Ministère des enseignements Supérieurs et de la Recherche Scientifique

Université des Sciences et de la Technologie Houari Boumediene USTHB Faculté des Sciences Biologiques FSB
Département de la Biologie Cellulaire et Moléculaire BCM
Licence : Biotechnologie et santé

Thème:
Production des médicaments « fabrication et conditionnement » des
formes solides liquides et semi-solides

Stage effectué à :
EL KENDI industrie du médicament MS PHARMA

Période de stage:
du 03-07-2017 au 23-07-2017
Elaboré par: Dirigé par:
Mlle HOCINI Radia Mr BERKANI Djamel
Année universitaire : 2016/2017
 Remerciement :
Avant de présenter le contenu de ce travail, il nous tient à cœur de témoigner notre
gratitude à toutes les personnes qui ont permis que nous puissions parvenir au terme de
notre formation que ce soit par leurs enseignements, leur soutien ou leurs conseils, ainsi
nous adressons nos sincères remerciements :
A Monsieur MEZIANE BEN TAHER Directeur Général d’EL KENDI et au Pharmacien
Responsable ………, pour nous avoir reçus au sein du Laboratoire Pharmaceutique EL KENDI et
permis qu’on puisse y effectuer notre stage;
Aux Pharmaciens BERKANI Djamel Eddine et Adam ….
Ainsi que Mme SAIDANI LAMIA pour l’accueil chaleureux, la rigueur, la patience, le sérieux,
le temps disposé et le partage des connaissances dont ils ont fait preuve à notre égard
durant cette période ;
A l’assistant MEHENNI Mohamed , pour les choix qu’il a opéré pour notre affectation, en
espérant qu’il trouve à travers cette ligne, nos sentiments de profonde gratitude et de
reconnaissance .
Enfin, à tout le personnel du Laboratoire Pharmaceutique MS PHARMA que nous avons
côtoyé durant ce mois de stage ;
Que tous ceux auprès de qui nous avons sollicité une quelconque aide pour nos
études ou pour effectuer ce stage dans de bonnes conditions, qu’ils puissent y trouver notre
sincère gratitude.
 INTRODUCTION
La pharmacie galénique peut se définir comme étant la science et l’art de préparer, conserver
et présenter les médicaments.
En effet, la profession pharmaceutique a évolué et s’est diversifiée. Le Pharmacien d’industrie
œuvre chaque jour dans la production à grande échelle de principes actifs présentés sous une
forme pharmaceutique adéquate et facilement administrable pour le patient.
Une grande partie des connaissances du galéniste exerçant en industrie s’acquiert à la faculté
des Sciences Pharmaceutiques mais ces enseignements théoriques dépourvus de toutes
pratiques ne garantissent pas à elles seules la compétence du galéniste. C’est pourquoi, dans le
but de nous imprégner de la science et de l’art du pharmacien d’industrie et de nous familiariser
aux tâches professionnelles qui l’accompagnent, nous avons eu l’honneur d’être affecté au
Laboratoire Pharmaceutique EL KENDI INDUSTRIE DU MEDICAMENTS « MS Pharma ».
CHAPITRE I : LABORATOIRE PHARMACEUTIQUE
1.1. SITUATION GEOGRAPHIQUE :

l'usine El kendi est situé au niveau de la zone industrielle de Sidi Abdellah (Zeralda).

El KENDI Industrie du Médicaments « MS Pharma »

1.2. HORAIRE DU TRAVAIL :

Le laboratoire est ouvert 6 jours sur 7. Son fonctionnement se fait en 03 services :

le premier se passe la journée de 6h00 à 14h00
le second se passe de 14h00 à 22h00.
La troisième équipe de 22h00 à 6h00.
Cet horaire de travail est exécuté du samedi au vendredi. Quant au vendredi, le travail
commence à 8h00 et prend fin à 13h00.
1.3. OBJECTIFS DE L’ENTREPRISE :

EL KENDI s'engage à l'effort pour satisfaire aux besoins de ses clients de toutes les
manières possibles : à travers un service excellent, en développant et commercialisant un
produit efficace, sans danger suivant un planning préétabli, avec le niveau de qualité
demandé telles que l’exigent les bonnes pratiques de fabrication en offrant son produit à un
prix abordable à tous les patients.

1.4. DESCRIPTION DE L’ENTREPRISE

MS PHARMA est un laboratoire spécialisé dans la fabrication et la commercialisation des

médicaments. Avec plus de 60 spécialités de médicaments,
 MS PHARMA se présente comme laboratoire leader dans la production des formes
solides et liquides et semi solides .
le département Dispose de deux lignes de production :

Production « FF »: situé au niveau 1 : Deux blocs de production comprenant la

fabrication + conditionnement des formes liquides et semi solides « sirop + pommades »
Production « BF »: situé au niveau SS : une section dédiée à la fabrication +
conditionnement des formes sèches « gélules et comprimés. »
- Deux magasins dont l'un pour les produits finis et l'autre pour les matières premières
et articles de conditionnement,
- Un dernier bloc abritant l'administration et le contrôle qualité.
 La zone de production est constituée comme suit :

o Section des formes solides : 1 salle de stockage de matières premières, 1 salle

de pesée, 1 salle de préparation dite de mélange, 2 petites salles de
compression, 1 salle d’enrobage, 2 salles de conditionnement sous blister et 2
salles d’emballage et 1 salle d’imprimerie.

o Section des formes liquides : 1 salle de quarantaine, 1 salle de stockage des

matières premières, 1 salle de pesée, 1 salle de préparation, 1 grande salle
d’emballage et d’étiquetage.

o Section des β-lactames : 1 salle pour stockage de matières premières, 1 salle

de mélange, 1 salle de conditionnement des poudres pour suspension, 1 salle
de remplissage des gélules et 1 salle de conditionnement sous blister et 1
salle d’emballage.
 § Les locaux

Ils ont été conçus pour permettre une maîtrise aisée du flux de matière.
En effet, l’orientation des bâtiments se fait selon l’ordre logique des opérations de fabrication
à savoir : entrée des matières premières
Quarantaine + stockages
fabrication conditionnement
sortie des produits finis

une telle disposition permet d’éviter les croisements à risques, les retours en arrière, les
contaminations, les confusions ou omissions.
De même, pour toujours éviter des contaminations croisées, les antibiotiques disposent de
leur propre section de production séparée des autres.
L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation sont également contrôlés afin
de ne pas affecter, directement ou indirectement les médicaments.
Des mesures sont prises en vue d'empêcher l'entrée de personnes non autorisées dans les
zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité,
Chaque zone est séparée des autres par des cloisons, les portes sont coulissantes pour éviter
les poussières et l’ensemble des locaux se prêtent facilement au nettoyage (murs
couverts de peinture à huile, sols à carreaux et plafonds en matière plastique).
 § Equipements

EL KENDI fait de grands efforts pour être à la pointe de la technologie afin de garantir la
production de médicaments de qualité avec un rendement élevé. Ainsi parmi ces nombreux
équipements de production on compte :

système de production d’eau système de traitement de l’air par des filtres machines à comprimer rotatives à double
déminéralisée par osmose inverse HEPA + lampes UV stations

séchoir à lit d’air fluidisé Turbine de pelliculage postes à flux d’air laminaire
CHAPITRE II : NOTIONS DE BONNES PRATIQUES
DE FABRICATION
 De manière succincte, les BPF reposent sur des principes :

Écrire les modes

opératoires et les
instructions afin de fournir
une "feuille de route"
Construire la qualité dans les
produits par un contrôle des Suivre les instructions
matières premières et la pour prévenir toute
fabrication, l'emballage, contamination, inversion

BPF
l'étiquetage... ou erreur

Effectuer la maintenance Renseigner le travail en

des équipements de cours afin d’assurer la
manière régulière et conformité
efficace. et la traçabilité.

effectuer des
démarches formelles de
validation.
 gestion de la qualité
documentation
« QA + QC »
Les BPF sont à considérer
donc comme un ensemble
de
directives ou
recommandations à
utiliser au mieux dans
fabrication et analyse chaque situation
particulière. locaux et matériel
en sous-traitance
L’objectif n’étant pas ici de
les reproduire en totalité
mais d’en présenter les
grandes lignes
selon l’ordre suivant :

Auto-inspection production
 Gestion de la qualité ; Elle intègre des concepts de base que sont l’assurance qualité QA
et le contrôle qualité QC, Elle représente l’ensemble des mesures prises pour s’assurer que
les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés.

Locaux et matériel ; les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits,
adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer

Production: ; Les opérations de production doivent suivre des instructions et des

procédures bien définies ; elles doivent répondre aux principes de BPF en vue d’obtenir des
produits de la qualité requise et correspondant à leurs autorisations de fabrication et de
mise sur le marché. Les BPF mettent l’accent sur les contrôles en cours de fabrication qui
sont des données essentielles pour assurer un suivi « en temps réel » de la qualité. Des
précautions sont prises pour éviter les contaminations croisées comme par exemple faire
le vide de ligne, étiqueter les équipements en mentionnant le produit préparé, le numéro
de lot, l’étape de la production, etc. Toutes les opérations font l’objet de procédures
validées.
 Documentation ; Un système d’assurance de la qualité ne peut se concevoir sans le
support d’une documentation rigoureusement gérée. Les documents écrits
suppriment les risques de la transmission orale car ils demeurent, même après les
changements de personnel. Ils
permettent de reconstituer l’historique des lots. Ils sont indispensables pour éviter les
contestations, a posteriori, de la répartition des responsabilités dans l’entreprise et, à
l’extérieur, dans les relations « clients – fournisseurs ». De plus, ils facilitent le dialogue
entre
cadres et exécutants et constituent une base pour la formation du personnel.

Fabrication et analyse en sous-traitance ; est l’exécution par une personne ou un

organisme indépendant (sous-traitant) de tout ou partie d’une fabrication ou d’une
analyse pour le compte d’une entreprise pharmaceutique (le donneur d’ordre).

Auto-inspection. L’auto-inspection (ou audit qualité interne) fait partie du système

d’assurance de la qualité.
Il s’agit d’une inspection interne (ou audit interne) qui a pour objectifs :
- de s’assurer du respect des BPF,
- de vérifier le bon fonctionnement et l’efficacité du système d’assurance
qualité,
- de proposer des mesures correctives, si nécessaire.
CHAPITRE III : ACTIVITES REALISEES AUX UNITES
DE PRODUCTION
 Département forme sèche :

Fabrication Conditionnement

Granulation Conditionnement
primaire
compression

dépoussiérage Conditionnement
secondaire
L’enrobage

pelliculage

Libération
 EL KENDI ne produit que des formes galéniques destinées à la voie orale et sub-cutané
Ces formes se subdivisent en formes liquides et en formes solides et semi-solides; les unes
et les autres ont leurs avantages et leurs inconvénients.
Les formes liquides ne posent pas de problèmes de délitement ou de dissolution dans
le tube digestif ce qui entraîne une action plus rapide. En revanche, elles ne sont pas
protégées en cas de réactivité avec les sucs digestifs.

Les formes solides supportent mieux une longue conservation du fait de l’absence d’eau.
Pour la même raison, le problème des incompatibilités y est plus facilement résolu et les
goûts désagréables plus aisément masqués.

Des opérations préliminaires sont indispensables avant de démarrer les procédures de

fabrication, il s’agit de :
- le vide de ligne du produit précédent,
- le nettoyage et la vérification de la salle de préparation et de tous les
équipements et matériels,
- la pesée de tous les constituants de la formule à préparer
 Les comprimés:
Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d’un ou
plusieurs principes actifs. Ils ont obtenus en agglomérant par compression un volume
constant de particules. C’est la forme la plus rencontrée sur le marché .

Avantage Inconvénient

- dosage précis par unité de prise - la mise au point est délicate

- milieu sec et condensé favorable à - peut être nuisible pour la

une bonne conservation muqueuse du tube digestif
- forme particulièrement - les principes actifs liquides et les
intéressante pour les principes actifs mélanges déliquescents ne peuvent
peu solubles être mis en comprimés.
- la saveur désagréable des principes
actifs, est déjà moins perceptible et
peut être masquée par enrobage

- possibilité de modifier la libération

des principes actifs.
 Mode de Fabrication :
Avant tout chose, il est nécessaire de se rassurer que le vide de ligne, le nettoyage de
la salle de préparation, des différents équipements et du matériel à utiliser, ainsi que la
pesée des différents principes actifs et excipients entrant dans la préparation ont bien été
effectués.
Ensuite, on peut procéder à la production des médicaments la fabrication des comprimés
requiert tout d’abord que la poudre à comprimer ou grain ait des propriétés physiques et
mécaniques très particulières.
Le grain doit d’une part avoir une granulométrie et une fluidité qui assure un remplissage
précis et rapide de la chambre de compression et d’autre part être constitué de particules
capables de s’agglutiner pour rester liées les unes aux autres après la compression et donner
ainsi un comprimé solide non friable.
a) Les excipients ou adjuvants de compression :

- Diluants : rôle de remplissage lorsque la quantité de principe actif est insuffisante « Ex :

amidon, lactose, cellulose ».
- Liants ou agglutinants : Leur rôle est de lier entre elles les particules du P.A «Ex :
gomme arabique ; méthylcellulose ».
- Lubrifiants : Ils améliorent l’écoulement et la fluidité du grain et facilitent le remplissage
«Ex : talc, stéarate de magnésium, aérosil , poudres de silice, etc. ».
- Délitants ou désintégrants : Leur rôle est d’accélérer la désintégration du comprimé
«Ex: amidons et dérivés, cellulose et dérivés ».
 b) Granulation :
La granulation est précédée du mélange des poudres c’est-à-dire du ou des principes
actifs avec une partie des excipients
Dans le cas des comprimés, le but de la granulation est surtout de modifier la texture du
mélange pour augmenter sa densité, ceci afin qu’il s’écoule bien. Il existe deux modes de
granulation :
- la granulation par voie humide (qui est la méthode employée à El KENDI)
-la granulation par voie sèche.

la voie humide:
le mouillage se fait dans des mélangeurs à projection, la granulation elle-même est
réalisée dans un moulin équipé de tamis et le séchage dans un séchoir à lit fluidisé.

La voie sèche:
n’est utilisée que lorsque le principe actif ne supporte ni l’humidité ni le séchage par la chaleur
ou qu’il est trop soluble dans l’eau ou l’alcool. Ce procédé est plus long que le précédent et
revient donc plus cher. La fabrication est plus poussiéreuse et l’usure des machines est assez
importante au cours de la fabrication des briquettes.
1
c) Compression :
C’est la dernière étape permettant l’obtention du comprimé. Elle s’effectue dans des
machines alternatives ou des machines rotatives. EL KENDI disposant de 2 machines
rotatives (dont 1 à double stations)

d) Le dépoussiérage :
A la sortie des machines, les comprimés sont en général poussiéreux, il faut les
débarrasser de la poudre qui les accompagne par passage sur une grille ou un tamis

e) L’enrobage :
Pour certains comprimés, on peut envisager un enrobage en vue principalement :
- rendre plus agréable l’administration du médicament lorsque celui-ci a une
saveur ou une odeur désagréable
- protéger les principes actifs contre la lumière et les agents atmosphériques
- prévenir certaines incompatibilités
- obtenir des comprimés gastro-résistants (dont la dissolution s’effectue dans
l’intestin et non dans l’estomac).
 Le conditionnement :
Toutes les opérations, y compris le remplissage et l'étiquetage, que doit subir un produit
vrac en vue de devenir un produit fini (une préparation terminée).
Il s’agit de l’emballage primaire et secondaire dans lequel sera conservé le médicament.
à EL KENDI , les comprimés sont mis sous blister (emballage coque transparente
thermoformée à partir de feuille de PVC et d’aluminium) avant d’être mis dans leurs
cartons d’emballage.

Conditionnement et empaquetage
- La mise des comprimés sous blister
- L’emballage des plaquettes dans leurs étuis puis leurs cartons
- Le prélèvement d’un échantillon pour le contrôle qualité final
 Les gélules :
Les gélules sont des préparations solides constituées d’une enveloppe dure préfabriquée
avec deux parties cylindriques à fond hémisphérique s’emboitant l’une dans l’autre, de forme
et de capacité variable, contenant généralement une dose unitaire de principe actif.
Mode de fabrication

Il est très important que le granulé à répartir présente une bonne fluidité pour assurer un
remplissage rapide et régulier. La granulométrie doit être adaptée à chaque appareil de
remplissage et à chaque taille de capsule.
. La fluidité peut être améliorée par addition d’un lubrifiant d’écoulement (talc, stéarate de
magnésium ou silice par exemple) et par granulation, comme dans le cas des comprimés. Comm
diluants utilisés, on peut citer des sucres ,des poudres de cellulose, des amidons modifiés, des
sels minéraux (phosphates, carbonates, kaolin, etc.).
La procédure générale est la suivante :
- Pesée des matières premières (principes actifs et excipients)
- Criblage des poudres à travers des tamis
- Mélange des poudres dans un mélangeur conique
- Remplissage des capsules par des machines manuelles ou semi-automatiques
- Scellage, polissage et triage (pour dépoussiérer et ôter les gélules
défectueuses)
- Conditionnement
 Département forme liquide :
Les sirops, comme formes pharmaceutiques, sont des préparations liquides de consistance
visqueuse, formées par une solution concentrée de sucre dans de l’eau renfermant un ou
plusieurs principes médicamenteux. Leur forte concentration en sucre (65 parties de
saccharose pour 35 parties d’eau en moyenne) leur assure, en prenant un minimum de
précautions, une protection antimicrobienne.

Mode de fabrication
Le procédé de préparation des sirops varie selon les opérateurs. à EL KENDI, on procède
généralement par dissolution du (des) principe(s) actif(s) dans le sirop simple de
la manière suivante :
- Préparation du sirop simple concentré par dissolution à chaud du sucre
- Clarification et transfert dans la cuve de mélange
- Dissolution du principe actif et des excipients (conservateurs, stabilisants,
acidifiants, antioxydants, colorants ou aromatisants, etc.) dans le sirop simple
- Port au volume final de la préparation
- Prélèvement d’un échantillon pour le contrôle qualité (en général avant
l’ajout de colorant)
- Conditionnement
Conditionnement et empaquetage
- Le transfert du sirop à l’aide de la motopompe vers la machine automatique de
conditionnement en chaîne (qui réalise à elle seule le nettoyage, le
remplissage, le sertissage et l’étiquetage des flacons)
- L’emballage des flacons dans leurs cartons en ajoutant la notice.
 Département forme semi-solides :
Les systèmes pâteux sont solides au repos et s'écoulent sous une contrainte mécanique
suffisante. Ils sont semi-solides à l'échelle macroscopique mais demeurent liquides à
l'échelle microscopique, permettant la diffusion de molécules pour l'administration topique.
La fabrication des pommades, crèmes, pâtes et gels sur des installations entièrement
automatisées. Cela vaut aussi bien pour les produits semi-finis que pour les médicaments
finis.
Le conditionnement
conforme aux BPF des médicaments sous forme semi-solide, ainsi que des substances
médicinales fait partie des compétences clés de l’entreprise EL KENDI.
La flexibilité des installations de conditionnement permet de répondre aux différents
besoins des clients. Une technique de ventilation moderne et un mode de conditionnement
sous flux laminaire excluent les risques de contamination croisée.
 Pour finir
• En conclusion j’ai apprécié le stage pour son
apport en qualité humaine, pour son apport en
savoir -faire et en savoir -devenir. Les bonnes
conditions de travail et l’ambiance agréable
régnant dans le Laboratoire ont facilité mon
intégration et mon apprentissage de la vie
professionnelle.
• Je tiens encore à remercier MR MEZIANE BEN
TAHAR et son équipe de m'avoir accueillie en
stage et pour leur accueil sympathique.