Principaux tableaux cliniques de

toxidermie médicamenteuse
Dr Bénédicte Lebrun-Vignes
Centre de Pharmacovigilance
Pitié-Salpêtrière
 Toxidermies
Effets indésirables médicamenteux à expression cutanée

• Effets indésirables les plus fréquemment notifiés

> 1/4 des notifications spontanées
• Santé Publique:
Enquête systématique 1 jour donné Bichat (902 pts):
10% effet indésirable
Effets indésirables dermato=14%

1% des consultations en Dermatologie

5% des hospitalisations en Dermatologie
 Interrogation base nationale de
pharmacovigilance mi 2018

747 418 observations de suspicion d’effets

indésirables (61% graves)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

185 018 (25 %)
(47% graves)
Affections psychiatriques: (5,6%) Affections pulmonaires: (6,8%) Affections hépatiques: (4,5%)
Affections cardiaques: (5,4%) Affections rein : (4,3%) Affections hématologiques: (10,3%)
 Présentations cliniques des toxidermies
Nombreuses et variées
Non spécifiques du médicament: diagnostics étiologiques
différentiels !!!
Informations indispensables (pharmacovigilance)
- Analyse chronologique précise
prises médicamenteuses, début des signes, évolution
- Analyse sémiologique (dermatologue)
Description du tableau clinique et biologique
« boutons » n’existe pas dans la terminologie dermatologique
« rash » = « éruption » : trop imprécis !
Elimination des diagnostics différentiels
- Bibliographie
 Sémiologie

- Diagnostic précis de la toxidermie

- Elimination des diagnostics étiologiques différentiels
Fréquence des types de toxidermie
Fonction de la structure (cs/H)
Conditions de recueil
Géographie …

Exanthème maculo-papuleux 30%

Urticaire/angioedème 20%
Erythème pigmenté fixe 8%
PEAG <1%
DRESS <1%
Sd de Lyell < 1%
 Absence de spécificité étiologique

Type de toxidermie Étiologie médicamenteuse

Exanthème maculopapuleux 50-80%

Urticaire aiguë 10%
Érythème Pigmenté Fixe 100% (mais)
Érythème polymorphe <20%
SJS/Lyell <80%
DRESS 60-80%
Vascularite cutanée <10%
 Mécanismes

« Hypersensibilité »
…
essentiellement
immuno-allergique

Toxicité directe
 Exanthème maculo-papuleux

 Eruption polymorphe (lésions d’aspect variable)

 Délai d’apparition 5 à 21 jours (moy 10 j), < si réintroduction
 Macules et/ou papules érythémateuses ± confluentes ± diffuses
 Prédominant tronc et racine des membres
 Aspect purpurique aux membres inférieurs
 Prurit et/ou fièvre modérée (< 38,5°)
 Atteinte muqueuse (énanthème) rare
 Evolution à l’arrêt
• favorable sans séquelle 1-2 semaines
• desquamation
 Traitement symptomatique: anti-H1 si prurit et dermocorticoïdes
Exanthème maculo-papuleux
 Exanthème maculo-papuleux

Médicaments impliqués

La plupart des médicaments peuvent induire un EMP

chez environ 1% des patients traités

Risque d’EMP > 3%

 allopurinol
 aminopénicillines
 céphalosporines
 anti-épileptiques
 sulfamides anti-bactériens
 Exanthème maculo-papuleux

 Histologie peu spécifique: infiltrat lympho-histiocytaire péri-

vasculaire du derme, infiltrat mononucléé lichénoïde, présence de
nécroses kératinocytaires
 Diagnostics différentiels: primo-infections/réactivations virales,
causes bactériennes, parasitaires et inflammatoires
 Risque augmenté au cours de certaines infections virales
 EBV, 80 à 100% d’EMP sous pénicilline A, surestimée (33%)
 VIH en particulier avec le sulfaméthoxazole
 Exanthème maculo-papuleux

Variantes: évolution plus chronique, délai plus long

Toxidermies eczématiformes (IgIV)
Toxidermies lichénoïdes
 Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)

• Toxidermie bulleuse rares et grave (2 cas/million)

• Arrêt immédiat du ou des médicaments suspects
• Hospitalisation en milieu spécialisé (Dermato CR/CC, USI)
• Bilan clinique, biologique et radiologique de l’atteinte
cutanée et viscérale
• Traitement symptomatique …
 Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)

Mortalité à 6 semaines = 23%

à 1 an = 34%
Décollements bulleux cutanéomuqueux par apoptose
kératinocytaire
 < 10% surface décollée/décollable: syndrome de Stevens Johnson
 > 30% syndrome de Lyell
 10 à 30% syndrome de « chevauchement »

Délai d’apparition de 5 à 28 jours (attention au biais protopathique)

Syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell
Quantification surface corporelle
atteinte

Paume d’une
main = 1%
surface
corporelle
totale
 Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)
• Signes inauguraux: syndrome grippal puis érosions muqueuses au moins 2
sites et éruption maculo-papuleuse érythémateuse en pseudo-cocarde
• Evolution purpurique puis bulleuse, décollements cutanés, signe de Nikolski,
atteinte muqueuse érosive douloureuse, anorexie totale, atteinte trachéo-
bronchique et/ou digestive
• Insuffisance rénale, atteinte hématologique, cytolyse hépatique possibles
• Extension du détachement sur une dizaine de jours puis ré-épithélialisation en
2-3 semaines
• Complications: infectieuses (surinfection locale, septicémie, pneumopathies…),
troubles hydro-électrolytiques secondaires à l’hyperthermie et à l’effraction de
la barrière cutanée, détresse respiratoire
Syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell
Signe de Nikolsky=nécrose
kératinocytaire


Syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell
Syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell
Syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell
 Syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell SCORTEN: score de gravité
Risk factor 0 1
Age < 40 years > 40 years
Associated malignancy no yes
Heart rate (beats/min) <120 >120
Serum BUN (mg/dL) <27 >27
Detached or compromised
body surface <10% >10%
Serum bicarbonate (mEq/L) >20 <20
Serum glucose (mg/dL) <250 >250

No of risk factors Mortality rate

0-1 3.2%
2 12.1%
3 35.3%
4 58.3%
5 or more >90%

Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al.. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2000.
pp. 149–53.
 Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)

Séquelles fréquentes, syndrome stress post-traumatique, altération de la

qualité de vie
• Cutanées
 dyschromies (hypo ou hyper pigmentation)
 cicatrices dystrophiques
 dystrophies unguéales
 prurit
• Muqueuses
 Sécheresse
 Synéchies oculaires, oesophagiennes, bronchiques, urétrales, vaginales et anales
Atteinte ophtalmologique invalidante: photophobie, une perte d’acuité visuelle
 Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)
Facteurs de risque
• VIH, collagénoses, radiothérapie
• Génétique
 ethnie chinoise Han
 HLA-B*5801 et allopurinol
 HLA-B*1502 et carbamazépine
 Europe (RegiSCAR)
 HLA-B*5801 et allopurinol
 HLA-B*38 et sulfamethoxazole ou lamotrigine
 HLA-B*73 et oxicam
 Pas de lien HLA-B*1502 et carbamazépine
 Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)

Médicaments inducteurs (cas-témoins EuroSCAR)

Sulfamides antibactériens, allopurinol, carbamazépine,

phénobarbital, phénytoïne, AINS de la famille des
oxicams, névirapine, lamotrigine, sertraline,
pantoprazole, tramadol
Syndromes de Stevens- ALDEN: Algorithme spécifique d’imputabilité
Johnson et de Lyell (étude cas-témoins EuroSCAR)

►Date Index Probable: premiers signes

Délai d’apparition - 3 à +3 spécifiques (cutanés)
(début de prise du médicament
 Date INDEX Probable ►Date Index possible:
Premiers signes cliniques non
Médicament présent à la DATE -3 à 0 spécifiques
INDEX (PK)
Préchallenge / Rechallenge -2 à 4
►Notoriété:
« strongly associated » = 3
Déchallenge -2 ou 0 « associated » = 2
« suspected » = 1
Notoriété -1 à 3 « unknown » = 0
« not suspected » = -1
Calcul Score intermédiaire
et classement des médicaments ►Résultat final: imputabilité
Score <2: «très improbable,
Si médicament avec score > 3 -1 (autres médicaments) improbable »
Score 2-3: «possible»
Score final -12 à 10 Score 4-5: «probable»
Score ≥ 6: «très probable»

Sassolas, B. et al. ALDEN, an Algorithm for Assessment of Drug Causality in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Comparison With Case-Control
Analysis, Clin Pharmacol Ther. 2010;88,60-68
Syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell

Diagnostic différentiel sémiologique et étiologique: "SSSS" ou

« Lyell » staphylococcique
Staphylococcal scaled skin syndrom

Syndrome toxinique
 Érythème polymorphe
• Etiologie 80% infectieuse (HSV, mycoplasme)
20% médicamenteux
• Peau: Cocardes typiques: lésions en cible avec au moins 3
cercles concentriques individualisables

• Respect du tronc et prédominance des lésions en distalité

(paumes et plantes)
• Absence de signe de Nikolski
• Muqueuses: érosions post-bulleuses

• Caractère récidivant (herpès)

Érythème polymorphe
 Syndrome d’hypersensibilité (DRESS)
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

• Sémiologie:
– Tableau: atteinte multiviscérale
• Atteinte cutanée (non obligatoire ou au second plan)
• Atteinte viscérale (foie, rein, poumon, sang, gg, coeur)
– Diagnostics différentiels:
• Primo-infections virales (HHV-6, CMV, EBV…)
• Virus = co-facteur avec réactivation virale (PCR+)
• Lymphome (lymphocytes tumoraux)
• Chronologie d’apparition: de quelques jours à 8 semaines
• Evolution:
– Mortalité: 5 à 10%?, défaillance multiviscérale
– Evolution fluctuante dans le temps, rechutes après l’arrêt….
• Traitement: corticosensible (topique ou général si atteinte viscérale grave)
– Mais corticodépendance (co-infection virale ?)
DRESS
DRESS

Œdème du visage

Cheilite
Exanthème maculo-papuleux
DRESS

SCORE
diagnostic
RegiSCAR
DRESS

Médicaments les plus à risque

• Antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine,
phénytoïne, lamotrigine)
• Minocycline
• Allopurinol
• Dapsone
• antirétroviraux (névirapine, abacavir)
• Sulfamides « antibactériens » (sulfadiazine,
sulfaméthoxazole) et sulfasalazine
• Inhibiteurs de la pompe à protons
• Vémurafenib…
 Urticaire et angiœdème

Vasodilatation à l’origine d’un œdème

• Urticaire: œdème dermique

 papules œdémateuses prurigineuses, halo érythémateux,
labiles dans le temps et dans l’espace, disparaissant en 24 à
48 h sans laisser de trace
• Angiœdème: œdème dermo-hypodermique
=œdème de Quincke
 urticaire profonde touchant plus volontiers les muqueuses,
œdème rosé paupières, lèvres, oreilles et/ou des muqueuses.
 associé à une sensation de tension parfois douloureuse
Urticaire et angiœdème
Urticaire et angiœdème

Urticaire superficielle
figurée
Urticaire et angiœdème

Angioedème
 Urticaire et angiœdème

Urticaires médicamenteuses:
mécanismes
Pharmacologiques Immuno-allergiques
(pseudo-allergiques) 5%
95%
• libération d’histamine Médiées par IgE
(ex: morphiniques) (ex: pénicilline)
• bradykinines (IEC++, Risque: choc
sartans, gliptines) anaphylactique, asphyxie
• blocage prostaglandines, Tests allergologiques +++
accumulation de (prick, IDR, réintro)
leucotriènes (AINS)
 Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG)

• Eruption pustuleuse fébrile > 38,5°

• Délai de 24 à 72 h (sensibilisation antérieure ?) mais parfois plus retardé
• Grave, mise en jeu du pronostic vital
• Pustules non folliculaires et aseptiques reposant sur des nappes
érythémateuses
• Prédominant au visage et aux grands plis
• Confluence: décollements superficiels
• Biologie: polynucléose neutrophile, syndrome inflammatoire,
hypercalcémie, rarement éosinophilie
• Manifestations systémiques parfois associées (hépatique, rénale,
médullaire, pulmonaire)
 Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG)

• Evolution favorable en 1 à 2 semaines avec desquamation

superficielle
• Diagnostic différentiel: psoriasis pustuleux (antécédents de
psoriasis, évolution récidivante), mercure
• Formes sévères parfois confondues avec un syndrome de
Lyell, du fait de la confluence des pustules, mais respect des
muqueuses, caractère superficiel du décollement
• Médicaments impliqués (EuroScar): pristinamycine,
ampicilline, quinolones, hydroxychloroquine, sulfamides
antibactériens, terbinafine, diltiazem.
• Etiologies infectieuse, alimentaire ou morsure d’araignée !
 SDRIFE (Symmetrical Drug-Related Intertriginous and Flexural Exanthema) e

• Erythème symétrique bien limité région fessière/péri-anale et/ou

un érythème en V de la région inguinale ou péri-génitale et au
moins un autre grand pli.
• Micropapules, pustules, vésicules, rarement bulles
• Atteinte rare palmo-plantaires, visage et muqueuses
• Pas de signes systémiques
• Délai d’apparition quelques heures à quelques jours
• Histologie variable, présence constante d’un infiltrat
périvasculaire superficiel composé de cellules mononuclées
SDRIFE
 Syndrome Babouin et SDRIFE

Définitions
 Sd Babouin: sensibilisation topique et provocation systémique.
Atteinte du siège essentiellement
 SDRIFE : sensibilisation systémique et provocation voie
systémique
Médicaments impliqués
 antibiotiques (bêta-lactamines), produits de contraste iodés,
cetuximab, allopurinol, mitomycine, pseudoéphédrine,
corticoïdes, terbinafine, valaciclovir
 Erythème pigmenté fixe

• Rare en occident, fréquent Asie et Afrique

• Délai d’apparition < 48-72 heures
• Sémiologie:
– lésion(s) arrondie(s) rouge(s) puis pigmentée(s), bulle parfois
– Récidive au même endroit si réintroduction
– Diagnostic différentiel: formes muqueuses pures, EPF bulleux étendu
(SSJ/NET)
• Médicaments: paracétamol, AINS (oxicams), antibiotiques
(bêtalactamines, quinolones, sulfamides, cyclines, macrolides),
carbocystéine, antiépileptiques, benzodiazépines, IPP, antihistaminiques,
antifongiques (terbinafine, fluconazole)
Erythème pigmenté fixe
Erythème pigmenté fixe

Pathognominique
médicament

Etiologies alimentaires…
 Erythème pigmenté fixe

Localisation buccale

Sudip Kumar Ghosh and Debabrata Bandyopadhyay. J Sex Med 2009;6:3500–3503

Esen Özkaya. J Am Acad Dermatol 2013;69:e51-8.
Photosensibilité médicamenteuse
 Photosensibilité médicamenteuse

Photo-toxicité: diminution du seuil de sensibilité/soleil

Toxique (pas immuno-allergique): concerne tout le monde, dose
dépendant
Gros coup de soleil (brûlure) zones exposées

Photo-allergie:
Réaction immuno-allergique: certains sujets sensibilisés
Eruption polymorphe, débordant zone exposée
Evolution parfois photosensibilité rémanente
Ex: AINS, médicaments topiques (kétoprofène)
Exploration par photo-patch-tests
 Photosensibilité médicamenteuse

Phototoxicité
Doxycycline
Photoallergie
Acide nalidixique
Naproxène
Piroxicam Sulfamides antibactériens
Voriconazole Pyréthamine
Amiodarone, Fluoroquinolones
Hydrochlorothiazide Phénothiazine
Chlorpromazine Diurétiques thiazidiques
Vemurafenib AINS: kétoprofène ++
Photosensibilité médicamenteuse

Photo-toxicité

Photo-onycholyse
Photosensibilité médicamenteuse

Photo-toxicité avec bulles (brûlure)

Photosensibilité médicamenteuse

Voie systémique Photo-allergie

Voie topique
Kétoprofène…
 Effets indésirables cutanés des
chimiothérapies anticancéreuses

Variés
Spécifiques de chaque famille chimique
Mécanismes
 toxicité directe sur cellules saines
 effet pharmacologique
 réaction immuno-allergique
Touchent les annexes de la peau (cheveux, ongles)
 Effets indésirables cutanés des
chimiothérapies anticancéreuses

Alopécie Lignes de
Beau
Pousse des ongles
1mm/semaine

Syndrome
mains-pieds
Anthracyclines
taxanes (docétaxel, paclitaxel)
 Effets indésirables cutanés des
chimiothérapies anticancéreuses
Nouvelles molécules, nouveaux
effets indésirables
Ex: Inhibiteurs de l’EGFR (cetuximab, gefitinib, erlotinib, lapatinib)
• Effets pharmacologiques : blocage de l’EGFR et
désorganisation des kératinocytes
épidermiques/phanériens
• Dose-dépendants : témoins de l’efficacité du blocage
de l’EGFR et donc de l’efficacité du traitement
– Papulo-pustules ou paronychie/granulomes pyogéniques
– Anomalies de régulation des poils
– Prurit
– Xérose
Deslandres M et al. Ann Dermatol venereol 2008; S1:16-24

Robert C et al. Lancet Oncol 2005; 6: 491–500

 Les autres toxidermies dont on ne parlera pas

• Pigmentations cutanées (hydroxychloroquine, cyclines, amiodarone)

• Vascularites cutanées (purpura nécrotique)
• Halogénides
• prurit/prurigo
• Dermatose bulleuse auto-immune induites (DIGAL, PB, pemphigus)

• Cancers épidermiques (immunosuppresseurs et photosensibilisants)

• Psoriasis
• Éruptions acnéiformes
 Signes de gravité ?

 Fièvre > 38°5

 Atteinte muqueuse
 Décollement bulleux (Nikolsky)
 Érythrodermie (érythème >90% surface corporelle)
 Œdème du visage
 Adénopathies périphériques
Ex compl: sang, foie, rein, poumon, cœur
Principaux tableaux cliniques de toxidermie médicamenteuse

Chronologie/sémiologie

J0 ERUPTION
DRESS J-60 à J-7

SJS/NET J-28 à J-5

E Maculo- J-21 à J-5
papuleux

PEAG J-3 à J-1

EPF J-3 à J-1

Urticaire J-1 H-1

Principaux tableaux cliniques de toxidermie médicamenteuse

Bibliographie
Références

Lebrun-Vignes B, Valeyrie-Allanore L. Toxidermies.

Rev Med Interne. 2015;36:256-70