Pharmacologie

Médicaments complémentaires à
l’anesthésie

N ICO LAS SAM ALEA

 Plan
- α2-agonistes
Ø Dexmédétomidine
Ø Clonidine
- Magnésium
- Lidocaïne IV
- Esmolol
 α2-agonistes
Clonidine - dexmédétomidine
Dérivé imidazoline
dexmédétomidine clonidine

Mécanismes d’action:
Ø R α2 pré et post synaptiques

Ø R imidazoline

Ø R α1 post synaptiques
 Pharmacodynamie
Domaines d’utilisation
Ø Anti-HTA central
Ø Anxiolyse
Ø Analgésie
Ø Sédation
ü Similitude avec le sommeil physiologique
ü Éveil à la stimulation
Ø Adjuvant en ALR
Ø Traitement du frisson post anesthésie
Ø prévention du délirium post anesthésie (pédiatrie)
Ø Prise en charge du sevrage
 Pharmacodynamie
RÉCEPTEUR Α2 RÉCEPTEUR Α1 RÉCEPTEUR IMIDAZOLINE

Ø Couplé à une protéine G ØR périphériques ØLocalisation

Ø Localisation • Medulla oblongata (bulbe
• Spinale rachidien)
• Supraspinale
üLocus coeruleus
üHypothalamus
üThalamus
üSystème limbique
üNéocortex
• Périphérique
üPré et post synpatiques
 Pharmacodynamie
RÉCEPTEUR Α2 RÉCEPTEUR Α1 RÉCEPTEUR IMIDAZOLINE

Diminution de l’activité Effets secondaires Réduction de l’activité

sympathique centrale >> essentiellement sympathique périphérique
périphérique Ø HTA Ø diminution de FC

Ø sympathicolyse / sédations / Ø vasodilatation

anxiolyse
§ présynaptique

Ø analgésie
§ Postsynaptique
 Pharmacodynamie
Affinité pour les R α

Ø Clonidine α2 / α1 = 200 / 1

Ø Dexmédétomidine α2 / α1 = 1620 / 1
 Pharmacocinétique
CLONIDINE DEXMÉDÉTOMIDINE
Pédia < 1 mois è prudence
½ vie entre 6 – 12 h ½ vie entre 2 – 3 h
Taux de liaison au protéines 30 – 40 % Taux de liaison au protéines 94%
(hypoalbuminémie!)
Vd: 192,6 L
Vd: 90 – 194 L
PO:
Ø Elimination: PO:
Ø Rénale inchangée majoritairement
Muqueuse:
Ø Métabolisation hépatique 50%
§ Métabolite inactif Elimination:
ØEnfants < 2 ans Ø métabolisation hépatique 70%
§ Élimination moindre è diminuer les § Augmentation en cas d’insuffisance
doses hépatique
§ Métabolite inactif
 Pharmacocinétique
½ vie contextuelle de la dexmédétomidine
Adaptation des posologies

Ø âge

Ø hypoprotéinémie
Pharmacocinétique

!! Maniabilité faible !!
 Pharmacocinétique
Doses IV
CLONIDINE DEXMÉDÉTOMIDINE

Ø Dose de charge Ø Avec dose de charge (Anesthésie)

ü 1 – 3 µg/kg ü dose de charge de 0,5 – 1 µg/kg en 10 min

ü Effet sédatif en 30 – 60 min ü entretien 0,2 – 1 µg/kg/h

ü Effet sédatif en 20 min

Ø Entretien
ü Modèles pharmacocinétiques disponibles
ü en fonction des besoin clinique vu la longue ½ vie
§ 0,2 – 0,3 ng/ml = sédation raisonable

Ø Sans dose de charge (USI)

ü 0,7 µg/kg/h

ü Adaptation entre 0,2 – 1,4 µg/kg/h

Pédia < 2 ans è diminuer les doses Pédia < 1 mois è prudence
 Pharmacocinétique
Prémédication - doses
CLONIDINE DEXMÉDÉTOMIDINE
Pédia < 2 ans è diminuer les doses Pédia < 1 mois è prudence
PO: PO:
ü 3-4 µg/kg ü 3-4µg/kg

ü Biodisponibilité 75 – 100 % ü Biodisponibilité 16 % (1er passage!)

§ Environ 50 % en pédiatrie (! Galénique !)
ü Effet sédatif en 102 - 169 min !
ü Effet sédatif en 60 - 120 min !

Nasal:
ü 1-2µg/kg

ü Biodisponibilité 82 %

ü Effet sédatif en 30 – 45 min

Posologies pour une sédation importante

!! Timing !!
 Remboursement
prix
CLONIDINE DEXMÉDÉTOMIDINE

Ø Prix CBIP Ø Prix CBIP

ü cp de 150 mcg: 0,14€ ü amp 200 mcg / 2 ml: 6,2 €

ü amp de 150 mcg: 1,56€ ü amp 400 mcg / 4 ml: 12,5 €

ü amp 1 mg / 10 ml: 31 €

Ø Remboursement Ø Remboursement
ü Forfait ü Forfait
 Magnésium
MAGNESIUM Sulfate 7 H2O 10 % 100 g/L (10 mL)

Ø 1g

Ø 4,06 mmol du Mg2+

Mécanisme d’action principal

Ø Bloqueur du canal NMDA

ü si potentiel d’action membranaire négatif (au repos)

Ø Site proche du R au PCP (kétamine)

 Pharmacodynamie
Ø Sédation Ø Relaxation musculaire (lisse et strié)
ü Diminution des besoins en hypnotique ü Bronchodilatation

ü Diminution de l’agitation / frissons ü Relâchement des muscles laryngés

ü Effet anticonvulsivant ü Vasodilatation

ü !! Potentialisation de la curarisation !!
Ø Analgésie
ü Diminution des besoins morphiniques per et post op Ø Diminution de la réponse adrénergique
ü HypoMg2+ pré op = facteur de risque de majoration D post op ü Diminution de la réponse au pneumopéritoine

• Diurétiques ! ü QT long

ü Adjuvent ALR ü Phéochromocytome

Ø Diminution de l’agrégation plaquettaire Ø Diminution de l’inflammation post op

ü A très haute dose ü Protection d’organe?
 Pharmacodynamie
Ø Activation de la pompe NaK ATPase
ü Inhibition avec des concentrations sériques importantes de Mg2+

Ø Augmentation du trigger pour obtenir un potentiel d’action

Ø Antagonisme compétitif des canaux calciques et non compétitif des récepteurs NMDA

Ø Blocage présynaptique de la libération d’Ach

Ø Diminution de libération de catécholamines des glandes surrénales et des terminaisons

adrénergiques

Ø Diminution de libération des cytokines pro inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-α, substance P)
 Pharmacocinétique
Ø Onset immédiat

Ø Effet max en 10 min

ü Passage de la barrière hémato-encéphalique « faible »

§ Charges positives
§ Nécessité d’un pic plasmatique « élevé »

Ø Elimination rénale
ü Réabsorption de 95 % au niveau de l’anse de Henlé

§ !! Diurétiques de l’anse !!

§ Prudence si IRC (adaptation des doses?)

Pour rappel, 90% du Mg2+ est intracellulaire !

Ø Le dosage plasmatique n’est pas un bon reflet du Mg total
 Pharmacocinétique
Doses IV
Il faut distinguer la supplémentation pour traiter une HypoMg
ü Facteur de risque de majoration de douleur post op

ü Doses faibles soit PO soit IV (ex. perf avec 2g de MgSO4 / 24h)

de l’anesthésie / analgésie multimodale

ü Dose élevée

ü En bolus +- entretien

ü Moment du bolus est important

 Pharmacocinétique
Doses IV – anesthésie multimodale
Ø Bolus 50 mg/kg (max 5g en général)
ü Avant l’incision

§ Bloquer le R NMDA avant son activation

ü En 15 – 20 min Prudence si IRC

§ Favoriser le passage de la BHE

§ !! Effet anti-Ca2+ !!

Ø Eventuellement suivi d’un entretien 5 – 20 mg/kg/h

ü pas de consensus sur la durée max d’un entretien

ü balance bénéfice / risque

 Prix

Prix CBIP

Ø Amp 1 g MgSO4 de 10 ml

ü 1,59€ sur le CBIP

 Lidocaïne IV
AL de la famille des amino-amides

Ø Lidocaïne 1% = 10 mg/ml

Ø Lidocaïne 2% = 20 mg/ml
!! Seul AL autorisé en IV !!
Ø Métabolites actifs

ü N-ethylglycine

ü monoethylglycylxylidide

ü glycylxylidide
 Pharmacodynamie
Ø Réduction de la douleur sur injection de propofol
Ø Anti nociceptif
ü Épargne morphinique per et post opératoire

Ø Diminution de l’iléus post op en chirurgie gastro-intestinale

Ø Bronchodilatateur
Ø Antiarythmique
ü Classe 1B
ü Effets pro arythmiques moins marqués

Ø Anti-inflammatoire
ü Diminution d’activation des neutrophiles
ü Impact clinique incertain
 Pharmacodynamie
Ø Blocages des canaux voltage-dépendants
ü Principalement Na
ü Également K et Ca
ü Les effets cliniques ne peuvent être expliqués que par l’inhibition des canaux voltages dépendants
• Concentration plasmatique trop faible

Ø Action sur le R NMDA

ü inhibition de la protéine kinase C
§ Diminution de la dépolarisation post synaptique
§ Site proche du PCP et du Mg2+
ü Action direct sur le site de la glycine
§ N-ethylglycine

Ø Modulation des canaux Ca au niveau du cortex sensitif

ü rôle identifié dans les douleurs neuropathiques et viscérales

Ø Système glycinergique
ü Potentialisation du GlyR
 Pharmacocinétique
Ø Base faible - Pka 7,9
Ø Vd = 91 l/kg
ü Faiblement hydrosoluble

Ø ½ vie: 1,5 – 2h après un bolus

ü > 3h après 24h de perfusion
ü > 6,9h après 48h de perfusion

Ø Liaison protéique: 60-80%

Ø Effet de 1er passage pulmonaire
ü Jusqu’à 40 % après un bolus IV
ü Phénomène responsable de la réduction du risque de toxicité par rapport à une injection intra artérielle

Ø Elimination hépatique pour 90% et rénale inchangée pour 10%

ü Clairance de 0,85 l/kg/h
ü Production de métabolites actifs
§ L’accumulation des métabolites peut inhiber la biotransformation de la lidocaïne et entrainer une intoxication aux AL

Ø Symptômes de toxicité systémique apparaissent à des concentration > 5-8 µg/ml

 Pharmacocinétique
Doses IV
Ø Dose de charge !! Si réalisation d’une ALR !!
ü 1-2 mg/kg en IVL

Ø Dose d’entretien
ü 1-2 mg/kg/h

ü Diminution de 50% toutes les 6h conseillée

ü Durée max 24 – 48h

 Prix
Prix CBIP

Ø Lidocaïne 1% 10ml
ü 4,99€

Ø Lidocaïne 2% 10ml
ü 4,99€
 Esmolol

Antagoniste β1 sélectif de très courte durée d’action

Ø Brévibloc 100 mg/ 10 ml

 Pharmacodynamie
Ø Gestion hémodynamique
ü Contrôle des décharges orthosympathiques
ü Gestion des troubles rythmiques

Ø Analgésie / anesthésie multimodale

ü Épargne morphinique per et post op immédiat
§ Limité dans le tps en post op (qqu heures)
ü Épargne en hypnotiques
§ Induction
§ Maintenance
ü Impacts hémodynamiques !
ü Démontré par rapport à des anesthésies utilisant de grandes quantités de morphiniques per et post op
 Pharmacodynamie
Ø R β dans l’hippocampe du rat

Ø Diminution du débit cardiaque

ü Autorégulation cérébrale

ü Diminution du métabolisme hépatique

 Pharmacocinétique

Cfr cours inotropes - vasopresseurs - vasodilatateurs

 Prix
Brévibloc 100mg / 10 ml

Ø Prix CBIP

ü 8,80 €

Ø Remboursement

ü Forfait