Les émulsions pharmaceutiques

Définition Classification
 Selon la nature de la phase dispersée et de la phase
⚫ Système dispersé caractérisé par la présence d’au moins
dispersante
deux liquides non miscibles dont l’un est dispersé dans
 Huile dans Eau: H/E ou O/W (plus fréquente)
l’autre.
 Eau dans Huile: E/H ou W/O (émulsion inverse)
⚫ Système thermodynamiquement instable.
 Emulsions multiples: E/H/E ou H/E/H (cosmétique +++)
 Selon la taille des particules de la phase dispersée
 Solutions micellaires
 Microémulsions
 Emulsions vraies
 Macroémulsions
⚫ Selon la viscosité de la phase dispersante
 Emulsions fluides
 Emulsions de consistance semi solide

Pourquoi l’émulsion?
⚫ Principe actif insoluble
⚫ Principe actif plus stable sous cette forme
⚫ Contrôler la vitesse de libération du principe actif Instabilités des émulsions
⚫ Masquer le mauvais goût du principe actif
⚫ Instabilités chimiques
 Rancissement (huile naturelle): oxydation par l’oxygène de
Voies d’administration l’air.
⚫ Orale  Dépolymérisation des émulsifiants macromoléculaires par
⚫ Oculaire hydrolyse.
⚫ Auriculaire  Dégradation microbienne : d’où l’addition d’antioxydants et
⚫ Rectale de conservateurs.
⚫ Instabilités physiques
 Le crémage ou la sédimentation
Avantages
 La floculation
⚫ Caractères organoleptiques très séduisants: blanche brillante,
 La coalescence
onctueuse.
 L’inversion de phase
⚫ Association de deux principes actifs incompatibles.  Le mûrissement d’Ostwald
⚫ Association d’un principe actif hydrosoluble et d’un principe
actif liposoluble.
Inconvénients
⚫ Risque de contamination microbienne.
⚫ Difficulté de la mise en œuvre de la stérilisation.
⚫ Instabilités : crémage, sédimentation, floculation et
coalescence.
 Le crémage ou la sédimentation La coalescence
⚫ Phénomènes régis par la loi de Stockes:
2𝑟 2 (𝐷1−𝐷2)𝑔 ⚫ Elle correspond à la fusion complète de plusieurs globules
𝑉=
9𝑛 préalablement floculés. Elle commence par la fusion du
 V: vitesse de sédimentation ou de crémage r: rayon de la film et se termine par la rupture de celui-ci.
particule
 E1: densité de la liquide dispersé ⚫ La vitesse de coalescence dépend de deux facteurs:
 E2: densité du liquide dispersant g: accélération de la ⚫ la vitesse de floculation;
pesanteur ⚫ la structure du film interfacial.
 n: viscosité de la phase dispersante

⚫ L’émulsion est d’autant plus stable:

o que le rayon r des globules est plus faible d’où
l’intérêt de faire des émulsions aussi fines que possible;
o que la différence de densité D1- D2 entre les deux
liquides est faible. L’idéal est d’avoir des liquides de
même densité mais en réalité cela est tout à fait
exceptionnel; ⚫ Ce sont deux formes d’instabilité des émulsions liées à la
o que la viscosité n de la phase dispersante est élevée présence à la surface des globules d’une part, d’un film
interfacial et, d’autre part, de charges électriques.
d’où l’intérêt d’ajouter à la phase dispersante des produits
⚫ Le film interfacial existe à l’interface entre deux liquides. Son
qui augmentent sa viscosité.
rôle est de maintenir à l’intérieur de chaque liquide ses globules
et donc de s’opposer à leur dispersion dans l’autre liquide.
Cette difficulté est contournée par l’addition d’un émulsionnant
La floculation qui est un surfactif (agent tensioactif) dont les molécules vont
s’adsorber à la surface des globules dispersés pour empêcher qu’ils
⚫ Formation d’agrégats constitués par l’association d’un ne fusionnent.
nombre plus ou moins grand de particules de la phase
dispersée. ⚫ Le film de surfactif permet de diminuer la tension interfaciale
résultante des tensions superficielles des deux liquides) et
⚫ Au niveau des flocons formés, chaque particule favorise donc l’émulsification puis la stabilité de l’émulsion.
conserve son individualité.
⚫ La vitesse de floculation dépend de la valeur des
forces de répulsion qui s’exercent entre les Film interfacial
particules, qui la ralentissent et de la valeur des d’une émulsion
forces d’attraction (de type Van Der Waals) qui H/E
existent aussi et qui l’accélèrent.

⚫ Cinétique de la floculation

⚫ La loi qui régit la vitesse de floculation Smoluchowsky:

1/n = at + 1/n0
 n: nombre de particules ou agrégats au temps t
 n0: nombre de particules au temps 0
 a: coefficient qui dépend, entre autres, de l’agitation
thermique, des forces de répulsion et des dimensions des
particules

Remarque:
La floculation n’est pas toujours facilement réversible. Elle ne l’est
que si les particules floculées restent séparées
par une distance relativement grande (≈ 100Å).
 Les phénomènes électriques

⚫ La répartition des charges électriques à la surface des

particules se fait conformément à la théorie proposée par
Stern. Si on prend l’exemple d’une particule positive :

- Cette particule est d’abord entourée par une couche d’ions

dits déterminants donnant sa charge globale à la particule et
constituant ce que l’on appelle un potentiel de surface.
- La particule est entourée ensuite par une première couche de
contre ions, de signe opposé aux ions déterminants. Cette
première couche de contre ions ou couche de Stern est
fortement fixée à la particule et se déplace, en toute occasion,
avec elle. Le potentiel de cette couche est appelé potentiel de Inversion de phase
Stern.
- La particule est entourée ensuite d’une deuxième couche de ⚫ Elle se traduit par un brusque changement du sens de
contre ions dont la concentration diminue progressivement l’émulsion.
jusqu’au point de neutralité. La deuxième couche de contre
⚫ Mécanisme de l’inversion de phase: inversion d’une
ions est appelée couche diffuse et le potentiel de cette région
émulsion H/E:
potentiel Zéta. Si le potentiel zéta augmente (est élevé), les
 Floculation des globules d’huile et
particules se repoussent ; s’il diminue, les globules floculent.
emprisonnement d’une certaine quantité
d’eau à l’intérieur d’un film interfacial;
 coalescence des globules d’huile;
 obtention d’une émulsion car l’huile devient la
phase E/H continue.

⚫ Facteurs influençant l’inversion de phase

⚫ Proportion des deux phases:
Lorsque l’huile est ajoutée à une émulsion H/E, il se produit à
partir d’une certaine concentration d’huile inversion de
phase et formation d’une émulsion E/H.
⚫ Température:
Lorsqu’une émulsion H/E est soumise à une augmentation de
température il y a une certaine température appelée température
d’inversion de phase (TIP), formation d’une émulsion E/H.

Mûrissement d’Ostwald
⚫ Le grossissement des globules de la phase dispersée peut
apparaître par suite de diffusion de très petites gouttelettes sous
forme micellaires dans la phase continue.
 Les principaux émulsionnants
⚫ Composés naturels ou synthétiques
⚫ Corps amphiphiles : une partie hydrophile ou polaire et une
partie lipophile ou apolaire
Mode d’action des émulsionnants
⚫ Un émulsionnant peut agir sur la stabilité d’une émulsion
de trois façons:
 Soit en diminuant la tension interfaciale, c’est le cas des
surfactifs dont les molécules viennent former un film à
l’interface, une extrémité de chaque molécule se plaçant
dans l’eau et l’autre dans l’huile;
 Soit en augmentant la viscosité de la préparation: cas des
gommes par exemple;
 Soit aussi en agissant à la fois sur la tension interfaciale et
sur la vsicosité: c’est ce qui se produit lorsqu’on met un
surfactif non ionique en gros excès dans une émulsion
L/H. Une partie agit à l’interface et l’autre augmente la
viscosité de la phase aqueuse dispersante.
Les principaux émulsionnants
⚫ Les surfactifs anioniques, cationiques et non ioniques: ce
sont surtout ces derniers qui sont les plus utilisés.
 Les surfactifs sont employés dans les émulsions soit seuls, soit
en mélange pour ajuster le HLB.
 Les surfactifs stabilisent et orientent le sens de l’émulsion.
D’une façon générale, la phase dispersante continue est celle
pour laquelle l’émulsionnant a le plus d’affinité.
⚫ Gommes:
 La gomme arabique a été très utilisée comme émulsionnant
L/H. La gomme adragante est utilisée en association avec la
gomme arabique plutôt que seule. Les autres gommes cités
dans le cours sur les excipients peuvent aussi servir
d’émulsionnants.
⚫ Dérivés de la cellulose:
 Méthyl et carboxyméthylcellulose sodique: les mucilages à 2%
de CMCNa ou d’un mélange de MC et CMCNa peuvent
remplacer avantageusement la gomme arabique comme
agent émulsionnant L/H ou agent de suspension.
⚫ Protéines:
 La gélatine: son pouvoir émulsionnant L/H est dû à la viscosité
de ses solutions qui varie d’ailleurs d’une qualité de la
gélatine à l’autre. On l’emploie à la concentration de 0,5%
environ.
 Comme autres protéines, on peut citer:
 La caséine du lait,
 Les protéines d’amande: le lait d’amande a été très utilisé
dans les potions émulsionnées. Son pouvoir émulsionnant
peut être renforcé par la gomme arabique ou adragante.
Les principaux émulsionnants
⚫ Alginates, pectines, gélose, carragaheen, dextrines, …:
 Tous ces produits donnent des solutions colloïdales douées
d’une certaines viscosité d’où leur emploi comme agents de
suspensions, épaississants et stabilisants des émulsions du
type L/H. Ils sont souvent associés à d’autres émulsionnants.
Facilement altérables en solution, on doit leur ajouter des
conservateurs pour éviter les moisissures et cultures
microbiennes.
⚫ Stérols:
 Le cholestérol rentre dans les pommades comme
émulsionnant H/L. Il en est de même pour les alcools de la
lanoléine et la lanoléine elle-même.
⚫ Les lécithines:
 la lécithine du jaune d’œuf ou celle de graines de soja sert à
préparer des émulsions L/H. Le jaune d’œuf est lui-même une
émulsion concentrée de triglycérides dans l’eau et peut être
employé directement comme émulsionnant.
Formulation des émulsions
⚫ Choix du type de l’émulsion
 L’émulsion H/E est la plus fréquente car l'eau est atoxique,
ininflammable, plus accessible, moins chère, pas d’interactions.
Elle est moins visqueuse et mieux tolérée.
 Cependant, l'émulsion E/H présente une meilleure pénétration à
travers la peau.
 Si on désire une libération contrôlée et/ou le principe actif est
fragile ou bien on veut associer deux principes actifs
incompatibles, le choix tend vers une émulsion multiple.
⚫ Choix du tensioactifs
 Dans le cas d’une microémulsion, l'utilisation de tensioactifs
ioniques est préférable.
 Dans le cas d'une émulsion E/H ou H/E, l'utilisation des
tensioactifs non ioniques est favorisée.
 Le mélange de tensioactifs, soit de 2 surfactifs non ioniques, ou
bien un ionique et un autre non ionique donne des émulsions
plus stables par rapport à l'utilisation d'un seul tensioactif.
 On choisit aussi le tensioactif selon son HLB:
- Si l'émulsion est E/H : on choisit un tensioactif de HLB
lipophile.
 - Si l'émulsion est H/E : on choisit un tensioactif de HLB
hydrophile.
⚫ Choix des conservateurs :
 Les sources de contamination peuvent être les matières
premières surtout d'origine naturelle, l’eau, le conditionnement
ou bien des patients eux-mêmes.
 L'émulsion E/H est moins susceptible d'être contaminée.
 Les chercheurs ont tendance à formuler des émulsions sèches
sans conservateurs pour éviter les problèmes d’incompatibilité.
⚫ Choix de la température de fabrication :
 il est préférable de préparer des émulsions par inversion de
phases à 70°C si tous les composants sont liquides ou à une
température supérieure à 10°C du point de fusion du
composant solide présent. Lorsqu'une émulsion est préparée à
chaud, on doit la refroidir lentement et sous faible agitation.
 Fabrication des émulsions
⚫ Mélange des émulsionnants Appareillage
 Différents modes  Emulsions fluides
⚫ Mise en température o Les agitateurs à hélice, à palette ou à turbine
 Différentes façons o Les agitateurs électromagnétiques
⚫ Formation des émulsions o Les agitateurs à ultrasons
 Différents modes d’introduction des phases  Emulsions épaisses
o On utilise des mélangeurs malaxeurs

⚫ Homogénéisateurs
 L’homogénéisation est une opération indispensable qui consiste à disperser d'une façon régulière les différentes
particules d'un mélange, et à les rendre aussi fines que possible. On retrouve:
o Homogénéisateurs rotatifs ou moulins colloïdaux.
o Homogénéisateurs à haute pression ou à filière.
o Homogénéisateurs à ultrasons.
 Homogénéisateurs à filière
O L’émulsion est forcée par un piston à passer à travers les canalicules creusées dans le filet d'un obturateur à vis.
 Moulins colloïdaux
O L’émulsion passe dans l'espace annulaire séparant un rotor et un stator.
 homogénéisateurs à ultrasons
o Un champ de cavitation est généré par une lamelle vibrante provoque la rupture des gouttelettes jusqu'à
l'obtention de particules fines.
⚫ Le refroidissement
 Le refroidissement d'une émulsion doit être effectué lentement et l'agitation doit être poursuivie jusqu'à ce que la
préparation atteigne la température du laboratoire.
⚫ La désaération
 Durant l'agitation, on doit éviter l'incorporation de l'air.
 On désaère l'émulsion fluide par agitation finale lente qui permet aux bulles de remonter. Un même appareil peut
assurer l’émulsification, l'homogénéisation et la désaération : agitateur à mouvement combiné.
⚫ La répartition
 Unitaire, en flacons ou en tubes ou en pots.

⚫ Respect des bonnes pratiques de fabrication

 Les matières premières
 Leur qualité doit être contrôlée avant leur utilisation. La qualité de l’eau doit être contrôlée sur deux plans :
*sur le plan physico-chimique : l’eau peut être déminéralisée par distillation ou passage sur résines échangeuses d’ions.
*sur le plan bactériologique : des germes peuvent entraîner des changements des caractéristiques organoleptiques.
D'autres générateurs de gaz, peuvent entraîner l'éclatement des emballages. L'eau est stérilisée par filtration stérilisante
ou par UV.
 Le personnel
 Préparer un programme de formation du personnel relatif aux caractéristiques générales des PA, excipients et formes
galéniques.
 Insister sur les particularités de chaque opération de fabrication.
 Les locaux
 Surveillez les points suivants :
- particulaire contamination microbiologique et température et luminosité

 Le matériel
 L'utilisation de matériels en verre est à éviter et l'acier inoxydable de qualité supérieure est recommandé pour toutes les
parties en contact avec les produits.
 Les textes insistent sur la validation de procédés de nettoyage et de désinfection et sur le maintien de l'homogénéité des
mélanges au cours des transferts et stockages.
 Propriétés des émulsions

⚫ Viscosité:
 Quand la phase continue est en gros excès, la viscosité de l’émulsion se rapproche de la viscosité de cette
phase. Quand la proportion de la phase interne croit, la viscosité augmente progressivement jusqu’à
consistance d’une crème épaisse. Théoriquement, si tous les globules étaient sphériques et de même taille, le
volume maximal occupé par le phase dispersée serait de 74%. En réalité, les globules peuvent être de
différentes tailles et peuvent de plus se déformer mutuellement. Il existe des émulsions avec 95% et même
99% de la phase dispersée.
⚫ Taille des globules et aspect de l’émulsion:
 Dans une émulsion, la taille des
particules dispersées est
théoriquement comprise entre 0,5
µm et 50 µm. Dans le cas de
liquides incolores, on a les aspects
suivants selon la taille des
globules. Les globules d’une
émulsion doivent être d’une taille
sensiblement identique.

Contrôle des émulsions

⚫ Contrôle de l’homogénéité:
Il peut se faire par examen au microscope. A l’aide d’une échelle micrométrique, on mesure le diamètre des globules.
⚫ Détermination du pH:
la valeur du pH est importante pour la conservation, cette détermination s'effectue avec des réactifs colorés ou
des pH mètres, directement sur les émulsions à phase continue aqueuse lorsqu'elles sont fluides. Lorsqu'elles sont
de consistance trop ferme, il est nécessaire soit d'utiliser une électrode spéciale à pointe, soit de faire une
suspension à 10 % dans l'eau distillée.
⚫ Etudes de stabilité:
la stabilité d’une émulsion peut être appréciée dans une éprouvette graduée par l’observation à intervalles
réguliers de la sédimentation, du crémage, de la coalescence et de la séparation des phases.
⚫ Détermination du sens de l’émulsion
o Méthode des colorants: si l'on saupoudre une émulsion H/E à l’aide de bleu de méthylène hydrosoluble ou
érythrosine ou le méthyle orange, on obtient une coloration intense, alors que l'on obtient un aspect moucheté avec
une émulsion E/H. On peut de la même façon utiliser des colorants liposolubles comme le rouge soudan III ou la
Fushine qui colore la phase continue huileuse.
o Méthode au papier filtre: en étalant l'émulsion sur un papier filtre, on note qu’il se produit par capillarité une
auréole aqueuse ou huileuse selon la nature de la phase externe.
⚫ Mesure de la viscosité ou étude rhéologique:
le changement du comportement rhéologique détecte une instabilité de l’émulsion. Pour les émulsions épaisses,
ce n’est pas la viscosité mais la dureté qui est mesurée, à l’aide de pénétromètres.
⚫ Détermination du pH:
la valeur du pH est importante pour la conservation, cette détermination s'effectue avec des réactifs colorés ou
des pH mètres, directement sur les émulsions à phase continue aqueuse lorsqu'elles sont fluides. Lorsqu'elles sont
de consistance trop ferme, il est nécessaire soit d'utiliser une électrode spéciale à pointe, soit de faire une
suspension à 10 % dans l'eau distillée.
⚫ Etudes de stabilité:
la stabilité d’une émulsion peut être appréciée dans une éprouvette graduée par l’observation à intervalles
réguliers de la sédimentation, du crémage, de la coalescence et de la séparation des phases.