Update dans la prise en charge du purpura

thrombotique thrombocytopénique

Lara Zafrani
Juin 2018
Journée nationale du DESC
 Plan

1. Suspecter le diagnostic

2. Confirmer le diagnostic

3. Evaluer la gravité

4. Quel traitement en urgence ?

5. PTT réfractaire
 Plan

1. Suspecter le diagnostic
 Microangiopathie thrombotique
Schizocytes
Anémie hémolytique mécanique

Thrombopénie périphérique

+/- Défaillances d’organes

 Syndrome de MAT

Déficit sévère
ADAMTS 13 détectable
en ADAMTS 13

PTT SHU Autres

HELLP syndrome
HTA maligne
STEC + Atypiques
Cancers
Transplantation
 Plan

2. Confirmer le diagnostic
 Exploration biologique d’un PTT
Prélever avant les EP mais ne doit pas retarder le traitement +++

Activité sérique ADAMTS-13 < 10%

Recherche d’AC anti-ADAMTS-13

( titrage des Ig G, inhibiteur circulant)

+ -

Activité ADAMTS-13 en
rémission clinique

>10% <10%

Séquençage du gène
PTT acquis
ADAMTS-13
Coppo, P et al. Recommandations Société Française d’Hématologie 2012
 Mesure activité ADAMTS13

si possible avant traitement mais fiable jusqu’à J3

Wu, N et al. Transfusion 2015
 Diagnostic différentiel

Anémie régénérative, LDH augmentés, Haptoglobine effondrée, Bilirubine élevée

Thrombopénie

Anémie hémolytique Grossesse

Médicaments auto-immune/ CIVD Prééclampsie
syndrome d’Evans HELLP

Quinine
Interferon
Inhibiteurs calcineurines TP, TCA β-HCG
Test de coombs
Ticlopidine
Clopidogrel
Contraceptifs
Oestroprogestatifs
IFNα et IFNβ
Scully, M et al. BJH 2012
 Diagnostic différentiel

Infections virales ou
HTA maligne Cancer
bactériennes sévères

CMV, adénovirus,
PAs > 200mmHg Myélogramme HSV, HIV
PAd > 120mmHg
FO +/- imagerie Méningocoque,
pneumocoque

Scully, M et al. BJH 2012

Diagnostic étiologique

FAN, C3, C4, CH50

HIV
BHCG

Mariotte E , Lancet Hematol 2016

 Plan

3. Evaluer la gravité
 Défaillances d’organes

Troponine Examen neuro

ECG
+/-IRM Urée,Créatininémie
+/-ETT
Protéinurie Examen abdominal
Mortalité ++
Lipasémie

Benhamou, Y et al. JTH 2015

Zafrani, L et al. JTH 2015
Burrus, TM et al. Neurology 2009
 Plan

4. Quel traitement en urgence ?

 Echanges
plasmatiques

Joly, B et al. ICM 2017

 Echanges plasmatiques
1,5 masse sanguine (60ml/kg)

Perfusion de facteur « déficitaire »

Tous les jours

Soustraire un facteur « inhibiteur »

Contre plasma

ADAMTS-13 Ac anti ADAMTS 13

URGENCE THERAPEUTIQUE ++++

Echanges plasmatiques

EP: 21.5 +/- 7.8 l de plasma à J9

PVI: 6.7 +/- 3.3 l de plasma à J9

Effet dose+++
Meilleure tolérance
Elimination de l’Ac anti ADAMTS 13
Rock, GA et al. NEJM 1991
 Echanges plasmatiques

63 MAT sévères 105 MAT

14 réanimations françaises, 1998-2001 1995-2007

Pène F et al.ICM. 2005 Peigne, V et al. ICM 2012

Plasma thérapeutique

OctaplasLG®
AMM en 2016

Médicament dérivé du sang : dispensé par

les PUI hospitalères (2017)

Etude de phase IV : 2017-2010

Corticostéroides

Joly, B et al. ICM 2017

 Corticostéroïdes

Administration après EP

Equivalent prednisone 1mg/kg/j

Bolus initial ? Durée de traitement ?

Niveau de preuve faible

Diminution mortalité ?

Bell WR et al. NEJM 1991

Benhamou, Y et al. Haematological 2012
 Traitements symptomatiques

Contrôle tensionnel strict +++

PAS< 125mmHg

Supplémentation folates

Ne pas transfuser en plaquettes !!!

Transfusion de CG Gaumi , AS et al. Am J Med 2005
Coppo, P et al. Am J Hematol 2001

Plaquettes > 50 000/mm3

Attention aux thromboses sur cathéters !!!
Antiaggrégants plaquettaires
Yarranton, BJH 2003
Anticoagulation préventive

Scully, M et al. BJH 2012

 Plan

5. PTT réfractaire
 Traitement de première ligne
PTT Inaugural • Echanges plasmatiques quotidiens
• Corticostéroïdes

Critères de Rémission d’une poussée de PTT

• (Normalisation de l’examen neurologique)
• (Taux de LDH normal)
• (Ascension du taux d’Hémoglobine)
• Taux de plaquettes > 150 G/l
• >48h
(BCSH 2003-2012)

Rémission Absence de réponse Exacerbation (flare-up)

80 %
PTT Réfractaire 20%

Traitement de deuxième ligne

Rituximab

Joly, B et al. ICM 2017

 Rituximab

PTT réfractaire ou en rechute (AMM)

Administration préemptive si rémission clinique
avec activité ADAMTS-13 basse

375mg/m2

J1-J4-J7-J15
Froissart et al. CCM 2012

J1-J4 +/-J 15 selon le taux de LB

Benhamou et al. Am J Hematol 2016

Froissart, A et al. Crit Care Med 2012

Caplacizumab

Joly, B et al. ICM 2017

Caplacizumab

Etude TITAN

o Réponse plus rapide

o Pas d’exacerbation sous

traitement

o Rechutes plus fréquentes

à l’arrêt du produit

Peyvandi, F et al. NEJM 2016

 Caplacizumab

Etude HERCULES

Diminution du délai de normalisation plaquettaire de 50%+++

Réduction de 74% du nombre de décès liés au PTT
Diminution du taux d’exacerbation des PTT
Diminution des récurrences de PTT
Saignements muqueux et cutanés sous caplacizumab
ASH 2017
 Vincristine
Cyclophosphamide
Splénectomie

Joly, B et al. ICM 2017

rADAMTS-13

Joly, B et al. ICM 2017

 Place de l’ADAMTS-13 recombinante ?
15 PTT héréditaires
3 patients 5U/kg
3 patients 20 U/kg
9 patients 40U/kg
Platelet count

Scully, M et al. Blood 2017

 Mg2++

PGI2 NO

Augmentation Diminution Vasodilatation

Activité ADAMTS-13 aggrégabilité plaquettaire
 Intérêt du sulfate de magnésium au cours du Purpura Thrombotique
Thrombocytopénique en réanimation

MAGMAT
Investigateur coordonnateur
Dr Lara Zafrani, Service de réanimation médicale, Hôpital Saint-Louis
Comité de pilotage
Dr Lara Zafrani, Pr Elie Azoulay, Pr Sylvie Chevret, Dr Baptiste Duceau, Mr Lakhdar Mameri, Mr Igor Théodose, Mr Didier
Bouton
Méthodologie-Analyse statistique
Pr Sylvie Chevret
Promoteur
AP-HP DRCD-hôpital Saint Louis Référent projet : Didier Bouton

Unité de Recherche Clinique Lariboisière-Saint Louis

Pr Sylvie Chevret
Coordinateur Etude Clinique : Lakhdar Mameri
PHRC-I 2016
 Conclusion

Le PTT : urgence diagnostique et thérapeutique

Recherche d’une pathologie sous jacente : maladies auto-immunes, VIH , cancers ++

 MAT = urgence thérapeutique +++
PTT avec défaillance d’organe → réanimation

EP 60ml/kg quotidiens
+/- Corticoïdes
Folates
Contrôle tensionnel strict 125/75 mmHg
Pas de transfusion plaquettaire

Déficit en ADAMTS-13
ADAMTS-13 normale
PTT

Bonne réponse Réponse Recherche

SHU D-
thérapeutique suboptimale Cancer
HTA maligne
Décroissance Médicament
Rituximab Eculizumab Grossesse
des EP puis
Caplacizumab ?
arrêt