Afibrinogénémie héréditaire : de la génétique

REVUE

aux traitements
Alessandro Casini, Service d'angiologie et
hémostase, hôpitaux universitaires de Genève,
Genève, Suisse,
Françoise Bridey, Pharmacien biologiste,
ancien interne des hôpitaux de Paris, France
Philippe de Moerloose, Faculté de
médecine, université de Genève, Genève,
Suisse Hereditary afibrinogenemia: from
genetics to treatments
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Tirés à part :
alessandro.casini@hcuge.ch

^t : Les auteurs déclarent n'avoir

Liens d'intére
aucun lien d'intére^t en rapport avec cet
article.

Fibrinogène, saignement, thrombose, afibrinogénémie

Fibrinogen, bleeding, thrombosus, afibrinogenemia

Résumé Abstract

L 'afibrinogénémie héréditaire est une maladie rare de la

coagulation caractérisée par l'absence comple
fibrinoge ne. La plupart des anomalies génétiques 
te de
a l'origine
de l'afibrinogénémie sont des mutations nulles empe ^chant la
synthe se, l'assemblage intracellulaire ou la sécrétion du
fibrinoge ne dans la circulation. La symptomatologie hémorra-
gique est au premier plan, souvent de s la naissance, avec des
saignements du cordon ombilical. Le phénotype hémorragique
est séve re, avec des manifestations fréquentes, en particulier
aux niveaux musculaire, articulaire et cérébral. Paradoxale-
Hématologie - vol. 27 n8 5, septembre-octobre 2021
H ereditary afibrinogenemia is a rare coagulation defi-
ciency characterized by the complete absence of
fibrinogen. Most mutations are null mutations affecting the
synthesis, the intracellular assembly, or the fibrinogen
secretion. Bleeding is the main symptom, often already in
the neonatal period with bleeding from the umbilical cord. The
bleeding phenotype is severe characterized by frequent
muscle hematomas, hemarthroses or cerebral bleeds. Para-
doxically, patients with afibrinogenemia also suffer from
thrombotic events. Both arterial and venous territories are

ment, les patients avec afibrinogénémie sont aussi a  risque
d'évenements thrombotiques, parfois de s le jeune a ^ge. Les
territoires veineux et artériels sont atteints de manie re
similaire, suggérant un mécanisme physiopathologique
commun. D'autres sympto ^mes tels que des kystes osseux,
un retard de cicatrisation ou des ruptures spontanées de la rate
sont observés et affectent également la qualité de vie des
patients. Plusieurs concentrés en fibrinoge ne sont disponibles,
dont les propriétés pharmacocinétiques, l'efficacité et le profil
de sécurité sont semblables. En cas de saignement, la
ne est déterminée par la sévérité
involved, suggesting a common physiopathology. Other
symptoms, such as bone cysts, delayed wound healing or
spontaneous spleen ruptures are observed and affect the
health-related quality of life. Several fibrinogen concentrates
are available, with similar pharmacokinetic properties, efficacy
and security profiles. In case of bleeding, fibrinogen sup-
plementation is driven by the severity and the source of
bleeding, targeting a fibrinogen level of 1-1.5 g/L. The
management of a thrombotic event is challenging as it
requires the introduction of a fibrinogen prophylaxis together
doi: 10.1684/hma.2021.1684

supplémentation en fibrinoge with the antithrombotic therapy. Pregnancy and delivery are
et le type de saignement en visant une concentration de high-risk clinical situations. A multidisciplinary approach and an
fibrinoge ne cible > 1-1,5 g/L. La prise en charge d'un

Pour citer cet article : Casini A, Bridey F, de Moerloose P. Afibrinogénémie héréditaire : de la génétique auxtraitements. Hématologie 2021 ; 27(5) : 232-241. doi : 10.1684/hma.2021.1684

[232
 événement thrombotique nécessite a  la fois la mise en place increasing fibrinogen supplementation throughout the pre-

Afibrinogénémie héréditaire
d'une supplémentation en fibrinoge ne et l'introduction d'un gnancy is mandatory.
traitement anticoagulant. La grossesse et l'accouchement sont
rement a risque. Elles nécessitent une
des situations particulie
prise en charge multidisciplinaire et une supplémentation en
fibrinogene avec une augmentation progressive tout au long
de la grossesse.

L'
afibrinogénémie est caractérisée par l'absence complete de fibrinogene. Il
s'agit d'une maladie héréditaire rare de la coagulation (définie par moins de
cinq cas pour 10 000 habitants ; Orpha : 335) dont les manifestations
cliniques variées refletent l'importance de la molécule du fibrinogene dans
l'hémostase [1]. Compte tenu de la rareté de cette pathologie, de l'hétérogénéité
des sympt^ omes et du manque d'études randomisées, la prise en charge des
patients avec afibrinogénémie reste un défi. Apres avoir revu la synthese et la
structure du fibrinogene, nous discuterons de divers aspects de l'afibrinogénémie
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tels que l'épidémiologie, le diagnostic, la génétique, les sympt^

omes cliniques et le
traitement des complications hémorragiques et thrombotiques, ainsi que la prise
en charge de la grossesse.

se et structure du fibrinoge

Synthe ne
Le fibrinogene est un hexamere formé par deux paires de trois chaînes, les chaînes
Aa, Bb et g, codées respectivement par les genes FGA, FGB et FGG situés dans une
région de 50 kb au niveau du chromosome 4 (q28-q31). Les genes du fibrinogene
sont corégulés afin de conserver une expression basale constante et permettre
ainsi une augmentation significative et rapide du taux de fibrinogene lors d'une
réaction de phase aigu€e. Les ARNm du fibrinogene sont traduits en polypeptides
dont le peptide signal est clivé dans la lumiere du réticulum endoplasmique
hépatocytaire o u se déroule l'assemblage séquentiel des trois chaînes du
fibrinogene. Alors que le fibrinogene correctement assemblé est sécrété sous
forme d'une glycoprotéine de 340 kDa, les protéines incompletes sont retenues au
niveau intracellulaire et dégradées [2]. Le fibrinogene circulant participe à
plusieurs processus physiologiques tels que l'immunité ou l'angiogenese, mais
c'est surtout en tant qu'élément terminal de la coagulation qu'il joue un r^ ole
déterminant. Le fibrinogene est composé d'une région centrale (E) contenant le
nodule globulaire central formé par les portions NH2-terminales des chaînes Aa,
Bb et g, et de deux régions latérales (D) formées par les portions COOH-terminales
des chaînes Bb et g (figure 1).
La polymérisation de la fibrine est initiée apres clivage des fibrinopeptides A et B
par la thrombine qui expose des sites de liaison dans la région E, complémentaires
à des sites d'attache des régions D, permettant ainsi la formation de monomeres de
fibrine. Les monomeres de fibrine interagissent alors spontanément pour former
des oligomeres qui s'assemblent en protofibrilles dont l'agrégation latérale va
finalement former des fibres de fibrine. L'allongement et l'épaississement des
fibres de fibrine s'accompagnent d'une ramification conduisant à la formation d'un
réseau réticulé qui, avec les plaquettes, les globules rouges et le facteur XIII activé,
 titre d'exemple, la figure 2
réalise l'intégrité structurelle du caillot de fibrine [3]. A
représente les mailles des fibres de fibrine visualisées par microscopie électro-
nique à balayage.


Epidémiologie
Bien que la premiere description d'un cas d'afibrinogénémie date de 1920, les
données épidémiologiques restent relativement pauvres. Les registres nationaux et

[233
 FIGURE 1

Région E
Région D FpA Région D

FpB
Nodule E

Nodule J
Nodule central

Représentation schématique du fibrinogène. La chaÑne Aa est indiquée en bleu, la chaÑne Bb en

marron et la chaÑne g en rouge. FpA : fibrinopeptide A ; FpB : fibrinopeptide B.

internationaux indiquent que les anomalies quantitatives du fibrinogene

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représentent jusqu'à 10 % des déficits constitutionnels séveres en facteurs de

la coagulation [4]. La prévalence de l'afibrinogénémie est plus importante dans les
pays ayant un taux de consanguinité élevé. De ce fait, si la prévalence est estimée à
0,7 pour 1 000 000 d'habitants en France (http://francecoag.org), elle pourrait
^etre 10 à 100 plus élevée dans certains pays et plus précisément dans certaines

régions du Pakistan, du Liban, d'Iran, de Turquie ou encore d'Egypte. Une analyse
systématique du génome de 140 000 individus de la base de données Genome
Aggregation Database (https://gnomad.broadinstitute.org) montre que la pré-
valence des déficits en fibrinogene, toutes sévérités confondues, pourrait ^etre bien
plus élevée qu'estimé, également dans la population européenne [5].

Diagnostic
L'afibrinogénémie fait partie d'un large spectre d'anomalies héréditaires du
fibrinogene résumées dans le tableau 1. Le diagnostic d'une afibrinogénémie est
relativement aisé : l'absence complete de fibrinogene rend incoagulable
l'échantillon plasmatique lors des tests standard de coagulation comme le taux

FIGURE 2
Hématologie - vol. 27 n8 5, septembre-octobre 2021

Caillot de fibrine visualisé par microscopie électronique à balayage.

[234
 Tableau 1

Afibrinogénémie héréditaire
 ne.
Classification et phénotype biologique des anomalies héréditaires du fibrinoge

Type Afibrinogénémie Hypofibrinogénémie Dysfibrinogénémie Hypodysfibrinogénémie

Sous-type Type 1A : hémorragique Type 2A : sévère Type 3A : hémorragique, Type 4A : sévère

ou asymptomatique (activité < 0,5 g/L) thrombotique ou (antigène < 0,5 g/L)
Type 1B : thrombotique Type 2B : modérée asymptomatique Type 4B : modérée
(0,5-0,9 g/L) Type 3B : avec mutations (0,5-0,9 g/L)
Type 2C : légère à haut risque Type 4C : légère
(1-limite inférieure) thrombotique (1-limite inférieure)
Type 2D : avec inclusions
hépatiques

Taux de prothrombine Incoagulables Diminués en fonction Diminués en fonction de Diminués en fonction

et temps de céphaline de la concentration la concentration de la concentration en
en fibrinogène en fibrinogène, du variant fibrinogène, du variant
et de la méthode utilisée et de la méthode utilisée
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Fibrinogène activité Indétectables Diminués de manière Discordance entre activité Diminués avec discordance
et antigène proportionnelle diminuée et antigène activité et antigène en
normal en fonction fonction du variant et de
du variant et de la la méthode utilisée
méthode utilisée

Génotype Homozygote ou Hétérozygote, Hétérozygote, mutation Homozygote ou

hétérozygote mutation nulle faux-sens hétérozygote, mutation
composite, mutation nulle ou faux-sens nulle ou faux-sens

de prothrombine et le temps de céphaline activée. L'absence de fibrinogene

démontrée par une méthode coagulante et immunologique confirmera le
diagnostic (figure 3). A  l'exception de rares cas d'hypofibrinogénémie sévere
avec des concentrations de fibrinogene inférieures au seuil de détection, le
diagnostic d'afibrinogénémie ne nécessite pas d'investigations supplémentaires
[6]. Les causes acquises de déficit en fibrinogene, y compris médicamenteuses (par
exemple lors d'un traitement par asparaginase ou d'un traitement thromboly-
tique), résultent rarement en une déplétion totale en fibrinogene. Le diagnostic
différentiel d'une afibrinogénémie est ainsi limité aux situations exceptionnelles de
syndrome de défibrination aigu€e, comme à la suite d'une morsure de serpent. A 
notre connaissance, aucun cas d'afibrinogénémie acquise secondaire à un
anticorps n'a été identifié à ce jour.

Génétique
L'afibrinogénémie est une maladie à transmission autosomale récessive. Depuis la
premiere mutation identifiée en 1999, plus de 200 mutations distinctes ont été
répertoriées, à l'état homozygote ou hétérozygote composite [7]. Une liste
régulierement mise à jour peut ^etre consultée dans la base de données en ligne du
Groupe français d'étude sur l'hémostase et la thrombose (http://site.geht.org/
base-fibrinogen/). Il s'agit quasi exclusivement de mutations nulles (larges
délétions, mutations non-sens, mutations d'un site d'épissage, mutations par
décalage du cadre de lecture) qui causent un déficit en fibrinogene en altérant la
production individuelle d'une des chaînes du fibrinogene, l'assemblage de
l'hexamere ou encore la sécrétion du fibrinogene dans la circulation. De maniere
intéressante, quelques rares mutations faux-sens (< 2 %) sont identifiées dans les
portions COOH-terminales des chaînes Bb et g, traduisant l'importance de ces
structures dans le contr^ole de la biosynthese du fibrinogene. Deux mutations dans
le gene FGA sont particulierement prévalentes. Il s'agit d'une large délétion (11 kb)

[235
 FIGURE 3

Absence de fibrinogène

Échantillon plasmatique
incoagulablea

Pas d’histoire familiale Histoire familiale

Asymptomatique Diathèse hémorragique
Médicamentsb Thrombose
Âge adulte Âge jeune

Causes acquises Constitutionnel

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Dépistage familial
Génotype

Algorithme diagnostique en cas d'absence de fibrinogène. a Le taux de prothrombine et le temps de

céphaline sont incoagulables. b Médicaments pouvant diminuer de manière significative le taux de
fibrinogène (par exemple asparaginase ou traitement thrombolytique). .

ainsi que de la mutation du site d'épissage c.510+1G>T, qui représentent à elles

deux environ 20 % des mutations à l'origine des afibrinogénémies [8]. Il est
important de souligner que m^eme si la pénétrance du phénotype biologique
(absence de fibrinogene) est complete dans l'afibrinogénémie, le génotype ne
permet pas de prédire les manifestations cliniques. En outre, cette absence
complete ne permet pas l'étude fonctionnelle du caillot de fibrine en vue de prédire
les risques cliniques, tel qu'il est proposé pour les anomalies qualitatives du
fibrinogene.
Le diagnostic génétique est surtout utile pour la confirmation du diagnostic, le
dépistage familial et le diagnostic prénatal. La majeure partie des mutations peut
^etre mise en évidence par simple réaction de polymérisation en chaîne avec
amplification des exons et des jonctions intron-exons des genes du fibrinogene ou
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avec séquençage de l'exome, m^eme si des mutations introniques profondes ou des

réarrangements complexes peuvent nécessiter des investigations dans des
laboratoires spécialisés [9].

^mes cliniques
Les sympto
Comme indiqué dans la figure 4, le spectre des manifestations cliniques dans
l'afibrinogénémie est tres large. La symptomatologie hémorragique est au premier
plan, souvent des la naissance, avec des saignements lors de la chute du cordon
ombilical ou à l'occasion de ponctions capillaires [10, 11]. Récemment, dans une
étude observationnelle internationale incluant 204 patients avec afibrinogénémie
originaires de différents pays, dont 119 adultes et 85 enfants, la valeur médiane du
score de saignement de l'International Society of Thrombosis and Haemostasis
(ISTH) était de 14 points (norme : < 3 enfants, < 4 hommes, < 6 femmes) [12]. La
fréquence des saignements était importante, environ un tiers des patients
souffrant d'un épisode hémorragique chaque mois. La sévérité du phénotype
hémorragique était marquée par le nombre de patients avec un saignement ayant

[236
 FIGURE 4

Afibrinogénémie héréditaire
Rupture
spontanée rate
5%

Thromboses
Douleurs
artérielles et
osseuses 15 %
veineuses 18 %

Manifestations
cliniques de
Complications l’afibrinogénémie Hématomes
gynécologiques musculaires
73 % 38 %
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Saignements Hémarthroses
cérébraux 23 % 38 %

Manifestations cliniques de l'afibrinogénémie, adaptée de Casini et al. [11].

nécessité une intervention médicale (82 %) ainsi que par le type des hémorragies, à
savoir musculaires (38 %), articulaires (38 %) et cérébrales (23 %). La majorité des
femmes avaient rapporté des ménorragies nécessitant un traitement hormonal (74 %).
Il est important de noter que, dans cette étude multicentrique, seulement 35 % des
patients recevaient une supplémentation en fibrinogene en prophylaxie [12].
De maniere paradoxale, le risque thrombotique est aussi important chez les
patients avec afibrinogénémie. En effet, dans l'étude susmentionnée, 18 % des
patients avaient présenté un événement thrombotique dans le territoire veineux
et/ou artériel. Les thromboses dans des sites inhabituels étaient fréquentes (e.g.,
thromboses de l'aorte, splanchniques ou rénales). Les épisodes thrombotiques
étaient observés chez des sujets jeunes, avec un ^age moyen de 27 ans (territoire
veineux) et 36 ans (territoire artériel). Les récidives étaient survenues chez 40 %
des patients, parfois de maniere répétée [12]. L'étiologie de cet état procoagulant
n'est pas completement élucidée, mais une augmentation de la thrombine
circulante pourrait jouer un r^ ole important. En effet, si les patients avec
afibrinogénémie peuvent encore générer de la thrombine, celle-ci ne peut ^etre
absorbée par le fibrinogene et la fibrine (ayant un r^ ole d'antithrombine) et donc se
présente en exces. Venant corroborer cette hypothese, l'augmentation basale des
taux du fragment 1+2 de la prothrombine et du complexe thrombine-anti-
thrombine mesurée chez les patients avec afibrinogénémie se corrige avec la
supplémentation en fibrinogene [13].
D'autres sympt^omes moins bien décrits, et probablement sous-diagnostiqués, méritent
d'^etre mentionnés. Les douleurs osseuses liées à des kystes osseux sont
particulierement fréquentes chez les adolescents et les jeunes adultes (environ
15 % des patients), ceci probablement en lien avec la croissance. Ces kystes sont
habituellement diagnostiqués par résonance magnétique au niveau des trabécules des

[237
 os longs et peuvent ^etre soulagés par la supplémentation en fibrinogene [14]. Le retard
de cicatrisation, notamment lors de lésions cutanées, est aussi courant. Il résulte d'un
défaut de réparation tissulaire lié au manque de fibrinogene et de fibrine, nécessaires
pour soutenir la matrice extracellulaire et promouvoir la prolifération et migration
cellulaire [15]. En l'absence de fibrinogene, une diminution de l'activation du facteur
XIII, élément clé de la cicatrisation, participe aussi probablement au défaut de
cicatrisation [16]. Les ruptures spontanées de rate sont une complication redoutée
survenant chez environ 5 % des patients. Il n'est pas établi si la cause initiale est une
hémorragie au niveau de la capsule splénique ou s'il s'agit au contraire d'une thrombose
splanchnique provoquant une surcharge en pression de la rate. Bien qu'il s'agisse d'une
urgence médicale, un traitement conservateur devrait ^etre proposé dans la mesure du
possible, au vu du risque augmenté de thrombose splanchnique suivant la splénectomie
chez les patients avec afibrinogénémie [1]. Le fibrinogene a de nombreuses fonctions
physiologiques autres qu'hémostatiques. Il n'est toutefois pas établi, à l'heure actuelle, si
les patients avec afibrinogénémie pourraient également ^etre affectés par l'absence de
fibrinogene sur les plans immunologique, neurologique ou tumoral [17].
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Le traitement des complications hémorragiques et thrombotiques

Les directives concernant la prise en charge des patients avec afibrinogénémie
reposent essentiellement sur des avis d'experts, ainsi que sur quelques données
issues d'études cliniques non randomisées sur les concentrés en fibrinogene [18].
Les généralités de prise en charge valables pour les patients avec hémophilie
sévere devraient s'appliquer aux patients avec une afibrinogénémie. Ainsi, le suivi
d'un patient avec afibrinogénémie devrait ^etre assuré par un Centre de référence
de l'hémophilie. Le patient devrait porter une carte d'urgence comportant des
informations sur sa maladie, les traitements à utiliser ainsi que les coordonnées du
service à joindre en cas d'urgence. La liste des centres spécialisés en France dans la
prise en charge au long cours de ces patients est accessible sur le site de la filiere
« maladies hémorragiques constitutionnelles » (https://mhemo.fr).
La prise en charge d'un événement hémorragique repose sur une supplémentation en
fibrinogene. Compte tenu de la prévalence élevée d'hémorragies cérébrales et du profil
de sécurité favorable des concentrés en fibrinogene, l'administration de fibrinogene en
prophylaxie primaire ou secondaire peut ^etre préférée au traitement à la demande,
m^eme s'il n'y a pas, à ce jour, d'élément probant pour justifier une option par rapport à
une autre. Les différents concentrés en fibrinogene commercialisés (trois autorisés en
France à ce jour) présentent un profil pharmacocinétique similaire avec un taux de
récupération in vivo plasmatique du fibrinogene injecté de l'ordre de 17-23 g/L par
g/kg (1,7-2,3 mg/dL par mg/kg) et une demi-vie d'environ 70-80 h chez l'adulte et
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l'adolescent. Les principales caractéristiques des concentrés sont résumées dans le

tableau 2. Il faut noter des différences interindividuelles significatives, notamment en
fonction de la catégorie d'^age et du poids, justifiant la réalisation – dans la mesure du
possible – d'une étude pharmacocinétique personnalisée [19]. En effet, la posologie et
la durée de la supplémentation en fibrinogene doivent ^etre adaptées de maniere
individuelle, et dépendent en particulier de l'importance et du site de l'hémorragie. Sur
la base des résultats d'études cliniques sur les concentrés en fibrinogene, il est proposé
de cibler une concentration de fibrinogene minimale de 1 g/L en cas d'hémorragie
mineure et de 1,5 g/L en cas d'hémorragie majeure [20]. Récemment, un groupe de 21
experts internationaux, dont une majorité de Français, a émis des suggestions de prise
en charge sur la base d'une étude de consensus de type Delphi [18]. Parmi les
différentes propositions, l'importance de l'administration préventive de fibrinogene en
cas d'intervention chirurgicale a été soulignée, en ciblant une concentration > 1,5 g/L
lors de chirurgie majeure et en assurant une concentration basale > 0,5 g/L jusqu'à
cicatrisation. L'administration de 50-70 mg/kg est habituellement suffisante
chez les adolescents et les adultes. Si le taux de récupération in vivo du fibrinogene

[238
 Tableau 2

Afibrinogénémie héréditaire
 tres pharmacocinétiques des concentrés en fibrinoge
Parame  ne chez les patients avec afibrinogénémie (ayant
reçu une autorisation de mise sur le marché en France)

Manco-Johnson Djambas-Khayat Ross

et al. et al. et al.
2009 [28] 2019 [20] 2018 [29]

Concentré Nom commercial :

- France Riastap1 Clottafact1 Fibryga1

- autres pays Européens Haemocomplettan1P FibCLOT1 Fibryga1

Fabricant CSL Behring LFB Octapharma

Matière première Cryoprécipité Surnageant de cryoprécipité Cryoprécipité

Sécurisation virale +60 °C, 20 h SD/35 nm filtration SD/20 nm

/+80 °C, 72 h filtration
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Fibrinogène/volume 1 g/50 mL, 1,5 g/100 mL 1 g/50 mL

de reconstitutiona 2 g/100 mL

Méthode Dose de fibrinogène injecté 70 mg/kg 60 mg/kg 70 mg/kg

(Méthode de mesure) (Coagulable : PhEu) (Coagulable : PhEu) (Activité : Clauss)

Nombre de patients 15b 14c 22d

^ moyen [min-max]
Age 30 [8-61] ans 7 et 17 ans, N = 5 26 [12-53] ans

18 ans, N = 9

Temps de prélèvement 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 h 1, 3, 6, 24 h 0,5, 1, 2, 4, 8 h

après injection et 2, 4, 6, 9, 13 jours et 3, 6, 10, 14 jours et 2, 3, 5, 7,
10, 14 jours

(Méthode de mesure) (Activité Clauss) (Activité Clauss) (Activité Clauss)

Paramètres Clairance (mL/h/kg) Médiane 0,55 0,57 0,63

PK primaires [min-max] [0,45-0,86] [0,38-0,77] [0,40-1,17]

Volume distribution (mL/kg) Médiane 52,7 53,5 61,04

[min-max] [36,22-67,67] [36,3-60,4] [36,89-149,11]

Paramètres Tmax (h) (fin d'infusion) Médiane - 1,0 2,0

PK Secondaires [min-max] - [1,0-6,0] [0,5-4,1]

Cmax (g/L) Médiane 1,3 1,34 1,24 e

[min-max] [1,00-2,10] [1,06-2,19] [0,75-1,96]

Aire sous courbe 0- (g.h/L) Médiane 126,8e 105 111,14e

[min-max] [81,7-156,4] [78,2-167] [59,7-175,5]

Demi-vie t1/2 (heures) Médiane 77,1 67,9 72,85

[min-max] [55,73-117,26] [51,0-99,9] [40,03-156,96]

Récupération in vivo Selon la dose Médiane 1,7 2,22 1,77

du fibrinogène injecté (mg/dL par mg/kg) [min-max] [1,30-2,73] [1,77-3,65] [1,08-2,62]

Selon le volume Médiane 61,8 89,0 64,83

plasmatique (%) [min-max] [52,45-97,43] [69,5-133,0] [40,89-88,13]

ET: écart-type, ND : non disponible, PhEu : pharmacopée européenne, PK : pharmacocinétique, SD : solvant/détergent, Tmax : période jusqu'à la
concentration maximale.
a
Le titre (gramme) est déterminé par dosage du fibrinogene coagulable, selon la pharmacopée européenne : 008:0024.
b
Les données PK ont été rapportées chez 14/15 patients du fait d'un probleme technique sur les échantillons plasmatiques.
c
Certains parametres de PK pour 5 patients n'ont pas été calculés à cause d'un nombre insuffisant de valeurs quantifiables.
d
Les données PK ont été rapportées chez 21/22 patients du fait d'une dose administrée de fibrinogene non conforme.
e
Pour les patients devant recevoir une dose de fibrinogene de 70 mg/kg et ayant reçu une dose différente, les résultats du dosage
plasmatique ont été standardisés pour une dose de 70 mg/kg et les variables statistiques calculées en conséquence.
[239
 injecté est connu préalablement par la réalisation d'une étude personnalisée,
la formule suivante peut ^etre appliquée pour la premiere injection :
QuantitéðgÞ de fibrinogène ¼ concentration cibleðg=LÞ 
½ð1=taux de rfécupérationðg=LÞ=ðg=kgÞÞ  poids corporelðkgÞ
 titre d'exemple, si une concentration de 1 g/L de fibrinogene est visée chez un
A
patient de 50 kg avec un taux de récupération in vivo du fibrinogene injecté calculé
à 20 g/L par g/kg, la quantité à injecter est 2,5 g (50 mg/kg). Il est important de
noter que des doses plus élevées sont nécessaires dans le tres jeune ^age. En effet,
dans le sous-groupe de patients ^agés de moins de 6 ans, le taux de récupération
médian du fibrinogene injecté variait, selon les études, entre 1,83 (écarts : 1,63-
2,37) [21] et 1,32 mg/dL par mg/kg (écarts : 1,28-1,44) [22] indiquant des doses
situées approximativement entre 55 et 76 mg/kg, respectivement, pour
augmenter le taux de fibrinogene de 1,0 g/L.
Le traitement des complications thrombotiques s'avere particulierement difficile,
puisqu'il faut considérer à la fois le risque de récidive thrombotique et le risque
hémorragique du traitement anticoagulant. L'introduction ou la poursuite d'une
supplémentation en fibrinogene sont nécessaires tout au long du traitement
antithrombotique. Une durée courte d'anticoagulation devrait ^etre privilégiée. Le
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suivi de l'INR (pour international normalized ratio) étant difficile chez les patients
avec une afibrinogénémie, les héparines de bas poids moléculaire sont le
traitement de choix. Cependant, l'utilisation des anticoagulants oraux directs,
décrite à plusieurs reprises, peut ^etre considérée comme une alternative efficace
[23].

La grossesse
Le fibrinogene joue un r^
ole fondamental des le début de la gestation. Alors que le
fibrinogene n'est pas nécessaire pour l'ovulation et la fertilisation, une concen-
tration minimale de fibrinogene est nécessaire pour supporter et maintenir
l'implantation embryonnaire, stabiliser la liaison utéroplacentaire et favoriser la
vascularisation fœto-maternelle [24]. Une supplémentation en fibrinogene est
nécessaire tout au long de la grossesse, pour éviter une fausse couche et la
survenue d'hématomes rétroplacentaires [25]. Les besoins en fibrinogene
croissent progressivement en raison d'une augmentation de la clairance du
fibrinogene aux deuxieme et troisieme trimestres de grossesse [26]. Des
concentrations cibles > 1-1,5 g/L lors du premier trimestre et > 1,5-2 g/L au
moment du travail ont été proposées sur la base de quelques descriptions de cas
[27]. Dans le post-partum il faut ^etre particulierement attentif au risque
thrombotique, et une thromboprophylaxie devrait ^etre proposée.
Hématologie - vol. 27 n8 5, septembre-octobre 2021

Conclusion
L'afibrinogénémie est une maladie rare et sévere. Des efforts considérables ont été
réalisés, ces dernieres années, dans l'étude de la génétique et la description de
l'épidémiologie. Toutefois, de nombreuses questions subsistent, en particulier
pour la prise en charge des patients. Nous ne connaissons pas l'impact de la
prophylaxie sur la qualité de vie des patients. De m^eme, nous ne savons pas quelles
sont les cibles de concentration en fibrinogene lors de saignements aigus ou en
prophylaxie, par exemple lors d'une intervention chirurgicale ou pendant la
grossesse. Des tests globaux de l'hémostase ainsi que des tests viscoélastiques
pourraient en particulier permettre d'identifier des patients à risque de
complications thrombotiques et ainsi individualiser de maniere plus fine la
supplémentation en fibrinogene. Enfin, si des progres spectaculaires sont observés
dans la thérapie génique de l'hémophilie, aucune approche de ce type n'a pour
l'instant été évaluée dans l'afibrinogénémie.

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