SYNTHÈSE
Cryoglobulinémie :
dans 50% des infections
par le VHC
Objectif : Savoir rechercher
une cryoglobulinémie chez
un patient infecté par le VHC.
Certaines manifestations
cliniques et anomalies
biologiques peuvent
orienter vers un diagnostic
de cryoglobulinémie qui peut
nécessiter une thérapie
antivirale.
epuis la première description des cryo-
D globulinémies en 1933, 1 la liste des causes
associées n’a cessé d’augmenter, incluant
des pathologies infectieuses, inflammatoires
et hématologiques. Dès le début des années 1970, la
relation entre cryoglobulinémies dites « essentielles »
et hépatopathie chronique d’origine probablement
virale a été soulevée devant la fréquence élevée
d’anomalies du bilan hépatique. La découverte du
virus de l’hépatite C (VHC) en 1990 et la mise au
point de techniques fines de diagnostic et secon-
dairement de détection qualitative et quantitative
de l’ARN viral dans le sérum, ont permis de prou-
ver son implication dans la survenue d’une grande
majorité des cryoglobulinémies mixtes dites essen-
tielles (CME).
PRÉSENCE D’IMMUNOGLOBULINES ANORMALES
Une cryoglobulinémie est définie par la présence per-
sistante dans le sang d’immunoglobulines anormales,
de caractère monoclonal ou polyclonal, précipitant à
basse température et se dissolvant généralement lors
du réchauffement.
Depuis 1974, la classification de Brouet est la plus uti-
lisée. 2 Elle repose sur une analyse immunochimique
des cryoglobulines permettant de définir 3 types en
fonction du caractère monoclonal ou polyclonal de
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ou des immunoglobuline(s) qui les constituent : Par Damien Sène,
Marita Andreu,
– type I, dit monoclonal : immunoglobuline mono-
Patrice Cacoub,
clonale isolée ; Service de
– type II, cryoglobulinémie mixte (CM): immuno- médecine interne,
globuline monoclonale associée à des immunoglo- hôpital La Pitié-
Salpêtrière,
bulines polyclonales ;
– type III, cryoglobulinémie mixte (CM) : immuno- 83, boulevard
de l’Hôpital, 75651
globulines polyclonales. Paris Cedex 13.
Forte corrélation entre VHC et CM
Les premières observations d’infection par le VHC
Courriel :
patrice.cacoub@
chez les patients ayant une CM étaient de simples cas psl.ap-hop-paris.fr
cliniques.Puis des études méthodologiquement rigou-
reuses, prospectives, incluant de larges séries de
patients,non co-infectés par le VHB ou le VIH,et avec
recherche d’ARN viral dans le sérum et (ou) dans le
RECHERCHE DIFFICILE DE LA CRYOGLOBULINE
La mise en évidence des cryoglobulinémies est difficile en raison
des contraintes de prélèvement, de transport et de techniques.
Il est nécessaire que l’analyse immunochimique soit réalisée
par un laboratoire expérimenté dans la recherche de cryoglobulines
pour pouvoir réaliser de manière fiable un typage immunochimique
et une quantification du cryoprécipité.
Les prélèvements sont effectués chez un sujet à jeun depuis 12 heures
(10 mL de sang au minimum) dans un tube sec préalablement réchauffé
à 37 °C, puis transportés au laboratoire le plus rapidement possible
dans des boîtes calorifugées. Ils sont alors maintenus à 37 °C (étuve) pendant
au moins 2 heures jusqu’à coagulation complète, puis centrifugés à 37 °C.
Le sérum est ensuite décanté dans 2 tubes distincts dont un est mis à + 4 °C
pendant 7 jours.
Un précipité d’aspect et d’abondance variables apparaît plus ou moins
rapidement (fig. 1). Un délai de 7 jours est parfois nécessaire pour déceler
certaines cryoglobulines peu abondantes et les cryoprécipitations tardives.
Le précipité se disperse facilement dans le sérum et se solubilise
généralement après réchauffement à 37 °C. La recherche d’une cryoglobuline
est considérée comme négative si aucun précipité visible à l’œil nu
n’est apparu au fond du tube après un délai de 7 jours à + 4 °C.
Les étapes de purification et de quantification de la cryoglobuline
sont ensuite effectuées. Enfin, une analyse qualitative visant à déterminer
les constituants immunochimiques (types d’immunoglobulines et caractère
mono- ou polyclonal) par immunotransfert sur membrane de nitrocellulose
est réalisée pour définir la classe de la cryoglobuline selon la classification
de Brouet.
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Fig. 1 : Purpura
vasculaire.
cryoprécipité,ont confirmé ces résultats. 3-5 Quarante
à 95 % des patients ayant une CM ont des anticorps
anti-VHC sériques et,pour la grande majorité d’entre
eux, de l’ARN viral dans le sérum et dans le cryopré-
cipité. Par ailleurs, la moitié des patients infectés par
le VHC ont une cryoglobulinémie mixte au cours de
l’évolution. L’implication du VHC dans la pathogé-
nie des CM a été ultérieurement confortée par plu-
sieurs types d’arguments : la présence d’ARN du VHC
dans le cryoprécipité à des titres plus élevés que dans
le sérum 6 et que dans certains tissus pathologiques
Fig. 2 : Syndrome extra-hépatiques (lésions artériolaires de vascularite
de Raynaud,
ulcérations cutanée), et l’effet bénéfique sur la CM du traitement
digitales.
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de l’infection virale par interféron secondairement
associé à la ribavirine.
MANIFESTATIONS SYSTÉMIQUES DES
LÉSIONS
Les cryoglobulinémies font partie des vascularites sys-
témiques :
– le substratum anatomique correspond à une vascu-
larite par complexes immuns, touchant essentielle-
ment les vaisseaux de petit calibre ;
– il existe une grande diffusion des lésions dans plu-
sieurs organes.
Les cryoglobulinémies mixtes associéesà l’infection par
le VHC sont symptomatiques chez 25 % environ des
patients 7-9 et il faut savoir y penser devant différents
signes.
Lésions cutanées évocatrices
de purpura vasculaire
Le purpura vasculaire, présent chez 31 à 100 % des
patients,est la manifestation cutanée la plus fréquente
(fig. 1). Souvent révélateur et intermittent, il survient
volontiers au cours des périodes hivernales et débute
toujours aux membres inférieurs mais peut s’étendre
progressivement jusqu’à l’abdomen.Il est infiltré,non
prurigineux,d’aspect pétéchial ou papulaire,rarement
nécrotique. Les poussées purpuriques, volontiers
précédées par une sensation de brûlure, persistent
3 à 10 jours, laissant généralement une hyperpig-
mentation brunâtre séquellaire. Elles peuvent être
déclenchées par l’orthostatisme,les efforts prolongés,
l’exposition au froid, voire un traumatisme.
Plus rarement, l’atteinte cutanée peut corres-
pondre à des ulcères supramalléolaires associés au
purpura,à un syndrome de Raynaud pouvant se com-
pliquer d’ulcérations digitales (fig. 2) ou à une vascu-
larite urticarienne.
Polyneuropathie distale
Des signes d’atteinte du système nerveux périphérique
sont observés chez 9 à 36 % des patients cryoglobuli-
némiques 2, 10, 11 avec généralement une symptoma-
tologie de polyneuropathie sensitive ou sensitivomo-
trice distale prédominant aux membres inférieurs.Les
troubles sensitifs superficiels avec douleurs et pares-
thésies asymétriques,devenant secondairement symé-
triques, en sont les premiers symptômes. Inconstam-
ment, peut s’y associer un déficit moteur distal
touchant essentiellement les loges antéro-externes des
membres inférieurs.
L’évolution prolongée se fait par poussées, avec
stabilisation, rémission ou exacerbation des symp-
tômes parfois déclenchés par une exposition au froid.
L’électromyogramme permet de confirmer le dia-
gnostic.
Manifestations rhumatismales
Il s’agit principalement d’arthralgies touchant les
grosses articulations, mains et genoux, plus rarement
les chevilles ou les coudes, bilatérales et symétriques,
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non déformantes et non migratrices. Intermittentes
et souvent inaugurales, elles sont observées chez 50 à
83 % des patients. 11, 12 Une arthrite vraie ou une
atteinte du rachis est beaucoup plus rare.
Signes d’atteinte rénale
Entre 2 et 50 % des patients symptomatiques ont une
atteinte rénale. 10, 13 La forme clinique la plus carac-
téristique est la glomérulonéphrite aiguë ou chro-
nique. Elle est habituellement retardée et se mani-
feste par une protéinurie parfois néphrotique, une
hématurie micro- ou macroscopique, une insuffi-
sance rénale chronique modérée. L’hypertension
artérielle est fréquente dès l’apparition de la néphro-
pathie.
Elle s’observe surtout chez les patients ayant une
cryoglobulinémie mixte de type II dont l’immuno-
globuline M kappa est le composant monoclonal.
Histologiquement, l’atteinte rénale correspond, dans
80 % des cas, à une glomérulonéphrite membrano-
proliférative. À un stade tardif, une insuffisance
rénale chronique apparaît fréquemment mais
demeure modérée, n’obligeant qu’exceptionnelle-
ment à une épuration extrarénale définitive.
Association avec des anomalies biologiques
Certaines anomalies biologiques « associées » peu-
vent aussi faire évoquer indirectement la présence
d’une cryoglobulinémie,même en l’absence de mani-
festations cliniques : présence d’un facteur rhuma-
toïde (les cryoglobulines de type II ont très souvent
une activité anti-immunoglobuline, c’est-à-dire une
activité de facteur rhumatoïde), baisse de certaines
fractions du complément (C4 et CH50) alors que le
C3 reste à un taux normal, présence d’un pic mono-
clonal (cryoglobuline de type I ou II), vitesse de sédi-
mentation anormalement basse dans un contexte de
vascularite.
LE TRAITEMENT HABITUEL EST CELUI DU VHC
Les cryoglobulinémies mixtes de type II ou III, ont
une évolution et un pronostic très variables d’un sujet
à l’autre, dépendant de l’atteinte rénale (CM de
type II),de l’extension systémique de la maladie,et de
la sévérité de l’hypertension artérielle.
Selon l’état du patient
Dans les cryoglobulinémies mixtes liées au VHC,
l’indication du traitement dépend à la fois de la sévé-
rité des manifestations cliniques de la CM,des lésions
hépatiques et des chances de succès prévisibles du trai-
tement (génotype du VHC essentiellement). Le trai-
tement est avant tout dirigé contre le VHC par
l’interféron associé à la ribavirine.Il permet une amé-
lioration voire une disparition des symptômes cuta-
nés, articulaires, neurologiques et rénaux 14 avec une
diminution significative ou une négativation de la
cryoglobulinémie, surtout chez les bons répondeurs
virologiques. 15 L’initiation de ce traitement doit être
faite en milieu spécialisé. Son renouvellement et sa
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surveillance relèvent du médecin généraliste en col-
laboration avec le spécialiste.
La rechute est habituelle chez les patients non répon-
deurs virologiques à l’arrêt du traitement antiviral.
Le maintien de l’interféron peut être alors envisagé
pour atténuer la sévérité des manifestations cliniques
dans l’attente de combinaisons antivirales plus effi-
caces.
Pour les CM d’autres causes, dans les formes
sévères ou récidivantes (neuropathie périphérique
sévère, nécrose, gangrène distale des membres, glomé-
rulonéphrite),le traitement comporte des associations
de corticoïdes,cyclophosphamide avec ou sans échanges
plasmatiques.
Ne pas oublier le traitement symptomatique
Dans tous les cas :
– le patient doit éviter soigneusement l’exposition au
froid ;
– il doit se mettre au repos en cas de poussée purpu-
rique ;
– la recherche et l’éradication de tout foyer infectieux
chronique doivent être systématiques.
CONCLUSION
La cryoglobulinémie mixte est la manifestation extra-
hépatique la plus fréquente de l’infection chronique
par le VHC. L’apparition de manifestations cliniques
systémiques justifie la mise en route d’un traitement
antiviral dont l’efficacité virologique est souvent asso-
ciée à une rémission clinique. ■
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• Le diagnostic biologique nécessite 2002 ; 36 : 812-8.
un prélèvement de sérum dans un tube
maintenu à 37 °C pendant le transport (thermos)
vers un laboratoire d’immunochimie spécialisée.
• Quelques anomalies biologiques doivent faire penser
à la cryoglobulinémie : une baisse du C4 et du CH50,
une positivité du facteur rhumatoïde.
• Le traitement des cryoglobulinémies mixtes
symptomatiques nécessite une bithérapie antivirale
associant l’interféron à la ribavirine.

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