Chapitre 8

EMULSIONS
 OBJECTIFS SPECIFIQUES
A la fin du chapitre sur les émulsions,
l’étudiant sera capable :
- d’expliquer et appliquer les bases
physicochimiques de la formulation des
émulsions
- de justifier le rôle des excipients dans la
formulation des émulsions
- d’appliquer les principes à la formulation et la
fabrication de crèmes à usage
dermatologique
 EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des

émulsions
Tension superficielle
Tension interfaciale
• facteurs influençant la stabilité des émulsions
• formulation des émulsions
• technologie des émulsions
• nouveaux développements
Systèmes dispersés

Phase Phase dispersée système

dispersante
Gaz Liquide Aérosol
Solide Aérosol

Liquide Gaz Mousse

Liquide Emulsion
Solide Suspension

solide Gaz Mousse solide

Liquide Mousse solide
Solide
Systèmes dispersés :
aérosol : dispersion d’un solide ou liquide dans
un gaz
émulsion : dispersion d’un liquide dans un
liquide
suspension : dispersion d’un solide dans un
liquide
système colloïdal
dispersion de particules<1µm (50-500nm)
ex: micelles, microemulsions
Utilisation des systèmes dispersés en
pharmacie
• formes orales : suspension, (émulsion)
• suppositoires : suspension, émulsion
• voie topique : suspension, émulsion
• voie parentérale : émulsion (iv,im), suspension
(im)
• voie pulmonaire : aérosol
Emulsions

Définition
• phase interne = phase dispersée
• dans phase externe = phase dispersante

emulsion à usage pharmaceutique

• phase aqueuse + phase huileuse
émulsion huile dans eau : H/E
émulsion eau dans huile : E/H

huile huile
eau eau
Aspects physicochimiques des
émulsions

Tension superficielle
Tension interfaciale
+ cohésion
Tension superficielle
Concept
- attraction liquide-liquide> attraction liquide-gaz
- à la surface du liquide, molécules
attirées par molécules voisines
- à l’intérieur du liquide, molécules
faiblement attirées par le gaz

conséquences
• énergie libre plus élevée en surface
• tendance des molécules de surface à rentrer dans liquide
• tendance des gouttes de liquide à former une sphère
Mesure de la tension superficielle

tensiomètre de
Lecompte-Nouilly

force de rupture
γ =
2L
Définition de la tension superficielle

Force par unité de longueur qui doit être appliquée

parallèlement à la surface pour contrebalancer
l’attraction des molécules de surface vers l ’intérieur

unité
•dyne/cm
•erg/cm2
Tension interfaciale
Concept
•force du même type que la tension superficielle entre 2
liquides non miscibles
•lié à l’hétérogénéité des forces de liaison à l ’intérieur
des 2 liquides

définition
force par unité de longueur existant entre 2 liquides non
miscibles

unité
dyne/cm ou erg/cm2
Propriétés des interfaces

tout système tend à diminuer son énergie

• diminution du nombre de molécules en surface (riches
en énergie)
• tendance à réduire le rapport surface/volume (sphère)
• regroupement des gouttelettes
diminution du nombre et augmentation du diamètre
Travail de cohésion
– au sein d ’un même liquide
• exprime l’attraction de molécules entre elles
• travail pour former 2 nouvelles interfaces : WAA = 2γA
– pour 2 liquides non miscibles
• exprime l ’attraction de molécules de liquides
• travail d ’adhésion = travail pour rompre une interface
WAB = γA + γB -γAB
• émulsion d’autant plus stable que
– - γAB faible
– -WAB élévé
dispersion en globules de 0,01 µm de 1 ml d'huile
de paraffine dans 1 ml d'eau
• Pour un diamètre de2 0,01 µm (10 -6cm), surface
S Σn. 4 πr Σnπd 2 6
spécifique = 4 = =
V Σn.
3
πr 3 πd d
Σn
3 6

6/10-6 cm = 6 106 cm2 = 600 m2

• travail à fournir
W = γH/E x ∆S
γH/E =57 dynes/cm pour l'huile de paraffine
∆S = accroissement de surface
W = 57 x 6 x 106 = 34 x 107 ergs
soit 34 joules ou 8 calories
 EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions

• facteurs influençant la stabilité des émulsions
– tension interfaciale
– sédimentation
– rapport de phase
• formulation des émulsions
• technologie des émulsions
• nouveaux développements
Facteurs influencant la stabilité
d ’une émulsion
• Tension interfaciale
• sédimentation
• rapport de phase
Tension interfaciale

W = γ ∆S W = travail
γ = tension interfaciale
∆S = augmentation de surface

augmentation de la stabilité et diminution du travail à

fournir
• diminution de la tension interfaciale
par ajout de ATA
• minimiser l ’augmentation de surface
(entrainant une augmentation de la sédimentation)
Sédimentation (loi de Stockes)
V = 2 r2 g (Da-Db)
9η
v = vitesse de sédimentation
r= rayon de la particule sédimentant
g = accélération due à la gravité
DA = densité de la particule sédimentant
DB = densité du liquide
h = viscosité du liquide
Diminution de la vitesse de sédimentation si
- micronisation des gouttelettes
- augmentation de la viscosité de la phase externe
-diminution de la différence de densité
Rapport des volumes de phases

%phase dispersée

• Théoriquement 26%
maximum
• en pratique maximum
95% car taille hétérogène
mais risque inversion de
phase
• stabilité maximum si 30-
60%
Problème de stabilité des émulsions
• crémage (sédimentation)
descente ou remontée des gouttelettes
réversible
• flocculation
rapprochement de gouttelettes qui restent
séparées
réversible
• coalescence
fusion de gouttelettes
irréversible
 EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions

• facteurs influençant la stabilité des émulsions
• formulation des émulsions
• technologie des émulsions
• nouveaux développements
Formulation des émulsions
Objectif
augmenter la stabilité de l’émulsion
• diminuer la tension interfaciale
– ATA
• diminuer la sédimentation
– diminuer la taille des particules
– augmenter la viscosité de la phase externe

Excipients
• ATA
• agents viscosifiants
• agents conservateurs
• agents antioxydants
Agents viscosifiants
• Vitesse de sédimentation inversément
proportionnelle à la viscosité
• ajoute d’agents viscosifiants dans la phase externe
– phase aqueuse
• alginate
• carboxymethylcelluose et autres dérivés cellulosiques
– phase huileuse
Agents conservateurs
3 difficultés avec les émulsions :
• extraction de l'agent conservateur par la phase
huileuse
• complexation par les émulsionnants non ioniques
• trappage dans les micelles des agents tensioactifs
Nécessite du test d’efficacité des agents conservateurs
agents conservateurs
Les mêmes que pour les autres formes
pharmaceutiques
Agents antioxydants
• Indispensables si acides gras insaturés dans la
phase huileuse :
– BHT, BHA
– vitamine E, vitamine A

• éventuellement agents réducteurs pour protéger le

PA si oxydation du PA dans la phase aqueuse
– sulfites
– vitamine C
Agents tensioactifs

Définition
• molécule amphiphile possédant
– un groupement lipophile non polaire
– un groupement hydrophile polaire

hydrophile lipophile
Action :
- de par leur structure amphiphile :
adsorption aux surfaces L/G, L/L, L/S
- conséquence :
- diminution de la tension superficielle d ’un L
- diminution de la tension interfaciale entre 2 L
- faible concentration :
surface du liquide
concentration> conc micellaire critique:
formation de micelles
Principales catégories de surfactifs

Les principaux agents tensioactifs peuvent être

classés en quatre catégories :
- les dérivés anioniques,
- les dérivés cationiques,
- les dérivés amphotères,
- les dérivés non ioniques.
Surfactant anionique
Sels d ’acides gras
– Na+ : savon
– amine
• ex stéarate de triéthanolamine
Dérives sulfuriques
– laurylsulfate de sodium
• CH3(CH2)l0CH2OSO3Na
– dioctylsulfosuccinate sodique (Aérosol OT)
NaSO3—CH—COOC8H17

CH2—COOC8H17
Surfactants cationiques

Ammoniums quaternaires
– nombreux dérivés
– propriétés :agents conservateurs antimicrobiens

+
R3 R3

R3 R3
Surfactants amphotères
N-alkylbétaines
– utilisé comme shampooing (pour bébés)

CH3

R N+ CH2 COO -

CH3
Phospholipides
triglycérides avec
- 3e ac. gras remplacé par ac phosphorique
- lui même éventuellement estérifié par éthanolamine
ou choline ou autre
Surfactants non ioniques

esters de polyalcools et d'acides gras

• estérification d ’un gras avec propylene glycol,
glycérine, PEG…
R—COOH + n (CH2—CH2) →
RCOO—(CH2—CH2—O)nH
• Myrj (Atlas), Arlatone (Atlas), Cremophor (B.A.S.F.)

macrogol stéarate 400

(400 = poids moyen de la chaîne de polyoxyéthylène)
Nom déposé : Myrj 45 (Atlas)
H.L.B. : 11,1
ester de sorbitane
monolaurate de sorbitane (Span 20, H.L.B. 8,6),
mono-oléate (Span 80, H.L.B. 4,3),
monopalmitate (Span 40, H.L.B. 6,7),
monostéarate (Span 60, H.L.B. 4,7),
sesquioléate (mélange de mono- et diesters) (Arlacel 83, H.L.B. 3,7),
trioléate (Span 85, H.L.B. 1,8),
tristéarate (Span 65, H.L.B. 2,1).

-CHOH-

O CHOH—CH 2 OH CH2 —COOR

O
+ RCOOH
HO OH HO OH
1,4 anhydrosorbitol

CH2 OH
(CHOH) 4
CH2 OH OH COOR
O O
+ RCOOH

HO O O
HO
sorbitol 1,4 - 3,6 dianhydrosorbitol
éthers de polyoxyéthylèneglycols
R—OH + n(CH2—CH2) → R—O(CH2—CH2O)n H
• lauromacrogols, ou éthers de l'alcool laurique,
• cétomacrogols, ou éthers de l'alcool cétylique,
• stéaromacrogols, éthers d'un mélange d'alcools
cétylique et stéarylique,
• oléomacrogols, ou éthers de l'alcool oléique.

ester de saccharose
HLB 6 à16
Tween : sorbitane + ac gras (= span) + PEG
(O—CH 2 —CH2 )XOH
tensioactif hydrophile CH—CH 2 —(O—CH 2 —CH2 )YOOCR
O

HO(CH 2 —CH2 —O)W (O—CH 2 —CH2 )Z OH

x=x+y+z+w

Polysorbate 20 (Tween 20)

ou sorbitane monolaurate polyoxyéthylène (H.L.B. 16,7)
Polysorbate 40 (Tween 40)
ou sorbitane monopalmitate polyoxyéthylène (H.L.B.15,6)
Polysorbate 60 (Tween 60)
ou sorbitane monostéarate polyoxyéthylène (H.L.B. 14,9)
Polysorbate 80 (Tween 80)
ou sorbitane monooléate polyoxyéthylène (H.L.B. 15)
Polysorbate 85 (Tween 85), homologue trioléate (H.L.B. 11)
Polysorbate 65 (Tween 65) homologue tristéarate (H.L.B. 10,5)
copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène
:
HO—(CH2—CH2O)a—(CH2—CH2—CH2O)b—(CH2—
CH2O)cH
poloxamer: Pluronic, Symperonic
Rôle des ATA dans les émulsions
1. Stabilisation des émulsions par
diminution de la tension interfaciale

W = γ ∆S
W = travail γ = tension interfaciale S = surface
or la vitesse de sédimentation dépend de la taille de
particules
nécessité d’ajouter un ATA pour diminuer γ
2. structuration de la couche interfaciale

structuration de la phase interfaciale avec 2 ATA

1 hydrophile
1 lipophile
3. stabilisation par répulsion électrostatique

- double couche électrique en surface des gouttelettes si

ATA ionique: potentiel zeta
- répulsion des gouttes par répulsion électrostatique
Balance hydrophile-lipophile HLB

Définition
• Définition pour les ATA non ionique
HLB = PM hydrophile x 100
PM total x5
échelle de 0 à 20
Tween 20 = sorbitane monolaurate polyoxyéthylene
PM ATA = 1226 164 sorbitane
200 ac laurique
880 (44*20) PEG
-18
PM hydrohile = 1044 (880+164)
HLB 1044 *100/1226*5 = 17
Nombres de groupe (Davies)

HLB = 7 + Σ (nombre de groupe hydrophile(+)) + Σ

(nombre de groupe lipophile (-))
Groupes hydrophiles Groupes lipophiles
- SO-4 Na+ 38,7 - CH - - 0,475
- COO- K+ 21,1 - CH2 - - 0,475
- COO- Na+ 19,1 CH3 - 0,475
N (amine tertiaire) 9,4 - CH = - 0,475
Ester du noyau sorbitane 6,8
Ester 2,4 Groupes dérivés
Hydroxyle libre 1,9 - (CH2 - CH2 - O) - + 0,33
Hydroxyle du noyau sorbitane 0,5 - (CH2 - CH2 - CH2 - O) - - 0,15
-O- 1,3
- COOH 2,1

HLB lauryl sulfate de sodium

7 + 38.7+ (12*-0.475) = 40
Utilité de la HLB

- indication sur la solublité

>11 soluble dans E
<9 soluble dans H

- indication sur domaine d ’utilisation possible

Utilité HLB
solubilisation micellaire de 15 à 18
détergents de 13 à 15
émulsionnants H/E de 8 à 18
agents mouillants de 7 à 9
émulsionnants E/H de 4 à 7
agents anti-mousse inférieure à 3
Valeur de HLB optimale, critique ou requise
Il existe une valeur de HLB où l ’émulsion est la plus
stable : HLB optimale, critique ou requise

détermination de la HLB optimale

• 2 phases liquide avec un pourcentage fixe de 2 ATA
en proportion variable
• observation de la stabilité des émulsions
 H.L.B. critique de quelques huiles :
E/H H/E

Alcool cétylique - 15
Alcool - 14
stéarylique 6 15
Acide stéarique - 17
Acide oléique - 14
Huile de ricin 7 10
Paraffine liquide - 9
Paraffine solide 6 12
Vaseline
Calcul des proportions d ’ATA dans une
émulsion

Si HLB critique de l ’émulsion connue

calcul des proportions des 2 ATA en se basant sur
leur HLB
%A = 100(X-HLBb/ HLBa-HLBb)
% B = 100 - % (A)
Si X est la H.L.B. requise
A : le surfactif hydrophile de H.L.B.a
B : le surfactif lipophile de H.L.B.b
Exemple de calcul HLB critique
Huile de ricin 20 g
Huile de paraffine30 g
Eau q.s. 100 g
phase dispersée composé de :
40 % d'huile de ricin (H.L.B. 14) 0,4 x 14 = 5,6
60 % d'huile de paraffine (H.L.B. 10) 0,6 x 10 = 6
H.L.B. critique : 11,6
Exemple de calcul de proportion de ATA
H.L.B. requise de 11.6
ATA : Tween 80 (H.L.B. 15) et Span 80 (H.L.B. 4,3)
% tween = 11.6-4.7/15-4.7 =67%
% Span 80 : 100 - 67 = 33 %.
Critères de choix de ATA dans émulsions

• Tenir compte du type d ’émulsions

– E/H HLB 3-7
– H/E HLB 9-17

• choix de 1 ou 2 ATA sur base

– HLB des ATA
– HLB critique de émulsion
 EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions

• facteurs influençant la stabilité des émulsions
• formulation des émulsions
• technologie des émulsions
– Méthode de préparation des émulsions
– Matériel pour mélange et homogénéisation
• nouveaux développements
Technologie des émulsions

• Méthode de préparation des émulsions

• Matériel pour mélange et homogénéisation
Méthode de préparation des émulsions
• préparer phase huileuse
+ ATA lipophile
+ PA ou excipients lipophile
chauffer (70°)
• préparer phase aqueuse
+ ATA hydrophile
+ PA ou excipient hydrophile
chauffer à T° de phase huileuse
• ajouter progressivement la phase dispersée dans la
phase continue en agitant constamment
Matériel pour mélange et homogénéisation
Mélangeur
• mélange des 2 phases sous agitation continue
• mélangeur mouvement axial lent
planétaire
rapide
homogénéisateur
• travail mécanique pour diminuer et homogénéiser la
taille des gouttelettes
• homogénéisateurs à filière
moulin colloïdal
homogénéisateurs à ultrasons
 Mélangeur
à mouvement axial lent à mouvement rapide
Homogéneisateur à filière
moulin colloïdal
 EMULSIONS

• Aspects physicochimiques des émulsions

• facteurs influençant la stabilité des émulsions
• formulation des émulsions
• technologie des émulsions
• nouveaux développements
– Lipides pour administration parentérale
– liposomes
– microémulsions
Nouveaux développements

• Lipides pour administration parentérale

• liposomes
• microémulsions
Lipides pour administration parentérale
Composition
• huile de soja ou
huile à chaines longues ou moyennes
• eau
• glycérine isotonisant, viscosifiant
• lécithine d ’œuf ou soja émulsionnant
taille des gouttelettes :
200 nm
stérilisation
autoclave
conditionnement :
verre
liposomes
Structure
Composition:
phospholipides

Type de liposomes

dénomination luv mlv/olv suv

diamètre (nm) 80-1000 100-4000 20-80
Applications pharmaceutiques
• encapsulation de PA pour
– augmenter la solubilité
– augmenter l ’index thérapeutique en diminuant la toxicité ou
augmentant l ’efficacité (ciblage)
– protéger le PA de la dégradation
• administration IV
pulmonaire
transdermique

ex amphotéricine B
doxorubicine
 Microémulsions

propriétés
propriétés Microémulsion Macroémulsion
Composition Phase aqueuse, phase huileuse, Phase aqueuse, phase huileuse,
surfactant (minimum 5-15%) surfactant
(cosurfactant)
Monophasique colloïdal Biphasique
Système
Thermodynamiquement stable Instable
Propriétés
Isotropie, transparence Non transparent
Taille gouttes : 20-200 nm Taille de gouttes : 1-20µm
Aisée : formation spontanée Apport d’énergie
Fabrication
Applications pharmaceutiques des microémulsions
• voie orale
- administration de PA faiblement soluble dans
l’eau sous forme de concentré de
microemulsions (huile +ATA+(cosurfactant))
- ex Cyclosporine : Neooral Sandimmun
antiHIV
• Voie topique
aspect cosmétique et augmentation de la pénétration