Semio Hemato

FACULTE DE MEDECINE TOULOUSE-RANGUEIL
DCEM1
SEMEIOLOGIE HEMATOLOGIQUE
E. DELABESSE J. CORRE L. YSEBAERT P. LAHARRAGUE G. LAURENT
Actualisation: fvrier 2010
Table des matires 1. Le Sang ......................................................................................................................................................... 1 1.1. Les constituants du sang ........................................................................................................................ 1 1.2. Le plasma et le srum ............................................................................................................................ 1 1.3. Les cellules du sang ............................................................................................................................... 1 2. Lhmatopose ............................................................................................................................................. 5 2.1. Localisation de lhmatopose .............................................................................................................. 5 2.2. Les cellules souches hmatopotiques................................................................................................. 5 2.3. La mylopose ...................................................................................................................................... 6 2.4. La lymphopose .................................................................................................................................... 6 3. tude du sang................................................................................................................................................ 7 3.1 Signes cliniques....................................................................................................................................... 7 3.2. Hmogramme ......................................................................................................................................... 7 3.3. Mylogramme et biopsie mdullaire..................................................................................................... 13 4. Diminution du nombre des cellules sanguines normales ............................................................................ 15 4.1. Anmie.................................................................................................................................................. 15 4.2. Thrombopnie....................................................................................................................................... 25 4.3. Neutropnie et agranulocytose............................................................................................................. 27 4.4. Pancytopnie ........................................................................................................................................ 29 4.5. Monocytopnie ..................................................................................................................................... 32 4.6. Lymphopnie ........................................................................................................................................ 32 5. Augmentation du nombre des cellules sanguines normales ....................................................................... 33 5.1. Polyglobulie .......................................................................................................................................... 33 5.2. Thrombocytose ..................................................................................................................................... 37 5.3. Hyperleucocytose ................................................................................................................................. 39 5.4. Polynuclose neutrophile ..................................................................................................................... 40 5.4. Hyperosinophilie ................................................................................................................................. 41 5.5. Basocytose ........................................................................................................................................... 44 5.6. Monocytose .......................................................................................................................................... 45 5.7. La lymphocytose................................................................................................................................... 45 6. Prsence de cellules habituellement absentes du sang ............................................................................. 49 6.1. La blastose ........................................................................................................................................... 49 6.2. La mylmie ......................................................................................................................................... 49 6.3. La plasmocytose................................................................................................................................... 50 6.4. Lrythroblastose .................................................................................................................................. 50 7. Anomalies de l'hmogramme associes certaines situations physiologiques ou pathologiques ............ 51 7.1. Grossesse............................................................................................................................................. 51 7.2. Cirrhose ................................................................................................................................................ 51 7.3. Insuffisance rnale chronique............................................................................................................... 51 7.4. Insuffisance endocrinienne................................................................................................................... 52 7.5. Syndrome inflammatoire....................................................................................................................... 52 8. Adnopathies............................................................................................................................................... 53 8.1. Dfinition............................................................................................................................................... 53 8.2. Rappel anatomique............................................................................................................................... 53 8.3. Pathognie............................................................................................................................................ 53 8.4. Adnopathies superficielles .................................................................................................................. 54 8.5. Adnopathies profondes....................................................................................................................... 56 9. Splnomgalie ............................................................................................................................................. 58 9.1. Comment reconnatre une grosse rate?............................................................................................... 58 9.2. Avec quoi peut-on confondre une grosse rate? ................................................................................... 58 9.3. Quelle est la cause de cette splnomgalie?....................................................................................... 59 ANNEXES.62
DCEM1, Hmatologie 2010
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1. Le Sang
1.1. Les constituants du sang
Le sang est un tissu liquide, circulant l'intrieur d'un systme vasculaire clos. Il assure le transport des cellules spcialises mais aussi d'lments dissous : protines, nutriments, hormones, vitamines, minraux, dchets (catabolites), mdicaments... Pour que ce transport soit assur correctement certaines conditions sont requises : - une pompe de bonne qualit ; - le maintien d'un volume sanguin circulant un niveau suffisant ; - une circulation aise l'intrieur des vaisseaux, tous les niveaux et plus particulirement pour les organes "nobles" avides en O2 (cerveau, cur), ce qui suppose qu'il n'y ait aucun obstacle, soit du fait d'une vasoconstriction excessive et permanente (spasme prolong), soit du fait de thrombi (caillots) et aucune gne l'coulement que peut crer : - une augmentation de la viscosit sanguine dans les vaisseaux, surtout aux stades d'artriole et de veinule, - une anomalie de dformabilit cellulaire dans la micro circulation capillaire. Le sang est compos de deux parties, le plasma et les cellules.
1.2. Le plasma et le srum

La phase liquide du sang, le plasma, est compose d'eau (90 %) et de substances solubles : protines (albumine, globulines), glucides, lipides, sels minraux. Sorti du systme vasculaire ou sous l'effet de certains stimuli, le plasma coagule : l'une de ses protines, le fibrinogne, soluble, se transforme en une molcule insoluble, la fibrine. Ce qui reste liquide aprs coagulation du plasma est le srum. Le plasma assure la pression oncotique par le biais des protines en gnral et de l'albumine en particulier, assurant le maintien du plasma dans le systme vasculaire. Une baisse importante de l'albumine entrane des dmes par fuite hydrique extra vasculaire. Diffrentes protines du plasma participe lhmostase, la dfense de lorganisme vis--vis des agents infectieux (immunoglobulines) et participent au transport des molcules comme le fer (transferrine). Lorsquun tube du sang rendu incoagulable est centrifug, deux phases se sparent, les cellules tasses dans la partie infrieure du tube, le plasma au-dessus. La hauteur de la colonne de cellules par rapport la hauteur totale de la colonne de sang dfinit l'hmatocrite.
1.3. Les cellules du sang

Le sang contient des cellules anucles, les hmaties (galement nommes globules rouges ou rythrocytes), de cellules nucles, les leucocytes (ou globules blancs) et de fragments de cytoplasme, les plaquettes (ou thrombocytes). Leur origine est mdullaire, provenant d'une mme cellule souche hmatopotique totipotente, aprs intervention directe ou indirecte de facteurs de croissance hmatopotiques agissant sur la diffrenciation et la maturation de lignes cellulaires mdullaires, avec passage dans le sang d'lments ayant fini leur maturation.
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1.3.1. Les hmaties

L'hmatie, cellule anucle, a pour fonction premire de transporter loxygne dans lorganisme. Sa production est finement rgule par la production dune hormone, lrythropotine (EPO), par les cellules du rein selon la concentration doxygne disponible dans ce tissu. Elle se compose dune membrane et dun cytoplasme. La membrane de lhmatie est trs complexe compose dune bi-couche lipidique, de glycoprotines membranaires dont certaines supportent les antignes de groupes sanguins et de protines de soutien dont la spectrine, vritable cytosquelette au rle prpondrant dans le maintien de la forme en disque biconcave, indispensable la survie de la cellule. Cette membrane permet les changes entre plasma et cytoplasme. sa surface, les charges lectrongatives assurent une certaine force rpulsive empchant les hmaties de s'agglomrer (potentiel Zta). Le cytoplasme, outre de l'eau (65% du poids de la cellule), contient des ions minraux (K+, Na+, Ca++ ...), du glucose en provenance du plasma (ncessaire au mtabolisme nergtique) et deux constituants essentiels de nature protique : l'hmoglobine (Hb) et lensemble des enzymes rythrocytaires. L'hmoglobine (environ 34% du poids du globule, 300 millions de molcules par cellule) est un ttramre constitu de deux dimres associant 1 chane et 1 chane autre que (dans les conditions physiologiques et ou selon l'ge). chacune des 4 chanes de globine est accroch un groupe prosthtique (non protique), l'hme contenant un atome de Fer. . C'est sur cet atome de fer que vient se fixer la molcule d'O2 transporte. Les enzymes rythrocytaires de la glycolyse fournissent l'nergie ncessaire la survie de lhmatie. Cette nergie, sous forme d'ATP, joue un rle essentiel dans le maintien structural et fonctionnel de la membrane rythrocytaire tandis que d'autres nuclotides associs d'autres enzymes protgent l'hmoglobine de l'oxydation. Un mtabolite intermdiaire de la glycolyse intra-rythrocytaire, le 2-3 diphosphoglycrate (2-3 DPG) joue un rle capital dans la rgulation de la fixation de loxygne l'hmoglobine en influenant la courbe de dissociation de l'hmoglobine. La survie de l'hmatie dans la circulation est d'environ 120 jours dans les conditions physiologiques. Elle ncessite l'aptitude de l'hmatie se dformer pour traverser les capillaires les plus troits de la circulation, en particulier dans la rate, le foie et la moelle osseuse. Cette dformabilit exige le maintien des proprits de la membrane et la fourniture d'nergie dont la disponibilit est limite dans le temps (puisement du stock d'enzymes rythrocytaires). A terme, les cellules vieillies deviennent rigides et sont retenues, dans les conditions physiologiques, au niveau de la moelle osseuse essentiellement. Elles sont alors phagocytes par les macrophages : c'est l'hmolyse physiologique (ou rythrolyse).
1.3.2. Les leucocytes

Plusieurs types de cellules nucles circulent dans le sang, environ 1000 fois moins que les hmaties en quantit.. 1.3.2.1. Les polynuclaires neutrophiles (PNN) Les polynuclaires participent la dfense anti-bactrienne non spcifique, grce leurs proprits de dplacement (chimiotactisme), d'englobement (phagocytose) et d'extinction de la vie bactrienne (bactricidie). La granulopose neutrophile se droule dans la moelle osseuse, sous l'influence de facteurs de croissance (G- et GM-CSF) en deux phases de dure quivalente (5 7 jours) : l'une de multiplication
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(divisions cellulaires) et de maturation (stades des myloblastes, promylocyte et mylocyte) ; l'autre de maturation sans division (mtamylocyte et PNN) o les PNN qui viennent d'tre produits restent en rserve mobilisable. Arriv maturit, le PNN quitte la moelle pour le systme vasculaire. Dans les vaisseaux, les PNN se rpartissent en deux compartiments en quilibre permanent dans les conditions physiologiques : le pool circulant, seul accessible au comptage aprs prlvement sanguin (hmogramme) ; et le pool margin, correspondant aux PNN adhrant aux parois des veinules et des capillaires. Les PNN ne sont qu'en transit dans le systme vasculaire (en 12 h on estime que 50% de la production l'a quitt). A terme, ils gagnent les tissus par diapdse pour y remplir leur rle. 1.3.2.2. Les polynuclaires osinophiles (PNEo) Ils ont une structure similaire celle des PNN et en diffrent par leurs granulations spcifiques. Ils ont un rle prfrentiel dans la dfense anti-parasitaire. 1.3.2.3. Les polynuclaires basophiles (PNB) Ils sont de structure globalement comparable celle des polynuclaires neutrophiles. Ils en diffrent par leurs granulations spcifiques. Leur contenu est le support de leurs fonctions particulires en matire d'hypersensibilit immdiate et de lutte anti-parasitaire. 1.3.2.4. Les Monocytes (Mono) Ces cellules constituent la forme circulante du systme des phagocytes mononucls dont le progniteur mdullaire est commun la ligne granuleuse (ce qui explique la monocytose annonciatrice d'une "reprise" d'aplasie granulocytaire). Aprs leur sjour intravasculaire, les monocytes se rendent vers les diffrents tissus (moelle osseuse, rate, ganglions, tissus conjonctifs, tissus sous-cutans, poumons, sreuses) o ils voluent en histiocytes, ostoclastes ou macrophages. 1.3.2.5. Les Lymphocytes (Ly) Issues de la moelle osseuse, les cellules lymphodes mrissent dans les organes lymphodes centraux : moelle osseuse pour les lymphocytes B, thymus pour les lymphocytes T puis migrent ensuite vers les organes lymphodes priphriques, lieux de rencontre avec les antignes. partir des ganglions, les lymphocytes vont recirculer dans la circulation priphrique, via les vaisseaux lymphatiques, pour revenir aux ganglions. Cette circulation des lymphocytes entre systmes sanguin et lymphatique assure une redistribution permanente de leurs diffrentes populations. Les lymphocytes circulants ne sont pas le terme d'une ligne cellulaire mais, seulement un aspect de cellules au repos, capables de se transformer pour jouer leur rle (immunoblastes, plasmocytes). La dtermination quantitative des lymphocytes l'hmogramme regroupe la numration des lymphocytes T et des lymphocytes B. Seules des tudes spcialises portant sur les marqueurs de membrane permettent de diffrencier les lymphocytes B et T ainsi que leurs diffrentes sous-populations.
1.3.3. Les plaquettes (Pq)

Les plaquettes (ou thrombocytes) proviennent de la fragmentation du cytoplasme d'une trs grande cellule mdullaire, le mgacaryocyte. Ceux-ci proviennent eux-mmes de la diffrenciation d'une cellule souche, puis de progniteurs particuliers, selon un mode de division et de maturation unique, marque par l'endomitose : le noyau se multiplie sans que la cellule se divise ; 2N tant le nombre de chromosomes de la
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cellule prcurseur, les mgacaryocytes des gnrations successives vont contenir 4N, 8N, 16N, 32N, 64N. En mme temps, le cytoplasme s'agrandit et les plaquettes se forment. Les mgacaryocytes qui librent des plaquettes sont habituellement au stade 32N, mais des formes 16N et 64N librent galement des plaquettes. Celles-ci reprsentent de petits territoires du cytoplasme du mgacaryocyte dlimits par des membranes de dmarcation. Plus le noyau est jeune, plus le territoire dlimit est grand (grosses plaquettes). Elles ne possdent donc pas de noyau. Chaque mgacaryocyte produit plusieurs milliers de plaquettes. La thrombopose est rgule par un facteur de croissance hmatopotique prsentant des homologies avec l'rythropotine, la thrombopotine produite principalement par le foie et le rein. La thrombopotine se fixe sur un rcepteur prsent sur les mgacaryocytes (Mpl). La membrane qui entoure les plaquettes est de composition lipidique comme celle des autres cellules sanguines mais en diffre par la rpartition des phospholipides et surtout par la prsence d'un certain nombre de glycoprotines au rle fondamental dans les phnomnes de l'hmostase. Son organisation intrieure avec un cytosquelette, des granulations de diffrents types, un systme de communication avec l'extrieur, est trs complexe et justifie qu'on puisse la considrer comme une vritable cellule. Cette "cellule" circule dans le systme vasculaire pendant 7 10 jours et ses fonctions multiples en font un lment indispensable aux phnomnes de l'hmostase et de la coagulation ; dans les conditions pathologiques elle est implique dans les processus de thrombose, artrielle plus particulirement.
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2. Lhmatopose
L'hmatopose - dont le nom signifie production du sang - est la fonction par laquelle l'organisme produit et renouvelle les lments figurs du sang (hmaties, leucocytes et plaquettes). Cette production, trs finement rgule, est issue de cellules souches hmatopotiques, capables de s'autorenouveler, ce qui permet le maintien d'un nombre constant de cellules souches, et de se diffrencier pour assurer le renouvellement des cellules qui meurent physiologiquement (et mme assurer un renouvellement encore plus rapide en cas d'accroissement des besoins). Au sein de l'hmatopose, on distingue la mylopose, permettant la production des cellules mylodes (hmaties, polynuclaires, monocytes, plaquettes), et la lymphopose permettant la production des lymphocytes. La rgulation de l'hmatopose est sous le contrle de nombreux facteurs de croissance.
2.1. Localisation de lhmatopose

Pendant la priode embryonnaire, trois localisations distinctes de lhmatopose ont t caractrises correspondant chacune approximativement un trimestre. La premire phase a lieu dans une rgion mal dfinie appele AGM (Aorta-Gonado-Mesonephros) localise au niveau du msoderme, exclusivement rythroblastique. La deuxime phase a lieu essentiellement dans le foie et la rate. partir du sixime mois, l'hmatopose devient mdullaire. la naissance, l'hmatopose est quasi exclusivement mdullaire. Elle se fait dans tous les os, y compris le crne et les phalanges. La moelle est, cet ge, presque entirement hmatopotique, avec trs peu de cellules graisseuses. Au cours du vieillissement, lhmatopose subit une rgression centripte qui, chez l'adulte, se limite aux os plats : sternum, ctes, vertbres et bassin. Chez le sujet g, la richesse mdullaire dcrot progressivement, surtout aprs 70 ans, mais sans diminution notable du nombre de cellules sanguines circulantes. Il n'y a pas d'aplasie physiologique du sujet g.
2.2. Les cellules souches hmatopotiques

Il sagit de cellules rares (ne reprsente quun trs faible pourcentage des cellules mdullaires), caractrise par des capacits dautorenouvellement et dengagement en diffrenciation (totipotentes, c'est--dire qu'une seule cellule souche va pouvoir donner naissance des globules rouges, des polynuclaires, des monocytes, des mgacaryocytes et des lymphocytes). Une population de cellules souches
hmatopotiques caractrise par des marqueurs antigniques spcifiques peut-tre purifie ; des cellules souches slectionnes CD34+ greffes chez lhomme aprs irradiation corporelle totale sont capable de reconstituer lhmatopose lymphode et mylode. Les cellules souches humaines sont gnralement quiescentes (hors cycle cellulaire), ce qui leur confre une grande rsistance aux effets toxiques des radiations et des chimiothrapies. Ces cellules souches sont localises essentiellement dans la moelle. Cependant, on en retrouve aussi un pourcentage trs faible dans la circulation, ce qui permet leur isolement partir de sang stimul par des facteurs de croissance ou de sang du cordon ombilical rcupr la naissance des nouveau-ns.
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2.3. La mylopose
2.3.1. Les progniteurs mylodes
Entre les cellules souches et les cellules diffrencies a lieu une tape de diffrenciation, sous forme de progniteurs dtectables en culture en milieu semi-solide. Des colonies de cellules s'y dveloppent partir d'une seule cellule. Ces progniteurs subissent de trs nombreuses divisions et sont caractriss par l'acquisition progressive d'une diffrenciation fonctionnelle graduelle, se manifestant par la perte progressive des potentialits jusqu' la spcialisation dans une seule ligne (rythrode, granuleuse, monocytaire ou mgacaryocytaire). Lengagement dune cellule souche dans la diffrenciation rsulte des lois du hasard (phnomne dit stochastique), ce hasard dpendant de l'acquisition ou de la perte par ces cellules de rcepteurs spcifiques pour les facteurs de croissance. C'est pourquoi la concentration de facteurs de croissance et la localisation de cellules msenchymateuses supportant la diffrenciation hmatopotique (niches hmatopotiques) permet lajustement du nombre des cellules en fonction des besoins.
2.3.2. Les facteurs de croissance hmatopotiques

Les facteurs de croissance de la ligne mylode sont principalement le stem cell factor (SCF), l'interleukine 3 (IL 3), le GM-CSF (CSF signifie colony stimulating factor), le M-CSF, le G-CSF, l'rythropotine et la thrombopotine. Dans la ligne rouge, l'rythropotine, est indispensable la diffrenciation dfinitive en rythroblastes. Dans les lignes granuleuses, l'IL 3 suffit induire une diffrenciation dfinitive en granuleux ou en monocytes mais moins efficacement que le GM-CSF. Les facteurs de croissance spcifiques (M-CSF pour les monocytes, G-CSF pour les granuleux) augmentent le nombre de colonies respectivement monocytaires et granuleuses. La thrombopotine favorise la diffrenciation terminale des plaquettes. LIL 5 est une cytokine essentielle de la diffrenciation et lactivation des polynuclaires osinophiles. Certains de ces facteurs sont depuis devenus des molcules frquemment utilises en thrapeutique comme lrythropotine.
2.4. La lymphopose
La lymphopose est caractrise par des tapes de diffrenciation successives. La diffrenciation des cellules lymphodes est caractrise par l'importance des changes intercellulaires (prsentation de lantigne,). Une premire diffrenciation trs prcoce se fait entre la cellule lymphode B (qui va participer la rponse humorale en produisant des anticorps) et la cellule lymphode T (qui va participer la rgulation de la rponse immunitaire). La lettre B vient du nom de l'organe de production des cellules lymphodes B chez les oiseaux, la bourse de Fabricius. La lettre T quant elle provient de thymus, organe de production et de diffrenciation des cellules lymphodes T. Les cellules lymphodes B se diffrencient successivement en lymphoplasmocytes, puis en plasmocytes et scrtent successivement des immunoglobulines IgD et IgM puis IgG, IgA ou IgE. Les cellules lymphodes T se diffrencient principalement en cellules dites auxiliaires, en cellules tueuses ou suppressives.
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3. tude du sang
La drgulation de lhomostasie sanguine, physiologique ou pathologique, aboutit une atteinte de l'intgrit de l'organisme, touchant loxygnation des tissus, la dfense de l'organisme contre les agents infectieux et la drgulation de lhmostase.
3.1 Signes cliniques

La drgulation de lhomostasie sanguine est voque sur des signes que l'on peut recueillir lors de l'interrogatoire du patient et de son examen clinique. Ils peuvent tre physiques, fonctionnels ou gnraux.
3.1.1. Signes physiques

Ce sont les signes que l'on voit (ex. pleur), que l'on palpe (ex. splnomgalie), que l'on percute (ex. matit).
3.1.2. Signes fonctionnels

Ce sont les signes que ressent le malade, ses plaintes (ex. douleurs, cphales, vertiges).
3.1.3. Signes gnraux

Ce sont les signes qui accompagnent une affection sur le plan gnral : fivre, sueurs, amaigrissement... Plusieurs signes cliniques et symptmes peuvent tre regroups autour d'un mme processus pathognique formant un syndrome (ex. syndrome anmique, infectieux, hmorragique, polyglobulique, hmolytique).
3.2. Hmogramme
3.2.1. Dfinition
L'hmogramme constitue l'expression du rsultat de la numration des lments cellulaires du sang circulant (hmaties, leucocytes et plaquettes) accompagn de paramtres permettant de caractriser la population rythrocytaire (constantes rythrocytaires).et de la proportion des diffrents types de leucocytes (polynuclaires [neutrophiles, osinophiles et basophiles], lymphocytes, monocytes et la dtection ventuellement d'autres cellules anormalement rencontres dans le sang ; lexpression de cette proportion tant dsigne par le terme de formule leucocytaire). Bien souvent l'hmogramme est dsign sous le terme de NFS (Numration-Formule Sanguine). Cependant, dans la pratique mdicale, il arrive que seule la numration (sans la formule) ou une partie de la numration (ex : numration des plaquettes) soit ncessaire. En raison du poids conomique que reprsente l'hmogramme, il est ncessaire de prescrire judicieusement ces actes et d'viter d'utiliser le terme de NFS lorsque l'on veut parler de numration.
3.2.2. Aspect conomique

Les analyses de la CNAM rvlent que l'hmogramme est le plus prescrit des examens complmentaires hmatologiques. Il arrive en deuxime position des examens complmentaires prescrits par les mdecins, toutes spcialits confondues.
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Sa cotation la dernire nomenclature des actes de biologie mdicale est B35, ce qui reprsente pour la valeur actuelle du B (0.27) une somme de 9.45. MYELOGRAMME, ADENOGRAMME OU SPLENOGRAMME ETUDE COMPLEMENTAIRE DE CYTOCHIMIE HEMOGRAMME Y COMPRIS PLAQUETTES DIAGNOSTIC HEMOPATHIE MALIGNE SUIVI HEMOPATHIE MALIGNE CONNUE PLAQUETTES (THROMBOCYTES) : ETUDE ISOLEE RETICULOCYTES (RC) : NUMERATION VITESSE DE SEDIMENTATION (VS) B100 B25 B35 B100 B50 B20 B25 B10 27 6,75 9,45 27 13,50 5,40 6,75 2,70
Ces quelques donnes justifient l'attention que l'on doit porter la prescription judicieuse de ces actes, en termes d'conomie de sant.
3.2.3. Ralisation pratique

Il est, dans la grande majorit des cas, effectu sur sang veineux (veine du pli du coude) rapidement aprs mise en place d'un garrot peu serr; chez le nourrisson, il est le plus souvent effectu aprs une petite entaille cutane soit au niveau de la pulpe d'un doigt, soit au niveau du talon ; dans ce cas, le sang recueilli est essentiellement capillaire dont la composition (rapport cellules / plasma) est trs lgrement diffrente de celle du sang veineux. Ce type de prlvement requiert une technique rigoureuse. En pratique, cet examen est prlev sur anticoagulant sec (EDTA calcique). Lors du prlvement, le tube doit tre agit par retournements successifs pour viter la formation de micro-caillots. De plus, pour avoir une analyse cytologique correcte et une numration plaquettaire exacte, l'examen doit tre ralis rapidement (<2h) aprs le prlvement. Le sang peut-tre conserv jusqu 24h +4 C sans modification s notables de la numration mais la cytologie des cellules peut voluer. La numration et la formule sanguines sont maintenant ralises sur des automates de faon suffisamment fiable. Cependant, ces appareils ne dtectent pas toujours les cellules dont la prsence dans le sang est anormale (cellules malignes par exemple). En consquence, en cas d'anomalie quantitative ou qualitative dtecte par l'automate, une tude morphologique du frottis de sang est indispensable. Elle est ralise par talement d'une goutte de sang sur une lame de verre et coloration au May-Grnwald-Giemsa. L'analyse microscopique permet au biologiste: d'tudier la morphologie des globules rouges, des leucocytes et des plaquettes. L'examen microscopique du frottis sanguin permet au biologiste de donner des informations sur la morphologie des cellules pouvant rapidement faire ou suspecter le diagnostic. Ces commentaires sont traditionnellement apports aprs l'expression de la formule leucocytaire. Ils peuvent, selon le cas, porter sur : - les hmaties, par exemple : pokilocytose, drpanocytes, schizocytes... - les leucocytes, par exemple : absence de granulations dans les PNN... - les plaquettes, par exemple : plaquettes gantes... d'tablir une formule leucocytaire avec dtection d'ventuelles cellules anormales non identifies par l'automate (blastes, mylmie, cellules lymphomateuses...), d'apprcier la prsence d'ventuels agrgats plaquettaires permettant de dtecter une fausse thrombopnie.
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3.2.4. Valeurs normales

Elles sont variables en fonction de l'ge (nouveau-n, enfant, adulte), du sexe, de la race, de la grossesse, de la consommation dalcool, du tabagisme, de leffort physique, des rythmes nycthmraux et de laltitude. Chez l'adulte, en l'absence de pathologie, il n'y a pas de modification physiologique de l'hmogramme avec le vieillissement. Les seuils pathologiques peuvent parfois tre difficiles dterminer comme par exemple la limite suprieure des plaquettes. 3.2.4.1. Hmaties Les hmaties sont ncessaires la respiration cellulaire et sont les lments les plus nombreux du sang. Le sang va passer dans un automate afin de mesurer trois principaux paramtres concernant les hmaties : le nombre de globules rouges (GR) par unit de volume (10 /L ou T/L) ; la concentration en hmoglobine (Hb) en g/dL ; le volume globulaire moyen (VGM) en fL (10 L ou fL). Cest une valeur trs utile dans le diagnostic des anomalies de la ligne rouge. Il faut la regarder mme quand il nexiste pas danmie (valeur smiologique) L'automate drive ensuite par calcul dautres valeurs : l'hmatocrite (Hte) en % [ = VGM x GR], le volume total occup par les hmaties dans le sang, qui nest donc plus mesur mais calcul ; le taux corpusculaire moyen en Hb (TCMH) en pg [ = Hb / GR] ; la concentration corpusculaire moyenne en Hb par GR en g/dL [CCMH=Hb (g/dL)/Hte(%)] ; l'indice de rpartition de la taille des globules rouges (IDR). Les valeurs rythrocytaires les plus utiles dans lapprciation dune anmie sont la concentration en hmoglobine, reflet direct de la capacit de lorganisme transporter de loxygne, le VGM et la CCMH. La constante la plus utile dans lapprciation de la svrit dune polyglobulie est lhmatocrite, valeur la plus reprsentative de la viscosit du sang et donc du risque thrombotique.
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Units
Homme
Femme
Enfant
Nouveau-n
Modifications physiologiques
GR Hb
T/L g/dL
4,5-6,2 13-18
4,0-5,4 12-16
3,6-5,0
5,0-6,0 14-20 Grossesse 3me trimestre : <10,5
Hte VGM CCMH
% fL g/dL
40-54 80-100 32-36
35-47 80-100
36-47 75-85
44-62 100-120 Alcool
Chez la femme enceinte, partir du second trimestre, l'Hb est physiologiquement plus basse : 10,5-14 g/dL. la naissance, l'enfant prsente une polyglobulie physiologique (augmentation de l'hmatocrite) et une macrocytose (augmentation du VGM) qui disparaissent en quelques jours. Chez le nourrisson, on observe souvent une diminution de l'hmoglobine (plus bas entre le 1er et le 6me mois puis augmentation progressive jusqu la pubert o apparat une diffrence entre les deux sexes), du VGM, du nombre d'hmaties et des paramtres qui en dpendent. Un examen utile dans la dmarche diagnostique des anmies normocytaires est reprsent par la quantification des rticulocytes. Les rticulocytes sont des globules rouges jeunes, identifiables dans le sang pendant 24 heures environ par la prsence de rsidus dARN, alors que la dure de vie des globules rouges est d'environ 120 jours. Ces rticulocytes reprsentent donc environ 1 % des globules rouges, ils permettent d'valuer approximativement l'activit actuelle de la ligne rythroblastique. Pendant longtemps, ils ont t mis en vidence sur frottis de sang l'aide de certains colorants comme le bleu de mthylne qui font prcipiter les rsidus dARN, absents des globules rouges plus gs. Actuellement, des techniques automatiques sont disponibles sur tous les analyseurs, reposant sur le marquage des rsidus dARN par des produits fluorescents et sur lanalyse des cellules par cytomtrie en flux. En pratique clinique, il faut exprimer le rsultat en nombre absolu, en rapportant le pourcentage de rticulocytes au nombre total de globules rouges. Le nombre normal des rticulocytes est compris entre 25G/L et 100G/L pour un taux d'hmoglobine normal. On distingue les anmies avec rticulocytose non augmente dites argnratives (<100G/L) et les anmies rgnratives (>150G/L). Les situations intermdiaires justifient plusieurs mesures des rticulocytes pour tablir leur valeur. 3.2.4.2. Leucocytes Les diffrentes cellules de la formule leucocytaire sont rendues en pourcentage ce qui permet de calculer leur nombre absolu partir du nombre absolu de leucocytes. Les valeurs absolues sont un reflet beaucoup plus exact de la normalit que les pourcentages. Seules les valeurs absolues doivent tre utilises pour dfinir les diffrentes anomalies quantitatives de la formule, les pourcentages sont une source de confusion. Ces derniers ne devraient plus figurer dans les comptes-rendus.
Units
Adulte (2 sexes)
Enfant
Nouveau-n
Modifications physiologiques
Leucocytes Neutrophiles (PNN)
G/L G/L
4-10 1,7-7
4-12
10-25
Fumeurs : >12 Ethnie noire : 0,8
DCEM1, Hmatologie 2010 Grossesse Eosinophiles (PNE) Basophiles (PNB) Lymphocytes Monocytes G/L G/L G/L G/L 0,05-0,5 0-0,05 1,5-4 0,1-1,2 Enfant <10 ans : >4
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Le nourrisson et l'enfant ont un nombre lev de lymphocytes en valeur absolue. Il en dcoule une augmentation du pourcentage ce qui explique l'expression courante et abusive de "formule inverse" (par rapport celle de l'adulte). Ceci est la consquence du dveloppement progressif du systme immunitaire. Le passage la formule de l'adulte se situe entre 4 et 10 ans. Les valeurs de leucocytes (surtout les polynuclaires neutrophiles et les monocytes) sont lgrement suprieures chez lhomme que chez la femme. Chez les sujets noirs, les valeurs des PNN peuvent tre physiologiquement plus basses. Dans ce cas-l, les valeurs infrieures normales sont 0,8 G/L. 3.2.4.3. Plaquettes Les plaquettes sont des fragments de cytoplasme drivs de mgacaryocytes de la moelle qui participe la coagulation et lhmostase. Les valeurs normales des plaquettes sont de 150 400 G/L. Le seuil suprieur du taux normal de plaquettes est difficile dterminer prcisment du fait de chevauchement entre les valeurs normales et celles pathologiques. Il n'y a pas de variations physiologiques dpendantes de l'ge et du sexe.
3.2.5. Causes d'erreurs

Ces erreurs sont normalement "corriges" par le laboratoire. Cependant, elles doivent tre connues du clinicien afin que, d'une part, il ait une notion des limites de validit des rsultats rendus et que, d'autre part, il comprenne pourquoi dans certains cas, seule un partie de l'hmogramme peut tre rendue. 3.2.5.1. Hmaties Les lectures errones de valeurs mesures (GR, Hb, VGM) entranent des modifications des valeurs calcules (Hte, CCMH, TCMH). Les causes d'erreurs peuvent tre dues : - l'agglutination des globules rouges ou une hmolyse : seule l'Hb est juste ; - un plasma lactescent ou un trouble du milieu (hyperleucocytose); seuls les GR, l'Hte et le VGM sont justes. Dans ces cas-l, les autres paramtres ne peuvent tre rendus. L'hyperchromie est exceptionnelle : une CCMH > 36 peut s'observer en cas de sphrocytose (correction aprs passage 37C) ou d'erreur technique du labo ratoire. 3.2.5.2. Leucocytes L'automate compte, aprs lyse des GR, le nombre de cellules nucles et non directement le nombre de leucocytes. Or, il peut y avoir dans le sang des rythroblastes (prcurseurs nucls de la ligne des hmaties) qui sont comptabiliss dans les leucocytes, la numration est donc fausse. Dans ce cas, les rythroblastes sont identifis en tablissant la formule leucocytaire (dans laquelle ils ne sont pas inclus) au microscope, ce qui permet de les dduire du nombre des lments nucls et de corriger la formule.
DCEM1, Hmatologie 2010 3.2.5.3. Plaquettes
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L'automate compte les plaquettes dans des limites de taille dfinies. Les agrgats plaquettaires peuvent entraner de fausses thrombopnies. Ces agrgats peuvent tre la consquence d'un prlvement difficile, d'un dlai trop long entre le prlvement et la mesure (dans ce cas, reprlever directement au laboratoire) ou tre induits par l'anticoagulant (EDTA); dans ce dernier cas, il faut reprlever le patient sur d'autres anticoagulants (citrate ou hparine). En rgle gnrale, en cas de thrombopnie insolite, d'anomalie du nombre des globules blancs, ou de leur rpartition ne correspondant pas au contexte clinique, il faut pratiquer une vrification (formule au microscope, contrle de la numration plaquettaire...) sur le frottis sanguin.
3.2.6. Interprtation de lhmogramme

Une interprtation correcte de l'hmogramme permet d'orienter vers des pistes diagnostiques et vers la prescription rationnelle d'examens complmentaires. Ces donnes doivent tre intgres aux donnes de l'interrogatoire, de l'examen clinique ainsi qu'aux autres rsultats biologiques. Les anomalies dpistes l'hmogramme peuvent toucher diffrentes lignes. L'interprtation de l'hmogramme comporte plusieurs tapes simultanes. 3.2.6.1. Analyse des donnes quantitatives On exprime ces anomalies sous les termes de : - polynuclose neutrophile, osinophilie, basocytose, pour l'excs des diffrents polynuclaires, - neutropnie en cas de diminution des PNN ; agranulocytose si les PNN sont presque absents, - lymphocytose et monocytose pour les excs de lymphocytes et monocytes, - lymphopnie et monocytopnie en cas de baisse des lymphocytes ou des monocytes. Ces anomalies peuvent tre isoles ou associes et, modre ou profonde. 3.2.6.2. Analyse des donnes qualitatives - prsence dans le sang de cellules "physiologiques" de la moelle osseuse comme la mylmie consistant en la prsence dans le sang circulant de cellules immatures physiologiques de la ligne granulocytaire (mtamylocyte, mylocyte, promylocyte, myloblaste ; si ces cellules s'associent des rythroblastes, on emploie le terme d'rythro-mylmie) ou la plasmocytose consistant en la prsence de plasmocytes l'hmogramme, - cellules pathologiques issues d'un clone malin prolifrant comme la leucoblastose consistant en lapparition dans le sang priphrique de cellules pathologiques issues d'une prolifration maligne clonale mdullaire (blastes). Il nexiste pas de terme spcifique pour qualifier la prsence de cellules lymphomateuses dans le sang priphrique (dissmination sanguine des lymphomes malins). 3.2.6.3. Orientation diagnostique La lecture "intelligente" de l'hmogramme conduit individualiser, selon son contenu, soit des diagnostics plus ou moins prcis, soit des cadres syndromiques qui peuvent orienter vers des pistes diagnostiques. Les diagnostics suspects, peuvent tre par exemple une leucmie aigu, une leucmie mylode chronique (LMC), une leucmie lymphode chronique (LLC) ou un lymphome malin dissmination sanguine. Le diagnostic formel repose sur des analyses complmentaires.
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Lanalyse de lhmogramme peut restreindre la dmarche diagnostique lintrieur dun syndrome, permettant une dmarche diagnostique simple et rapide comme les anmies, les polyglobulies, les polynucloses neutrophiles, les neutropnies, les osinophilies, les lymphocytoses, les lymphopnies, les monocytoses, les syndromes mononuclosiques, les mylmies et rythro-mylmies, les thrombocytoses, les thrombopnies, et les pancytopnies. Bien entendu, ces donnes doivent tre intgres aux autres informations obtenues, qu'il s'agisse des donnes de l'examen clinique, des autres informations biologiques ou des rsultats d'imagerie.
3.2.7. Indications de l'hmogramme en urgence

L'hmogramme doit tre prescrit en urgence en cas de suspicion de : anmie aigu : asthnie majeure avec pleur, polypne, tachycardie, voire souffle systolique,
cphales, "mouches volantes" et soif intense; granulopnie majeure : fivre, syndrome infectieux, surtout accompagn d'une angine et/ou
d'ulcrations buccales; thrombopnie profonde : syndrome hmorragique avec purpura.
Donc devant les symptmes suivants: tat de choc ; Pleur intense ; Angine ulcro-ncrotique ou rsistante aux antibiotiques ; Fivre leve aprs prise de mdicament, surtout aprs chimiothrapie anti-mitotique ; Fivre rsistante aux antibiotiques ; Purpura ptchial avec syndrome hmorragique.
La constatation d'une anmie svre (< 6 g/dL ou mal tolre), dun hmatocrite suprieur 60%, d'une neutropnie majeure (< 200/L), dune hyperleucocytose faite de cellules immatures suprieure 20 G/L ou d'une thrombopnie infrieure 10 G/L, mme sans syndrome hmorragique,
impose la prise en charge en urgence en milieu spcialis.
3.3. Mylogramme et biopsie mdullaire

3.3.1. Exploration morphologique de la moelle osseuse
Deux examens apportent des informations diffrentes, parfois complmentaires: 3.3.1.1. Le mylogramme Le mylogramme se ralise par ponction aspiration sternale ou iliaque (pines postrieures ou antrieures) ; acte peu douloureux (lorsqu'il est ralis par un praticien aguerri) sous anesthsie locale. Cette aspiration de suc mdullaire permet : - une tude cytologique fine et rapide (rsultat disponible en quelques heures) des cellules indpendamment de leur architecture, permettant d'tablir les pourcentages des diffrentes lignes,
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- des explorations complmentaires ventuelles : coloration spcifique du fer (Perls), colorations cytochimiques utiles la classification des leucmies aigus (myloperoxydase, butyrates estrases), tudes immunocyto-chimiques (mise en vidence de marqueurs par l'utilisation d'anticorps monoclonaux spcifiques), - l'analyse cytogntique avec tablissement du caryotype de cellules mdullaires, - la culture de progniteurs mylodes (lignes granulocytaire, rythroblastique et mgacaryocytaire) qui, mme si elle repose sur des techniques d'identification microscopique, correspond une tude fonctionnelle de la moelle osseuse, - des analyses de biologie molculaire. 3.3.1.2. La biopsie osto-mdullaire (BOM) Ce prlvement consiste en un fragment osto-mdullaire ("carotte") au niveau de lpine iliaque postrosuprieure, sous anesthsie locale avec un trocart de Jamshidi ; elle permet : - une tude histologique moins dtaille sur le plan cyto-morphologique mais apportant plus de prcision sur la richesse cellulaire, la rpartition du tissu hmatopotique, l'architecture du tissu de soutien et ses modifications pathologiques (fibrose, sclrose), la prsence de cellules anormales (mtastases...), avec un dlai de rponse plus long (3 5 jours) - les diffrentes colorations de l'anatomie pathologique dont certaines sont trs utiles au diagnostic des hmopathies (imprgnation argentique...) une analyse immuno-histochimique (anticorps monoclonaux spcifiques de marqueurs
membranaires)
3.3.2. Exploration fonctionnelle de la moelle osseuse

Ces analyses portent principalement sur les investigations isotopiques avec la cintique du radio-fer ( Fe) permettant ltude de l'rythropose (indications exceptionnelles), mais aussi la dure de vie des hmaties (marques au
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Cr) et des plaquettes (
In) ou la recherche d'une squestration splnique et la culture de
cellules souches hmatopotiques. Toutes ces investigations, tant morphologiques que fonctionnelles, ne peuvent tre valablement ralises que dans des laboratoires trs spcialiss.
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4. Diminution du nombre des cellules sanguines normales

4.1. Anmie
Lanmie est un symptme biologique correspondant une diminution de la fonction de transport de loxygne dvolue aux hmaties. L'anmie est la modification hmatologique la plus frquente en pathologie. Elle reprsente environ la moiti des anomalies constates sur un hmogramme. La physiopathologie, claire par la connaissance de la physiologie du globule rouge et de la ligne rythroblastique, permet d'organiser une approche logique du diagnostic. On envisagera le cas habituel dans lequel une seule cause danmie intervient.
4.1.1. Gnralits
4.1.1.1. Dfinition dune anmie Les globules rouges sont mesurs sur trois valeurs de l'hmogramme : leur nombre, le taux d'hmoglobine et l'hmatocrite. Ce qui est important pour l'organisme, ce n'est pas le nombre de globules rouges, mais la quantit d'oxygne qu'ils transportent et par consquent le taux d'hmoglobine par unit de volume. On ne dfinit donc pas l'anmie par la diminution du nombre des globules rouges, mais par la diminution du taux de l'hmoglobine par unit de volume de sang au-dessous des valeurs physiologiques. Anmie : diminution du taux d'hmoglobine au-dessous des valeurs normales pour l'ge et le sexe On parle d'anmie au-dessous de - 13 g/dL chez l'homme adulte (normales : 13 18 g/dL), - 12 g/dL chez la femme et l'enfant (normales : 12 16 g/dL), - 14 g/dL chez le nouveau-n (normales : 14 20 g/dL). La mesure du taux d'hmoglobine ne reflte pas toujours la mesure de la masse globulaire totale dans la dshydratation (hmoglobine surestime), lhmorragie aigu (perte parallle GR et plasma) et lhmodilution (hmoglobine sous-estime). Les causes dhmodilution sont : la grossesse partir du 2e trimestre, o le volume globulaire et le volume plasmatique augmentent, mais le volume plasmatique augmente plus vite que le volume globulaire, d'o anmie l'hmogramme au troisime trimestre. Cette fausse anmie est physiologique tant que le volume globulaire reste normal, et que le taux d'hmoglobine est suprieur 10,5 g/dL; les splnomgalies volumineuses o le volume plasmatique augmente de faon parfois considrable. La mesure du volume globulaire total est alors ncessaire pour savoir si la baisse du taux d'hmoglobine tmoigne d'une anmie vraie ou d'une hmodilution; certaines immunoglobulines monoclonales, en particulier les IgM de la maladie de Waldenstrm, peuvent entraner une augmentation du volume plasmatique et une baisse du taux d'hmoglobine, sans anmie vraie. 4.1.1.2. Signes cliniques et lments de tolrance. Seuls sont envisags ici les signes communs toute anmie chronique. Ces signes dpendent de plusieurs paramtres : - le degr de l'anmie,
DCEM1, Hmatologie 2010 - les modalits d'installation, - le terrain : l'ge mais surtout l'tat vasculaire conditionnant certains mcanismes d'adaptation. 4.1.1.2.1. Atteintes cardio-vasculaire et pulmonaire Les mcanismes cardiovasculaires d'adaptation de l'organisme l'anmie sont : Laugmentation du dbit cardiaque ;
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La diminution de la circulation dans certaines zones, en particulier la peau (vasoconstriction).
Laugmentation du dbit cardiaque se caractrise par une polypne et une tachycardie pour une hmoglobine < 7,5 g/dl : d'abord provoques par des efforts, importants au dbut (par exemple, la monte d'un escalier), puis par des effort de plus en plus minimes ; enfin, elles deviennent permanentes, mme au repos, un stade avanc. Cette augmentation du dbit peut saccompagner un stade avanc de l'anmie ou chez un insuffisant cardiaque, de signes cardio-vasculaires tels que des palpitations traduisant l'augmentation de l'activit cardiaque, perues par le patient (gnralement dclenches par leffort) et de souffle anmique, li la diminution de la viscosit sanguine, pouvant apparatre sous forme de douleurs coronariennes ou d'artrites. L'insuffisance de l'ajustement cardio-vasculaire dans une situation associant tat vasculaire dficient et anmie importante se manifeste sous forme de crise d'angor (l'anmie rvle alors une coronaropathie sous jacente) et dune insuffisance cardiaque congestive avec dmes des membres infrieurs, dilatation des vaisseaux de la base du cou, rles des bases pulmonaires, hpatomgalie de stase. Des signes d'hypoxie crbrale peuvent apparatre comme une asthnie nette et une fatigabilit accrue, des signes "neurosensoriels" cphaliques (cphales, lipothymies ou blouissements, vertiges, mouches volantes, acouphnes) et des troubles du comportement (irritabilit) ou du sommeil (somnolence), coma l'extrme (pour des taux de 2 ou 3 g/dl chez un sujet sain par ailleurs). Il est donc important de rechercher des signes d'anmie et de disposer rapidement d'un hmogramme chez les patients dans ces situations qui semblent a priori "cardiologiques". 4.1.1.2.2. Pleur Elle est lie d'une part la diminution de la couleur moins fonce du sang transport dans la circulation superficielle et, d'autre part, la vasoconstriction cutane ractionnelle. Elle est vidente au niveau du visage le plus souvent, mais ne doit pas tre confondue avec une carnation ple hrditaire ou une vasoconstriction motive, peut-tre masque parfois, soit par une rubfaction d'origine motionnelle ou secondaire un exercice physique, soit par un facteur ethnique, soit par un hle solaire ou simplement du maquillage. Elle peut-tre nuance ventuellement par un subictre ou un ictre. Il est donc ncessaire de la rechercher ou de la confirmer : - au niveau des muqueuses (conjonctive de la paupire infrieure, gencives, lvres) et au niveau d'autres territoires cutans (lit des ongles, paume de la main dont la couleur rouge des plis disparat en gnral pour une hmoglobine < 7 g/dL). 4.1.1.2.3. Autres signes Dautres signes comme lanorexie, la chute des cheveux, lamnorrhe, la splnomgalie et l'ictre sont lis certaines tiologies et ne s'observent pas dans toute anmie.
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Les signes cliniques particuliers d'une anmie aigu hmorragique sont la pleur, ltat de choc, la soif et lhypotension. 4.1.1.2.4. Tolrance La tolrance clinique d'une anmie chronique est parfois tonnante et peut durer longtemps (mme pour des taux d'hmoglobine de l'ordre de 5 6 g/dL) lorsque son installation trs progressive ; les mcanismes dadaptation de lorganisme lanmie (voir 4.1.1.3) peuvent alors se mettre correctement en place. Donc, en prsence d'une anmie suppose chronique, pas de traitement intempestif et prendre le temps de faire un diagnostic tiologique ou, au moins, les prlvements biologiques indispensables cette dmarche. Les facteurs qui influencent la tolrance clinique d'une anmie sont : - Lge. La tolrance tissulaire est moins bonne, en particulier au niveau du cerveau et du coeur chez les sujets gs ; - Lactivit physique, qui explique la rvlation plus prcoce des anmies chez le sujet jeune que chez le sujet g ; - Le degr de l'anmie ; - La rapidit d'installation. 4.1.1.3. Physiopathologie La baisse du taux d'hmoglobine peut rsulter de deux mcanismes fondamentaux : - une augmentation des pertes laquelle une augmentation compensatrice de la production mdullaire ne parvient pas faire face ; - une diminution de la production mdullaire. La physiopathologie est en rapport avec la diminution de l'hmoglobine et fait intervenir des mcanismes d'adaptation l'anmie, pour maintenir une oxygnation tissulaire convenable au niveau des organes gros consommateurs. Ces mcanismes sont : l'ajustement cardio-vasculaire par redistribution de la masse sanguine grce une vasoconstriction, marque en particulier au niveau du tissu cutan, puis au prorata des besoins tissulaires en oxygne : augmentation de la ventilation pulmonaire et augmentation de la frquence cardiaque. l'adaptation intra-rythrocytaire l'hypoxie par augmentation du 2-3 DPG avec, pour consquence, dviation de la courbe d'affinit de l'hmoglobine vers la droite assurant une meilleure dlivrance de l'oxygne aux tissus. une raction compensatrice de l'organisme l'hypoxie tissulaire sous forme d'augmentation de la scrtion d'rythropotine (EPO) par le rein, trs sensible cette hypoxie. La stimulation de l'rythropose mdullaire sous l'effet de l'EPO aboutit une rythropose accrue, une rgnration compensatrice. Cette rgnration ne peut s'effectuer correctement que sous trois conditions : un tissu rnal fonctionnel capable de produire de l'EPO, une moelle osseuse fonctionnelle, capable de multiplier par 7 10 son activit rythropotique, des matriaux en quantit suffisante pour la synthse de l'hmoglobine (fer) et la multiplication cellulaire (vitamine B12 et folates).
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La rgnration aboutit une augmentation de la rticulocytose au niveau du sang priphrique, aprs un dlai de cinq jours au moins, qui signe le caractre rgnratif de l'anmie. Si la moelle est incapable de rpondre correctement, la baisse du taux des rticulocytes est le primum movens de l'anmie (caractre central de lanmie). Les anmies du premier groupe sont des anmies rgnratives, et celles du deuxime groupe des anmies argnratives. Les anmies peuvent ainsi tre divises en trois grandes catgories: Anmies priphriques, qui comprennent lhmolyse et les hmorragies Insuffisances mdullaires quantitatives, comprenant lrythroblastopnie, les insuffisances rnale et endocrinienne Insuffisances mdullaires qualitatives, comprenant les dysrythroposes et celles dues la diminution de synthse de l'hmoglobine (par dfaut de fer ou de synthse de l'hmoglobine ou de l'hme) De cette classification physiopathologique, les anmies sont regroupes en trois grandes classes diagnostiques : Les anmies microcytaires ou hypochromes; Les anmies normochromes (normocytaires ou macrocytaires) argnratives; Les anmies normochromes rgnratives.
4.1.1.4. Paramtres fondamentaux la dmarche diagnostique Le diagnostic de toute anmie repose sur la dtermination du VGM, de la CCMH et du nombre de rticulocytes et sur la connaissance de la physiopathologie thorique 4.1.1.4.1. Le volume globulaire moyen (VGM) La norme du VGM se situe entre 80 et 100 fL. En dessous de 80 fL, on parlera de microcytose, au-dessus de 100 fL de macrocytose. Le VGM permet de sparer les anmies microcytaires de toutes les autres. La microcytose signe un dficit de la synthse de lhmoglobine et oriente demble lenqute tiologique. La diminution pathologique du nombre des mitoses (trouble de la synthse de lADN) aboutit une augmentation du VGM (macrocytose). 4.1.1.4.2. La concentration corpusculaire moyenne en hmoglobine (CCMH) La CCMH donne la mme signification que le VGM dans la microcytose mais apparat plus tardivement. Elle reprsente la quantit d'hmoglobine par unit de volume de globules rouges. Le rsultat normal est compris entre 0,32 et 0,36. Il y a hypochromie quand la CCMH est en dessous de 0,32. 4.1.1.4.3. Taux des rticulocytes (Voir 3.2.4.1) Le nombre normal des rticulocytes est compris entre 25G/L et 100G/L pour un taux d'hmoglobine normal. On distingue les anmies avec rticulocytose non augmente dites argnratives (<100G/L) et les anmies rgnratives (>150G/L).
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4.1.2. Anmies microcytaires ou hypochromes

La constatation d'une microcytose (VGM < 80 fL) et/ou d'une hypochromie (CCMH < 32%) oriente vers une perturbation de la synthse de lhmoglobine. Un seul examen complmentaire est logique : le dosage du fer srique, toujours complt par le dosage de la capacit totale de fixation de la transferrine, permettant de distinguer 2 cas : - un cas habituel (plus de 90% des cas), celui o le fer srique est bas (fer srique < 11 M (Femme), < 12,5 M (Homme)) Transferrine leve : carence martiale; Transferrine basse + VS acclre et CRP leve : anmie inflammatoire. - un cas peu frquent, celui o le fer srique est lev ou normal (fer srique > 11 M (Femme), > 12,5 M (Homme)) Anomalie de l'hmoglobine; Anmie sidroblastique gntique. 4.1.2.1. Carence martiale C'est le cas le plus frquent, dans tous les pays et tous les ges. Le capacit totale de fixation transferrine est leve (>75 M). Un saignement chronique est en cause dans 90% des cas environ, mais il est souvent difficile trouver. Chez la femme rgle, la cause est le plus souvent gyncologique. Chez l'homme et la femme mnopause, il y a presque obligatoirement une cause digestive. Les prises de sang rptes en milieu hospitalier peuvent parfois tre responsables. La malabsorption est une cause rare. L'enfant de moins de 1 an est assez souvent atteint d'anmie par carence martiale, souvent par carence d'apport (en particulier si le rgime lact est prolong au-del de 6 mois). 4.1.2.2. Anmie inflammatoire Le diagnostic d'anmie inflammatoire repose sur l'association : - d'un syndrome inflammatoire clinique et biologique (VS acclre, CRP et fibrinogne levs); - d'une capacit totale de saturation de la transferrine souvent basse (<60 M), en tous les cas non leve. Il peut y avoir association d'une inflammation et d'une carence martiale. 4.1.2.3. Thalassmie et hmoglobinopathies C et E C'est une hypothse que l'on ne doit jamais exclure sur la base de l'origine gographique du sujet, tant donne la frquence des mutations thalassmiques. Les -thalassmies htrozygotes reprsentent une cause frquente d'anmie modre (10-12 g/dL), avec une microcytose de degr variable, selon les mutations (65-75 L) et gnralement argnrative. Le diagnostic repose dans tous les cas sur l'lectrophorse de l'hmoglobine. En l'absence d'anmie, une microcytose avec fer srique normal et lectrophorse de l'hmoglobine normale reprsente un ensemble de symptmes suffisant pour affirmer le diagnostic d'-thalassmie mineure. Certains syndromes lis la prsence dune hmoglobine C ou E peuvent tre lgrement microcytaires.
DCEM1, Hmatologie 2010 4.1.2.4. Anmie sidroblastique
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Devant une anmie microcytaire avec fer srique normal, et lectrophorse de l'hmoglobine normale, un autre diagnostic voquer, ct de l-thalassmie mineure, chez un homme (transmission lie l'X) est celui d'anmie sidroblastique gntique (trs rare). Il repose sur la coloration de Perls sur le mylogramme et sur l'enqute familiale.
4.1.3. Anmies normochromes argnratives

On ne peut parler d'anmie argnrative que si l'anmie existe avec certitude depuis plus d'une semaine. L'absence d'lvation du taux des rticulocytes malgr l'existence d'une anmie signifie qu'il existe un dfaut de production mdullaire. La sanction logique de ce raisonnement devrait tre la pratique systmatique d'un mylogramme. L'exprience montre cependant que les anmies normochromes non microcytaires les plus frquentes ne s'accompagnent d'aucune modification du mylogramme et que celui-ci ne doit donc pas tre systmatique en premire intention. Les anmies de l'insuffisance rnale, les anmies inflammatoires au dbut, les anmies du myxoedme et du panhypopituitarisme sont normochromes normocytaires argnratives et sans anomalies au mylogramme. Il est facile d'en faire le diagnostic par le dosage de la cratinine, du fer srique et de la transferrine, ou par les dosages hormonaux, si la clinique oriente vers le diagnostic d'insuffisance thyrodienne ou anthypophysaire. Le mylogramme s'impose donc: 1. Devant une anmie normochrome normocytaire argnrative si Insuffisance rnale, inflammation, insuffisance endocrinienne ont t cartes, Absence de cause d'hmodilution (splnomgalie volumineuse, lg monoclonale, ou insuffisance cardiaque); 2. Devant une anmie macrocytaire normochrome argnrative si: Myxoedme et alcoolisme exclus, Quelle que soit la clinique si le VGM est suprieur 105 fL 3. Que l'anmie soit macrocytaire ou normocytaire, s'il y a passage de cellules anormales dans le sang ou s'il associe l'anmie une neutropnie ou une thrombopnie. 4.1.3.1. Anmies mgaloblastiques Quelles que soient les ventuels signes d'orientation cliniques et biologiques, notamment le VGM souvent trs lev (suprieur 110 fL), le diagnostic d'une anmie mgaloblastique repose sur la mise en vidence dune mgaloblastose au mylogramme. Il faut commencer par rechercher l'interrogatoire des causes videntes des carences foliques ou mixtes : carence d'apport, carence d'absorption, carence relative chez les multipares, carence d'utilisation. Un dosage de l'acide folique et de la vitamine B12 du srum est toutefois ncessaire pour confirmer le diagnostic et il doit tre prlev avant tout traitement. S'il n'existe aucune cause vidente, le diagnostic souponner en priorit est celui de maladie de Biermer. Il existe d'autres causes plus rares : anmie botriocphalique ou de malabsorption non vidente (dans les maladies du collagne surtout).
DCEM1, Hmatologie 2010 4.1.3.2. Erythroblastopnies
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Facilement reconnues sur l'absence ou l'extrme raret des rythroblastes et un taux de rticulocytes voisin de 0, ces anmies ne posent qu'un problme tiologique et pronostique. Les causes possibles sont linfection par le parvovirus B19, lrythroblastopnie aigu idiopathique, lintoxication iatrogne (pnicillines, acide valproque, AINS...), insuffisance rnale aigu, la maladie de Blackfan-Diamond, une tumeur du thymus, leucmie lymphode chronique, rythroblastopnie chronique idiopathique de l'adulte (les plus frquentes). 4.1.3.3. Mylogramme envahi Le problme est gnralement simple, la nature des cellules anormales prsentes sur le mylogramme permet de savoir quel tissu pathologique infiltre la moelle normale : - Leucmie aigu, - Mylome, - Mtastase d'un cancer, - Lymphome malin et autres hmopathies lymphodes. 4.1.3.4. Mylogramme pauvre La constatation d'un mylogramme pauvre en cellules correspond presque toujours une anmie argnrative associe une atteinte des autres lignes, et rejoint donc le problme du diagnostic des insuffisances mdullaires globales. Si l'anmie est isole, il faut suspecter un problme technique ou une mylofibrose. Dans tous les cas, la dcouverte d'un mylogramme pauvre impose la biopsie de moelle qui, seule, affirmera s'il s'agit rellement d'une moelle pauvre, ou s'il s'agit d'une erreur technique du mylogramme. En outre la biopsie mdullaire permet parfois de dcouvrir un envahissement de la moelle par des cellules Iymphomateuses ou cancreuses, ou rvle une fibrose mdullaire. Si la pauvret de la moelle est confirme, c'est le diagnostic d'une aplasie mdullaire. 4.1.3.5. Anomalies de structure des rythroblastes II s'agit de mylogramme riche avec rythroblastes anormaux mais non mgaloblastiques. On trouve en particulier des noyaux multiples, fragments (anomalies de dnuclation). Ces dysrythroposes peuvent tre dues : - Un traitement par antimitotiques ou antirtroviraux (AZT); - Des anomalies congnitales rares, de mcanisme encore mal connu; - Surtout une dysrythropose acquise idiopathique : anmies rfractaires ou mylodysplasies. 4.1.3.6. Mylogramme normal Si la moelle est rellement riche, un certain nombre d'hypothses doivent tre envisages successivement avant de passer des explorations complexes. Ces hypothses sont : - L'anmie inflammatoire, l'anmie normochrome argnrative de l'insuffisance rnale, des insuffisances thyrodiennes et anthypophysaires, toutes les causes qui devraient avoir t recherches avant de faire le mylogramme;
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- Une cause mconnue d'hmodilution nglige : cirrhoses, maladie de Waldenstrm, insuffisance cardiaque etc; - Vrifier qu'il ne s'agit pas en fait d'une anmie rgnrative en recontrlant les rticulocytes; - Savoir que les anmies mgaloblastiques dj traites peuvent donner ce tableau.
4.1.4. Anmies normochromes rgnratives

Le caractre rgnratif est affirm d'emble ou aprs quelques jours par le taux de rticulocytes franchement suprieur 150G/L. Elles sont dues une disparition acclre des hmaties circulantes, l'hyperdestruction dpasse les possibilits de compensation. L'hmorragie et l'hyperhmolyse sont les deux mcanismes des anmies par excs de perte. Ces anmies par excs de perte sont en principe toujours normochromes. Elles peuvent tre normocytaires mais aussi macrocytaires, ce dernier caractre tant frquent et d la rgnration. 4.1.4.1. Hmorragie aigu La dmarche initiale la plus importante est la recherche d'une hmorragie aigu qui peut ne pas tre encore extriorise. Le toucher vaginal, le toucher rectal et la recherche d'un mlna sont indispensables dans tous les cas, ainsi que l'interrogatoire soigneux la recherche d'un saignement extrioris. 4.1.4.2. Anmie hmolytique Sous le terme de syndrome hmolytique sont runis tous les signes cliniques et biologiques correspondant une diminution de la dure de vie des hmaties circulantes, dtruites prmaturment : - soit par des macrophages (hmolyse intra tissulaire) ; - soit directement dans le systme vasculaire (hmolyse intra vasculaire). L'hyperhmolyse ne peut tre retenue comme cause, que s'iI existe des signes d'hmolyse intravasculaire ou si le taux de bilirubine non conjugue du srum est lev, condition que toute hmorragie ait t d'abord limine. 4.1.4.2.1. Hmolyse intra-tissulaire
a. Physiopathologie
La circulation travers la rate, le foie et la moelle osseuse comporte des filtres de 3 4 m. Le sang traversant ces organes, les cellules sanguines ont donc une obligation de plasticit, de dformabilit pour les hmaties. La plupart de ces filtres sont bords de macrophages. La plasticit dune hmatie est conditionne par sa forme de disque biconcave, la qualit de sa membrane et de son cytosquelette, de la capacit de lhmoglobine rester soluble et enfin de son nergie encore disponible. En cas danomalie au niveau de lhmatie comme la perte de plasticit lie une anomalie de forme et/ou une rigidit cellulaire lie la membrane ou au contenu ou la reconnaissance par des macrophages d'une atteinte membranaire (fixation danticorps ou du complment srique, prcipitats intracellulaires comme les corps de Heinz), les hmaties sont retenues au niveau des microfiltres puis sont phagocytes par les macrophages. A l'occasion de la phagocytose, les macrophages peuvent laisser chapper de l'hmoglobine capable de se fixer sur l'haptoglobine circulante.
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La destruction des hmaties, si elle est exagre, aboutit l'hmolyse, do diminution de l'hmoglobine circulante (parfois compense do un nombre de rticulocytes pouvant tre trs lev) et catabolisme de l'hmoglobine se fixant sur l'haptoglobine (do diminution de lhaptoglobine) et transformation de lhme en bilirubine, essentiellement non conjugue (libre). La bilirubine lie l'albumine, circule dans le systme vasculaire puis diffuse vers les conjonctives d'abord puis vers la peau, voire dans le cerveau chez le nouveau-n, si la capacit de liaison l'albumine est dpasse. Du fer est libr, en grande partie rcupr par les rythroblastes permettant la synthse de nouvelles molcules dhmoglobine. L'hmolyse de longue dure stimule le systme macrophagique de la rate entranant son hypertrophie, la splnomgalie, et conduit la prcipitation de bilirubinate de calcium, au niveau de voies biliaires, entranant la formation de lithiase. La rgnration rythrocytaire est pousse son maximum entranant une rythropose mdullaire multiplie par 7 10 se traduisant en priphrie par une hyper-rticulocytose. De plus, au cours de cette stimulation des stades de maturation peuvent tre sauts produisant des cellules mres plus volumineuses (augmentation du VGM). Le plus souvent la rgnration est insuffisante, ne compensant pas le processus hmolytique, l'anmie se dmasquant. Si la rgnration est lgrement perturbe, lanmie peut se rvler trs rapidement comme dans les crises "d'rythroblastopnie aigu" transitoire, secondaire une atteinte virale (parvovirus B19) des cellules souches rythroblastiques. A long terme, lextension du tissu hmatopotique intra-osseux peut-tre responsable de dformations osseuses chez le sujet jeune (anmies constitutionnelles), voire dhmatopose ectopique au niveau de la rate et du foie qui s'hypertrophient.
b. Signes cliniques
Les signes cliniques sont fonction de l'importance du processus hmolytique et de sa dure. Le tableau commun d'anmie hmolytique chronique se prsente sous deux aspects : - pour une hmolyse modre ou dbutante, pleur cutano-muqueuse isole ; - pour une hmolyse intense et/ou ancienne, la triade associant pleur, subictre le plus souvent conjonctival, parfois gnralis avec coloration normale des selles (voire hyper coloration) et splnomgalie plus ou moins marque. Les complications cliniques concernent l'hmolyse congnitale s'exprimant ds la naissance et existant dj in utero, faisant courir le risque d'encphalopathie bilirubinique avec ictre nuclaire et les hmolyses constitutionnelles, de longue dure avec lithiase des voies biliaires, splnomgalie encore majore et hpatomgalie (dues lhmatopose ectopique), dformations osseuses (radio en "poils de brosse" ) responsables d'un aspect mongolode (tableau historique), crises de dglobulisation, en cas de "panne" de l'rythropose,ulcres trophiques de jambe et retard staturo-pondral (actuellement exceptionnel dans les pays riches).
c. Signes biologiques
Seuls sont envisags ici les signes biologiques communs toutes ces anmies hmolytiques intratissulaires. Ce sont des signes de destruction globulaire, une anmie plus ou moins marque classiquement normocytaire normochrome mais souvent macrocytaire du fait que les rticulocytes et les nouvelles hmaties ont un volume plus lev (forte rgnration). Laugmentation de la bilirubine libre est notable, pouvant rester trs discrte en cas de faible hmolyse infrieure trois fois l'rythrolyse physiologique (elle est alors entirement conjugue). Elle nest pas
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toujours synonyme d'hyperhmolyse, par exemple lors d'une insuffisance de glycuro-conjugaison passagre ou permanente (syndrome de Gilbert). Lhaptoglobine est souvent diminue, voire effondre, le fer srique est souvent lev, les rticulocytes sont augments, suprieurs 150G/L. Lexamen approfondi du frottis sanguin la recherche danomalies de formes ou dinclusions intracytoplasmiques et le test de Coombs la recherche danticorps prsents la surface des hmaties sont deux examens essentiels dans la dmarche diagnostique des hyperhmolyses. 4.1.4.2.2. Hmolyse intra-vasculaire Cette situation est bien plus rare que la prcdente. Elle peut survenir isolment ou en association avec l'hmolyse tissulaire quand l'hmolyse est massive. Le modle en est l'accident transfusionnel dans le systme ABO.
a. Physiopathologie
Certains vnements (compos chimique, toxine, fractions du complment srique lors de son activation totale jusqu' C9, certains parasites intra-cellulaires) produisent des lsions cellulaires, particulirement de la membrane. Il s'en suit la libration dhmoglobine directement dans la circulation sanguine et l'intrusion d'eau dans la cellule do l'hmolyse osmotique. Les dimres d'hmoglobine se fixent sur l'haptoglobine et l'albumine pour former des complexes ultrieurement limins par les macrophages, ce qui conduit une diminution de l'haptoglobine par consommation et une augmentation secondaire de la bilirubine non conjugue. Aprs dbordement de ces systmes de scurit, l'hmoglobine libre circule dans le plasma, passe dans le rein o elle est filtre, puis rabsorbe. Dans les cellules tubulaires, l'hmoglobine est dgrade mais y laisse des dpts d'hmosidrine. Aprs desquamation de ces cellules (4 6 jours), des grains de fer sont dtectables dans lurine par une coloration spciale (Perls), c'est l'hmosidrinurie. Quand le seuil rnal de rabsorption est dpass, l'hmoglobine est directement limine dans les voies urinaires. Rpte ou abondante, l'hmoglobinurie entrane une fuite de fer.
b. Signes cliniques
La "crise hmolytique" (aigu), est caractrise par un signe constant mais fugace, l'hmoglobinurie. Les urines ont une couleur rose, rouge ou "marc de caf" selon le degr de dgradation de l'hmoglobine. Il faut savoir la diffrencier d'une hmaturie o les hmaties sdimentent dans le bocal de recueil (ou aprs centrifugation). A ct de lhmoglobinurie, des signes inconstants peuvent tre retrouvs : - soit lis la cause, comme des signes de choc (douleurs lombaires) et d'insuffisance rnale aigu avec oligurie voire anurie dans l'hmolyse immunologique ou par toxine microbienne - soit lis la rapidit dinstallation de lanmie, comme des signes cardio-vasculaires ou d'hypoxie crbrale (pour un taux dhmoglobine bas) sous forme d'asthnie intense, voire de coma.
c. Signes biologiques
Ce sont ceux d'une hmolyse aigu. Les signes biologiques peuvent tre immdiats comme : - la chute de l'hmoglobine,
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- une hmoglobinmie plasmatique passagre (macroscopiquement, aprs centrifugation, le plasma est ros ou "laqu", distinguer selon le contexte dune hmolyse li une difficult de prlvement), - leffondrement de lhaptoglobine, - laugmentation des LDH (+++), signe non spcifique lie la destruction cellulaire, - on peut galement observer au niveau des urines, une hmoglobinurie (+++) pouvant passer inaperue. Le diagnostic diffrentiel doit tre fait avec l'hmaturie mais aussi avec une myoglobinurie ou une coloration des urines d'origine alimentaire ou mdicamenteuse. En 48 heures, la bilirubine non conjugue augmente. Aprs 4 6 jours, la rgnration dbute avec apparition de l'hyperrticulocytose. On peut observer galement une hmosidrinurie. 4.1.4.2.3. Hmolyse mixte Ce type dhmolyse rsulte d'une fragmentation mcanique des hmaties sur des obstacles intraluminaux (micro-angiopathie) ou du matriel de prothses cardiaques (anciennes valves, surtout), du fait de turbulences, plus marques lors de la dsinsertion de la prothse. Cette fragmentation des hmaties est responsable de la libration dhmoglobine dans les vaisseaux et de l'apparition de schizocytes, hmaties fragmentes et peu dformables, candidates l'hmolyse intra-tissulaire. En fonction de son intensit elle peut entraner une anmie chronique. Lhmolyse mixte est donc associe une schizocytose visible sur le frottis sanguin, une hyperbilirubinmie non conjugue avec diminution variable de lhaptoglobine et une rticulocytose variable en fonction de la cause (nulle en cas d'insuffisance rnale chronique lie une micro-angiopathie thrombotique), des rserves ncessaires la formation de nouvelles hmaties et de lanciennet de lhmolyse mixte. 4.1.4.3. Rgnration dbutante Dans un certain nombre de cas, on ne trouve ni signes hmorragiques, ni signes d'hyperhmolyse (bilirubine non conjugue et haptoglobine normales). Il faut alors penser la rparation d'une insuffisance d'rythropose (argnrative au moment du diagnostic) soit due l'introduction d'une thrapeutique corrigeant une carence (en vitamine B12, ou en acide folique par exemple) ou l'arrt d'un toxique pour l'rythropose (alcool, par exemple).
4.1.5. Anmies de mcanismes multiples

L'association d'un dfaut de production et d'une augmentation des pertes n'est pas exceptionnelle. Hormis le cas particulier des thalassmies, il s'agit gnralement de l'association de deux causes diffrentes, par exemple inflammation et hmolyse, insuffisance rnale et hmolyse, etc.
4.1.6. Conclusion
Sur le plan smiologique, une anmie est gnralement visible, presque toujours ressentie par le patient, et doit tre obligatoirement affirme et qualifie par le laboratoire.
4.2. Thrombopnie
Elle est dfinie par un chiffre de plaquettes < 150 G/L confirm aprs vrification sur frottis sanguin : il peut en effet sagir dune fausse thrombopnie par agrgation des plaquettes en prsence dEDTA (anticoagulant
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chlateur du calcium habituellement utilis pour la numration sanguine) et il faut imprativement liminer cet artefact. Les risques hmorragiques deviennent importants en dessous de 50 G/L.
4.2.1. Physiopathologie
Les causes de thrombopnies sont nombreuses. 4.2.1.1. Diminution de la production mdullaire des plaquettes en raison d'un nombre diminu de mgacaryocytes (prcurseurs des plaquettes) Aplasie, prolifration maligne d'une autre ligne cellulaire (leucmies), envahissement par des mtastases cancreuses. 4.2.1.2. Hyperdestruction priphrique des plaquettes - Thrombopnies virales Surtout chez lenfant et ladulte jeune. Un syndrome infectieux modr peut passer inaperu. Principaux virus en cause : rougeole, rubole, varicelle, plus souvent mononuclose infectieuse, cytomgalovirus, VIH et VHC. - Thrombopnies immunoallergiques mdicamenteuses Les principaux mdicaments en cause sont la quinine, la quinidine, les diurtiques de la famille des Thiazidiques, la digitoxine, la rifampicine et la vancomycine. Les ractions lhparine sont les seules tre frquentes et justifient la surveillance systmatique de la numration plaquettaire au cours du traitement. - Thrombopnies auto-immunes (Purpura thrombocytopnique idiopathique) 4.2.1.3. Squestration des plaquettes dans une rate hypertrophie Frquents et souvent modres.
4.2.2. Signes cliniques

Les hmorragies spontanes surviennent quand le nombre de plaquettes est infrieur 30 G/l. Les facteurs de risques sont : Intensit du syndrome hmorragique cutan : purpura ecchymotique dissmin, surtout si il est associ des hmorragies des muqueuses : pistaxis, mnomtrorragies, hmorragies buccales. La constatation dhmatomes, dhmorragies viscrales ou dhmorragies aux points de piqures, voquant un trouble de la coagulation associ. La prsence de cphales ou de signes cliniques neurologiques impose un scanner crbral. Le contexte clinique est important comme lge, la prsence de vasculopathie, une HTA, un traitement anticoagulant ou antiagrgant en cours, un dficit acquis ou congnital des facteurs de la coagulation.
4.2.3. Signes biologiques

Importance de la thrombopnie et des anomalies associes (leucocytes et hmaties). Le mylogramme est important dans le diagnostic tiologique, mme si il est parfois dlicat raliser dans un contexte de thrombopnie, la recherche dun envahissement mdullaire. La voie de la coagulation doit tre explore la recherche de CIVD.
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4.3. Neutropnie et agranulocytose

Elle correspond un nombre de PNN < 1,7 G/L. Le risque infectieux devient important au-dessous de 0,5 G/L. Lagranulocytose est une diminution isole et trs profonde des PNN en dessous de 0,2 G/L. Une agranulocytose constitue une urgence diagnostique et thrapeutique majeure. La diminution du nombre de polynuclaires neutrophiles peut tre due : - une diminution du pool circulant par excs de margination ou par hypersplnisme, - un dfaut de production mdullaire li labsence de progniteurs granuleux souvent d'origine toxique, de troubles de maturation des progniteurs (dysgranulopose) ou denvahissement mdullaire par d'autres cellules, malignes le plus souvent. - une destruction immunologique (processus auto-immun) ou immuno-allergique (mdicaments). Une neutropnie fait courir un risque infectieux corrl grossirement au degr du dficit et sa dure. Parfois l'infection se manifeste sous forme de lsions ulcro-ncrotiques car l'absence de polynuclaires ne permet pas la formation de pus. En cas d'agranulocytose (PNN < 0,2 G/L) l'infection, par la nature des agents infectieux en cause et la localisation des foyers, peut entraner la mort du patient. La neutropnie peut-tre isole ou associe d'autres cytopnies. Il existe une neutropnie ethnique physiologique chez les sujets noirs (PNN jusqu 0,8 G/L). Si la neutropnie est trs profonde (agranulocytose), un mylogramme doit tre ralis en urgence, afin de distinguer une atteinte priphrique dune atteinte centrale et de distinguer une atteinte granuleuse pure dune atteinte centrale de plusieurs lignes. Lagranulocytose est une atteinte centrale granuleuse pure. Une atteinte centrale de plusieurs lignes rentre dans le cadre du diagnostic dune pancytopnie ou dune bicytopnie (voir plus bas). 4.3.1.1. Agranulocytoses toxiques Dans cette forme, la cytotoxicit directe du mdicament (ou de ses mtabolites) sur les progniteurs granuleux est dose-dpendante. Il ny a pas de sensibilisation antrieure, lapparition de lagranulocytose est progressive. Cette forme survient au cours de traitement prolong. Lassociation dune thrombopnie ou dune anmie est rare. La liste des mdicaments incrimins est longue, incomplte et volue sans cesse. Gnralement, lorsquun nouveau mdicament est mis sur le march, il est dabord dcrit comme non toxique et son utilisation se rpand progressivement. Puis un cas dagranulocytose apparat, puis un second, puis un troisime. Lassociation devient marquante. Le mdicament en cause devient moins populaire ou est retir du march. Le nombre de cas diminue fortement. Ce sont donc souvent les tudes de pharmacovigilance qui mettent en vidence l'effet neutropniant de certains mdicaments. Toute agranulocytose doit donc imprativement tre dclare au centre de pharmacovigilance. 4.3.1.2. Agranulocytoses immuno-allergiques Les accidents immuno-allergiques relvent de 3 mcanismes distincts : Fixation initiale du mdicament (qui se comporte comme un haptne) sur le polynuclaire, induisant ainsi la synthse d'un anticorps; Liaison du mdicament avec un anticorps spcifique et formation d'un complexe immun ; Induction d'auto-anticorps par le mdicament.
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Le dbut est brutal, immdiatement aprs la rexposition au mdicament (quelques heures 2 jours) ou aprs un dlai de 7 15 jours s'il s'agit du premier contact. Il existe souvent un syndrome infectieux svre avec fivre leve, frissons, voire tat de choc. L'hmogramme montre une leucopnie importante (< 2 G/L) avec agranulocytose (< 0,2 G/L) sans anomalie des autres lignes (une thrombopnie modre n'est cependant pas exceptionnelle). Le mylogramme montre une moelle peu riche, avec atteinte de la ligne granuleuse soit complte, soit avec un dbut de rgnration marqu par la prsence de promylocytes. En effet il peut exister un aspect de blocage de maturation au stade promylocytaire, les promylocytes sont proportionnellement plus nombreux que normalement et il n'y a aucune cellule plus diffrencie dans la ligne mylode. Cet aspect de blocage correspond un dbut de rgnration et peut faire esprer une rgnration plus rapide avec larrt du mdicament. linverse, la moelle peu tre extrmement pauvre pratiquement sans cellules mylodes, ce qui correspond un stade plus loign de la rgnration. Les autres lignes sont normales, il existe souvent une plasmocytose ractionnelle.
Voici quelques mdicaments responsables d'agranulocytose pures, toxiques ou immuno-allergiques : amydopyrine, phnothiazines, certains sulfamides, mphnylindanedione, antithyrodiens, carbamazpine, bta-lactamines fortes doses.
4.3.1.3. Agranulocytoses auto-immunes non toxiques 4.3.1.3.1. Neutropnie nonatale iso-immune Cest lquivalent de la maladie auto-immune hmolytique li au groupe Rhsus du nouveau-n pour les antignes des polynuclaires. 4.3.1.3.2. Neutropnie chronique auto-immune Isole ou entrant dans le cadre d'un lupus rythmateux dissmin, d'une arthrite rhumatode, d'un syndrome de Sjgren, d'une granulomatose de Wegener ou d'une hpatite chronique. 4.3.1.3.3. Lymphocytose grands lymphocytes grains Prolifration clonale de lymphocytes T cytotoxiques/suppresseur. 4.3.1.3.4. Syndrome de Felty Cest lassociation dune polyarthrite de type rhumatode, dune neutropnie et dune splnomgalie. La plupart des syndromes de Felty correspondent une prolifration chronique de grands lymphocytes grains, gnralement T et clonales. Dans ce syndrome, il faut liminer une autre cause de neutropnie, en particulier mdicamenteuse (sels d'or). 4.3.1.4. Agranulocytose constitutionnelle (syndrome de Kostmann) Cest une maladie rare autosomale rcessive rsultant de la mutation de quatre gnes, ceux de la neutrophile lastase (ELA2), le gne GFI1, le gne HAX1 et les mutations activatrices du gne de la maladie de Wiskott-Aldrich (WASP). Elle dbute dans les premiers jours de vie par des infections graves, pouvant aboutir la mort en quelques mois. L'administration de G-CSF en sous-cutane est efficace et reprsente
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un progrs important. La moelle montre un blocage la transition promylocyte-mylocyte avec une absence de formes matures. 4.3.1.5. Agranulocytose cyclique Cest une maladie rare autosomale dominante caractrise par une agranulocytose cyclique se reproduisant tous les 21 jours (atteinte de llastase des sites diffrents du syndrome de Kostmann). La neutropnie parfois trs profonde dure 3 10 jours. Sa transmission est dominante. Elle est aussi amliore par le GCSF. 4.3.1.6. Neutropnie chronique idiopathique svre Chez certains patients, la neutropnie peut tre trs svre sans identification dtiologies. Avant de classer un patient dans cette catgorie, il est essentiel de bien exclure toute autre tiologie, en particulier la recherche dautoanticorps.

Lors dune neutropnie, on peut noter une fivre ou non parfois associe une atteinte des organes hmatopotiques. Lanamnse est galement importante en particulier les mdicaments pris rcemment et la situation psychologique (margination excessive des polynuclaires) Les signes cliniques sont beaucoup plus marqus en cas dagranulocytose, titre dangine ulcroncrotique ou dulcrations buccales, dinfection svre (poumons, tractus gastro-intestinal, sang, peau) avec mauvaise tolrance hmodynamique et/ou rsistance une antibiothrapie de premire intention bien conduite et fivre leve. Lagranulocytose nest pas associe un syndrome tumoral (ni hpatosplnomgalie, ni adnopathie). Les signes classiques dinfection, comme linflammation, la radio ou la fivre sont moins vidents chez un sujet neutropnique en raison de l'absence de polynuclaires responsables de la raction inflammatoire et de la formation de pus dcapitant ainsi les signes cliniques et radiologiques d'inflammation.

La neutropnie peut-tre isole, en particulier dans le cas dune agranulocytose ou tre associe d'autres anomalies de l'hmogramme : bi- ou pancytopnie, monocytopnie, leucoblastose...
4.4. Pancytopnie
Elle est dfinie comme la diminution simultane des 3 lignes mylodes (hmaties, polynuclaires neutrophiles, plaquettes) au-dessous des valeurs normales pour l'ge et le sexe. La gravit dpend de la profondeur de chaque cytopnie. Une neutropnie infrieure 0.5G/L peut tre responsable d'une infection bactrienne grave et une thrombopnie infrieure 20 G/L, dun syndrome hmorragique. L'anmie est gnralement de constitution progressive et, de ce fait, mieux tolre. La pancytopnie peut se limiter une bicytopnie, surtout au dbut (dure de vie : hmaties, 120 jours ; polynuclaires, 48-72 heures; plaquettes, 10 jours), mais impose la mme dmarche diagnostique. Le diagnostic dpend du contexte et du type de cytopnie et relve essentiellement du mylogramme (dans certains cas comme un hypersplnisme, celui-ci peut-tre vit). La symptomatologie clinique est lie lanmie (dyspne de repos, angor), la neutropnie
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(infections svres provoquant septicmie, choc, pneumopathie) et la thrombopnie (syndrome hmorragique avec hmorragies au fond d'il, hmorragies viscrales).
4.4.1. Pancytopnie centrale

La pancytopnie peut tre d'origine centrale par trouble de la production mdullaire (insuffisance mdullaire quantitative ou qualitative ou envahissement). La biopsie osto-mdullaire doit tre ralise dans la mesure o l'aspiration mdullaire seule ne peut apporter de certitude sur des anomalies telles que la dsertion du tissu mylode, la prsence de cellules mtastatiques ou l'existence d'une mylofibrose. Cette analyse peut donc ouvrir vers les diagnostics daplasie mdullaire, de fibrose ou denvahissement tumoral. 4.4.1.1. Aplasie Ce sont toujours des affections graves. La biopsie osto-mdullaire est indispensable au diagnostic, surtout en cas de doute diagnostique ou de moelle normale au mylogramme. Cest une pathologie rare caractrise par un dficit quantitatif de la production de cellules mylodes. Elle ralise en gnral le tableau complet de linsuffisance mdullaire globale avec atteinte des trois lignes. Les aplasies dorigine congnitale sont la maladie de Fanconi (autosomale rcessive), rechercher jusqu 45 ans, de pntrance variable, associant une anmie, une leucopnie, une thrombopnie par aplasie mdullaire, des malformations diverses osseuses et rnales et des taches pigmentaires, la dyskratose congnitale (syndrome de Zinsser-Engman-Cole), la thrombocytopnie amgacaryocytaire et le syndrome de Schwachman-Diamond. Les aplasies acquises sont varies mais il faut noter que dassez nombreuses aplasies mdullaires ne font pas la preuve de leur tiologie. La maladie de Marchiafava-Micheli (hmoglobinurie paroxystique nocturne) caractrise par lassociation dune hmolyse intra-vasculaire, de thromboses veineuses et dune aplasie mdullaire. Elle est due un dficit de fonction du gne PIGA situ sur le chromosome X, participant lajout de chane de glycophosphatidylinositol. Cette ancre permet lassociation de certaines protines la membrane cytoplasmique. Laplasie lie un thymome est rare. La pancytopnie peut tre lie une destruction physiologique acclre par les macrophages dans le cadre dun syndrome dactivation
macrophagique. Les aplasies toxiques sont varies dues des mdicaments comme les antimitotiques, les antimtabolites, la phnylbutazone, lamidopyrine, lhydantone, les sulfamides, les anti-thyrodiens de synthse, les sels dor, la pnicillamine, la colchicine, la ticlopidine ou linterfron. Dautres toxiques comme le benzne, tolune, solvants volatils industriels, des insecticides, des agents physiques (radiations ionisantes, rayons , rayons X, radio-isotopes en fonction de la dose reue) induisent des aplasies. Des infections virales peuvent galement induire des aplasies (hpatites non A, non B, non C ; rares cas dinfections EBV, CMV et HIV). 4.4.1.2. Mylofibrose La pancytopnie est lie laugmentation de la rticuline mdullaire conduisant une exclusion des prcurseurs hmatopotiques de la moelle osseuse. Elle relve de causes multiples dont les principales sont la splnomgalie mylode, certaines leucmies aigus, la leucmie tricholeucocytes, rarement des cancers mtastatiques, voire des fibroses post-radiothrapiques.
DCEM1, Hmatologie 2010 4.4.1.3. Envahissement tumoral
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La pancytopnie est lie au remplacement des cellules hmatopotiques par des cellules tumorales comme dans les leucmies aigus, les mylomes, les lymphomes, les leucmies lymphodes chroniques ou des mtastases de tumeurs solides. La pancytopnie peut se retrouver dans les mylodysplasies, associant une moelle riche avec un avortement intra-mdullaire. 4.4.1.4. Carence vitaminique (folates, vitamine B12) Le caractre trs macrocytaire des anmies mgaloblastiques nest absolument pas caractristique puisquil peut se rencontrer dans des dysmyloposes acquises. Seule la prsence de mgaloblastes sur le mylogramme permet le diagnostic. 4.4.1.5. Maladies de surcharge Rarement, une pancytopnie peut se retrouver au cours de maladies de surcharges lysosomales comme la maladie de Gaucher (dficit enzymatique en glucocrbrosidase, caractrise par des dpts de glucocrbroside notamment dans les macrophages de la moelle osseuse) et la maladie de Niemann-Pick (dficit de l'activit de la sphingomylinase acide, surcharge des cellules en sphingomyline). 4.4.1.6. Signes biologiques Il existe une relation entre la svrit de la cytopnie et le pronostic. La profondeur de la pancytopnie est value sur le taux dhmoglobine (< 8 g/dL), le nombre de polynuclaires neutrophiles (< 0,5 G/L) et de plaquettes (< 20 G/L). D'autres lments de l'hmogramme peuvent suggrer une orientation des investigations comme le VGM (trs augment (>120 fL) : voquer en premier une mgaloblastose ; modrment augment (<110 fL) : rechercher une mylodysplasie) et les rticulocytes trs diminus (<25G/L) : penser une aplasie mdullaire). La prsence dune rythromylmie doit faire penser une mylofibrose primitive ou un envahissement mtastatique d'un cancer. La prsence de cellules anormales la formule sanguine oriente vers diffrents diagnostics selon la nature des cellules (leucmie aigu en prsence de blastes, mylodysplasie en prsence d'anomalies morphologiques caractristiques des polynuclaires).
4.4.2. Pancytopnie dorigine priphrique

4.4.2.1. Hypersplnisme (cause n1) Lhypersplnisme est un syndrome d lexistence dune splnomgalie, mais sans lien direct avec le volume de celle-ci. Laugmentation du volume de la rate entrane ce syndrome, surtout lorsquil sagit de rate vasculaire (hypertension portale) ou de rates ractionnelles diverses avec hyperplasie de la pulpe rouge (splnomgalie des infections, etc.). Il est beaucoup plus rare au cours des splnomgalies malignes, mais il peut exister dans les hmopathies les plus diverses. Quel qu'en soit le mcanisme, le retentissement clinique nest que modr (neutropnie par margination dans la rate rarement < 1 G/L et la thrombopnie par accumulation des plaquettes dans la pulpe rouge est en gnral > 50 G/L) et lanmie est au contraire exceptionnelle (dans ce cas, cest une pseudo anmie par hmodilution). Il faut rechercher une hpatopathie.
DCEM1, Hmatologie 2010 4.4.2.2. Auto-immunit (bicytopnie plus frquente)
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Il y a hyperdestruction des cellules comme dans le syndrome d'Evans (anmie et thrombopnie) et le lupus rythmateux dissmin. Les rticulocytes sont alors augments.
4.5. Monocytopnie
Une diminution du nombre des monocytes circulants est classiquement observe au cours de la leucmie tricholeucocytes, associe une neutropnie.
4.6. Lymphopnie
Elle correspond un nombre de lymphocytes infrieur 1 G/L chez l'adulte et 2 G/L chez l'enfant. 4.6.1. Lymphopnie acquise Dans l'immense majorit des cas, il s'agit d'une lymphopnie acquise : - aigu lors des agranulocytoses toxiques (mais c'est alors le nombre des PNN qui prime dans l'interprtation smiologique !), - iatrogne, lors de radiothrapie et de chimiothrapie anti noplasique ou immunosuppressive, prescrites pour des affections hmatologiques ou non, - dans le cadre d'une immunodpression recherche pour favoriser une greffe d'organe (SAL, anti-CD3...) - lors d'affections virales et, en particulier, celles dues au HIV (dans ce cas, la lymphopnie est un lment constitutif du SIDA avec un dficit quantitatif et qualitatif des lymphocytes T CD4, constituant un lment majeur du pronostic). 4.6.2. Lymphopnie constitutionnelle Ces lymphopnies constitutionnelles sont exceptionnelles et constituent l'expression sanguine d'un tat d'immunodpression profonde mettant en jeu la vie des enfants qui en sont atteints. Ce sont le syndrome de Di George (hypoplasie ou d'aplasies thymiques) et les dficits immunitaires combins svres (DICS).
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5. Augmentation du nombre des cellules sanguines normales

5.1. Polyglobulie
La polyglobulie est caractrise par une lvation de lhmatocrite associe une augmentation du volume globulaire ou rythrocytaire total (ou masse sanguine). Homme : Hmatocrite > 54% ; Femme : Hmatocrite > 47%.
Il faut d'emble liminer les fausses polyglobulies dans lesquelles l'augmentation de lhmatocrite ne s'accompagnent pas d'une augmentation du volume rythrocytaire total comme les sujets de grande taille et plthoriques, la fausse polyglobulie microcytaire avec augmentation du nombre dhmaties sans augmentation de lhmoglobine et de lhmatocrite, hmoconcentration (dshydratation) avec diminution du volume plasmatique. Le diagnostic de polyglobulie vraie suggr par lhmatocrite est affirm par la mesure du volume globulaire total. tymologiquement, le terme de polyglobulie signifie "beaucoup de globules" (sous-entendu : "rouges"). Le syndrome polyglobulique correspond l'ensemble des signes (cliniques et biologiques) provoqus par l'augmentation volume globulaire total (>36mL/kg chez l'homme, 32mL/kg chez la femme). L'excs d'hmaties circulantes retrouv dans les polyglobulies provient d'une production accrue sous l'effet soit dune hyperscrtion drythropotine secondaire une hypoxie (insuffisance respiratoire chronique, cardiopathies, sjour prolong en altitude, tabagisme) ou une scrtion inapproprie d'EPO (maladies rnales), soit dune transformation dune cellule souche engage dans la diffrenciation rythrode (Maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive).
5.1.1.1. Hyperscrtion d'rythropotine L'rythropotine (EPO) est l'hormone de rgulation de l'rythropose. Elle est scrte par le rein pour 90% au moins, et par le foie pour 5 10%. Le stimulus physiologique de sa scrtion est l'tat d'oxygnation tissulaire de ces organes. Cette hyperscrtion est retrouve dans le cas des polyglobulies secondaires. 5.1.1.1.1. Hyperscrtion ractionnelle Elle est lie une hypoxie tissulaire prolonge, lhyperscrtion pouvant tre qualifie dapproprie . Elle est, due le plus souvent une hypoxie sanguine (dsaturation artrielle en oxygne et SaO2 < 92 %), provoque par : une diminution de l'O2 diffus travers la paroi alvolaire, dans l'insuffisance respiratoire chronique, cause la plus frquente des polyglobulies secondaires ; une diminution de l'O2 inspir chez un sujet vivant en haute altitude (> 3.000 mtres, situation quasi-impossible rencontrer en pratique) ; un shunt droit gauche entre circulation veineuse et artrielle.
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Elle peut tre due galement la prsence dune hmoglobine hyper-affine pour loxygne avec SaO2 normale, responsable d'une dlivrance moindre d'oxygne aux tissus. 5.1.1.1.2. Hyperscrtion pathologique Lhyperscrtion dEPO peut tre "inapproprie", n'obissant pas un mcanisme ractionnel mettant en jeu l'hypoxie et la rponse par le rein dans le cas daffections touchant des organes aptes scrter des facteurs rythropotiques dans les conditions normales comme le rein surtout (certains cancers, certaines polykystoses, certains kystes), le foie trs rarement (hpatome) et exceptionnellement, des tumeurs affectant d'autres organes, capables par leur transformation maligne de scrter des substances activit rythropotique (hmangioblastome du cervelet, par exemple). 5.1.1.2. Anomalie primitive et clonale d'une cellule souche pluripotente Elle a pour consquences : une prolifration rythroblastique indpendante de la prsence d'EPO, aboutissant un excs d'hmaties dans la circulation ; une prolifration associe, plus ou moins marque, des lignes granulocytaire et mgacaryocytaire (mais parfois absente). Il s'agit d'un syndrome myloprolifratif appel polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez. 5.1.1.3. Physiopathologie commune toute polyglobulie L'augmentation du volume rythrocytaire total et l'encombrement cellulaire ainsi cr aboutit une hyperviscosit sanguine corrle l'hmatocrite (exponentielle au-del de 60%) qui favorise le ralentissement circulatoire responsable terme : d'une diminution du transport d'oxygne et de l'oxygnation tissulaire au niveau du cerveau surtout, d'un risque de thrombose : la stase est propice au dveloppement d'un thrombus partir de facteurs activs de la coagulation non entrans, non limins par le flux sanguin ralenti. L'augmentation du volume rythrocytaire total aboutit galement une distension du lit vasculaire au niveau des vaisseaux distaux, surtout capillaires et petits vaisseaux, dans les territoires cutans et muqueux conduisant un travail cardiaque accru. 5.1.1.4. Physiopathologie spcifique la polyglobulie primitive La polyglobulie primitive est lie dans plus de 90% des cas la mutation du gne JAK2 dans un prcurseur des lignes rythrodes et plaquettaires. Le produit de ce gne est un lment essentiel de la cascade de signalisation intracellulaire de lrythropotine. La mutation JAK2 V617F aboutit lactivation de cette signalisation de manire constitutive dans les prcurseurs des hmaties et des plaquettes. Lactivation des plaquettes est exacerbe par cette mutation do majoration du risque de thrombose, surtout en cas de thrombocytose associe. Dans ce cas, les thromboses s'expriment sous forme de : - thrombose crbrale (frquente, c'est la complication redouter), - petits embols d'agrgats plaquettaires migrant dans les capillaires distaux, l'origine de douleurs brutales des extrmits. Le risque hmorragique est accru dans les polyglobulies primitives en cas de plaie cutane ou muqueuse du fait de la distension capillaire et des anomalies fonctionnelles plaquettaires.
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La splnomgalie est frquemment retrouve, linstar des syndromes myloprolifratifs, quand la rate devient le sige d'une rythropose ectopique.

5.1.2.1. Signes cliniques lis la polyglobulie L'rythrose, cest--dire la couleur rouge des tissus, est lie l'association de la concentration accrue en hmoglobine et de laugmentation du volume sanguin total. Elle doit tre observe au niveau des localisations suivantes : - la peau : sur les parties dcouvertes, c'est--dire le visage, les oreilles, le cou, la face palmaire des mains, - les muqueuses : la conjonctive oculaire est injecte, la langue, le palais, le pharynx surtout qui prend une couleur carmine. Il est important de noter que l'intensit de l'rythrose n'est pas corrle l'hmatocrite et il faut diffrencier lrythrose de la couperose avec son fin rticul de petits vaisseaux et de la "trogne enlumine" de l'alcoolique. 5.1.2.2. Signes cliniques lis l'hypoxie Lrythrose se double de cyanose dans les cas de dsaturation majeure en oxygne. 5.1.2.3. Signes cliniques lis lhyperviscosit Ces signes sont souvent regroups sous le terme de signes fonctionnels "neurosensoriels". Ces signes peuvent tre : - crbraux titre dasthnie, de cphales, dacouphnes, de mouches volantes, de vertiges reprsentant de frquents signes d'appel d'une polyglobulie ; - priphriques comme des paresthsies des extrmits (fourmillements des doigts). 5.1.2.3. Signes cliniques lis la distension vasculaire Il justifie l'examen du fond d'il. Les veines y sont dilates et la rtine sombre. 5.1.2.4. Signes cliniques spcifiques la polyglobulie primitive - douleurs de type rythromlalgique au niveau des orteils type de brlure ou de striction, calmes pour deux ou trois jours par de petites doses d'aspirine, ce qui laisse supposer qu'il s'agit bien d'embols d'agrgats plaquettaires ; - prurit au contact de la chaleur ou de l'eau (mcanisme inconnu) ; - splnomgalie dans 75% des cas. 5.1.2.5. Signes cliniques spcifiques des polyglobulies secondaires une hypoxie sanguine majeure - cyanose de couleur violace lie l'excs de doxyhmoglobine, touchant la peau et les muqueuses (lvres) d'o le nom de "maladie bleue" dans son expression extrme, - hippocratisme digital, c'est--dire dformation des doigts en "baguettes de tambour". 5.1.2.6. Signes cliniques spcifiques des autres causes de polyglobulie On peut rencontrer selon l'organe en cause :
DCEM1, Hmatologie 2010 - une hpatomgalie, - un gros rein, - un syndrome crbelleux.
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5.1.3.1. Signes biologiques communs toutes les polyglobulies 5.1.3.1.1. Dpistage Lhmatocrite est le critre le plus utilis pour raliser le dpistage des polyglobulies, tant le reflet le plus proche de laugmentation de la masse sanguine et de ses consquences. Homme : Hmatocrite > 54% ; Femme : Hmatocrite > 47%.
5.1.3.1.2. Confirmation Le diagnostic repose historiquement sur la mesure isotopique de la masse sanguine totale : le volume globulaire total est augment de plus de 20 % de la valeur thorique, soit > 36 ml/kg chez l'homme et > 32 ml/kg chez la femme. Cet lment permet de diffrencier les polyglobulies vraies des polyglobulies relatives lies avec une diminution du volume plasmatique. La confirmation dune polyglobulie primitive peut tre galement apporte par la prsence de la mutation JAK2 V617F (voir ci-dessous). 5.1.3.2. Signes biologiques spcifiques l'tiologie 5.1.3.2.1. Mutation JAK2 V617F Rcemment, une mutation unique de lenzyme activit tyrosine kinase JAK2 a t identifie dans des syndromes myloprolifratifs dont la polyglobulie primitive, la mylofibrose idiopathique et la thrombocytmie essentielle. Cette mutation remplace au niveau de lacide amin 617 de JAK2 une valine par une phnylalanine (mutation V617F) et est associe frquemment une perte dhtrozygotie du chromosome 9 sur lequel se trouve ce gne. La mutation V617F de JAK2 aboutit une activation constitutive de la voie dactivation passant par le rcepteur de lrythropotine. Cette mutation est retrouve principalement dans les polyglobulies primitives (incidence de lordre de 95 %), mais est galement dtecte dans la moiti des mylofibroses et des thrombocytmies essentielles. Le diagnostic de cette mutation est exclusivement molculaire. La recherche de cette mutation est devenue la porte dentre des investigations des polyglobulies remplaant la mesure isotopique de la masse sanguine totale faite in vivo tandis que la recherche de la mutation se fait in vitro sur le sang. 5.1.3.2.2. Biopsie mdullaire Une augmentation des 3 lignes mylodes l'hmogramme (GR, GB, Pq) est en faveur d'une polyglobulie primitive mais n'est ni spcifique (l'infection chronique pouvant entraner hyperleucocytose et hyperthrombocytose et l'insuffisance respiratoire chronique pouvant augmenter son activit mdullaire pour compenser), ni constante (des formes d'rythrocytose isole de la maladie de Vaquez existent). 5.1.3.2.3. Gaz du sang
DCEM1, Hmatologie 2010 Une SaO2 < 92% oriente vers une polyglobulie par hypoxie sanguine.
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5.2. Thrombocytose
Une thrombocytose (ou hyperplaquettose) est dfinie par un chiffre de plaquettes en gnral suprieur 450 G/L. La valeur seuil est mal dfinie du fait dun chevauchement du nombre de plaquettes en physiologie et dans les conditions pathologiques. Des seuils de 400 ou 500 G/L sont parfois utiliss. La thrombocytose entrane un risque de thromboses. Le risque hmorragique n'est important que pour des chiffres de plaquettes trs levs, suprieur 1.000 G/L. En rgle gnrale, absence de complications thrombotiques dans les thrombocytoses ractionnelles < 1.000 G/L. 5.2.1.1. Thrombocytoses secondaires Elles sont ractionnelles, transitoires, frquentes, le plus souvent modres (<1.000 G/L). Les causes de ces thrombocytoses secondaires sont varies, de mcanisme plus ou moins clair, et parfois associes chez un mme patient : Absence de rate (splnectomie surtout, asplnie rare); la prsence de corps de Jolly sur le frottis
sanguin constitue un fort argument en faveur de cette hypothse. Dans les heures qui suivent une splnectomie, quelle qu'en soit la cause, le nombre des plaquettes tend s'lever pour atteindre un maximum qui peut dpasser 1.000 G/L en une semaine et rgresser en un deux mois. Il reste parfois lev de manire permanente, aux alentours de 500 700 G/L, surtout lorsque persiste une cause de stimulation mylode, comme une anmie hmolytique non gurie par la splnectomie. Il est rare que des chiffres plus levs persistent, posant le problme d'une thrapeutique spcifique. Pendant la phase de thrombocytose prcoce aprs la splnectomie, il est prudent de prvenir les thromboses par des antiagrgants plaquettaires. Le syndrome d'asplnie, constitutionnel ou acquis (thromboses splniques rptes) peut s'accompagner d'une thrombocytose permanente souvent leve. Carence martiale, quelle qu'en soit l'tiologie. Maladies inflammatoires (connectivite, polyarthrite rhumatode...). Dpassant rarement 800 G/L,
elles se voient au cours de diverses maladies infectieuses et de syndromes inflammatoires. Elles sont gnralement associes une polynuclose neutrophile. Cancer. Elles sont assez frquentes, gnralement modres, Elles se rencontreraient plus
particulirement au cours de cancers broncho-pulmonaires. Elles sont pratiquement toujours expliques par le syndrome inflammatoire associ au cancer. Hmolyses importantes et hmorragies aigus, o la thrombocytose est directement lie la
rgnration mdullaire. Corticothrapies prolonges. Thrombocytoses de rebond la suite du traitement d'une thrombopnie priphrique ou d'une
stimulation mdullaire franche (hmorragies abondantes, anmie hmolytique aigu ou chronique, facteurs de croissance).
DCEM1, Hmatologie 2010 5.2.1.2. Thrombocytoses primitives
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Ces thrombocytoses "essentielles", primitives, chroniques, plus rares et habituellement plus leves (jusqu' 2.000 G/L) avec risque thrombotique accru sont la consquence dun syndrome myloprolifratif, plus rarement dun syndrome mylodysplasique. Thrombocytmie essentielle (TE), en premier,
La thrombocytmie essentielle est associe la mutation de JAK2 V617F dans la moiti de ces cas et du rcepteur de la thrombopotine MPL au niveau du tryptophane 515 dans 5% des cas. Autres syndromes myloprolifratifs comme la leucmie mylode chronique, la polyglobulie
primitive (maladie de Vaquez) et la mylofibrose primitive. Certains syndromes mylodysplasiques (anmies sidroblastiques, syndrome 5q-).

La principale consquence des thrombocytoses permanentes est laugmentation de risque de thromboses d la formation dagrgats plaquettaires dans la circulation. Le risque devient trs important au-dessus de 1.000 G/L. Les complications vasculaires, thrombotiques et hmorragiques reprsentent les causes principales de morbidit et de mortalit de la thrombocytmie. 5.2.2.1. Manifestations vasculaires Les manifestations cliniques les plus caractristiques sont les manifestations vasculaires. Il s'agit tantt de manifestations vasculaires intressant la microcirculation, tantt de thromboses qui peuvent survenir dans les territoires artriels ou veineux. Les accidents ischmiques transitoires sont lis une obstruction passagre de la microcirculation, due une activation in vivo des plaquettes l'intrieur des artrioles. Parmi ces accidents, ceux qui sont observs au niveau des extrmits des membres, nomms rythromlalgie, mritent une mention toute particulire. Observs au niveau des orteils, plus rarement des doigts, ils sont caractriss par une douleur, une sensation de brlure, une augmentation de la chaleur locale et une modification de la couleur cutane survenant dans le mme territoire que la douleur et prdominant la plante des pieds ou la pulpe des orteils. Ces manifestations sont trs souvent unilatrales ou prdominent au moins d'un ct. A l'inverse, la rougeur pommele peut faire place une rythrocyanose puis une zone de ncrose, le plus souvent limite. Elle peut l'inverse aboutir la gangrne plus ou moins limite d'un orteil. Ces
manifestations ischmiques transitoires sont susceptibles de frapper d'autres territoires artriels, msentriques (angor du grle) ou vasculaires crbraux. Il s'agit toujours d'accidents dbut brutal, rversibles, durant quelques secondes quelques minutes. Il s'agit tantt de manifestations ne comportant pas de signes vidents de localisation : troubles de l'quilibre, dysarthrie, obscurcissement bilatral de la vue. L'existence de crises convulsives a galement t signale. Il peut s'agir au contraire de manifestations localises : mono- ou hmiparsie, troubles oculaires unilatraux transitoires, amaurose, scotome scintillant, accs de diplopie. 5.2.2.2. Manifestations thrombotiques Les manifestations thrombotiques proprement dites survenant dans les territoires artriels posent un autre type de problme en raison de la mise en jeu du pronostic vital, parfois dans l'immdiat, et du risque de squelles graves long terme. Il s'agit de thromboses pouvant intresser les territoires coronaires, causes
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d'infarctus du myocarde survenant parfois chez des individus jeunes sans facteur de risque ou responsables d'un angor instable. Elles peuvent intresser les territoires crbraux, responsables d'accidents vasculaires irrversibles. L'association d'une thrombocytmie essentielle l'obstruction d'une artre carotidienne, la survenue de thromboses dans les territoires des artres priphriques, sont possibles. Les thromboses veineuses sont plus rares. Elles sont superficielles ou profondes, alors sources d'embolie pulmonaire. Certaines localisations mritent une mention particulire : thrombose des corps caverneux avec priapisme, thrombophlbite crbrale ou thrombose du sinus longitudinal suprieur avec cphales et dme papillaire chronique, surtout thrombose survenant dans les territoires splanchniques. Le syndrome de Budd-Chiari en constitue l'expression la plus caricaturale (lui-aussi associ dans la moiti des cas la mutation JAK2 V617F). Il peut aussi s'agir de thrombose porte. Les syndromes myloprolifratifs jouent, dans l'tiologie de l'obstruction des veines sus-hpatiques, un rle prdominant une fois limines les autres grandes tiologies, tels une hmoglobinurie paroxystique nocturne ou un syndrome des antiphospholipides. La thrombocytmie y joue un rle au mme titre que la polyglobulie. Dans la moiti des cas, ce syndrome myloprolifratif est latent, c'est--dire dpourvu des critres biologiques habituels. 5.2.2.3. Manifestations hmorragiques Les hmorragies sont observes plus volontiers pour des chiffres trs levs de plaquettes (> 1.000G/L). Les hmorragies spontanes sont le plus souvent cutano-muqueuses et modres : pistaxis, gingivorragies, ecchymoses. Les hmarthroses, les hmatomes musculaires et les ptchies sont pratiquement inconnus. Les hmorragies digestives sont parfois abondantes et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Leur exploration fibroscopique et coloscopique napportent gnralement aucune explication satisfaisante sur l'origine du saignement. Elles peuvent tre occultes, responsables d'anmie hypochrome hyposidrmique. 5.2.2.4. Signes spcifiques la thrombocytmie essentielle Il existe inconstamment une splnomgalie.

La thrombocytose est dfinie par une numration plaquettaire > 450 G/L (500 G/L pour certains : il existe des sujets normaux un taux compris entre 450 et 500, ce qui nest plus le cas au-dessus de 500). Les causes les plus frquentes, mme avec un niveau de plaquettes trs lev sont les thrombocytoses ractionnelles (88% avec 12% de syndromes myloprolifratifs dans une srie avec des plaquettes suprieures 500 G/L et 82% avec 14% de syndromes myloprolifratifs dans une srie avec des plaquettes suprieures 1.000 G/L).
5.3. Hyperleucocytose
Il s'agit d'une augmentation du nombre de GB au-dessus des valeurs normales pour l'ge, le sexe et l'tat physiologique. L'hyperleucocytose peut-tre plus ou moins importante (12-15 G/L jusqu 200-300 G/L) et doit bien entendu tre interprte avec les donnes de la formule. Elle peut tre ractionnelle, bnigne (ex : hyperleucocytose avec polynuclose neutrophile en raction une infection bactrienne) ou au contraire maligne (ex : hyperleucocytose avec blastes circulants dans le cadre d'une leucmie aigu).
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5.4. Polynuclose neutrophile

Elle correspond un nombre de polynuclaires neutrophiles (PNN) > 7 G/L. Elle s'accompagne le plus souvent mais pas toujours d'une hyperleucocytose.
Dans certains cas, la polynuclose est physiologique et peut atteindre 15-20 G/L chez le nouveau-n dans la premire semaine de vie et les prmaturs, 9-15 G/L au cours du dernier trimestre de la grossesse, 9-12 G/L chez tout individu aprs un effort physique ou en priode post-prandiale. 5.1.1.1. Polynuclose ractionnelle Elle est lexpression dun processus pathologique plus ou moins vident - soit par mobilisation du pool margin ou du pool mdullaire de rserve, sous l'effet de certains stimuli : effort physique, adrnaline, hydrocortisone, endotoxines bactriennes, fraction du complment (C3a). - soit par stimulation de la granulopose au cours des processus infectieux bactriens, des tats inflammatoires et des ncroses tissulaires. Le contexte peut-tre vocateur : Infections bactriennes (abcs, angine, appendicite, panaris, infections gnitales et urinaires). En pratique, les polynucloses survenant dans le cadre dune infection aigu, en particulier fbrile sont gnralement de diagnostic vident. La polynuclose neutrophile est dailleurs un lment important du diagnostic de certaines infections aigus (appendicite, pneumonies,...). La mylmie (passage sanguin de formes jeunes mdullaires de la diffrenciation granuleuse) est possible. Linfection peut-tre localise (abcs, angine, panaris, appendicite) ou gnralise (septicmie); Maladie inflammatoire volutive (polyarthrite rhumatode,...) ; Raction allergique aigu ; Ncrose tissulaire (infarctus du myocarde, pancratite aigu,...) ; Hmorragie ou hmolyse importantes ; Cancer ou maladie de Hodgkin volus et connus ; Traitement par le lithium ou les corticodes ; Exposition au benzol et aux irradiations (mtiers risque) ; Tabagisme (> 15 cigarettes/jour). Cest une cause trs frquente, surtout chez les sujets qui inhalent la fume. La polynuclose est frquente pour une consommation suprieure 15-20 cigarettes par jour. Elle reste en principe modre. Elle cesse en 3 6 semaines larrt du tabac. En l'absence de contexte vocateur, il faut rechercher un syndrome inflammatoire. L'augmentation de la VS, de la CRP, du fibrinogne pousse rechercher une tumeur ou une infection profonde mais une infection latente peut s'accompagner d'une VS normale. Il existe de rares polynucloses congnitales. 5.1.1.2. Polynuclose primitive Elle correspond la polynuclose neutrophile d'un syndrome myloprolifratif. Cette situation o seuls les PNN seraient augments est rare. L'augmentation du nombre de PNN est gnralement accompagne de cellules granulocytaires immatures (mylmie).
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Elle est retrouve principalement dans la leucmie mylode chronique, des syndromes myloprolifratifs / dysplasiques comme la leucmie mylomonocytaire chronique (LMMC) de l'adulte et dautres syndromes myloprolifratifs.

Les principaux critres dinvestigation des polynucloses sont : lge (jusqu' 20 G/L PNN chez le nouveau n) ; les circonstances d'apparition (jusqu' 20 G/L PNN dans la 2me moiti de la grossesse, aprs un traumatisme, une hmorragie ou une hmolyse aigu) ; la fivre (une infection bactrienne entrane une polynuclose pouvant atteindre parfois 40 50 G/L) ; les douleurs (abcs, angine, appendicite, maladies inflammatoires, rhumatismales, RAA, infarctus du myocarde, pancratite) ; les habitudes de vie (tabagisme) ; le mtier (intoxication au benzol, radiations) ; les mdicaments (corticodes, lithium).

Il est important dtablir si la polynuclose est isole ou associe : - d'autres anomalies numriques et/ou qualitatives de l'hmogramme (mylmie) et des plaquettes, - des signes biologiques dinflammation (VS acclre, CRP augmente...) dans les infections chroniques et les cancers. En l'absence de contexte vocateur, une polynuclose doit faire voquer avant tout une infection bactrienne localise ou gnralise (septicmie), plus volontiers aigu mais aussi chronique. Il sagit parfois dun foyer cach ncessitant des investigations complmentaires plus ou moins complexes.
5.4. Hyperosinophilie
Augmentation du nombre de polynuclaires osinophiles (PNEo) circulants au-dessus de 0,5 G/L (vrifie sur plusieurs numrations) quel que soit le pourcentage dans la formule sanguine.
Les principales causes sont les dermatoses prurignes, les helminthiases et les allergies. On parle d'hyperosinophilie "modre" entre 0,5 et 1,5 G/L et d'hyperosinophilie "majeure" au-del de 1,5 G/L. Lorsqu'elle n'est pas trs importante, elle ne constitue qu'un signe biologique, sans consquence pathologique, dont l'intrt est d'orienter le diagnostic. Dans certains cas, trs rares, les PNEo en trs grand nombre (plusieurs milliers), peuvent provoquer des lsions endothliales vasculaires et tissulaires par toxicit des enzymes protolytiques et des protines contenues dans les granulations des polynuclaires osinophiles. Les manifestations peuvent tre cutanes, pulmonaires, neurologiques, cardiaques... Le plus souvent, lhyperosinophilie sanguine (HES) est ractionnelle : - une parasitose, en soulignant que toute parasitose dcele n'explique pas l'hyperosinophilie : seuls les vers peuvent tre considrs comme responsables ; les protozoaires (amibe, plasmodium...) ne provoquent pas d'hyperosinophilie (sauf toxoplasme : HES modre et inconstante). Chez un sujet n'ayant jamais
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quitt l'Europe, on recherchera les signes d'une ascaridose, oxyurose (surtout chez l'enfant), distomatose, hydatidose, infestation par le tnia et les larva migrans (surtout Toxocara canis). Chez un sujet ayant sjourn aux Antilles : bilharziose intestinale, anguillulose, ankylostomiase et filariose. Chez un sujet ayant sjourn en Afrique noire, en plus des diagnostics prcdents, penser la bilharziose urinaire et l'onchocercose. Chez un sujet ayant sjourn en Afrique du nord, en plus des diagnostics europens, penser la bilharziose urinaire et l'chinococcose. Chez un sujet ayant sjourn en Asie, on voquera surtout la distomatose et les filarioses. - une affection allergique : asthme, rhinites et tracho-bronchites allergiques, urticaire, allergie mdicamenteuse (pnicilline, iode...). - une affection cutane : pemphigus, dermatite herptiforme, eczma, psoriasis, mycosis fungode. - une infection : scarlatine, rythme multiforme. - une collagnose : priartrite noueuse, angite. - un cancer profond. Parfois, elle est "primitive", lment constitutif d'une hmopathie maligne, certaines leucmies aigus (parfois l'hyper osinophilie est uniquement mdullaire) et syndromes myloprolifratifs.
5.4.3. Valeur smiologique

Une dmarche mthodique d'investigation s'impose devant la dcouverte de toute hyperosinophilie sanguine (PNEo > 0,5 G/L). L'anamnse, le contexte clinico-biologique, mais aussi les caractristiques de l'hyperosinophilie (niveau, anciennet, courbe volutive) sont des lments indispensables l'enqute diagnostique. L'HES sanguine peut tre associe un nombre d'affections trs vari. Elle peut n'tre qu'un signe annexe ou reprsenter au contraire un lment caractristique de la maladie (HES massive, HES persistante, dermatose, poumon osinophiles). En raison de leur frquence, les causes parasitaires, allergiques, mdicamenteuses sont d'abord voques. L'hyperosinophilie apparat parfois au premier plan comme un lment caractristique de la maladie (dermatoses, poumon osinophile...). Dans d'autres circonstances, elle n'est qu'un signe associ des affections trs varies, parfois graves (maladies de systme). Plus rarement, l'hyperosinophilie ne s'accompagne d'aucun lment vocateur et l'enqute tiologique demeure infructueuse : syndrome d'hyperosinophilie essentielle (SHE). 5.4.3.1. Hyperosinophilies majeures (> 1,5 G/L) La dcouverte d'une HES sanguine massive (> 1,5 G/L) isole ou associe des signes plus ou moins spcifiques doit d'abord faire rechercher une parasitose. En seconde intention, on voque une hmopathie maligne sous-jacente ou un SHE. 5.4.3.1.1. Parasitoses tropicales et autochtones Il s'agit le plus souvent d'helminthiases tissulaires, notamment digestives. Le diagnostic est confirm par des examens complmentaires classiques (srodiagnostic parasitaire ralis la phase prcoce, examens rpts des selles raliss la phase d'tat) ou plus spcifiques (examen endoscopique, biopsie...). La notion de sjour, mme ancien, en zone d'endmie parasitaire, doit tre recherche. On peut diffrencier les parasitoses cosmopolites des parasitoses tropicales. 5.4.3.1.2. Hmopathies
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Il n'est pas toujours ais d'tablir un lien entre une HES et le dveloppement d'une hmopathie sousjacente. L'HES est massive de manire inconstante. LHES peut tre lie au clone malin dans les syndromes myloprolifratifs, en particulier la rare leucmie polynuclaires osinophiles associe au rarrangement FIP1L1-PDGFRA, importante diagnostiquer du fait de son extrme sensibilit au inhibiteurs de tyrosine kinase comme limatinib. Une HES peut galement tre retrouve dans la leucmie mylode chronique (LMC) et la leucmie mylomonocytaire chronique. LHES peut tre ractionnelle comme dans la maladie de Hodgkin, les lymphomes malins non hodgkiniens et les lymphomes pidermotropes (syndrome de Szary, mycosis fungodes) ou plomorphes. 5.4.3.1.3. Syndrome hyperosinophilique idiopathique ou essentiel (SHE) Dans certaines circonstances, l'enqute tiologique demeure infructueuse devant une HES sanguine massive. La situation devient proccupante lorsque celle-ci reste leve et persiste. Certains signes associs l'HES chronique (hpatomgalie, splnomgalie, anmie, thrombopnie...) incitent voquer une hmopathie (syndrome myloprolifratif, mylodysplasique), mais cette hypothse ne peut tre confirme, ni par l'volution clinique, ni par les rsultats d'examens spcialiss. Ce syndrome est dfini par : une osinophilie suprieure 1,5 G/L ; persistant plus de 6 mois ; sans tiologie apparente ; avec lsions viscrales : fibrose endomyocardique, infiltrat pulmonaire ou localisations digestives osinophiles. Certains cas se rapprochent de syndromes myloprolifratifs, dautres qui comportent lvation des IgE et angioedmes sont plus bnins et sensibles aux corticodes. Le caractre d'entit pathologique attribu au SHE est, en fait, discutable en raison d'une expression clinique et de modalits volutives trs variables. C'est un diagnostic d'exclusion qui ne peut tre voqu qu'aprs une enqute tiologique rigoureuse. Ce syndrome est marqu par une nette prdominance masculine (80 %) avec un ge de survenue situ habituellement entre 20 et 50 ans. 5.4.3.2. Hyperosinophilies modres (0,5-1,5 G/L) 5.4.3.2.1. Parasitoses autochtones Les principales causes sont les infections par les oxyures, le tnia, lanisakis, lchinocoque ou le trichocphale. Les examens complmentaires (Scotch-test, srologie, examen des selles la recherche d'oeufs ou d'anneaux...) contribuent souvent orienter ou confirmer le diagnostic. 5.4.3.2.2. Allergie Le contexte est souvent trs vocateur dans les maladies allergiques (notion de terrain atopique). L'HES est la consquence d'une raction d'hypersensibilit diffrents allergnes (pollens, acariens, moisissures, phanres d'animaux, mdicaments comme les -lactamines...). L'HES sanguine est souvent modre et fluctuante. En revanche, on peut noter l'afflux de PNEo dans certains tissus (muqueuse nasale, conjonctivale, bronchique, peau...) induisant des signes spcifiques (rhinite, conjonctivite, asthme, dermatite atopique, urticaire...).
DCEM1, Hmatologie 2010 5.4.3.2.3. Mdicaments et toxiques
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Une cause mdicamenteuse doit tre recherche, de principe, devant toute HES sanguine. Le plus souvent, l'enqute est dlicate et l'implication d'un mdicament difficile tablir (liste non limitative : anti-infectieux, AINS, psychotropes, hypoglycmiants, anticoagulants...). Les mcanismes en cause sont varis et ne dpendent pas tous d'un processus allergique. C'est le plus souvent l'arrt du traitement qui permet de confirmer l'origine mdicamenteuse de l'HES. Une HES peut aussi s'observer chez des sujets dialyss (emploi de membrane de cuprophane ou utilisation de formaldhyde pour la strilisation), ou aprs splnectomie ou radiothrapie. Des intoxications chroniques peuvent aussi entraner une HES (sulfate de cuivre, vapeur de mercure, benzne, huile toxique...). 5.4.3.2.4. Cancers Une HES peut rvler l'existence d'un processus oncogne secondaire la production de cytokines par le clone malin ou un processus ractionnel li au dveloppement de la tumeur. 5.4.3.2.5. Maladies de systme L'HES peut n'tre qu'un signe associ qui s'intgre dans un contexte de maladies de systme. Dans ces circonstances, d'autres manifestations clinico biologiques apparaissent souvent au premier plan (syndrome inflammatoire, signes d'atteintes viscrales...) comme la priartrite noueuse, langite de Churg et Strauss (dans ce cas, l'HES peut tre massive, > 5 G/L) et la fasciite osinophiles (maladie de Schulman), Dans les maladies auto-immunes, l'HES est rare, hormis le cas du pemphigus et de la pemphigode bulleuse. 5.4.3.2.6. Dficits immunitaires LHES peut accompagner les syndromes de Wiskott-Aldrich, de Job (hyperIgE) et d'Omenn. 5.4.3.2.7. Divers - Radiothrapie, brlures tendues. - Maladie de Crohn, de Whipple, rectocolite hmorragique. - Splnectomie. - Maladie d'Addison. - Infarctus du myocarde.
5.5. Basocytose
Les polynuclaires basophiles (PNB) sanguins sont peu nombreux chez le sujet normal (<0,1 G/L). On utilisera le terme de basocytose pour dfinir une lvation de leur nombre au-dessus de 0,1 G/L ( distinguer du terme basophilie qui traduit une nuance bleue du cytoplasme de cellules colores au MayGrnwald-Giemsa sur frottis sanguin). La basocytose est surtout observe au cours des syndromes myloprolifratifs, avec un pourcentage des PNB qui reste < 5% dans la majorit des cas : - rare dans la thrombocytmie essentielle ; - frquente mais discrte au cours de la polyglobulie primitive et de la mylofibrose primitive ;
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- habituelle au cours de la leucmie mylode chronique (parfois associe une hyper osinophilie), dont elle est un lment important du diagnostic.
5.6. Monocytose
Elle correspond un nombre de monocytes > 1 G/L.
5.6.1.1. Monocytose ractionnelle Elle est retrouve dans certaines maladies infectieuses bactriennes, virales ou parasitaires ou suite une agranulocytose aigu mdicamenteuse o elle signe le dmarrage d'une intense rgnration granulocytaire. 5.6.1.2. Monocytose primitive Dans ce cas, la monocytose est produite par un clone cellulaire malin en gnral mdullaire dans de rares affections hmatologiques, qu'elles soient aigus ou chroniques (leucmies aigus, leucmie mylomonocytaire chronique).
5.6.2. Valeur smiologique

Ici plus que jamais on s'attachera au contexte clinique, mais aussi biologique, avec le renfort que peut apporter la constatation d'autres anomalies hmatologiques.
5.7. La lymphocytose
Elle correspond une lvation du nombre absolu de lymphocytes > 4 G/L chez l'adulte et > 8 G/L chez l'enfant. La lymphocytose relative , base sur le pourcentage de lymphocytes dans la formule sanguine n'a aucun intrt : il peut s'agir d'une hyperlymphocytose mais aussi d'une neutropnie et les deux problmes sont entirement diffrents. Par ailleurs, il faut se rappeler que chez le jeune enfant le nombre de lymphocytes est nettement plus lev physiologiquement, atteignant 6-7 G/L dans certains cas dans les deux premires annes, et qu'il peut rester parfois suprieur 4 G/L jusqu' 8 10 ans.
La morphologie des cellules (normale ou non, avec prsence ou non de cellules mononucles hyperbasophiles) est fondamentale pour l'orientation du diagnostic. 5.7.1.1. Lymphocytose ractionnelle La lymphocytose ractionnelle ne fait qu'exprimer un processus de dfense de l'organisme entranant une multiplication et une mobilisation des lymphocytes. Pour le biologiste, cet tat ractionnel s'exprime par un polymorphisme de ces cellules (plus ou moins grandes, plus ou moins basophiles). 5.7.1.1.1. Infections Cause presque exclusive des lymphocytoses de l'enfant

Maladie de Carl Smith
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Lymphocytose infectieuse aigu bnigne de lenfant et du jeune adulte, dans un contexte infectieux de type viral (rhino-pharyngite, gastro-entrite...). La lymphocytose est rarement > 50 G/L.
Syndrome mononuclosique
Lymphocytose souvent modre, parfois leve (> 20 G/L), polymorphe, avec co-existence de lymphocytes normaux, lymphocytes grains, lymphocytes hyperbasophiles, grandes cellules mononucles cytoplasme hyperbasophile ( CMHB , il s'agit de lymphocytes T en raction immune contre diffrents antignes), lymphoplasmocytes, plasmocytes, quelques cellules d'aspect " blastique ". Les tiologies sont la mononuclose infectieuse (primoinfection EBV = mononuclose infectieuse), linfection CMV, la rubole (nombreux plasmocytes), la toxoplasmose, les oreillons, la rougeole, la varicelle et plus rarement primoinfection VIH, hpatites virales, herps. Attention, ne pas confondre syndrome mononuclosique et monocytose.
Coqueluche
Toux et contexte (enfant non vaccin) Lymphocytose leve (15 30 G/L, parfois >100 !) avec petits lymphocytes matures, parfois clivs.
Autres infections bactriennes (rarement en cause)
Syphilis, rickettsioses, tuberculose 5.7.1.1.2. Thyrotoxicose 5.7.1.1.3. Maladies auto-immunes Lupus, polyarthrite rhumatode 5.7.1.2. Syndromes lymphoprolifratifs Les syndromes lymphoprolifratifs sont des prolifrations malignes de lymphocytes tumoraux partir du tissu lymphode (ganglions, rate, amygdales, moelle osseuse, plaques de Peyer). Le terme regroupe plusieurs types de maladies, d'volution chronique, plus ou moins agressive. La cytologie des lymphocytes permet une orientation du diagnostic confirm par limmunophnotypage de ces cellules. Ce sont les tiologies dominantes des lymphocytoses de l'adulte. Le clone lymphocytaire engendre le plus souvent des cellules dont les proprits d'immunocomptence sont altres. Le dficit immunitaire se traduit par des infections rptes. Le dveloppement d'un clone cellulaire peut avoir comme point de dpart la moelle osseuse ou le systme lymphode (ganglion, rate, formations lymphodes autres). Une immunoglobuline monoclonale, le plus souvent IgM, est associe dans 10% des cas. Une auto-immunisation, gnralement anti-rythrocytaire, avec ou sans anmie hmolytique et avec test de Coombs positif existe dans 10 25% des cas. Ces affections apparaissent surtout chez les sujets gs (au del de 55 ans). La plus frquente est la leucmie lymphode chronique (LLC). Toute lymphocytose de ladulte qui persiste 2 mois sans rgresser est trs vraisemblablement une leucmie lymphode chronique. 5.7.1.2.1. Leucmie lymphode chronique
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La LLC est une prolifration maligne de lymphocytes ayant le plus souvent la morphologie du petit lymphocyte. C'est une pathologie frquente (1 nouveau cas par an pour 30.000 habitants) surtout aprs 60 ans. Il s'agit d'une prolifration monoclonale B dans 95% des cas exprimant des chanes et CD19+, CD20+, CD5+ (marqueur T aberrant) et CD23+. Le diagnostic est trs habituellement celui d'une hyper-lymphocytose. Noter qu'elle est rare avant 40 ans, n'existe pas chez l'enfant, et qu'elle est exceptionnelle en Extrme-Orient. La splnomgalie est inconstante. Plus rarement, on trouve une hpatomgalie, des tumeurs amygdaliennes ou salivaires, voire cutanes, digestives, ou pulmonaires. L'examen clinique est souvent tout fait normal. L'aspect morphologique des cellules (monomorphe) et leur immunophnotypage sont essentiels. 5.7.1.2.2. Maladie de Waldenstrm (ou lymphome lymphoplasmocytaire) C'est une prolifration maligne monoclonale de lymphocytes B qui voluent jusqu'aux plasmocytes, et sont responsables de la scrtion dans le srum d'une IgM monoclonale. Les lymphocytes sont CD10+, CD20+, CD5+, CD38+. C'est une affection rare, qui reprsente environ 2% des hmopathies malignes. L'envahissement lymphode de la moelle est la principale particularit hmatologique, avec des lymphocytes, des plasmocytes, des lymphoplasmocytes trs basophiles, et souvent des mastocytes. La macroglobulinmie monoclonale peut tre souponne devant la prsence de rouleaux rythrocytaires sur frottis sanguin et une trs forte acclration de la vitesse de sdimentation. L'lectrophorse du srum met en vidence un pic, habituellement situ dans la zone des gammaglobulines, et l'immunofixation montre qu'il s'agit d'une IgM monoclonale. 5.7.1.2.3. Leucmie tricholeucocytes La leucmie tricholeucocytes est une variante rare d'hmopathie chronique mdullaire cellule B dont le diagnostic est essentiellement morphologique. La cellule leucmique est un lymphocyte avec de nombreuses projections cytoplasmiques lui donnant un aspect chevelu. Elle est FMC7+, CD5-, la diffrence des LLC. Le diagnostic est d'autant plus important que cette maladie bnficie de traitements nouveaux spectaculairement efficaces. Elle se traduit par une splnomgalie inconstante parfois volumineuse, rarement des adnopathies, de frquentes infections svres et rcidivantes, parfois des vascularites ou des manifestations articulaires. L'hmogramme montre une pancytopnie et particulirement lassociation neutropnie - monocytopnie. Lanmie est souvent majore par une hmodilution. Les tricholeucocytes sont en nombre variable dans le sang,. La moelle est le sige d'une infiltration de tricholeucocytes plus ou moins importante associe une fibrose qui explique la frquente pauvret du mylogramme. 5.7.1.2.4. Phases leucmiques des lymphomes petites cellules Parfois dits indolents , ces lymphomes sont d'volution lente mais progressive et la chimiothrapie n'en permet habituellement pas la gurison.
Lymphome folliculaire
Les lymphomes folliculaires reprsentent plus de 20% des LNH. Ils se traduisent par des adnopathies superficielles et/ou profondes avec une frquente infiltration mdullaire. Larchitecture du ganglion est folliculaire, avec des cellules centroblastiques et centrocytiques comme dans un centre germinatif normal. Il
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existe gnralement une translocation t(14;18) qui transfre le gne BCL2 du chromosome 18 vers la rgion des gnes des chanes lourdes des immunoglobulines sur le chromosome 14, do une hyper-expression de la protine BCL2 et une rsistance l'apoptose.
Lymphomes lymphocytiques
Les lymphomes lymphocytiques petits lymphocytes ont une volution spontane longue (plus de 10 ans) comparable celle d'une LLC, avec une volution plus frquente vers une transformation en lymphome grandes cellules, comme dans le syndrome de Richter.
Lymphomes du manteau
Les lymphomes du manteau sont habituellement dissmins avec polyadnopathies, splnomgalie, atteinte mdullaire, amygdalienne, voire colique ralisant l'aspect d'une polypose. Ils ont longtemps t considrs comme des lymphomes petites cellules de bon pronostic. En fait, le pronostic est svre avec un taux de survie 5 ans de 25%, d'o l'importance de les reconnatre sur des arguments prcis.

Pour l'interprtation d'une lymphocytose pathologique, il faut faire intervenir : - l'ge (les lymphocytoses ractionnelles sont plus frquentes dans l'enfance ou l'adolescence o n'existent pas de lymphocytoses prolifratives), - la fivre, - les douleurs (angine...), - ltat des organes hmatopotiques (ganglions, rate, foie, amygdales).

Pour l'interprtation d'une lymphocytose pathologique, il faut faire intervenir : - la valeur absolue de la lymphocytose (discrte, moyenne ou trs marque), - la morphologie des cellules (normale ou non), - la notion d'hyperbasophilie des lymphocytes et l'association de cellules mononucles hyperbasophiles dfinissant un syndrome mononuclosique., - l'immunophnotypage des cellules, qui complte l'tude morphologique et joue un rle dcisif dans le diagnostic.
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6. Prsence de cellules habituellement absentes du sang

6.1. La blastose
La prsence l'hmogramme de (leuco)blastes signe une prolifration maligne monoclonale de cellules hmatopotiques immatures. Certains critres morphologiques, cytochimiques et immunophnotypiques peuvent les apparenter aux premiers stades des progniteurs mylo- ou lymphoblastiques. Ces cellules sont incapables de se diffrencier et donc d'aboutir au terme d'une ligne, avec absence des stades intermdiaires entre les cellules blastiques malignes et les cellules mres provenant des vestiges de la ligne normale (exemple, myloblastes leucmiques et PNN) constituant le "hiatus leucmique", signe vocateur d'une leucmie aigu. Linvestigation raliser de manire urgente est ltude de la moelle par ponction sternale.
6.2. La mylmie
Elle correspond la prsence dans le sang priphrique de cellules immatures de la ligne granulocytaire, normalement prsentes exclusivement dans la moelle (mtamylocytes, mylocytes, voire promylocytes). Elle peut tre associe la prsence de cellules immatures de la ligne rythroblastique (rythroblastes acidophiles et polychromatophiles, essentiellement) ; on parle alors d'rythro-mylmie. - Une mylmie modre (jusqu 10-15%) accompagne les grandes polynucloses neutrophiles ractionnelles : la stimulation mdullaire intense (tat infectieux grave, telle une septicmie, infection aigu pulmonaire, intra pritonale) entrane une sortie mdullaire plus rapide ; - Une mylmie modre et transitoire est frquente aprs une hmorragie aigu ou rgnration d'agranulocytose ou rcupration daplasie mdullaire : la libration d'lments du pool mdullaire de maturation est plus prcoce ( chasse mdullaire ) ; - Une mylmie modre parfois accompagne dune rythroblastmie discrte accompagnent souvent les envahissements mdullaires, notamment par cancers mtastatiques ; - Une mylmie apparat lors d'une hmatopose ectopique intressant soit la granulopose seule, en particulier au niveau de la rate dans certains syndromes myloprolifratifs, soit granulopose et rythropose dans la rate et le foie en cas de mylofibrose, pour donner une rythro-mylmie. Une hyperleucocytose importante avec splnomgalie doit faire penser une leucmie mylode chronique. Lassociation d'une splnomgalie avec des hmaties en larmes (dacryocytes) fait voquer une mylofibrose primitive (splnomgalie mylode chronique). Dans une hmatopose ectopique, les mcanismes contrlant la libration des cellules jeunes de la moelle vers le sang priphrique (diabase) sont altrs et les progniteurs de diffrents stades peuvent avoir accs la circulation. Une mylmie importante peut favoriser, du fait du volume lev des cellules, une stase sanguine, propice l'apparition d'une thrombose. Llude dune mylmie doit tenir compte conjointement : - du contexte clinique la recherche dun tableau clinique d'infection svre ou de suppuration, de la constatation d'une splnomgalie, sige d'une ventuelle hmatopose ectopique, - du contexte biologique : importance et dure de la mylmie.
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6.3. La plasmocytose
Elle correspond la prsence de plasmocytes dans le sang priphrique. Chez l'adulte, elle est toujours pathologique. Chez l'enfant, dans les premires annes (jusqu' 5/6 ans), la prsence de quelques plasmocytes est normale (de l'ordre de 1 2 %). La plasmocytose peut tre : - ractionnelle certaines affections virales (EBV, rubole, hpatite virale). La plasmocytose, reprsente une modalit de rponse certaines agressions (infections virales, en particulier). Elle est alors associe une hyperlymphocytose. - primitive : passage dans le sang d'un contingent lev de plasmocytes d'origine mdullaire monoclonale dans une forme trs exceptionnelle de prolifration plasmocytaire maligne (phase leucmique du mylome multiple, habituellement strictement mdullaire). Lorientation diagnostique est ralise par : - le contexte clinique : ge, asthnie, ruption cutane, tat des organes hmatopotiques. - le contexte biologique : plasmocytose sanguine et discrte dans les plasmocytoses ractionnelles, associe d'autres cellules atypiques (cellules mononucles hyperbasophiles) dans certains syndromes mononuclosiques, accompagn dun envahissement mdullaire de plasmocytes et dun pic monoclonal dans les formes malignes (mylome multiple),.
6.4. Lrythroblastose
Les rythroblastes, prcurseurs de la ligne rythroblastique, sont normalement absents du sang. Leur prsence dans le sang peut tre isole ou tre associs la mylmie (rythromylmie). On doit penser d'abord une hmolyse aigu (rgnration) ou un envahissement mdullaire (dans ce cas, il peut exister une leucopnie isole ou associe la diminution d'une autre ligne).
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7.
Anomalies
de
l'hmogramme
associes
certaines
situations physiologiques ou pathologiques

En l'absence de connaissance de ces situations, la dcouverte de ces anomalies doit conduire les voquer. Dans le cas contraire, la connaissance de ces situations doit permettre d'interprter immdiatement l'anomalie. Ces notions doivent tre connues pour viter de passer ct d'une pathologie volutive ou de raliser des investigations inutiles, source d'inquitude pour le patient.
7.1. Grossesse
- L'anmie est frquente au cours de la grossesse, il importe de distinguer la fausse anmie par hmodilution physiologique (augmentation du volume plasmatique suprieure celle de l'Hb) partir du second trimestre de la grossesse, des anmies vraies lies la grossesse: microcytaires par dpltion martiale ou macrocytaires par carence en folates surtout chez les multipares. - Il existe souvent une polynuclose neutrophile modre, naffirmer quaprs s^tre assur de labsence dinfection. - Des thrombopnies modres (suprieures 100 G/L) peuvent tre observes volontiers rcidivantes chaque grossesse, et disparaissant aprs l'accouchement. Elles n'entranent pas de manifestations hmorragiques. Les thrombopnies plus importantes doivent faire rechercher une autre cause.
7.2. Cirrhose
L'anmie gnralement macrocytaire et argnrative est multifactorielle, elle peut associer: Une hmodilution (augmentation du volume plasmatique) ; Une carence vitaminique (folates) ; Une toxicit de l'alcool sur la moelle osseuse ; Un saignement gastro-intestinal occulte (ulcre, oesophagite, gastrite...) ; Une hyperhmolyse.
La neutropnie peut correspondre : Un hypersplnisme (leucopnie sans modification de la formule leucocytaire) ; Une carence vitaminique (folates) avec hypersegmentation des PNN.
La thrombopnie o l'on retrouve les mcanismes prcdents (hypersplnisme et carence vitaminique) mais peut tre aussi secondaire une CIVD.
Dans l'alcoolisme aigu, on peut retrouver des cytopnies rgressant l'arrt de l'intoxication. Le mcanisme est essentiellement central (anmie sidroblastique, neutropnie et thrombopnie), parfois priphrique (anmies hmolytiques avec acanthocytose).
7.3. Insuffisance rnale chronique

Une anmie normochrome, normocytaire ou lgrement macrocytaire, non rgnrative, relativement bien tolre, mme des valeurs de l'ordre de 6 g/dL, est un symptme banal de linsuffisance rnal ds que la
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filtration glomrulaire atteint 40mL/min et ne justifie donc pas dinvestigations complmentaires. Dans le cadre global de la prise en charge de l'insuffisance rnale, elle est traite par l'rythropotine recombinante.
7.4. Insuffisance endocrinienne

L'hypothyrodie est la principale cause endocrinienne d'anmie normochrome, normocytaire souvent, parfois macrocytaire (sans dficit vitaminique), toujours non rgnrative. Elle reste modre et disparat la correction du dficit hormonal. Au cours de l'hyperthyrodie, on peut observer une anmie discrtement microcytaire sans dficit en fer et assez frquemment une neutropnie modre. L'insuffisance surrnalienne (Maladie d'Addison) s'accompagne d'une discrte anmie, normochrome, normocytaire, non rgnrative. Linsuffisance hypophysaire s'accompagne d'une anmie centrale, normochrome, normocytaire, non rgnrative.
7.5. Syndrome inflammatoire

Au cours des syndromes inflammatoires chroniques (polyarthrites, collagnoses, angites, abcs profonds, ncroses cutanes, cancers, infections virales chroniques...) ou plus aigus mais intenses (infection bactrienne aigu), diffrentes modifications de lhmogramme peuvent tre observes : - une anmie normochrome, normocytaire argnrative, qui peut devenir hypochrome microcytaire aprs quelques semaines. Lhyposidrmie avec capacit de fixation de la transferrine basse ou normale est caractristique. - une polynuclose neutrophile avec parfois mylmie. - une thrombocytose gnralement modre, parfois importante (jusqu' 1 000 G/L).
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8. Adnopathies
8.1. Dfinition
Sous le terme d'adnopathie on dsigne un ganglion lymphatique pathologique dont le caractre clinique le plus vident est l'hypertrophie (adnomgalie).
8.2. Rappel anatomique

Les ganglions sont des formations lymphodes "relais" branches le long de la circulation lymphatique. Ils drainent la lymphe par le biais de plusieurs vaisseaux lymphatiques affrents pour la dverser dans des sinus sous capsulaires, intermdiaires, puis mdullaires d'o elle quitte le ganglion par un vaisseau effrent. Les sinus bordent les cellules regroupes en follicules, en cordons ou disposes de faon diffuse. Ces cellules sont essentiellement des lymphocytes (B et T) et des macrophages. Ce tissu lymphode est aussi largement irrigu par du sang au moyen d'un dispositif vasculaire de type systmique : artre, capillaires et veine. Une capsule entoure le ganglion dont la taille est de 3 6 mm dans les conditions physiologiques. On estime plusieurs centaines (500 1.000) le nombre total de ganglions de l'organisme, rpartis entre les territoires superficiels et profonds.
8.3. Pathognie
La double circulation intra-ganglionnaire, la nature et l'organisation cellulaires de cette formation, ses fonctions dans les processus immunitaires impliquent les ganglions dans de nombreuses situations pathologiques. Schmatiquement, une adnopathie correspond : - une hypertrophie ractionnelle : . une infection bactrienne localise au territoire drain : - lorsqu'elle est aigu, pyognes (ex : adnopathie inguinale satellite d'une plaie infecte du pied) l'hypertrophie du ganglion associe des signes inflammatoires locaux avec douleur et, un degr moindre, chaleur et rougeur. - lorsqu'elle est chronique (ex : adnopathie satellite d'un chancre syphilitique) les signes inflammatoires sont absents. . une infection bactrienne gnrale chronique : - diffrentes localisations peuvent tre observes (dont les ganglionnaires) ; c'est le cas de la tuberculose dont les adnopathies (satellites ou non) voluent vers la fluctuation puis la fistulisation. - une infection virale aigu (rubole, mononuclose infectieuse....) - une infection virale chronique gnrale (SIDA) - une infection parasitaire (toxoplasmose) - des perturbations immunitaires (sarcodose) - la prise de mdicament (anticonvulsivants : hydantones) - des causes inconnues (adnopathies pseudo tumorales bnignes). - une prolifration maligne clonale de cellules lymphodes localisation ganglionnaire dans les lymphomes malins.
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- un envahissement mtastatique du ganglion lors de la dissmination d'un processus cancreux, avec atteinte en premier du ganglion drainant le territoire touch ou d'une hmopathie maligne gnralise (leucmie aigu). Dans les leucmies lymphodes chroniques, l'hypertrophie ganglionnaire correspond un stade de la maladie o les lymphocytes circulants, produits en excs par une prolifration mdullaire, s'accumulent dans les ganglions priphriques et profonds. Pour l'tude smiologique proprement dite, deux situations seront prises en considration : les adnopathies superficielles d'abord puis les adnopathies profondes.
8.4. Adnopathies superficielles

8.4.1. Signes dappel
Dans la grande majorit des cas, le patient lui-mme dcouvre par la vue et/ou le toucher, une tumfaction sous-cutane situe dans une des aires d'examen clinique et va prendre l'avis de son mdecin. Cependant, lorsqu'elle est indolente, elle peut tre nglige et ne faire l'objet d'investigations diagnostiques qu'aprs un dlai plus ou moins long ; ce qui peut tre trs prjudiciable. En effet pour les adnopathies chroniques des affections malignes un diagnostic prcoce assure la mise en uvre du traitement dans de meilleures conditions, en vitant ou en limitant l'extension du processus malin. Parfois c'est le caractre douloureux spontan ou dclench par les mouvements, la pression qui attire l'attention.
8.4.2. Interrogatoire
Il cherche : - prciser les modalits d'installation (par ex: succdant une plaie cutane, une piqre d'insecte plus ou moins vidente), - juger de l'volution (augmentation progressive de volume, volume stable ou en voie de diminution), - les lments marquants du contexte dans lequel peut s'intgrer cette anomalie : signes gnraux ventuels avec fivre, asthnie marque, anorexie, amaigrissement, sueurs et/ou signes fonctionnels sous forme de douleur, de gne fonctionnelle ou de compression que peut entraner l'adnopathie.
8.4.3. Examen clinique

Il s'attache reprer de faon prcise la topographie de l'adnopathie pour renseigner ventuellement sur le territoire anatomique drain. On distingue gauche comme droite : la rgion cervicale avec les chanes jugulo-carotidienne, spinale, trapzienne, sous-maxillaire, et les ganglions rtro-angulo-maxillaire, sous-digastrique, sous-occipital. L'examen complet de cette rgion ncessite de faire asseoir le malade; la palpation s'effectue avec les deux mains, la droite explorant le cot gauche et vice-versa. la rgion sus-claviculaire dont l'examen peut se faire par derrire, chez le patient assis, en lui demandant d'amener les paules vers l'avant pour accentuer les creux sus-claviculaires, au besoin le faire tousser pour faire remonter une adnopathie sus-claviculaire douteuse. Cette rgion est parfois associe la prcdente. la rgion axillaire dont l'examen se fait en palpant successivement le gril costal, le sommet de l'aisselle, les faces antrieure et postrieure du creux axillaire. Pour faciliter cet examen chez
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un patient en dcubitus dorsal, il faut ouvrir suffisamment le creux axillaire et rduire les obstacles que cre une tension musculaire ce niveau. Un moyen consiste tenir le membre suprieur du patient au niveau du coude avec la main qui n'examine pas, tout en incitant le patient un relchement musculaire maximum (le bras doit devenir ballant partir du poignet maintenu dans une position lgrement surlev par rapport au plan du corps). C'est l'examinateur qui doit pouvoir mobiliser, sans aucune contrainte l'humrus et faciliter l'accs au sommet du creux axillaire et chacune de ses faces. Dans l'impossibilit d'assurer le dcubitus, on peut examiner le patient assis, les deux membres suprieurs allongs en avant, reposant sur les paules de l'examinateur, assis lui aussi. la rgion inguinale o l'examen porte sur toute la longueur de l'arcade crurale mais aussi au niveau du triangle de Scarpa du patient en dcubitus dorsal ; l'examen de la rgion se termine par la recherche d'adnopathies rtro-crurales (palpation des fosses iliaques droite et gauche au-dessus de l'arcade crurale ; au besoin faire plier les genoux pour assouplir la paroi abdominale). Les autres aires sont moins frquemment touches : prtragienne, pitrochlenne, intercostales, bord externe du pectoral, poplit. Il est de bon usage, lorsqu'il y a plusieurs adnopathies, de faire une reprsentation schmatique du corps avec indication des diffrentes localisations. Lexamen clinique cherche galement apprcier les caractristiques des adnopathies : - taille (de quelques mm plusieurs cm) ; il convient de toujours noter ces dimensions en n'hsitant pas les mesurer au moyen d'un pied coulisse, - nombre (unique isol ou multiple), - caractre unilatral ou bilatral, symtrique (les mmes aires sont touches de chaque ct) ou non, - aspect inflammatoire (rougeur, chaleur et douleur), l'adnopathie tant satellite d'un foyer infectieux patent, - consistance (mollasse, lastique, ferme, dure, ligneuse), - mobilit par rapport aux plans superficiels et profonds; adhrence entre diffrentes masses ganglionnaires plus ou moins bien perues (priadnite), - signes de compression ventuelle. Cette apprciation est absolument essentielle pour l'orientation tiologique d'une adnopathie.
8.4.4. Diagnostic diffrentiel

Il dpend videmment de la topographie de la masse observe : - chane jugulo-carotidienne : kyste cervical, anvrysme artriel, apophyse transverse d'une vertbre cervicale - chane sous-maxillaire : glande sous-maxillaire (infection, tumeur, calcul) - rgion rtro-maxillaire : tumeur parotidienne ou parotidite - rgion inguinale : hernie inguinale - quel que soit le sige : lipome, fibrome...
8.4.5. Explorations para-cliniques

La mise en vidence des adnopathies superficielles est essentiellement clinique et le seul examen paraclinique de diagnostic positif auquel on puisse avoir recours est l'chographie, capable de donner une image
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mesurable de formations ganglionnaires groupes rtro-claviculaires ou rtro-sternales dont seule l'adnopathie suprieure merge sous la peau. Pour le diagnostic tiologique d'une adnopathie cervicale ou inguinale, mais plus difficilement pour une adnopathie axillaire, on est souvent amen proposer en premire intention : 8.4.5.1. La cytoponction En gnral, ce geste simple et anodin se ralise avec une aiguille intramusculaire : on tente de rcuprer du suc "ganglionnaire" dans le canon de l'aiguille en transperant le ganglion dans plusieurs axes et en imprimant l'aiguille un mouvement de vrille alternatif. En cas de fluctuation ou de doute sur un contenu liquidien de la tumfaction, cette ponction se fait avec la mme aiguille monte sur une seringue en ralisant une aspiration douce. Le suc recueilli peut tre analys sur le plan cytologique et bactriologique. Bien entendu ce geste requiert des conditions d'asepsie trs rigoureuses pour viter tout risque d'infection secondaire. Il est important de prciser que ce geste s'applique tous les types d'adnopathies superficielles, mais seulement comme moyen d'orientation (seule une rponse positive peut tre prise en compte; une rponse ngative ne permet en aucun cas d'liminer une pathologie maligne). On doit aussi souligner que la ponction ganglionnaire n'augmente ni ne provoque de risque de dissmination noplasique en cas d'atteinte cancreuse du ganglion. 8.4.5.2. La biopsie exrse Sous anesthsie locale ou si ncessaire sous anesthsie gnrale, destine l'examen anatomo pathologique avec diverses techniques (conventionnelles, immuno-histochimie...) est complmentaire de la cyto-ponction. Elle est indispensable au diagnostic de certitude des lymphomes. Elle, peut reprsenter un danger de dissmination dans le cas de mtastases cancreuses. Il faut se souvenir que dans la mesure du possible le ganglion doit tre prlev en entier et qu'il faut rejeter la technique biopsie en cte d'orange, pour les adnopathies superficielles.
8.5. Adnopathies profondes

8.5.1. Signes dappel
En gnral, aucun. Parfois signes de compression : mdiastinale avec signes respiratoires (dyspne sifflante) ou digestifs (dysphagie). intra-abdominale avec ictre par rtention en cas de compression des voies biliaires, trouble du transit li des adnopathies msentriques. intra-ganglionnaire entranant un blocage lymphatique responsable de lymphoedme du membre infrieur.
8.5.2. Interrogatoire
Il recherche, comme pour les adnopathies superficielles, d'ventuels signes gnraux (ou symptmes B : sueurs nocturnes profuses ( changer de pyjama !), fivre vesprale >38 C sans cause infectieuse vide nte sur au moins 15 jours, et/ou perte de poids >10% du poids de forme). Il convient dapprcier galement une
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atteinte rhumatismale (adnopathies dans la maladie de Still ou le lupus). Les facteurs de risque de cancer ou de HIV/syphillis/BK doivent tre recherchs (ex : ADP cervicale de cancer ORL, ADP axillaire de cancer du sein), la prsence danimaux de compagnie galement (bartonellose). Lexamen clinique doit donc tre complet.
8.5.3. Examen clinique

Il dcle parfois des adnopathies intra-abdominales profondes chez des sujets particulirement maigres paroi abdominale facile dprimer (ou en cas de trs grosse masse ganglionnaire : lymphome agressif). En cas dadnopathies mdiastinales, rechercher le syndrome cave suprieur (TOC TOC : tlangiectasies basithoraciques, dme crbral (cphales), Circulation veineuse collatrale thoracique, Turgescence jugulaire, dme de la face et du cou, Cyanose), qui sil est trs marqu doit faire rechercher une thrombose secondaire la compression (par Doppler).
8.5.4. Examens dimagerie

La mise en vidence d'adnopathies profondes fait appel des techniques para-cliniques diffrentes selon le territoire en cause. - adnopathies mdiastinales . clich pulmonaire de face et de profil . tomographie pulmonaire . scanner thoracique. - adnopathies abdominales . chographie abdominale . scanner abdominal et pelvien . Tomographie par mission de positons (PET scan) : technique scintigraphiques suivant la fixation pathologique (lymphome ou infection) du 18-Fluoro-DeoxyGlucose (18-FDG). Cet examen est le complment idal du scanner TAP (thoraco-abdomino-pelvien) dans le bilan dextension et de suivi de la rponse thrapeutique dans les pathologies lymphodes malignes.
8.5.5. Exploration cytologique et anatomo-pathologique

Elle repose actuellement sur deux types d'accs : la ponction-biopsie guide (chographie, TDM) et l'exrse chirurgicale : - dans le premier cas, seul un fragment ganglionnaire peut tre obtenu. Il en est de mme pour les biopsies ralises en mdiastinoscopie. - dans le second cas, l'ensemble du ganglion pathologique est obtenu, qu'on y accde par thoracotomie ou par laparotomie. La cytoponction simple laiguille fine (faite la consultation) peut orienter vers un diagnostic, mais devra de toutes faons tre complte par la biopsie/exrse, car cest elle seule qui assoit un diagnostic de certitude (en permettant une analyse large du ganglion, et des techniques dimmuno-histochimie).
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9. Splnomgalie
(conduite pratique du diagnostic d'une splnomgalie) Toute rate palpable est pathologique et justifie qu'on en recherche la cause.
9.1. Comment reconnatre une grosse rate?

La palpation seule suffit au diagnostic quelles que soient les circonstances de dcouverte : - malade fbrile, - douleurs de l'hypochondre gauche exagres par l'inspiration profonde, irradiant vers l'paule gauche, - chez un malade qui a constat de lui-mme une masse de la rgion, parce que quelques vagues pesanteurs ou troubles digestifs avaient pu l'alarmer, - de faon systmatique (visite de Mdecine de Travail par exemple). La palpation se fait en dcubitus dorsal. On retrouve une tumfaction dure de l'hypochondre gauche : - ovale sommet infrieur, - se continuant sous l'auvent costal, - avec un bord antrieur parfois crnel, - se continuant par une zone de matit face la partie infrieure et axillaire de la paroi costale, - et surtout, mobile l'inspiration profonde. Lorsque la palpation est incertaine (malade obse, ou splnomgalie modre) on peut s'aider d'examens complmentaires : - chographie abdominale (+++) permet facilement et sans risque, de reconnatre une splnomgalie, de la mesurer, d'en apprcier la structure et ventuellement de la diffrencier d'une autre masse de l'hypochondre gauche (rein). - Tomodenistomtrie abdominale (mmes avantages).
9.2. Avec quoi peut-on confondre une grosse rate?

Notre exprience nous a montr que les gros reins gauches sont le pige diagnostique le plus frquent. Certes, un gros rein donne le contact lombaire, n'est pas mobile l'inspiration profonde, est barr en avant par la sonorit colique. Mais ces donnes smiologiques peuvent faire dfaut; en particulier, une grosse rate donne trs souvent un contact lombaire et se trouve parfois fixe dans l'hypochondre gauche, car environne de "prisplnite". C'est dire l'importance de l'chographie et ventuellement une urotomographie rnale. Les autres piges de diagnostic sont plus rares : - gros lobe gauche hpatique, - tumeur de la grande courbure gastrique ou de la queue du pancras, - cancer de l'angle gauche du colon, - parfois, des adnopathies msentriques volumineuses peuvent simuler une splnomgalie, les associations tant particulirement frquentes, - tumeurs surrnaliennes.
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9.3. Quelle est la cause de cette splnomgalie?

Les circonstances cliniques entourant la dcouverte de cette grosse rate orientent de faon trs diffrente l'enqute tiologique : - dans une atmosphre fbrile accompagne ventuellement de manifestations articulaires, cardiovasculaires, digestives, on s'oriente vers une maladie infectieuse ou inflammatoire, - ds lors que le malade a des adnopathies superficielles, un purpura cutano-muqueux, une anmie, on pense volontiers hmopathie, - un gros foie, une ascite discrte, des antcdents d'ictre ou un thylisme chronique, une circulation veineuse collatrale de la paroi abdominale, des hmorragies digestives orientent vers une splnomgalie d'hypertension portale, - si la grosse rate est isole, il faut voquer : - soit une hmopathie qui devrait s'accompagner de modifications hmatologiques (hmogramme et mylogramme) - soit des ganglions profonds (radiographie thoracique et TDT abdominale) - soit une maladie de l'axe veineux splnoportal (tests biologiques hpatiques explorant en particulier la traverse du foie, recherche de varices sophagiennes par fibroscopie gastrique, biopsie du foie si les tests de l'hmostase le permettent). Il est possible de reconnatre quatre ensembles de causes des grosses rates, tout en sachant que certaines tiologies pourront se retrouver sous des aspects diffrents dans un ou plusieurs de ces chapitres.
9.3.1. Les grosses rates voluant dans un contexte fbrile ou riche en symptmes d'accompagnement.
Elles appartiennent au tableau clinique de certaines septicmies : maladie d'Osler, brucellose, typhode. Un lupus rythmateux aigu dissmin avec ses manifestations cutanes, articulaires, rnales et cardiopricardiques entrane souvent une discrte splnomgalie. La sarcodose (maladie de Besnier-Boeck-Schaumann) est une maladie inflammatoire systmique de cause inconnue, qui atteint prfrentiellement les poumons, mais peut atteindre n'importe quel organe, y compris la rate. Une trs discrte splnomgalie accompagne la mononuclose infectieuse. Une grosse rate accompagne parfois les adnopathies d'un malade ayant une primo-infection par le HIV. Une grosse rate reconnue chez un malade subictrique avec ascite et dme des membres infrieurs, circulation collatrale abdominale voque l'vidence une cirrhose dcompense. Parfois, c'est un malade fbrile, de retour d'un pays impalud: la grosse rate doit faire penser un paludisme et faire rechercher le parasite sur talement de sang.
9.3.2. Les grosses rates isoles voquant une hmopathie

La splnomgalie est frquente dans certaines hmopathies facilement voques par ailleurs.
DCEM1, Hmatologie 2010 9.3.2.1. Les syndromes myloprolifratifs
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La splnomgalie mylode chronique (=mylofibrose idiopathique) et la leucmie mylode chronique ont souvent comme unique syndrome clinique, une volumineuse rate. L'hmogramme voque le diagnostic qu'il faudra confirmer par des moyens complmentaires (biopsie de moelle pour la SMC, caryotype pour la LMC). Une grosse rate au cours d'une polyglobulie est un bon signe d'orientation en faveur d'une maladie de Vaquez; mais elle n'est prsente que dans 75% des cas. 9.3.2.2. Lymphomes malins La maladie de Hodgkin dans sa forme splnomgalique isole est rare, souvent accompagne d'une fivre. Elle peut faire croire une maladie infectieuse si on ne prend soin de faire une tomodensitomtrie qui montrera de volumineux ganglions de la rgion rtro-pritonale. Il est par contre frquent que les LMNH se manifestent par une grosse rate isole (lymphomes centrocytiques nodulaires). 9.3.2.3. Syndromes lymphoprolifratifs La splnomgalie est associe le plus souvent LLC si l'on retrouve une lymphocytose sanguine et mdullaire, parfois, dans la maladie de Waldenstrm si, une prolifration lymphoplasmocytaire sanguine et mdullaire, s'associe une globuline IgM monoclonale dans le srum. Ces deux maladies ne doivent pas tre confondues avec une leucmie tricholeucocytes: la grosse rate est ici isole; l'hmogramme, on retrouve une pancytopnie avec un excs de cellules en apparence lymphocytaires (et une monocytopnie). Il s'agit en fait de cellules dnommes tricholeucocytes en raison de fins prolongements cytoplasmiques. L'tude en contraste de phase du sang priphrique, la biopsie de moelle et certaines ractions cytochimiques les caractrisent parfaitement. Cette affection est particulire par son volution (infections svres) et son traitement (Interfron ; 2-chloro-deoxyadnosine). 9.3.2.4. Une anmie hmolytique Une hmolyse avec grosse rate doit faire voquer une anmie hmolytique congnitale : MinkowskiChauffard (la splnectomie y est la rgle), les thalassmies et autres hmoglobinopathies telle une drpanocytose (une lectrophorse de l'hmoglobine en assurera le diagnostic). Parfois si l'hmolyse est brutale ou si elle se prolonge, une anmie hmolytique acquise provoque par des auto-anticorps splnomgalie. 9.3.2.5. L'hypersplnisme C'est un syndrome dont la reconnaissance est loin de rsoudre le diagnostic tiologique de cette grosse rate. Il est caractris par : - une grosse rate prsente depuis plusieurs mois, - une cytopnie priphrique (le plus souvent leucopnie et thrombopnie modre), - une moelle riche, - une squestration dans la rate de cellules marques par un isotope adquat. Les signes hmatologiques sont ici secondaires la grosse rate quelle que soit son tiologie : hmatologique, HTP, parasitaire, etc... anti-rythrocytaires (anmie hmolytique auto-immune) peut s'accompagner d'une
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9.3.3. Les grosses rates d'hypertensions portale (HTP)

- les cirrhoses sont les causes les plus frquentes de ces splnomgalies par HTP. Il semblerait que les cirrhoses post-hpatitiques entranent des splnomgalies plus importantes que celles entranes par l'alcool. - plus rarement, c'est un bloc supra hpatique qui est responsable de l'HTP : thrombose des veines sushpatiques ou syndrome de Budd Chiari (rare). - parfois, la grosse rate accompagne les HTP par bloc pr-hpatique : . compression extrinsque de la veine porte ou splnique (cancer du pancras, pancratite chronique, adnopathies tuberculeuses ou mtastatiques de la rgion) : HTP segmentaires. . malformation congnitale veineuse : striction isole et dilatation des veines collatrales (cavernome portal).
9.3.4. Les grosses rates isoles d'autres tiologies sont l'exception

On y retrouve : - des maladies parasitaires : le Kala-Azar (le splnogramme y est ici utile) se voit en France (Midi Languedocien) et en Afrique du Nord; le kyste hydatique de la rate est exceptionnel, - des kystes splniques congnitaux ou des tumeurs de la rate (fibrosarcome, angiomes), - des maladies de surcharge (congnitales) : la maladie de Gaucher (surtout dans la forme de l'adulte) et la maladie de Niemann-Pick (chez le nourrisson) ne sont diagnostiques que si l'on retrouve les cellules caractristiques sur le mylogramme ou le splnogramme. On peut aussi doser dans le srum l'enzyme dficitaire. Il est des cas o aucune tiologie ne peut tre retrouve. La splnectomie est alors, rvlant gnralement un lymphome splnique primitif.
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ANNEXES
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FACULTE DE MEDECINE TOULOUSE-RANGUEIL

E. DELABESSE J. CORRE L. YSEBAERT P. LAHARRAGUE G. LAURENT

Actualisation: fvrier 2010

DCEM1, Hmatologie 2010

1.2. Le plasma et le srum

1.3. Les cellules du sang

DCEM1, Hmatologie 2010

1.3.1. Les hmaties

1.3.2. Les leucocytes

DCEM1, Hmatologie 2010

1.3.3. Les plaquettes (Pq)

DCEM1, Hmatologie 2010

DCEM1, Hmatologie 2010

2.1. Localisation de lhmatopose

2.2. Les cellules souches hmatopotiques

DCEM1, Hmatologie 2010

2.3.2. Les facteurs de croissance hmatopotiques

DCEM1, Hmatologie 2010

3.1 Signes cliniques

3.1.1. Signes physiques

3.1.2. Signes fonctionnels

3.1.3. Signes gnraux

3.2.2. Aspect conomique

DCEM1, Hmatologie 2010

3.2.3. Ralisation pratique

DCEM1, Hmatologie 2010

3.2.4. Valeurs normales

DCEM1, Hmatologie 2010

5,0-6,0 14-20 Grossesse 3me trimestre : <10,5

Hte VGM CCMH

40-54 80-100 32-36

44-62 100-120 Alcool

Leucocytes Neutrophiles (PNN)

Fumeurs : >12 Ethnie noire : 0,8

3.2.5. Causes d'erreurs

DCEM1, Hmatologie 2010 3.2.5.3. Plaquettes

3.2.6. Interprtation de lhmogramme

DCEM1, Hmatologie 2010

3.2.7. Indications de l'hmogramme en urgence

d'ulcrations buccales; thrombopnie profonde : syndrome hmorragique avec purpura.

impose la prise en charge en urgence en milieu spcialis.

3.3. Mylogramme et biopsie mdullaire

DCEM1, Hmatologie 2010

3.3.2. Exploration fonctionnelle de la moelle osseuse

Cr) et des plaquettes (

In) ou la recherche d'une squestration splnique et la culture de

DCEM1, Hmatologie 2010

4. Diminution du nombre des cellules sanguines normales

La diminution de la circulation dans certaines zones, en particulier la peau (vasoconstriction).

DCEM1, Hmatologie 2010

DCEM1, Hmatologie 2010

DCEM1, Hmatologie 2010

4.1.2. Anmies microcytaires ou hypochromes

DCEM1, Hmatologie 2010 4.1.2.4. Anmie sidroblastique

4.1.3. Anmies normochromes argnratives

DCEM1, Hmatologie 2010 4.1.3.2. Erythroblastopnies

DCEM1, Hmatologie 2010

4.1.4. Anmies normochromes rgnratives

DCEM1, Hmatologie 2010

DCEM1, Hmatologie 2010

DCEM1, Hmatologie 2010

4.1.5. Anmies de mcanismes multiples

DCEM1, Hmatologie 2010

4.2.2. Signes cliniques