10-027-D-10

Hypogonadismes hypogonadotrophiques
congénitaux et syndrome de Kallmann
chez l’homme et la femme
J. Young

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) sont une cause importante de défaut,
complet ou partiel, de développement pubertaire et d’infertilité curable chez la femme et chez l’homme. Ils
résultent le plus souvent d’une sécrétion diminuée simultanée des deux gonadotrophines hypophysaires,
LH (luteinizing hormone) et FSH (follicle stimulating hormone). Sur le plan clinique, ils se révèlent par
une maturation pubertaire absente ou incomplète après l’âge physiologique de la puberté (micropénis
et cryptorchidie chez l’homme, baisse concomitante des concentrations circulantes des gonadotrophines
hypophysaires et de la testostérone totale chez l’adolescent ou l’homme, absence complète ou partielle de
développement pubertaire chez la femme). Sur le plan clinique, les HHC sont traditionnellement classés
en trois catégories : les formes isolées, le syndrome de Kallmann et les formes syndromiques complexes.
Des formes syndromiques complexes de maladies incluant un HHC peuvent parfois se présenter comme
des HHC vraiment isolés. De même, l’existence de formes réversibles, décrites il y a plus de 15 ans,
qui présentent une amélioration variable du déficit en gonadotrophines après le diagnostic initial et
à la suite du traitement, sont actuellement mieux identifiées et analysées. Au cours de ces dernières
années, la connaissance de nombreux gènes impliqués dans les HHC s’est accrue de façon spectaculaire.
Ces découvertes génétiques ont permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques du
syndrome de Kallmann et du HHC avec olfaction normale. Elles ont aussi éclairci nos connaissances sur
le contrôle physiologique neuroendocrinien de la sécrétion de GnRH et du développement des neurones
à GnRH au cours de la vie fœtale. Enfin, les progrès récents en génétique moléculaire ont aussi rendu
possible une amélioration du conseil génétique qui doit être proposé à ces patients infertiles avant toute
aide médicale à la procréation. Le diagnostic et la prise en charge de ces malades sont discutés ici à partir
de l’expérience acquise dans notre département au cours de ces 30 dernières années grâce au suivi de
près de 500 patients, femmes et hommes, atteints de ces maladies rares.
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Mots-clés : Hypogonadisme hypogonadotrophique ; Aménorrhée primaire ; Gonadotrophines ; GnRH ;

Kallmann ; Cycle menstruel ; Syndrome de De Morsier

Plan ■ Exploration hormonale 6

Chez l’homme 6
■ Introduction 2 Chez la femme 7
Test à la GnRH (anciennement LH-RH) 8
■ Fréquence 2 Exploration des autres fonctions antéhypophysaires 8
■ Présentation clinique 2 Imagerie 8
Chez l’homme 2 Génétique 9
Chez la femme 4 ■ Prise en charge 10
Impact de l’HHC sur la sexualité et la qualité de vie 4 Chez l’homme 10
Formes partielles 4 Chez la femme 12
Formes réversibles 4 Conseil génétique 13
Distinguer un HHC d’un retard pubertaire simple 5
■ Conclusion 14
Distinguer un HHC isolé avec olfaction normale d’un syndrome
de Kallmann 5
Signes et malformations associées 6
Formes syndromiques et frontière 6
Formes normosmiques de Kallmann 6
Formes familiales et sporadiques 6

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 14 > n◦ 4 > octobre 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(17)50153-5

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10-027-D-10  Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme

 Introduction
Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux
(HHC) avec olfaction normale, dits normosmiques (nHHC), ou
avec diminution de la perception des odeurs (anosmie ou hypo-
smie), appelés syndrome de Kallmann (SK), sont des maladies
génétiques rares qui empêchent le développement pubertaire
chez la femme et chez l’homme, et qui sont responsables d’une
infertilité chez les deux sexes [1, 2] . Ils résultent de la sécrétion
insuffisante de gonadotrophines hypophysaires, LH (luteinizing
hormone) et FSH (follicle stimulating hormone) depuis la vie fœtale,
pendant l’adolescence et jusqu’à l’âge adulte. Leur physiopatho-
logie peut être divisée en deux grands cadres (Fig. 1) : d’une part,
les anomalies de la différenciation et du développement fœtal
des neurones à GnRH (gonadrotophin releasing hormone) qui les
empêchent de se positionner au niveau hypothalamique [2, 3] ;
d’autre part, des anomalies des acteurs nécessaires à la sécrétion
de la GnRH ou qui empêchent les effets physiologiques de ce
neuropeptide au niveau des cellules gonadotropes hypophy-
saires [4, 5] . Quel qu’en soit le mécanisme, le diagnostic hormonal
des HHC est habituellement aisé, dans les formes complètes qui
sont vues pendant l’adolescence et à l’âge adulte. Le diagnostic
hormonal repose sur une baisse concomitante de la LH, de
la FSH et des stéroïdes sexuels circulants [1, 2] . Dans les formes
partielles, le diagnostic est beaucoup plus difficile et de nombreux
diagnostics différentiels existent pour les deux sexes. Un grand
nombre de causes génétiques ont été découvertes depuis plus de
25 ans [1–5] . L’architecture génétique de ces maladies est devenue
plus complexe que ce que l’on pensait initialement, ce qui a
rendu le conseil génétique moins aisé. Il est possible que, dans
certains cas, la physiopathologie puisse faire intervenir une
combinaison d’anomalies génétiques qui impliquent simultané-
ment des altérations du développement neuronal et de la cascade
gonadotrope [2–5] .
 Fréquence
Les HHC sont un ensemble de maladies rares. L’incidence et
la prévalence sont inconnues en France et dans de nombreux
pays. D’après certains travaux anciens [6, 7] , la prévalence des
HHC (normosmiques et SK inclus) serait estimée entre près de
un pour 4000 à un pour 10 000 [3, 6–8] . La majorité des cas
décrits semblent sporadiques, mais il existe aussi de nombreuses
formes familiales avec plusieurs apparentés atteints. Dans près
de 80 % des cas rapportés, les individus diagnostiqués sont de
sexe masculin [1–5] . Ce sex-ratio résulte probablement davantage
d’un diagnostic insuffisant chez les femmes atteintes que d’une
réelle fréquence moins importante des HHC et des SK pour le sexe
féminin [2] .
Les causes d’HHC sont multiples [2–5] , mais seules quelques-
unes se présentent non diagnostiquées chez les endocrinologues
pour adultes : ce sont les HHC isolés avec olfaction normale et le
SK, qui représentent la grande majorité du recrutement d’un ser-
vice d’endocrinologie d’adultes spécialisé dans cette pathologie
(Tableau 1). Les autres causes essentiellement syndromiques sont
plus rares et le plus souvent diagnostiquées et prises en charge
après la naissance et pendant l’enfance par les pédiatres spécialisés
en endocrinologie, en nutrition ou en neurologie.
 Présentation clinique
Chez l’homme
Chez l’adolescent et le jeune homme
Le diagnostic d’un HHC est le plus souvent suspecté devant
une absence de développement pubertaire chez un garçon après
l’âge de 13 à 14 ans [1, 2, 9, 10] . Les principaux signes cliniques

Anomalies du développement neuronal Atteinte neuroendocrine de l’axe

gonadotrope

FGF8/FGFR1, PROK2/PROKR2,
SEMA3A, FEZF1, WDR11, AXL, NSMF, DUSP6, KISS1/KISS1R,
FLRT3, IL17RD SPRY4, FGF17 TAC3/TACR3, GNRH1

Neurones
KNDy
Bulbe olfactif

Neurones à GnRH
hypothalamiques
Éminence
médiane
KAL1/ANOS1 Lame criblée Hypophyse

Altération de la cellule gonadotrope

Axones neurones olfactifs
des nerfs voméronasaux DAX1, GNRHR
Neuroectoderme
Précurseurs
des neurones à GnRH

CHD7, SOX10 Crête neurale

Figure 1. Physiopathologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) avec l’implication des principaux gènes responsables. À
gauche, les anomalies de la différenciation, du développement et de la migration des neurones à GnRH (gonadrotophin releasing hormone) responsables du
syndrome de Kallmann et des syndromes apparentés. À droite, les anomalies de la cascade gonadotrope impliquées dans la sécrétion hypothalamique de la
GnRH ou dans son action au niveau hypophysaire, sans anomalies anatomiques des neurones à GnRH et responsables des HHC avec olfaction normale. Des
formes intermédiaires existent où ces deux physiopathologies se combinent (d’après [3] ).

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition

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sont résumés dans le Tableau 2. Devant un retard pubertaire avec degré de virilisation et un volume testiculaire supérieur à 4 ml,
des gonadotrophines et une testostérone basses, la présence d’un mais souvent inférieur à 10 ml [1, 2, 13–15] .
micropénis et/ou d’une cryptorchidie (Fig. 2) affirme pratique- Chez la grande majorité des patients avec HHC isolé, la crois-
ment l’HHC et exclut un retard pubertaire simple (RPS), qui est sance staturale pendant l’enfance est normale et, malgré l’absence
une entité beaucoup plus fréquente et qui représente le diagnostic
différentiel principal avant l’âge de 18 ans [1, 2, 9–11] . Cependant, ces
deux signes cliniques d’alerte sont inconstants chez les hommes Tableau 2.
avec HHC et, en leur absence, le diagnostic est plus délicat. Manifestations cliniques d’un hypogonadisme hypogonadotrophique
Comme dans le RPS, l’HHC (Fig. 3) s’accompagne d’un volume congénital (HHC) chez l’adolescent et l’homme.
testiculaire réduit par rapport aux valeurs normales pour l’âge [9] . Voix infantile
En pratique, après l’âge de 16 ans, le diagnostic différentiel entre Absence de barbe (pas de rasage)
RPS et HHC devient progressivement plus facile car la fréquence Aspect gynoïde
du RPS diminue (développement spontanée de la puberté) et la Augmentation de la graisse abdominale
persistance d’une hypotrophie testiculaire inférieure à 3 ml après Masses musculaires de type infantile
l’âge de 16 ans rend de plus en plus probable le diagnostic d’HHC Absence de pilosité pubienne (sauf si diagnostic tardif ou HHC
(Fig. 3) [9] . Les outils utilisés pour distinguer un HHC d’un RPS partiel)
sont détaillés plus loin. Verge infantile (< 5 cm) ou micropénis
Lorsque le diagnostic d’HHC est tardif, une pilosité pubienne Scrotum non plissé
peut apparaître (Fig. 2), secondaire à la conversion tissulaire, en Volume testiculaire hypotrophique (< 4 ml dans les formes
testostérone, de la déhydroépiandrostérone surrénalienne qui est complètes)
normale chez les HHC [1, 12] et qui peut, à tort, rassurer un médecin Gynécomastie (formes partielles)
non expérimenté. Les HHC partiels se caractérisent par un certain Absence de poussée de croissance pubertaire
Poursuite de la croissance linéaire avec retard de maturation osseuse :
taille finale supérieure à la taille cible et supérieure aux frères
Aspect eunuchoïde (augmentation de l’envergure des membres
supérieurs)
Tableau 1.
Absence de libido et d’activité sexuelle
Principales caractéristiques cliniques des 472 patients atteints
d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC) pris en
charge dans le Service d’endocrinologie et maladies de la reproduction
de l’Hôpital universitaire de Bicêtre, France, de 1991 à 2016.
Hommes : 361
Femmes : 111
HHC isolé avec odorat normal, 265 dont :
- mutations de ␤–FSH : 2
- mutations de ␤–LH : 0
Syndrome de Kallmann (HHC et anosmie/hyposmie et/ou
hypoplasie/aplasie BO) : 157
Formes syndromiques non Kallmann : 50
- avec insuffisance surrénale (mutation de DAX1/NR0B1, lié à l’X) : 15
- avec déficits hypophysaires multiples (interruption de tige ;
mutations de PROP1) : 26 A B
- avec syndrome de CHARGE : 3
- avec ataxie cérébelleuse (Gordon-Holmes) : 2 Figure 2. Aspects des organes génitaux externes chez deux patients
- Prader-Willi : 2 avec HHC (hypogonadisme hypogonadotrophique congénital).
- Bardet-Biedl : 2 A. Forme complète sévère avec micropénis et cryptorchidie gauche (opé-
- obésité morbide (mutations LEP, LEPR, PC1) : 0 rée) chez un homme de 18 ans ; le volume testiculaire moyen était de
1 ml.
FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; CHARGE : coloboma,
heart defect, atresia choanae, retarded growth and development, genital hypoplasia,
B. Forme partielle découverte tardivement (29 ans) ; le volume testiculaire
ear anomalies/deafness. était à 8 ml.

Figure 3.
A. Orchidomètre de Prader permettant de mesurer
le volume testiculaire (VT) à la palpation (chez les
garçons), avant la puberté normale (le VT est inférieur
à 4 ml).
B. Volume testiculaire moyen chez des hommes jeunes
30 p < 0,0001
normaux et des patients avec HHC (hypogonadisme
27 hypogonadotrophique congénital).
24
21
VT moyen (ml)

18
15
12
9
6
3
0
Hommes HHC B
A normaux

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3

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10-027-D-10  Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme
Figure 4. Aspect d’une patiente
de 22 ans ayant consulté
pour aménorrhée primaire.
L’exploration hormonale
montré des concentrations
sériques d’œstradiol de FSH
et LH très basses confirmant
l’hypogonadisme hypogonado-
trophique complet.
de pic de croissance pubertaire, un retard statural n’est que très
rarement un motif de consultation. Au contraire, l’absence de sou-
dure des cartilages de conjugaison des os longs explique l’aspect
eunuchoïde et la grande taille, assez souvent observés chez ces
patients [16] . Lorsque le déficit gonadotrope est découvert tard dans
l’adolescence ou à l’âge adulte, un retard de maturation osseuse
et une ostéopénie sont fréquents [17, 18] .
Chez le nouveau-né ou le garçon
Dans le sexe masculin, le diagnostic d’HHC est rarement fait
avant l’âge de la puberté, devant l’existence d’une cryptorchi-
die uni- ou bilatérale, ou d’un micropénis au cours de la période
néonatale [19, 20] . Pendant cette période qui dure moins de six
mois, il existe une activation physiologique de l’axe gonadotrope
(appelée par certains « petite puberté » ou « minipuberté ») qui
rend possible la mise en évidence de la baisse concomitante de
LH, FSH et de testostérone chez les nouveau-nés avec HHC de
sexe masculin [19, 20] . Le diagnostic est plus difficile plus tard car
les gonadotrophines et la testostérone sont physiologiquement
basses mais il peut alors être évoqué devant une cryptorchidie ou
un micropénis, a fortiori s’il existe des symptômes évoquant un
SK [2, 21–23] , comme une anosmie ou des syncinésies. Le diagnostic
dans ce contexte est facilité quand il existe déjà un cas dans la
famille.
Chez la femme
Chez la femme, les HHC se révèlent dans plus de 90 % des cas
par une aménorrhée primaire [2, 24, 25] . Le développement des seins
peut être très variable, absent, souvent partiel (Fig. 4) et parfois
presque normal [2, 12, 24–26] . De même, la pilosité pubienne peut
être absente, simplement insuffisante ou même normale du fait
de la sécrétion des androgènes de la surrénale sécrétés normale-
ment [2, 24–26] . Ces formes partielles, fréquentes chez la femme,
expliquent probablement en partie la prévalence sous-estimée
de cette affection pour le sexe féminin. Dans une forme très
atténuée, décrite pour l’instant chez une minorité de femmes,
l’HHC peut se manifester par une anovulation chronique iso-
lée mais une sécrétion suffisante d’œstradiol pour permettre un
développement endométrial pouvant se manifester par un saigne-
ment après administration de progestatifs, l’existence de quelques
règles spontanées et voire même d’une oligoménorrhée chro-
nique [2, 13, 23–26] . Des formes très atténuées ont aussi été décrites
chez des femmes ayant eu des grossesses spontanées [26] .
Une difficulté diagnostique chez les femmes suspectées d’avoir
un HHC sporadique partiel avec olfaction normale et sans
mutation identifiée est de différencier cette maladie d’une amé-
norrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF) [27–29] . En l’absence
d’anomalie génétique, il ne faut donc considérer le diagnostic
d’HHC qu’avec prudence, le HHC est évoqué surtout devant une
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aménorrhée primaire et après avoir exclu avec rigueur un défi-
cit pondéral, des troubles du comportement alimentaire, une
activité physique excessive ou une maladie chronique sous-
jacente (par exemple une maladie cœliaque ou une hémochro-
a
matose juvénile). Ces patientes doivent être suivies longitudina-
lement pour réévaluer le fonctionnement de l’axe gonadotrope
et de la mécanique ovulatoire, parallèlement à leur composition
corporelle. Lorsque le poids ou l’indice de masse corporelle sont
à la limite inférieure de la normale, il peut être utile de mesurer la
composition corporelle de façon à dépister une baisse du tissu adi-
peux qui peut être à l’origine d’une AHF [27–29] . Dans ce contexte,
l’enquête nutritionnelle est nécessaire de façon à dépister une
restriction calorique, en particulier avec restriction d’apport en
matières grasses [27] . Cette difficulté diagnostique à différencier
l’HHC de l’AHF est parfois d’autant plus complexe que, dans des
cas d’AHF, ont été décrites des mutations géniques retrouvées dans
les HHC, mais à l’état hétérozygote [29] . Il existerait ainsi chez les
femmes avec AHF un terrain génétique (mutations délétères de
gènes impliqués dans le développement ou la physiologie de l’axe
gonadotrope) les rendant plus vulnérables à la carence nutrition-
nelle.
Chez les filles d’âge prépubère, il est très difficile de porter le
diagnostic d’HHC car il n’y a pas de signes cliniques équivalents
au micropénis et à la cryptorchidie, et parce que les profils hormo-
naux chez les femmes avec HHC sont très semblables à ceux de
la petite fille normale (cf. infra). L’apparence physique d’une fille
avec HHC isolé est tout à fait similaire à celle d’une petite fille
normale. L’association de signes comme l’anosmie ou d’autres
signes associés (cf. infra) peuvent faire suspecter le diagnostic,
surtout dans un contexte familial. Cependant, la pénétrance dif-
férente des signes cliniques cardinaux et associés de SK et des
autres formes syndromiques doit rendre prudent sur l’avenir du
développement pubertaire.
Impact de l’HHC sur la sexualité et la qualité
de vie
Le retard pubertaire chez un adolescent ou un jeune adulte avec
HHC affecte de façon considérable la qualité de vie, l’insertion
sociale et la sexualité [30, 31] . L’impact négatif sur la sexua-
lité est encore plus important en présence d’un micropénis.
L’hypotrophie pénienne majeure entraîne des souffrances impor-
tantes et des complexes parfois difficilement surmontables. De ce
fait, la vie en couple est parfois inexistante [30, 31] (et d’après notre
expérience). En plus, il existe spécifiquement chez les patients
avec un SK une perte du sens du goût qui est secondaire à l’absence
d’odorat [32] et qui peut aussi altérer la vie sociale au moment des
repas. L’impact de la maladie chez les femmes avec HHC, possible-
ment moins importante que chez les hommes (notre expérience),
n’a pas encore été évaluée mais des travaux visant à connaître
l’impact de la maladie pour le sexe féminin sont en cours [33] .
Formes partielles
À côté des formes complètes classiques d’HHC (Fig. 2, 4), il
existe un nombre important de patients avec des formes partielles,
et cela pour les deux sexes [1, 2, 4, 13–15] . Il s’agit d’hommes sans
micropénis ni cryptorchidie, pouvant avoir un volume testicu-
laire supérieur à 4 ml, parfois à la limite inférieure de la normale
(10 ml) et, chez les femmes, on peut observer un développement
des seins et même une oligo- ou spanioménorrhée (Fig. 5). La fré-
quence de ces formes partielles n’est pas établie et il est possible
qu’un certain nombre de ces patients ne soit pas répertorié du fait
d’un biais de recrutement des centres experts en faveur des formes
sévères.
Formes réversibles
Des formes cliniques dites réversibles d’HHC et de SK ont
été rapportées depuis plus de 15 ans [34–39] et ont été de mieux
en mieux caractérisées au cours de ces dernières années [36] .
Leur prévalence est estimée à 10 % des patients avec HHC [36] .
 Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme  10-027-D-10
Aménorrhée primaire
Seins non développés
Aménorrhée primaire avec
développement partiel des seins
complet
HHC standard,
sans micropénis ni
Cryptorchidie cryptorchidie
et/ou micropénis
Les HHC réversibles touchent aussi bien les malades avec
olfaction normale que ceux avec un SK et dans chaque
groupe, quelle que soit la cause génétique sous-jacente [2, 36] .
Sur le plan clinique, ces patients se présentent initialement
avec des caractéristiques cliniques et hormonales (cf. infra)
typiques d’un HHC. La réévaluation quelques années plus
tard, lors de fenêtres thérapeutiques, permet de percevoir une
augmentation spontanée du volume testiculaire accompagnée
d’une augmentation des gonadotrophines et de la testostérone
endogènes [36] . Des travaux ont cependant montré que la récu-
pération spontanée de l’axe gonadotrope n’était pas toujours
pérenne et que des rechutes du déficit gonadotrope pouvaient
se produire après quelques mois d’interruption du traitement
hormonal [37, 38] .
Distinguer un HHC d’un retard pubertaire
simple
Il s’agit du plus important défi diagnostique avant l’âge de
18 ans. Il faut en effet se rappeler ici que le RPS est de loin la cause
la plus fréquente de retard pubertaire avec gonadotrophines non
élevées avant l’âge de 18 ans et dans les deux sexes [1, 2, 9–11] . En
consultation de pédiatrie ou d’endocrinologie pédiatrique, le plus
grand nombre de patients avec retard pubertaire consultent à par-
tir de l’âge de 13 ans et avant l’âge de 17 ans. Le défi du pédiatre
est donc de dépister les rares malades avec HHC. Comme cela
a été évoqué plus haut, l’existence chez un garçon d’un micro-
pénis ou d’une cryptorchidie sont des signes très en faveur d’un
HHC dans la mesure où ils sont exceptionnels chez l’adolescent
avec RPS [1, 2, 9–11] . L’existence de signes associés en faveur d’un
SK comme une anosmie, des mouvements en miroir, un bec de
lièvre, etc. (cf. infra) (Tableau 3) remettent en cause aisément
l’hypothèse d’un RPS. Cependant, ils doivent aussi être recher-
chés systématiquement dans la famille du patient, ce qui permet
parfois de redresser des diagnostics initiaux de RPS erronés. Il
en est de même des autres signes évoquant une cause syndro-
mique comme une insuffisance surrénale, un déficit hypophysaire
combiné (cf. infra) (Tableau 3). La réelle difficulté diagnostique
est en fait de distinguer un HHC non syndromique, vraiment
isolé et avec olfaction normale, d’un RPS. Les antécédents de
retard pubertaire dans la famille, qui évoqueraient un RPS, ne
sont pas d’une fiabilité suffisante car des retards pubertaires fami-
liaux, même transitoires, peuvent s’observer chez les apparentés
des sujets avec HHC ou avec SK [1, 2, 10] . De très nombreux tests
hormonaux ont été proposés pour distinguer un RPS d’un HHC.
Signalons le test à la GnRH qui sera discuté en détail infra ou le
test à l’HCG. Ces tests n’ont été évalués que de manière rétros-
pective, sur de petits effectifs et en n’incluant le plus souvent que
quelques patients avec des HHC sévères [1, 2, 9–11] . Ils différencient
avec une certaine fiabilité les RPS des HHC sévères mais aucune-
ment un RPS d’un HHC partiel [1, 2, 10, 40–42] . Il en est de même des
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Figure 5. Présentation
clinique variable chez les
hommes et femmes nés
avec HHC (hypogonadisme
Développement quasi complet des seins hypogonadotrophique
oligo/spanioménorrhée congénital) en fonction de la
Grossesses spontanées ou sous clomifène sévérité du déficit en gona-
dotrophines. VT : volume
testiculaire.
partiel
VT > 6 ml
eunuque fertile
oligospermie
dosages d’inhibine B ou d’AMH [1, 2] , où les seuils diagnostiques
proposés par différents auteurs sont d’ailleurs différents. Ainsi,
un taux très bas d’inhibine B est en faveur d’un HHC sévère et en
défaveur d’un RPS, mais des chevauchements importants existent
entre les deux groupes [1, 2] (manuscrit en préparation de Mosbah
et al.). En cas de doute persistant, il est prudent de faire un suivi
jusqu’à l’âge de 18 ans au moins, en s’assurant de la normalité
du volume testiculaire, des gonadotrophines et de la testostérone
circulantes, et éventuellement du spermogramme. Pour ne pas
altérer la qualité de vie de l’adolescent, un traitement androgé-
nique permettant une virilisation peut être proposé en attendant
de porter un diagnostic final fiable. L’évaluation longitudinale se
fait par la palpation testiculaire et l’évaluation hormonale lors de
périodes de sevrage [1, 2, 10] .
Chez la fille, la distinction entre HHC isolé non syndromique
et RPS est encore plus difficile étant donné l’absence de signe cli-
nique d’alerte équivalant à la cryptorchidie et au micropénis. La
recherche de signes en faveur d’un SK ou d’une forme syndro-
mique indiqués supra reste très utile. Les limites du test à la GnRH
sont les mêmes que chez le garçon (manuscrit en préparation de
Maione et al.) et le test à l’HCG n’a aucun intérêt ici. Les peptides
ovariens n’ont pas été évalués dans le cadre de ce diagnostic diffé-
rentiel chez la fille. Il faut cependant rappeler que l’inhibine B est
très basse chez la fille normale prépubère comme chez les femmes
avec HHC complet [2] . L’AMH (hormone antimüllérienne) sérique
est basse chez une fraction minoritaire de femmes avec HHC
sévère mais dans l’intervalle de normalité chez la majorité des
patientes. On peut donc anticiper que la mesure de ces peptides
gonadiques sera peu discriminante pour différencier un RPS d’un
HHC. Là encore, le suivi longitudinal est essentiel pour s’assurer
de l’apparition et de la persistance de règles régulières et de cycles
ovulatoires.
Distinguer un HHC isolé avec olfaction
normale d’un syndrome de Kallmann
Cet objectif clinique est utile pour mieux cerner la physiopatho-
logie [1, 2, 43, 44] , pour orienter la recherche des causes génétiques, y
compris par séquençage de nouvelle génération, et pour optimi-
ser l’exploration fine des signes associés (cf. infra) qui pourraient
nécessiter une prise en charge spécifique. La clé de voûte est
l’évaluation de l’olfaction [32, 43–47] . La recherche d’une anosmie
(absence complète du sens de l’olfaction) est relativement aisée
par le simple interrogatoire. La détection d’un déficit partiel
(hyposmie) est en revanche plus difficile et nécessite une éva-
luation semi-quantitative de l’odorat par une olfactométrie car
le patient est incapable d’exprimer une perte partielle de l’odorat
qu’il considère souvent comme normale [45] . L’olfactométrie n’est
disponible que dans certains services d’oto-rhino-laryngologie
très spécialisés. En cas d’indisponibilité locale, on peut s’aider
d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) des bulbes et
5
10-027-D-10  Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme
A B
tractus olfactifs (Fig. 6) si l’on dispose d’un centre de neurora-
diologie connaissant correctement cette anatomie [46, 47] . Devant
un patient avec HHC, la recherche d’une anosmie doit aussi
concerner les apparentés. En effet, dans certaines formes fami-
liales de SK, le patient qui consulte en premier peut avoir une
olfaction normale alors que certains apparentés sont atteints de
SK ou d’anosmie isolée [2, 15, 48, 49] .
L’anosmie entraîne une perte de la perception des goûts chez les
patients avec SK [32] , ce qui peut parfois perturber leur vie sociale.
Signes et malformations associées
La recherche de manifestations extragonadiques chez les
patients avec HHC est très utile pour orienter le diagnostic géné-
tique [2] , surtout si l’on utilise une approche de type Sanger, avec
un séquençage gène par gène. Ces signes associés présents essen-
tiellement chez les patients avec un SK sont résumés dans le
Tableau 3. Ils dépendent de la cause génétique (cf. infra) [2] . Leur
présence influence le conseil génétique lorsqu’une demande de
procréation médicalement assistée se manifeste [23] .
Formes syndromiques et frontière
À côté des formes cliniques les plus fréquemment vues par les
endocrinologues, qui sont représentées par les HHC isolés avec
olfaction normale et les SK typiques, il existe plusieurs formes
syndromiques d’HHC (Tableaux 1, 3) [1, 2] . Il s’agit, comme on l’a
vu, de malades ayant des syndromes cliniques complexes asso-
ciés à un HHC, mais où le déficit gonadotrope est souvent au
deuxième plan par rapport à des atteintes cliniques plus sévères
et précoces qui dominent le tableau clinique et qui font souvent
porter le diagnostic pendant l’enfance. On peut citer par exemple
les anomalies de DAX1/NR0B1 avec insuffisance surrénale qui
atteignent quasi exclusivement les hommes [50] , les syndrome de
CHARGE (coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth
and development, genital hypoplasia, ear anomalies/deafness) [51] , le
syndrome VATER/VACTERL (vertèbre, anus, cœur, trachée, œso-
phage, rein, limb) [52] , ou de Waardenburg [53] , les insuffisances
hypophysaires combinées avec interruption de la lige hypophy-
saire [39, 54] , ou bien liées à certaines anomalies génétiques comme
les mutations de PROP1 [54] , et finalement certaines obésités
morbides monogéniques [2] isolées ou syndromiques comme le
syndrome de Prader-Willi. L’association d’un HHC avec un syn-
drome cérébelleux, connu sous les termes de Gordon-Holmes ou
de Boucher-Neuhauser, est très rare et liée essentiellement à des
anomalies du gène PNPLA6 [55–57] .
Depuis une dizaine d’années, il a été peu à peu découvert que
des formes dégradées ou atténuées de ces syndromes complexes
classiques pouvaient se présenter comme un simple SK ou même
un HHC isolé normosmique [58–61] . Ce chevauchement clinique
est source d’incertitude diagnostique et oblige à une explora-
tion génétique systématique plus exhaustive comprenant des
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Figure 6. Imagerie par résonance magnétique
en coupe coronale T1 des bulbes olfactifs.
A. Un patient avec HHC (hypogonadisme hypo-
gonadotrophique congénital) et une perception
normale des odeurs (normosmique) qui a des
bulbes (flèches) et des sillons olfactifs bien déve-
loppés.
B. Patient avec syndrome de Kallmann, avec
anosmie et une agénésie des bulbes olfactifs.
dizaines de gènes. Cette approche d’analyse multigénique simul-
tanée est maintenant facilitée par le séquençage massif parallèle
de nouvelle génération (NGS) qui est disponible depuis trois ans
dans notre centre. L’existence de ces formes frontières oblige
aussi à une rigueur dans l’interrogatoire et l’examen où des
signes cliniques associés mineurs doivent être recherchés aussi
bien chez les patients avec un SK ou un HHC que chez leurs
apparentés [53, 58–61] .
Formes normosmiques de Kallmann
Chez les patients avec HHC et olfaction normale, on évoque
en première ligne des anomalies génétiques de la cascade gona-
dotrope non impliquées dans le SK [1, 4] (Fig. 1). La présence d’une
anosmie ou d’une hyposmie fait classiquement poser le diagnos-
tic de SK [1, 2] . En fait, de nombreux patients avec un HHC, avec
des mutations des gènes impliqués dans le Kallmann (FGFR1 ou
PROKR2 par exemple), peuvent se présenter avec une olfaction
normale [2, 15, 62, 63] . Ce point est important à souligner car il a un
impact majeur à la fois sur l’exploration moléculaire (par Sanger)
et le conseil génétique.
Formes familiales et sporadiques
Dans la majorité des cas, les HHC se présentent initialement de
façon apparemment sporadique, c’est-à-dire qu’il n’y a pas dans
la famille du patient d’autres cas de retard pubertaire ou de signes
d’HHC [2, 43, 44, 62, 63] . En fait, l’expérience montre qu’un interro-
gatoire soigné, réalisé en plusieurs temps, permet de détecter de
nombreuses formes familiales passées initialement inaperçues. Il
faut ainsi rechercher activement chez les apparentés des anté-
cédents de retard pubertaire ou des signes évoquant une cause,
comme une anosmie qui permettra de poser le diagnostic de SK
familial [2] . Malgré ces recherches, il paraît toujours, actuellement,
que les formes sporadiques soient majoritaires.
 Exploration hormonale
Chez l’homme
Testostérone et gonadotrophines
Le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrophique repose
sur la mise en évidence d’une concentration plasmatique ou
dans le sérum de testostérone totale basse (Fig. 7A) associée,
dans la majorité des cas, à une baisse concomitante de celle
des deux gonadotrophines, LH et FSH (Fig. 7B) [1, 2] . Ne sont
pas détaillées ici les très rares mutations des sous-unités ␤, de
LH ou de FSH, qui sont exceptionnelles et où la gonadotro-
phine mutée est indétectable et celle non mutée élevée [64, 65] . Le
diagnostic positif d’HHC est relativement aisé en présence d’un
déficit gonadotrope complet (ce qui se rencontre dans plus de
 Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme  10-027-D-10

FSH LH Figure 7.
10 A. Testostérone totale cir-
culante chez des hommes
normaux de plus de 18 ans
et chez des patients avec
HHC (hypogonadisme
hypogonadotrophique
congénital).
p < 0,0001
1 B. Gonadotrophines

Gonadotrophines (UI/l)
9 hypophysaires FSH (follicle
8 stimulating hormone)
et LH (luteinizing hor-
mone) circulantes chez
Testostérone totale (ng/ml)

7
des hommes normaux
6 de plus de 18 ans et
chez des patients avec
5 0,1 HHC (hypogonadisme
4 hypogonadotrophique
congénital) (patients
3 évalués dans le départe-
ment d’endocrinologie
2 de l’Hôpital universitaire
de Bicêtre). Attention à
1
l’échelle logarithmique
0,01
0 des ordonnées des
Hommes HHC Hommes HHC
Hommes normaux HHC
A normaux normaux B gonadotrophines.

80 % des cas) où la testostérone totale est pratiquement toujours Chez la femme

inférieure à 1 ng/ml, voire à 0,5 ng/ml, et les gonadotrophines
inférieures à 1 UI/l [1, 2, 66, 67] . Dans les formes moins profondes,
la testostérone peut être comprise entre 1 et 2 ng/ml, et les
gonadotrophines dans l’intervalle des valeurs dites normales de
l’adulte.
Œstradiol et INSL3 (« insulin-like peptide 3 »)
Chez les hommes avec un HHC, ont été rapportées des baisses
importantes de deux autres hormones directement sécrétées par
les cellules de Leydig testiculaires, l’œstradiol (E2) et le peptide
INSL3 [66, 67] . La baisse de ces deux hormones, proportionnelle
à celle de la testostérone, est liée à l’importance du déficit en
LH [66, 67] . La diminution de E2 explique le retard de matura-
tion osseuse et l’ostéopénie des patients avec HHC. L’impact
clinique du déficit en INSL3 n’est pas encore établi et la mesure
de cette hormone peptidique doit être réservée à l’investigation
clinique.
Inhibine B (IB) et hormone antimüllérienne
Une baisse de la concentration sanguine d’inhibine B est fré-
quemment observée chez les hommes atteints d’HHC [68–71] .
Celle-ci témoigne d’une diminution du nombre de cellules de
Sertoli testiculaires qui n’ont pas proliféré, à cause du déficit
en FSH, pendant la vie fœtale, néonatale et pubertaire [19] . La
baisse de l’IB est proportionnelle à celle de FSH et témoigne
de la profondeur de l’HHC [1, 2, 14, 15, 69–71] . Cependant, le dosage
de l’IB ne doit pas être utilisé en première intention pour le
diagnostic positif de l’HHC. En effet, ce marqueur est d’une
sensibilité insuffisante car il peut être normal dans les formes par-
tielles de la maladie. Dans les cas d’HHC, l’IB circulante est bien
corrélée au volume testiculaire et ce peptide est plus bas chez les
patients avec cryptorchidie qui ont un pronostic de fertilité moins
bon [1, 2, 69–71] .
Le maintien, à un niveau prépubère, de l’AMH circulante est
une autre caractéristique de l’HHC chez l’homme [1, 2, 68, 70–73] . En
fait, les taux observés chez les hommes avec HHC non traités sont
plus bas que ceux des enfants prépubères normaux [68] . Cette baisse
relative est aussi un marqueur de la diminution du capital serto-
lien de ces patients [19, 68] . Compte tenu de la régulation complexe
de la sécrétion d’AMH par la testostérone intratesticulaire et la
FSH [73, 74] , son utilisation en pratique clinique est délicate et ne
doit être réservée qu’à la recherche clinique.
Œstradiol et gonadotrophines
La première étape de l’exploration hormonale chez les femmes
suspectées d’HHC est bien entendu d’écarter les autres causes
d’absence de développement pubertaire ou d’aménorrhée pri-
maire.
La mesure des gonadotrophines hypophysaires FSH et LH per-
met sans difficulté d’écarter une insuffisance ovarienne primitive.
Le diagnostic de HHC chez la femme est fait dans la grande
majorité des cas par la simple mesure des gonadotrophines de
base couplée à la mesure de l’œstradiol sérique. Il est conseillé,
dans ce contexte, d’utiliser un dosage d’œstradiol suffisamment
sensible (en pratique soit par un dosage radio-immunologique,
soit par des techniques sensibles utilisant la spectrométrie de
masse) permettant de détecter des concentrations d’œstradiol
basses [12, 75] .
Chez les femmes avec HHC, les concentrations sériques
d’œstradiol sont en effet souvent basses [25, 75] . Elles sont corré-
lées au développement mammaire, c’est-à-dire qu’en l’absence de
développement des seins (Fig. 4), les concentrations circulantes
d’œstradiol sont très basses, le plus souvent indétectables. Lorsque
le développement des seins dépasse le stade S2, l’œstradiol devient
détectable à condition que le dosage utilisé soit suffisamment
sensible [12, 75] . Une relation entre le développement pubertaire
et les concentrations des gonadotrophines existe de la même
façon, mais là encore à condition que leur dosage soit suf-
fisamment sensible : ainsi, les gonadotrophines sont souvent
très basses ou indétectables en l’absence de développement des
seins alors qu’elles peuvent atteindre chez les patientes ayant
un développement des seins S3 ou S4, des valeurs proches de
celles qui sont observées en début de phase folliculaire chez
des femmes normalement cyclées [75] . Ce dernier profil, qui
peut être trompeur pour un non-spécialiste, explique pourquoi
beaucoup de diagnostics d’HHC chez la femme ne sont pas
faits.
Androgènes
Bien que non nécessaires au diagnostic en pratique courante, les
dosages des androgènes (androstènedione et testostérone totale)
peuvent être bas chez les femmes avec HHC du fait de la baisse
de la production ovarienne d’androgènes secondaire au déficit en
LH [75] .

EMC - Endocrinologie-Nutrition 7

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10-027-D-10  Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme

Tableau 3. HHC n’est pas un marqueur pronostique péjoratif car l’infertilité

Anomalies génitales, olfactives et principaux signes associés aux diffé- de ces femmes répond très bien à la thérapeutique (cf. infra).
rentes causes d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital, de
syndrome Kallmann et des formes syndromiques.
Gène muté Organes génitaux/cycle Odorat Autres signes Test à la GnRH (anciennement LH-RH)
menstruel et seins cliniques
Bien que le test à la GnRH soit très utilisé en France dans
GNRH/GNRHR H, micropénis, C ou AP Nl a Non a l’évaluation d’un retard pubertaire avec gonadotrophines basses
KISS/KISS1R H, micropénis, C ou AP Nl a Non a ou « normales », l’intérêt pratique de cette exploration dyna-
TAC3/TACR3 H, micropénis, C ou AP Nl a Non a
mique est de plus en plus remis en question, compte tenu d’un
rapport coût/efficacité médiocre, chez les patients de sexe mas-
KAL1 H, micropénis, C++ A++/Hy SI, AR, SU, P,
culin aussi bien que féminin. C’est vrai que le test montre une
AD
absence de stimulation des gonadotrophines chez les hommes ou
FGFR1 H, micropénis, C ou AP A/Hy/Nl BL, FP, Adent, les femmes avec HHC associés à un déficit profond en gonado-
AO, SI trophines [40, 41, 76] . Cependant, cette information est déjà reflétée
FGF8 H ou AP A/Hy/Nl ADent, AO, par un volume testiculaire très petit chez les hommes et l’absence
FP de seins chez la femme ainsi que par un taux de LH et FSH de
FGF17 H ou AP A/Hy/Nl ? base très bas lorsqu’on utilise les dosages actuels qui sont sen-
PROK2/PROKR2 H, micropénis, C ou AP A/Hy/Nl Non b sibles [1, 2, 40, 41, 76] . Dans les formes partielles d’HHC, le test peut
être positif, voire explosif [1, 40, 41, 76] . De plus, le test GnRH ne per-
CHD7 H, micropénis, C ou AP A/Hy/Nl CHARGE, BL
met pas de définir le siège hypothalamique ou hypophysaire d’un
NELF H A/Hy ? HHC : il peut être négatif (absence de réponse) dans les atteintes
HS6ST1 H, C A/Hy/Nl ? hypothalamiques ou hypophysaires profondes et positif (augmen-
WDR11 H, C A/Nl ? tation des gonadotrophines) dans les atteintes hypophysaires ou
SEMA3A H, micropénis, C ou AP A/Hy ? hypothalamiques partielles [2, 13–15, 41] (Fig. 8). Ainsi, du fait de sa
contrainte en termes de temps infirmier et de son intérêt diagnos-
SEMA7A H A/Hy ?
tique très limité, il va être progressivement abandonné.
SOX 10 H, micropénis, C ou AP A/Hy SU, ChG, MB
IL17RD H, micropénis, ou AP A/Hy SU, ADent
FEZF1 H, micropénis, C ou AP A 0? Exploration des autres fonctions
DAX1/NROB1 H, C (rare) Nl ISP antéhypophysaires
HESX1 H ou AP Nl IAH
Avant de porter le diagnostic d’HHC isolé, une exploration
LHX4 H ou AP Nl IAH
de l’ensemble des fonctions antéhypophysaires est obligatoire,
PROP1 H, C ou AP Nl IAH de façon à ne pas méconnaître une hyperprolactinémie, une
LEP/LEPR H ou AP Nl OM insuffisance antéhypophysaire globale ou une endocrinopathie
PCSK1 H Nl OM associée [1, 2] . Au minimum des dosages de base de prolactine,
OTUD4 H ou AP Nl SC
de T4 libre, thyréostimuline, cortisol matinal et d’IGF1 (insulin-
like growth factor-1) doivent être réalisés. Au moindre doute
RNF216 H ou AP Nl SC
d’insuffisance hypophysaire, on complète par les explorations
PNPLA6 H ou AP Nl SC dynamiques appropriées.
H : hypotrophique ; C : cryptorchidie ; AP : aménorrhée primaire avec déve-
loppement variable des seins (S1 à S4) et des organes génitaux internes ; Nl :
normal ; A : anosmie ; Hy : hyposmie ; ++ : très fréquent ; SI : syncinésies Imagerie
d’imitation (mouvements en miroir) ; AR : agénésie rénale ; SU : surdité ; P :
ptosis ; AD : agénésie déférents et/ou vésicules séminales ; BL : bec de lièvre ; Examen par IRM de la région hypophysaire,
FP : fente palatine ; Adent : agénésies dentaires ; AO : anomalies osseuses (nez,
doigts, orteils, syndactylie) ; CHARGE : associées de façon variable : coloboma, de l’encéphale et des bulbes olfactifs
heart defect, atresia choanae, retarded growth and development, genital hypoplasia, L’IRM encéphalique, hypophysaire et des bulbes olfactifs est très
ear anomalies/deafness ; ChG : cheveux gris précoces ; MB : mèches des che-
veux blanches ; IAH : insuffisance hypophysaire ; ISP : insuffisance surrénale utile dans l’évaluation des patients avec nHHC et SK [42, 46] . La pres-
primitive ; OM : obésité morbide ; SC : syndrome cérébelleux. cription de ce type d’IRM doit être précise pour que ces structures
a
Chez les patients avec mutations bialléliques et transmission autosomique soient correctement explorées. Cette imagerie a comme principal
récessive. objectif d’écarter une masse ou infiltration de la région hypo-
b
Chez les patients avec mutations bialléliques et transmission autosomique
récessive ; des anomalies associées variables ont été décrites dans les mutations physaire qui pourrait provoquer un déficit en gonadotrophines et
monoalléliques avec une base oligogénique probable. donc une absence de développement pubertaire qui pourrait être
confondu avec un HHC [1, 2] . Elle permet aussi d’authentifier une
hypoplasie ou une aplasie des bulbes olfactifs (Fig. 6) qui apporte
des arguments en faveur d’un SK, ce qui est particulièrement utile
Inhibine B et AMH
quand l’exploration fonctionnelle de l’odorat n’est pas disponible
La mesure des peptides ovariens, inhibines B et AMH n’est pas localement [32, 42, 46] . Dans certains cas, l’IRM permet de détecter
non plus nécessaire au diagnostic d’HHC féminin en première des anomalies de la ligne médiane non visualisables à l’examen
intention. Cependant, l’étude de leur sécrétion dans cette situa- clinique [46] et parfois de déceler une hypoplasie hypophysaire.
tion pathologique a permis de mieux comprendre leur régulation
par les gonadotrophines hypophysaires. En cas de HHC complet,
l’inhibine B est souvent indétectable. Les concentrations sériques
Échographie des organes génitaux
d’AMH chez les femmes avec HHC sont variables [75] . Elles peuvent Chez l’homme
être normales lorsque le déficit est partiel mais peuvent être basses L’échographie testiculaire n’est pas nécessaire en première
quand le déficit en gonadotrophines est complet. Cette baisse intention pour le diagnostic positif d’HHC car l’hypotrophie tes-
de l’AMH chez un sous-groupe de femmes avec HHC doit être ticulaire peut être facilement affirmée par la simple palpation
connue et correctement interprétée. La baisse de l’AMH chez les testiculaire aidée par l’orchidomètre de Prader. En cas de cryptor-
femmes avec déficit profond en gonadotrophines n’est aucune- chidie, elle peut être utile pour localiser dans les canaux inguinaux
ment le reflet d’une diminution de la « réserve ovarienne ». Cette la position des testicules ectopiques. Chez les patients avec un SK
baisse est réversible sous traitement par la GnRH ou la FSH et elle (surtout avec mutation de KAL1), l’échographie scrotale et des
s’associe à l’augmentation du nombre de follicules antraux sous organes génitaux internes peut aider à dépister une agénésie des
ces traitements. Une baisse de l’AMH chez des femmes jeunes avec déférents et/ou une hypoplasie des vésicules séminales [77] .

8 EMC - Endocrinologie-Nutrition

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 Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme  10-027-D-10
20 FSH 20
LH
GnRH (100 µg IV)
Ul/l
Ul/l
10 10
VT : 3 mL
T : 0,3 ng/mL
IB : 29 PG/mL
0 0
–15 0 15 30 60 120
Temps (min)
A B
Figure 8. Réponse des gonadotrophines lors d’un test à la GnRH (gonadrotophin releasing hormone) chez un patient présentant un déficit gonadotrope
complet (A), chez un patient présentant un déficit gonadotrope partiel (B), chez un sujet normal (C). VT : volume testiculaire moyen (valeurs normales :
12–25 ml) ; T : testostérone plasmatique ; IB : concentration plasmatique d’inhibine B (valeurs normales chez l’homme : 105–300 pg/ml) ; IV : voie
intraveineuse.
Chez la femme
L’échographie pelvienne chez ces patientes est utile car elle per-
met d’évaluer le retentissement ovarien et utérin du déficit en
gonadotrophines et en stéroïdes sexuels. Elle doit être réalisée par
un radiologue ou gynécologue habitué à l’exploration ovarienne
et utérine. Dans les formes complètes d’HHC non traité, l’utérus
est de petite taille (< 2 cm de hauteur, taille prépubère) [75, 78] et
avec un endomètre atrophique. Une taille utérine plus impor-
tante peut s’observer dans les formes partielles et cela de façon
proportionnelle à la sécrétion d’œstradiol et au développement
mammaire. Ainsi, l’endomètre peut atteindre une épaisseur nor-
male quand la concentration d’œstradiol atteint le niveau qu’on
observe pendant la phase folliculaire des femmes normalement
cyclées [75, 78] . Les ovaires sont de petite taille dans les formes
complètes d’HHC, pouvant parfois atteindre un volume inférieur
à 1 ml, ce qui rend leur visibilité difficile [25, 75, 78] . À l’échographie,
surtout si celle-ci est réalisée par voie sus-pubienne ou par des
échographistes non expérimentés, on peut ne pas visualiser les
ovaires. Lorsque l’échographie sus-pubienne est réalisée chez des
femmes minces, avec un échographe de qualité et un échogra-
phiste entraîné, on peut bien visualiser les ovaires et parfois
même visualiser quelques follicules antraux de taille inférieure
à 4 mm [25, 75] . Lorsque l’échographie est faite avec un appareil
moderne et par voie vaginale, des follicules antraux inférieurs
à 5 mm sont quasiment toujours retrouvés au sein d’ovaires de
petite taille [75] .
Dans les formes partielles la surface, le volume et le comptage
folliculaire ovariens peuvent atteindre un aspect proche de celui
des femmes normales en début de phase folliculaire. Cependant,
dans la majorité des cas, on n’observe ni follicule dominant ni
corps jaune, probablement du fait du déficit en FSH et de l’absence
de pic ovulatoire de LH [75] .
Ostéodensitométrie
La réalisation d’une ostéodensitométrie est utile chez les
patients avec HHC du fait de la carence fréquente en œstradiol
qui les affecte, chez les deux sexes. Cet examen, qui doit être
comparé à des normes établies chez des témoins d’âge compara-
ble, montre souvent une ostéopénie ou ostéoporose prédominant
sur l’os spongieux vertébral alors que l’os cortical est relativement
préservé [79] .
Âge osseux
L’âge osseux est un examen fréquemment demandé par les
pédiatres devant un retard pubertaire. Leur but théorique est,
entre autres, de distinguer un retard pubertaire simple, où l’âge
osseux serait retardé, d’un HHC où l’âge osseux serait en prin-
cipe normal. En fait, les performances diagnostiques de l’âge
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FSH 20 FSH
GnRH (100 mg IV)
LH LH
VT : 7 mL VT : 22 mL
T : 0,8 ng/mL T : 6,4 ng/mL
IB : 76 PG/mL IB : 162 PG/mL
Ul/l
10
0
–15 0 15 30 60 120 –15 0 15 30 60 120
Temps (min) Temps (min)
C
osseux pour distinguer ces deux entités n’ont pas été évaluées. De
plus, l’expérience montre de plus en plus que, chez de nombreux
patients avec HHC ou SK, l’âge osseux est aussi retardé tout comme
dans les retards pubertaires simples, ce qui en fait en pratique
un outil diagnostique peu fiable [2, 10] . L’âge osseux semble plu-
tôt être un examen visant à apporter des éléments pronostiques
staturaux dans la mesure où, combiné aux tailles parentales, il per-
mettrait d’évaluer « la réserve de croissance ». Il permettrait donc
d’adapter les posologies des traitements substitutifs par les sté-
roïdes sexuels pour optimiser la taille définitive. On peut rappeler
enfin ici que le pronostic de taille des patients avec HHC ou SK est
très bon.
Génétique
La recherche de mutations géniques causales ou potentielle-
ment impliquées dans les HHC et SK faisait appel, jusqu’à il
y a cinq ans, essentiellement à une technique de séquençage,
dite méthode de Sanger, où un seul gène était analysé à chaque
fois. L’analyse des « gros » gènes comprenant plusieurs dizaines
d’exons était très lourde pour les laboratoires et, de fait, peu
accessibles en pratique. En cas de résultat négatif, une nou-
velle analyse devait être faite sur un autre gène et ainsi de
suite. Étant donné le grand nombre de gènes impliqués dans
les HHC/SK, cette approche séquentielle très lente est rapide-
ment en train de devenir désuète et va être rapidement remplacée
par le séquençage massif parallèle dit de nouvelle génération
(NGS) beaucoup plus rapide et économique. Le NGS, grâce à des
séquenceurs dits de moyen débit, permet maintenant, combinés
à des analyses bio-informatiques adaptées, l’analyse simulta-
née de plusieurs dizaines de gènes ciblés (on parle de targeted
exome ou exome ciblé) dans les centres hospitaliers universitaires
spécialisés.
Gènes impliqués et modes de transmission
Au cours de ces deux dernières décennies, les découvertes
des gènes impliqués dans les HHC isolés normosmiques, les
SK et certaines formes syndromiques d’HHC ont littéralement
explosé [2, 3] (Tableau 3). Ces découvertes ont permis d’approfondir
nos connaissances sur l’architecture génétique de ces maladies et
de comprendre qu’à côté des transmissions mendéliennes clas-
siques il existe aussi des formes où la base génétique est plus
complexe, de type oligogénique [2, 3, 5, 62, 63] .
Lorsque le phénotype HHC est entièrement expliqué par le
défaut d’un seul gène (formes dites « monogéniques »), la rela-
tion phénotype-génotype semble a priori simple : c’est le cas dans
de nombreuses formes familiales où tous les sujets avec HHC ont
une olfaction normale. Dans ces familles, le plus souvent, seuls
les membres avec une mutation des deux allèles du gène impliqué
9
10-027-D-10  Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme
sont affectés par la maladie alors que les hétérozygotes sont des
porteurs sains [4, 13, 80–89] . La transmission est dite ici autosomique
récessive. Ce mode de transmission classique concerne surtout
des familles avec des mutations des gènes responsable de formes
normosmiques d’HHC. Par ordre de prévalence décroissante [83] :
GNRHR, codant le récepteur hypophysaire de la GnRH, TACR3
(récepteur de la neurokinine de type 3, NK3R), KISS1R (ancienne-
ment appelé GPR54) qui code le récepteur des kisspeptines [4, 81, 82] .
La fréquence des mutations des gènes GNRH1, KISS1, TAC3 codant
les ligands de ces récepteurs est nettement inférieure [83] .
Chez les patients avec un SK familial, les deux formes géné-
tiques découvertes en premier étaient liées aux gènes KAL1
(appelé maintenant ANOS1) et FGFR1 [43, 44, 48, 90] . Ces formes géné-
tiques, particulièrement celles liées à KAL1/ANOS1, ont aussi une
transmission génétique mendélienne monogénique assez claire
dans de nombreux cas familiaux. Ainsi, il y a des pedigrees où
seuls les hommes d’une famille sont malades [44, 45] . Ces patients
sont le plus souvent porteurs de mutations de KAL1/ANOS1.
On parle alors de SK avec transmission récessive liée au chro-
mosome X [2, 3, 44, 45] . Dans d’autres familles, des hommes et les
femmes d’une famille peuvent être atteints de SK sur plusieurs
générations successives et on trouve chez eux des mutations
inactivatrices de FGFR1 : on parle de transmission autosomique
dominante [2, 44, 45, 48] .
Il faut cependant rappeler ici deux points qui rendent parfois
plus difficile la démonstration d’une transmission autosomique
dominante :
• par le simple fait du hasard, des mutations de gènes portés par
des autosomes peuvent être transmises dans une famille aux
seuls hommes [48, 91] . On aura dans ces cas un pedigree mimant
une forme liée à l’X [48, 91] ;
• étant donné la fréquence relativement élevée de néomutations
de FGFR1, une mutation de ce gène peut être retrouvée dans
des cas sporadiques [43, 44] .
Dans certaines familles avec un SK associé à des surdités des
mutations de SOX10 qui ont été récemment découvertes, la trans-
mission semble aussi être autosomique dominante [53] . Il en est de
même dans les SK liés à des mutations de CHD7 [59–61] . Dans une
forme génétique de SK découverte récemment dans des familles
consanguines turques porteuses de mutations de FEZF1, la trans-
mission semble clairement autosomique récessive [92] .
Dans certaines familles de SK, ou dans des cas apparemment
sporadiques, associés à des mutations des gènes PROK2 et PROKR2,
la transmission semble moins univoque [15, 43, 44, 49] . On trouve ici à
la fois des familles où la transmission est clairement autosomique
récessive [43, 44] et d’autres où la transmission semble apparemment
autosomique dominante mais qui est en fait associée à l’atteinte
de deux ou plusieurs gènes différents impliqués dans le SK : ce
sont les formes dites digéniques ou oligogéniques [5, 15, 43, 44, 49, 93] .
Dans les formes génétiques découvertes très récemment,
comme celles avec mutations de SEMA3A [94, 95] , du gène codant
son récepteur PLXNA1 ou bien des gènes impliqués dans la voie de
signalisation de FGF8-FGFR1 (gènes FGF8, FGF17, IL17RD, DUSP6,
SPRY4 et FLRT3) [2, 3, 62] , le mode de transmission n’a pas encore
été clairement établi et les données publiées à ce jour suggèrent
une transmission plutôt di- ou oligogénique [2, 3, 5, 15, 62, 63, 93, 96, 97] .
On peut signaler enfin que des patients avec HHC peuvent
parfois être porteurs de combinaison de mutations monoallé-
liques de plusieurs gènes différents, impliquées aussi bien dans
le SK que dans les formes isolées normosmiques. Ainsi, on
a décrit par exemple chez le même malade avec HHC des
mutations de PROKR2 et de GNRHR ou bien d’autres combina-
toires [2, 3, 5, 15, 43, 44, 49, 62, 63, 93, 96, 97] .
Dans un nombre important de cas, surtout sporadiques,
de HHC ou de SK, il faut bien admettre qu’on ne trouve
pas d’anomalie malgré l’exploration des nombreux gènes déjà
découverts [2, 3, 83] . Ces patients sont probablement porteurs de
mutations de gènes non encore identifiés et on envisage chez eux
de plus en plus la possibilité de transmissions oligo- ou multigé-
niques [2, 3, 5, 15, 43, 44, 62, 63] . Depuis deux ans, le nombre de patients
avec HHC sans mutation identifiée a fortement diminué avec
l’amélioration des performances des analyses génétiques qui sont
faites par exome ciblé (analyse par séquençage massif parallèle
de nouvelle génération [NGS] d’un panel d’une soixantaine de
10
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gènes [98] ) (manuscrit en préparation de Bouligand et Young) ou
par exome entier (analyse par NGS de milliers de gènes) [92, 99] .
Signes cliniques associés aux différentes formes
génétiques
Ils sont résumés dans le Tableau 3. Il est intéressant de noter
que, dans les familles avec HHC isolé normosmique avec des
mutations bialléliques des gènes GNRH1/GNRHR, KISS1/KISS1R
et TAC3/TACR3, il n’a pas été décrit de signes associés indépen-
dants de ceux expliqués par l’atteinte gonadotrope [4, 13, 80–89, 91] . En
revanche, de nombreux signes cliniques indépendants du déficit
gonadotrope ont été associés à différentes formes génétiques de
SK (Tableau 3) [2] . Il faut insister sur la fréquence élevée de surdité
de transmission chez les patients avec mutations de KAL1/ANOS1,
CHD7, SOX10 et IL17RD [2, 43, 44, 51, 53, 59–61] . Les hommes avec un SK
secondaire à des anomalies de KAL1/ANOS1 présentent souvent
des mouvements en miroir (syncinésies) et ont un risque élevé
d’avoir une malformation rénale qui sera dépistée systématique-
ment par une échographie [2, 43, 44, 47] . Les patients avec anomalies
de FGFR1 ont souvent des anomalies osseuses des extrémités et
de la ligne médiane [2, 43, 44, 46, 48, 100] . Les mutations de CHD7, de
FGFR1 et de son ligand FGF8 sont associées à des becs de lièvre et
des fentes palatines [2, 43, 44, 52, 96, 97, 100, 101] .
Il est intéressant de noter que, dans de nombreuses familles
avec un SK, où les apparentés partagent la même mutation, les
signes cliniques associés ne sont pas présents chez tous [2, 15, 48] .
Ces données suggèrent que la présence de ces signes pourrait être
liée à des anomalies génétiques supplémentaires portées par cer-
tains membres de la famille et pas par d’autres, dans le cadre d’un
oligogénisme [2] .
 Prise en charge
Chez l’homme
Androgénothérapie
Étant donné que le diagnostic d’HHC est fait le plus souvent
après l’âge de la puberté, le principal objectif thérapeutique chez
ces adolescents ou hommes jeunes est de rétablir un aspect phy-
sique et un comportement proche des hommes normaux pour
éviter ou pour atténuer les souffrances liées à l’hypogonadisme
sévère.
Pour atteindre cet objectif, plusieurs possibilités thérapeutiques
existent en théorie : testostérone, gonadotrophines ou GnRH
pulsatile administrée à l’aide d’une pompe portable [1, 2, 102, 103] .
En pratique clinique, le moyen le plus utilisé du fait de sa
commodité et de son faible coût est l’administration d’esters
de testostérone [1] . En France, c’est l’énanthate de testosté-
®
rone (Androtardyl ) qui est utilisé en première ligne compte
tenu de son prix très abordable et de son remboursement par
l’assurance maladie. Cet ester de testostérone retard s’administre
chez l’adolescent de plus de 16 ans ou chez l’adulte le plus souvent
en une injection toutes les trois semaines en intramusculaire mais,
chez certains patients, une injection toutes les deux semaines est
nécessaire ; dans la majorité des cas, l’aide d’une infirmière est
nécessaire. L’efficacité de ce type de traitement est spectaculaire
sur la virilisation. Il induit un changement de la voix, un dévelop-
pement des masses musculaires, une augmentation de la pilosité
du visage, axillopubienne et plus générale, ainsi qu’une poussée de
croissance staturale [16] . La testostérone provoque aussi une crois-
sance de la taille du pénis d’autant plus importante qu’il n’y a pas
de micropénis [1, 19] . Si un micropénis existe, il sera très difficile
de normaliser la taille de la verge qui restera hypotrophique avec
parfois des conséquences délétères sur la confiance en soi, sur la
capacité à avoir des relations sexuelles [30, 31] (aussi d’après notre
expérience).
Lorsque le diagnostique d’HHC est fait chez un jeune adoles-
cent (13–14 ans), l’attitude des pédiatres endocrinologues est de
commencer l’androgénothérapie avec une posologie faible, sui-
vie d’une augmentation très progressive des doses [1, 2, 103] . Ces
médecins craignent, d’une part, une virilisation trop abrupte qui
EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme  10-027-D-10
pourrait déséquilibrer le comportement de ces jeunes patients et,
surtout, une fusion précoce des cartilages de conjugaison qui pour-
rait compromettre leur taille définitive. En fait, il a été montré que,
chez les patients avec HHC, la taille définitive était plus impor-
tante que la taille prédite à partir des tailles parentales ainsi que
de celle des frères [16] . À partir de l’âge de 15 ans, ces patients avec
HHC devraient être traités aux mêmes doses que les sujets plus
âgés atteints.
®
L’undécanoate de testostérone injectable (Nebido ), intéressant
par sa durée d’action plus longue, n’est utilisé en France que chez
une minorité de patients du fait de son prix beaucoup plus élevé
et l’absence de remboursement par la Sécurité sociale.
L’undécanoate de testostérone existe aussi sous forme de cap-
®
sules administrables par voie orale (Pantestone ) en capsules
de 40 mg, remboursées par l’assurance maladie. Cependant,
pour assurer une imprégnation hormonale suffisante avec cette
forme galénique orale, plusieurs prises (3 à 4) quotidiennes sont
nécessaires du fait de son métabolisme hépatique très rapide
et sa demi-vie très courte. Il est donc habituellement utilisé
en deuxième ligne chez les patients qui présentent une contre-
indication aux injections (anticoagulants par exemple) ou qui
supportent mal un traitement chronique par des piqûres intra-
musculaires. L’interruption récente de sa disponibilité va rendre
plus difficile son utilisation en France.
L’utilisation des gels ou des patchs de testostérone reste
marginale en France, probablement du fait de leur caractère
contraignant (administration quotidienne pénalisant l’adhésion
thérapeutique), et de leur prix élevé associé à l’absence de rem-
boursement. De plus, l’arrêt de commercialisation en France en
®
2015 d’une de ces formes galéniques (Testopatch ) a encore dimi-
nué son utilisation.
La dihydrotestostérone (DHT) (pommade Andractim ) ne doit
®
pas être utilisée chez les patients avec HHC car cet androgène n’est
pas aromatisable en œstradiol et ces hommes, comme on l’a vu
plus haut, souffrent d’une carence en œstradiol [66] qui altère la
minéralisation osseuse. Un traitement par la DHT risquerait donc
de maintenir ou d’aggraver l’ostéopénie, très fréquente chez ces
patients, et de les exposer à un surrisque de fracture osseuse.
Pour induire les modifications pubertaires souhaitées chez les
adolescents avec HHC, certaines équipes en France et à l’étranger
utilisent un traitement combiné par les gonadotrophines (FSH
et HCG) d’emblée [2, 19, 104, 105] . L’effet combiné de la FSH et de
l’HCG (cette dernière ayant une activité LH plus puissante et pro-
longée) induit à la fois une stimulation des cellules de Sertoli et
une stimulation de la production testiculaire de testostérone par
les cellules de Leydig. La combinaison thérapeutique va entraî-
ner à la fois une virilisation et une augmentation du volume
testiculaire et la production de spermatozoïdes. Cette approche
thérapeutique est plus contraignante car elle nécessite la pra-
tique de deux ou trois injections sous-cutanées par semaine.
Elle a cependant l’avantage d’entraîner un certain développe-
ment du volume testiculaire, ce qui pourrait avoir des bénéfices
psychologiques. Il est aussi possible que ce type d’approche thé-
rapeutique permette d’améliorer plus tard dans la vie le pronostic
de fertilité (cf. infra). Des travaux récents suggèrent que la viri-
lisation devrait être précédée d’un traitement par FSH seule,
pendant quelques mois. Il s’agit d’induire une prolifération des
cellules de Sertoli avant qu’elles ne subissent une maturation sous
l’effet de la testostérone ou de l’HCG exogènes qui arrête leur
multiplication.
Traitement de l’infertilité
L’androgénothérapie chez les hommes atteints d’HHC a
comme objectif d’entraîner une virilisation et un équilibre
hormonal androgénique permettant une qualité de vie quo-
tidienne affective et sexuelle la plus proche possible de la
normale [1, 30, 31, 102] . Cependant, la testostérone ne permet pas
d’obtenir une correction de l’infertilité [1, 2, 106, 107] . Ces patients
sous androgénothérapie présentent, dans la grande majorité
des cas, une azoospermie sécrétoire par carence sévère en
gonadotrophines hypophysaires [1, 2, 106–108] . Comme on l’a vu
précédemment, l’augmentation du volume testiculaire sous tes-
tostérone doit faire évoquer une forme réversible [34–36] . Un arrêt
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de l’androgénothérapie est souhaitable dans ces cas, suivie d’une
évaluation hormonale deux à trois mois plus tard.
Le traitement nécessaire pour induire une spermatogenèse
comprend une association de deux gonadotrophines [107] . Avant
l’initiation de la thérapeutique, il faut bien expliquer au patient
que, dans ce contexte pathologique de maladie congénitale, la
spermatogenèse ne se mettra en route qu’après au moins huit mois
à un an d’un traitement régulier et que l’efficacité maximale sur
le nombre de spermatozoïdes se met en place après un délai d’un
an [19] .
Une première cause d’échec de l’induction de la spermatoge-
nèse est l’adhérence insuffisante à la thérapeutique.
Parmi les principaux facteurs de mauvais pronostic, il faut souli-
gner la présence d’une cryptorchidie, opérée ou non, et un volume
testiculaire très réduit (< 1 ml) ou bien une valeur d’inhibine B très
basse (par exemple inférieure à 30 pg/ml) [2, 19, 70, 106, 107, 109–111] .
Le traitement habituel en cas de volume testiculaire très réduit
(< 4 ml) comprend l’administration concomitante, deux ou trois
fois par semaine, des deux gonadotrophines FSH et hCG [2, 19] . Les
doses de FSH (extractive à partir d’urines de femmes ménopausées
ou recombinante, toutes deux ayant une efficacité équivalente)
sont comprises entre 75 et 150 UI par injection. Celle de gona-
dotrophine chorionique (HCG) extractive (urines des femmes
enceintes) est habituellement de 1500 UI par injection.
La gonadotrophine chorionique recombinante commercialisée
sous forme de stylos jetables (dosés à 250 ␮g) peut être utilisée
aussi en injection de 125 ␮g deux fois par semaine. Cependant,
elle n’a pas reçu d’autorisation de mise sur le marché dans cette
indication masculine et son prix est nettement supérieur à l’HCG
extractive.
Aucun protocole particulier n’a démontré sa supériorité par des
études comparatives contrôlées [1, 2, 19, 70, 106, 107, 109–111] . Il faut bien
insister sur le fait que les deux gonadotrophines FSH et HCG sont
efficaces par voie sous-cutanée, ce qui facilite la pratique d’auto-
injections et diminue significativement les douleurs aux points
d’injection.
Un travail récent suggère qu’un meilleur résultat pourrait être
obtenu en cas de HHC sévère si l’induction de la spermatogenèse
est débutée par de la FSH recombinante seule [106] . Ce type de
traitement permettrait une prolifération des cellules de Sertoli et
pourrait donner de bons résultats sur la spermatogenèse, même
chez des patients ayant des facteurs de mauvais pronostic.
La surveillance du traitement inducteur de la spermatoge-
nèse se fait cliniquement par la mesure du volume testiculaire.
Une augmentation progressive de la taille des testicules se pro-
duit mais, malgré un traitement prolongé de plusieurs années,
l’augmentation de leur taille est modeste et il est très rare d’obtenir
une normalisation du volume testiculaire [19, 111] (manuscrit en
préparation de Lamothe et al.). Pour évaluer l’efficacité de la
thérapeutique, un spermogramme est réalisé tous les quatre à
six mois. Il faut savoir que l’objectif thérapeutique n’est pas de
normaliser la concentration de spermatozoïdes, ce qui est rare-
ment atteint, mais d’obtenir une grossesse chez la conjointe.
Des travaux anciens [19] confirmés par notre expérience [19]
montrent qu’une grossesse peut être obtenue même avec des
concentrations spermatiques très basses, probablement du fait
de l’existence d’une très bonne capacité fécondante des sperma-
tozoïdes produits chez les hommes avec HHC/SK traités par les
gonadotrophines.
Lorsqu’une spermatogenèse a été induite et une grossesse chez
la partenaire obtenue, on peut proposer au patient, encore sous
traitement, une congélation de sperme éjaculé à titre conservatif
et pour faciliter le traitement de l’infertilité, sans avoir recours à
un nouveau traitement prolongé par les gonadotrophines [108, 112] .
En cas d’échec d’un traitement prolongé pendant plus de deux
ans par les gonadotrophines, on peut discuter avec le patient, tout
en ayant éliminé un obstacle des déférents, la possibilité de prati-
quer une extraction testiculaire chirurgicale suivie d’une injection
intracytoplasmique de spermatozoïdes [108, 112, 113] . La rapidité avec
laquelle on propose ce type de traitement invasif tient compte de
l’âge et du potentiel de fertilité de la femme.
Un point capital et obligatoire de la prise en charge d’un homme
infertile avec HHC est l’évaluation du statut reproductif de la
conjointe. Une exploration détaillée de la partenaire est effectuée
11
10-027-D-10  Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme
avant de commencer le traitement chez le patient de façon à dépis-
ter une cause féminine d’infertilité qui pourrait être associée et qui
rendrait plus difficile la prise en charge de l’infertilité du couple [2] .
Traitement néonatal
Cette approche a comme objectif de corriger les signes cli-
niques d’hypogonadisme sévère (cryptorchidie, micropénis) chez
des nouveau-nés avec HHC chez qui le diagnostic a été fait à
la naissance, souvent dans un contexte familial [19, 20, 23, 114] . Cer-
taines équipes utilisent les androgènes et d’autres un traitement
combiné par les gonadotrophines, par voie sous-cutanée discon-
tinue ou bien par infusion permanente grâce à une pompe. Le but
est d’abord de faire augmenter la taille de la verge lorsqu’il existe
un micropénis, de corriger une éventuelle cryptorchidie [114] .
L’augmentation du nombre de cellules de Sertoli est un autre
objectif thérapeutique qui peut être obtenu grâce à la FSH. Il est
possible que ces traitements néonataux permettent d’améliorer la
sexualité et la fertilité à l’âge adulte [19] .
Chez la femme
Traitement féminisant
Malgré une littérature quasiment inexistante pour cette popu-
lation spécifique, on peut définir assez simplement les objectifs
du traitement substitutif chez les adolescentes avec HHC ou
SK [115, 116] . Tout d’abord, on va chercher à obtenir un dévelop-
pement mammaire et des organes génitaux externes compatibles
avec un épanouissement de la féminité, de la vie affective et
de la sexualité [2, 33] . En parallèle, la thérapeutique substitutive
doit permettre un développement de la taille et de la forme de
l’utérus qui permettra une future grossesse [2, 78] . En même temps,
on va chercher à induire un pic de croissance compatible avec
l’acquisition d’une taille définitive la plus proche de la taille cible
et on vise l’acquisition et le maintien d’une densité minérale
osseuse normale pour l’âge [2] . Atteindre une taille conforme aux
tailles parentales chez les adolescentes avec HHC ou SK n’est, dans
la grande majorité des cas, pas problématique, contrairement à ce
qui se passe chez les adolescentes avec un syndrome de Turner.
Chez ces dernières, l’induction pubertaire a été très étudiée [117, 118]
et la petite taille est un défi réel posé à la substitution estrogénique.
La crainte de petite taille définitive dans le syndrome de Turner
explique les schémas de substitution estrogénique très progressive
visant à retarder la maturation osseuse. Ces schémas ne sont pas
extrapolables aux adolescentes avec HHC et SK.
Les objectifs de la substitution hormonale visant à induire la
puberté peuvent être obtenus théoriquement par des médica-
ments de classe différente. L’administration pulsatile de GnRH,
par voie sous-cutanée grâce à une pompe, a clairement montré
son efficacité pour déclencher le développement pubertaire chez
des adolescentes avec HHC aussi bien au niveau des seins que de la
poussée de croissance et l’apparition de règles [119, 120] . Cette théra-
peutique permet aussi une augmentation du volume des ovaires et
la croissance des follicules ovariens, même à un niveau de follicule
dominant et pouvant conduire à des ovulations [119–122] . Cepen-
dant, par son coût élevé et son mode d’utilisation contraignant
surtout pour une administration prolongée, la GnRH pulsatile
est peu utilisée en pratique pour déclencher un développement
pubertaire chez les filles ou adolescentes avec HHC ou SK. De plus,
ce médicament expose à des ovulations, ce qui pourrait induire des
grossesses non désirées chez ces très jeunes femmes. Elle est uti-
lisée chez des femmes plus âgées ayant déjà eu un traitement par
des stéroïdes sexuels, ayant une activité sexuelle, le plus souvent
vivant en couple et souhaitant une grossesse [119–122] .
Le traitement par les gonadotrophines est aussi une méthode
qui, théoriquement, pourrait permettre un déclenchement puber-
taire chez les adolescentes avec HHC. En revanche, leur coût
élevé, la complexité des schémas thérapeutiques, nécessitant des
injections quotidiennes et un monitorage rapproché, font qu’en
pratique les gonadotrophines sont réservées comme la GnRH au
traitement de l’infertilité des femmes avec un HHC/SK [122–126] .
Il est donc admis que la méthode la plus simple et la
moins onéreuse pour induire un développement pubertaire chez
une adolescente avec un HHC est l’administration de stéroïdes
12
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sexuels [117, 119, 120, 127–132] . Les molécules à activité estrogénique
(17␤-œstradiol, éthinyl-œstradiol ou bien les estrogènes conju-
gués équins, de moins en moins recommandés par les sociétés
savantes) ou progestative utilisées dépendent beaucoup de la
disponibilité locale qui est, par exemple, assez différente entre
l’Europe et les États-Unis [117, 127–132] . Il faut toujours insister,
auprès de l’adolescente et de ses parents, sur le fait que le trai-
tement substitutif estrogénique et progestatif n’a, à cet âge, pas
les mêmes risques vasculaires et mammaires que chez les femmes
ménopausées. En pratique, la voie d’administration des estro-
gènes peut être orale pour toutes les molécules estrogéniques
ou percutanée (patch ou gels) pour le 17␤-œstradiol. Les sché-
mas thérapeutiques proposés par les différentes équipes sont
variables, même si de nombreux auteurs sont d’accord pour
débuter avec des doses faibles d’estrogènes (en utilisant des
patchs coupés par exemple) chez des filles très jeunes (< 14 ans)
n’ayant aucun développement pubertaire [115, 116] . Les prescrip-
tions dépendent aussi des habitudes des différents médecins
et des pays où ils exercent [115–117, 127–132] . Il faut répéter ici
qu’aucune étude ayant inclus des patientes avec HHC ou SK n’a
comparé différents schémas thérapeutiques, ce qui doit inciter
à la prudence car aucun des protocoles proposés n’a démon-
tré sa supériorité. Devant cette absence de données, il n’est
pas étonnant que les pratiques thérapeutiques des endocrino-
logues soient très variables, comme l’a montré une enquête
européenne [127] .
En attendant des études contrôlées, notre opinion est qu’il
faut être pragmatique. Nous pensons ainsi que les posologies des
estrogènes peuvent varier en fonction de l’âge auquel a été posé
le diagnostic de HHC. Ainsi, par exemple, des doses très faibles
peuvent être administrées lorsque la fille avec HHC est vue puis
traitée vers l’âge de 12 ans. Dans ce cas, la féminisation peut être
progressive, avec une maturation de l’os qui ne provoquera pas
une fusion de cartilages trop précoce [127] . Les doses d’œstradiol
peuvent être plus élevées chez une adolescente avec HHC où la
prise en charge débute à l’âge de 16 ans [2, 115, 116, 127] . De la même
façon, la posologie de l’estrogène utilisé va varier en fonction du
caractère complet ou partiel du déficit en œstradiol, lui-même
fonction de la sévérité du défaut de sécrétion des gonadotrophines
et tous les deux étant bien reflétés sur le plan clinique par le
développement des seins [2] .
L’âge optimal minimal pour débuter un traitement estrogé-
nique ne fait pas l’unanimité des endocrinologues pédiatres,
même dans les causes plus fréquentes de retard pubertaire
comme dans le syndrome de Turner ou les insuffisances ova-
riennes [2, 127] . Chez les femmes avec HHC, aucune donnée n’est
disponible pour recommander la date de début du traitement
hormonal substitutif. Ici encore, nous pensons qu’il faut être
pragmatique et tenir compte de l’avis de l’adolescente et de ses
parents. L’âge de 12 ans pour débuter le traitement hormonal
semble raisonnable. L’objectif essentiel est d’éviter la souf-
france liée à l’absence de féminité que ces adolescentes peuvent
ressentir.
Dans tous les cas, il semble nécessaire de rassurer la patiente et
les parents sur l’avenir de la fertilité qui est très bon [2, 75, 119–126] .
Ce point est important car, parfois, la petite taille des ovaires et
de l’utérus – ou leur absence apparente – inquiète les adolescentes
et les parents qui sont exposés à des commentaires péjoratifs de
médecins non spécialisés dans le domaine.
Un autre problème non résolu chez les adolescentes avec HHC
est de savoir si le traitement hormonal substitutif doit être d’abord
débuté par un estrogène seul ou d’emblée par une association
estroprogestative. En l’absence d’études comparatives, il semble
là encore qu’il faut être pragmatique. Chez une fille très jeune et
impubère, il est probable qu’il soit préférable de débuter par les
estrogènes seuls à doses progressives pendant un ou deux ans et ne
débuter les progestatifs que quand le développement mammaire
a atteint un niveau suffisant [2, 115] . Certains auteurs attendent
l’apparition d’un premier saignement menstruel avant de débuter
le progestatif. Chez une jeune femme avec HHC et plus âgée avec
un développement mammaire supérieur à S3, l’administration
conjointe d’une association estroprogestative nous semble pos-
sible sans compromettre le développement final des seins. Celle-ci
permet l’apparition de règles plus précoces, ce qui, dans notre
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 Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme  10-027-D-10
expérience, est une demande de nombre de patientes avec HHC
après l’âge de 16 ans.
Une autre question très débattue concerne la voie
d’administration des estrogènes qui pourrait être la plus efficace
et la plus sûre pour induire un développement pubertaire.
Cette question n’est pas résolue du fait de l’absence d’études
randomisées concordantes ayant inclus un nombre significatif
d’adolescentes avec HHC [131] . Certaines études concernant
d’autres causes de retard pubertaire suggèrent une biodisponibi-
lité et une efficacité supérieures de la voie percutanée. De plus, des
données issues du traitement de femmes ménopausées indiquent
que le risque d’accident thromboembolique veineux serait supé-
rieur si on utilise les estrogènes par voie orale [117, 118, 132, 133] . Ces
données ne peuvent pas être extrapolées aux adolescentes qui
n’ont pas les mêmes facteurs de risque. Quoi qu’il en soit, d’après
des enquêtes réalisées en Europe et aux États-Unis, la grande
majorité des endocrinologues pédiatres utilisent en pratique des
estrogènes administrés par voie orale [127, 132] mais une tendance
récente à l’augmentation de la voie percutanée semble se dessiner
aux États-Unis [129, 132] .
Chez les femmes avec HHC répondant bien au traitement hor-
monal, l’acquisition de la féminité va être suivie par l’apparition
d’une activité sexuelle, et donc d’une demande de contraception.
Il faut expliquer à la patiente que la probabilité d’ovulation spon-
tanée est faible dans cette maladie. Cependant, pour rassurer la
jeune femme, on peut proposer, en l’absence de contre-indication,
une substitution par une pilule estroprogestative comprenant
une dose d’éthinyl-œstradiol à une dose suffisante, par exemple
comprise entre 20 à 30 ␮g par comprimé, pour éviter la déminé-
ralisation osseuse [2] .
Dans le cadre de l’éducation thérapeutique, il faut expliquer à
la patiente et aux parents qu’il n’y a pas de données montrant
que les estrogènes, administrés au long cours chez les filles, les
adolescentes et les jeunes femmes, induisent un risque de cancer
du sein [117] . Ce point est important pour assurer une adhésion
thérapeutique prolongée.
Traitement de l’infertilité
L’infertilité chez les femmes avec HHC est liée à une anomalie
de la croissance folliculaire terminale associée à une anovulation
chronique. Il n’y a pas chez ces patientes d’altération démon-
trée du capital folliculaire mais simplement une absence ou un
déficit variable de la stimulation ovarienne physiologique par les
gonadotrophines hypophysaires. Ce point doit être souligné car,
chez certaines femmes avec HHC complet, on observe une baisse
des concentrations circulantes d’AMH qui, associée à un faible
nombre de follicules antraux, pourrait suggérer à tort une alté-
ration de la réserve ovarienne et donc un mauvais pronostic de
fertilité [75] .
Au contraire, les femmes avec HHC doivent être informées, dès
que le diagnostic est posé, du fait que leur maladie est une cause
curable d’infertilité féminine et que son pronostic est très bon en
l’absence de facteur masculin d’infertilité (azoospermie ou oligo-
spermie). Un conseil supplémentaire qui peut leur être prodigué
est de ne pas envisager une première maternité trop tardivement,
au mieux avant l’âge 30 ans, au plus tard à 35 ans, de façon à ne pas
introduire un facteur péjoratif non spécifique qui est le vieillisse-
ment ovarien qui, lui, s’accompagne réellement d’une diminution
significative du capital folliculaire ovarien, même en présence de
gonadotrophines effondrées.
Le désir de maternité chez les femmes avec HHC se manifeste
en général quelques années après la mise en route du traitement
substitutif estroprogestatif. Chez la majorité de ces femmes, ce
dernier est efficace et bien toléré. Il induit ainsi le développement
harmonieux des seins, des organes génitaux, de la libido et du sen-
timent de féminité qui va aboutir à une vie affective et sexuelle
satisfaisantes. L’augmentation de la taille utérine et le dévelop-
pement cyclique de l’endomètre vont faciliter l’implantation de
l’embryon et le développement normal de la grossesse.
Par précaution, avant d’envisager une stimulation ovarienne et
une induction de l’ovulation, on vérifie l’intégrité anatomique
de la cavité utérine et des trompes par une hystérosalpingogra-
phie. On s’assure de l’existence de rapports sexuels normaux et
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de l’absence de facteur masculin d’infertilité par la réalisation sys-
tématique d’un spermogramme. On conseille aussi le couple sur
le moment optimal des rapports qui devront être fréquents juste
avant et au moment de l’ovulation induite médicalement car ce
traitement de première ligne ne fait pas intervenir la fécondation
in vitro.
L’objectif du traitement inducteur est d’obtenir une mono-
ovulation et d’éviter les grossesses multiples [120–125] . L’induction
de l’ovulation chez des femmes avec HHC peut être obtenue
soit avec l’administration pulsatile de GnRH [121, 122] , soit par
l’administration de FSH suivie d’un déclenchement de l’ovulation
par HCG ou LH (123-126). Lorsque le déficit en gonadotro-
phines est profond, certains auteurs proposent d’ajouter à la FSH
recombinante ou purifiée de la LH de façon à permettre une
production locale des substrats androgéniques par les cellules
de la thèque interne et donc une production d’œstradiol suffi-
sante [123–126] par le follicule dominant. Cette dernière assure un
développement de l’endomètre optimal et la production de glaire
cervicale suffisante pour un bon transit des spermatozoïdes de
la cavité vaginale vers l’utérus. La dose de FSH utilisée chez ces
femmes est comprise entre 75 et 150 UI par jour et sa durée
habituelle, nécessaire pour obtenir un follicule dominant mature
(> 18 mm) est d’une douzaine de jours. Cette dose initiale est
adaptée (souvent diminuée) en fonction de la réponse ovarienne
qui sera surveillée par des mesures d’œstradiol et l’échographie
ovarienne réalisée approximativement tous les quatre jours. Le
traitement inducteur de l’ovulation par GnRH pulsatile est efficace
en l’absence d’altération significative des cellules gonadotropes
hypophysaires (par exemple mutations sévères du récepteur de la
GnRH). Les doses usuelles sont comprises entre 3 et 10 ␮g par
pulse de GnRH injecté en sous-cutané toutes les 90 minutes. Le
monitoring de l’induction de l’ovulation est relativement simple
lorsque la GnRH est utilisée, du fait du plus faible risque théo-
rique de grossesse multiple [2, 122] . Il est quand même utile pour
vérifier l’efficacité de la thérapeutique et comprend des mesures
d’œstradiol et des échographies, comme cela a été indiqué plus
haut. L’administration de GnRH pulsatile, à une fréquence cons-
tante, va conduire à la fois à la croissance folliculaire terminale
et au déclenchement d’un pic de LH qui est provoqué par le feed-
back positif de l’œstradiol au niveau des cellules gonadotropes
hypophysaires [122] .
Une fois l’ovulation obtenue, le corps jaune est stimulé pour
permettre la sécrétion de progestérone nécessaire à la nidation de
l’embryon et à la poursuite de la grossesse. La poursuite du trai-
tement par GnRH à la pompe assure la sécrétion postovulatoire
de LH qui induit celle de la progestérone. Si les gonadotrophines
ont été utilisées, la sécrétion de progestérone peut être assurée
par des injections répétées d’HCG jusqu’à l’apparition de la sécré-
tion endogène de cette gonadotrophine par le placenta. Certains
auteurs administrent directement de la progestérone à la place de
l’HCG [2] .
Conseil génétique
L’HHC provoque une infertilité qu’il est possible de traiter effi-
cacement, contrairement à l’insuffisance ovarienne. Lorsque les
hommes ou les femmes avec HHC manifestent un désir de pro-
création, il faut au préalable leur donner un conseil génétique
le plus fiable possible compte tenu de l’état de la science à un
moment donné [2] . Cette information du patient est facilitée par
la connaissance précise de la cause génétique de l’HHC dont
le malade est atteint ainsi que par la détermination du mode
de transmission le plus probable de la maladie (cf. supra). Cela
souligne l’importance pour le soin de l’enquête familiale et des
analyses génétiques qui, dans ce contexte, sont obligatoires. En
cas de transmission autosomique dominante (SK avec mutations
de FGFR1, de CHD7 ou de SOX10 [2, 43, 44, 53, 60, 61] ), il faut informer
le patient sur le risque théorique évalué à 50 % de transmettre
l’anomalie génétique à la descendance, tout en lui expliquant la
pénétrance variable des signes cliniques. Chez un homme atteint
de SK lié au chromosome X, le risque de transmettre la maladie
est quasiment nul si l’enfant à naître est de sexe masculin [2, 43, 44]
mais, s’il est de sexe féminin, le risque est de générer une conduc-
trice qui doit être prévenue à l’âge adulte du risque d’avoir à
13
10-027-D-10  Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme et la femme
son tour un garçon atteint de SK [2, 43, 44] . Également, la décou-
verte de mutations de FGFR1, CHD7 ou SOX10 chez des patients
avec HHC/SK impose de rechercher des apparentés porteurs de la
mutation, qu’ils soient malades ou (apparemment) asymptoma-
tiques [2, 43, 44] .
 Conclusion
Les HHC avec olfaction normale et les différentes formes de SK
représentent un groupe de maladies rares qui sont le plus sou-
vent découvertes chez un adolescent et un jeune adulte devant
une absence ou une insuffisance de développement pubertaire.
Chez la femme, ce diagnostic doit toujours être évoqué devant
une aménorrhée primaire lorsque les gonadotrophines ne sont
pas élevées (basses ou « normales »). Au cours de ces 20 dernières
années, la connaissance des bases génétiques des HHC a connu
des progrès spectaculaires. Grâce à la puissance des outils générés
par la génétique moléculaire, en particulier le séquençage massif
parallèle (dit de nouvelle génération), un grand nombre de gènes
responsables a été identifié. Ces découvertes rendent actuellement
possibles des diagnostics étiologiques précis et plus rapides, et
permettent peu à peu d’avancer dans le décryptage de la base
oligogénique de la maladie. De plus, associées à des travaux de
biochimie, de biologie et physiologie du développement, elles
ont permis de décortiquer la physiopathologie de cette maladie
et de mieux appréhender la physiologie de l’hypothalamus et de
l’hypophyse impliquée dans le fonctionnement normal de l’axe
gonadotrope.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
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J. Young (jacques.young@aphp.fr).
Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Hôpital universitaire de Bicêtre, AP–HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin Bicêtre,
France.
Inserm, Unité U-1181, Faculté de médecine Paris-Sud, Université Paris-Sud, Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Young J. Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme
et la femme. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2017;14(4):1-17 [Article 10-027-D-10].

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