impact sur les fonctions hépatique ou rénale [94].
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Pour en savoir plus
Société française d’anesthésie et réanimation. Recommandations concernant
l’équipement d’un site ou d’un ensemble de sites d’anesthésie. Paris:
SFAR, 1995 http://www.sfar.org/recomequipement.html.

M. Le Guen, Praticien hospitalier (morgan.le-guen@psl.aphp.fr).

Département d’anesthésie-réanimation, Hôpital Pitié-Salpêtrière, APHP, Université Pierre et Marie Curie, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
T. Baugnon, Praticien hospitalier.
Département d’anesthésie-réanimation, Hôpital Necker-Enfants malades, APHP, Université Paris René Descartes, 161, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15,
France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Le Guen M., Baugnon T. Protoxyde d’azote. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation,
36-279-A-10, 2010.

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