Le Rituximab dans la polyarthrite

rhumatode
Imane Aouidat, Abdellah El Maghraoui

Introduction.......................................................................................... 1
Rappel thorique sur la Polyarthrite rhumatode (PR)
I- Dfinition....................................................................................... 3
II- Epidmiologie............................................................................. 4
III- Mcanismes physiopathologiques....................................... 5
1-Facteurs de risque ..................................................................... 5
1-1 Le terrain gntique........................................................... 5
1-2 Plusieurs facteurs favorisants ont t identifis :............ 5
a) Hormonaux....................................................................... 5
b) En relation avec le SNC.................................................. 6
c) Environnementaux........................................................... 6
d) Tabagisme........................................................................ 6
e) Les facteurs nutritionnels................................................ 6
2-Mcanisme lsionnel................................................................. 7
IV- Clinique........................................................................................... 12
A- La polyarthrite rhumatode au dbut ......................................... 12
1) signes cliniques......................................................................... 12
2) signes radiologiques................................................................. 13
3) signes biologiques..................................................................... 13
B- La polyarthrite rhumatode un stade avr............................ 14
1) Signes cliniques......................................................................... 14
1-1 atteinte des doigts.......................................................... 14
1-2 atteinte des poignets..................................................... 15
1-3 atteintes des avant-pieds.............................................. 15
1-4 atteintes de larrire-pied............................................... 16
1-5 atteinte du genou........................................................... 16
2

1-6 atteinte de la hanche..................................................... 16

1-7 atteinte de lpaule......................................................... 16
1-8 atteinte du coude........................................................... 17
1-9 atteinte du rachis cervical............................................. 17
2) signes radiologiques................................................................. 18
3) signes biologiques..................................................................... 18
4) signes histologiques.................................................................. 18
C- La polyarthrite rhumatode un stade squellaire................... 19
D- Les manifestations extra-articulaires......................................... 19
1) Signes gnraux....................................................................... 19
2) Nodules rhumatodes................................................................ 19
3) Adnopathies et splnomgalie.............................................. 20
4) Le syndrome sec....................................................................... 20
5) Manifestations pleuro-pulmonaires......................................... 20
6) Manifestations cardiaques....................................................... 21
7) Vascularite..................................................................................

21

8) Autres manifestations extra-articulaires.................................. 22

V- Biologie............................................................................................ 22
1) Biologie non spcifique............................................................. 22
2) Le liquide synovial..................................................................... 22
3) Facteur rhumatode................................................................... 23
4) Les anti-peptides cycliques citrullins..................................... 23
5) La valeur diagnostique de ces anticorps................................ 24
VI- Evolution, Pronostic..................................................................... 26
1) Evolution de la PR..................................................................... 26
2) Pronostic.....................................................................................

27

VII- Evaluation de la PR...................................................................... 28

1) Evaluation de lactivit de la maladie....................................... 28
1-1 Critre ACR......................................................................... 28
1-2 Le DAS................................................................................ 29
1-3 Le SDAI............................................................................... 31
2) Evaluation de la capacit fonctionnelle et de la qualit de vie

32

2-1 Le HAQ................................................................................ 32
VIII- Traitement..................................................................................... 34
1) Traitement symptomatique....................................................... 35
1-1) Rgles dhygine de vie................................................... 35
1-2) Traitement mdicamenteux.............................................. 35
a) AINS.................................................................................. 35
b) Corticostrodes............................................................... 35
2) Traitement de fond.................................................................... 36
a)Traitement de fond classique.......................................... 36
a-1) Le mthotrexate....................................................... 36
a-2) Les antimalariques.................................................. 37
a-3) Sulfasalazine............................................................ 37
a-4) Les sels dor............................................................. 37
a-5) Leflunomide.............................................................. 37
b) Nouveaux traitements..................................................... 38
b-1) Les inhibiteurs du TNF :........................................ 38
b-1-1) Linfliximab........................................................ 40
b-1-2) Ltanercept..................................................... 40
b-1-3) Ladalimumab................................................... 41
b-2) LAbatacept.............................................................. 43

b-3) Lantagoniste du rcepteur de linterleukine 1...... 43

b-4) Les anti-lymphocytes :........................................... 45
b-4-1) Le RITUXIMAB (MABTHERA)..................... 45
1) Dfinition.....................................................................................

45

2) Historique rationnel dutilisation................................................ 47

3) Molcule CD20.......................................................................... 47
4) Mcanisme daction du Rituximab :......................................... 51
a) Lapoptose........................................................................

52

b) La cytotoxicit complment-dpendante ou CDC........ 53

c) La cytotoxicit cellulaire anticorps-dpendante ou
ADCC..................................................................................... 54
5) Potentiel du Rituximab dans la PR :........................................ 56
a) Etude phase IIa................................................................ 57
b) Etude DANCER................................................................

60

c) Etude REFLEX................................................................. 65
6) Tolrance du Rituximab............................................................ 67
7) Etude pharmacologique du Rituximab.................................... 68
a) Prsentation du mdicament..........................................

68

b) Conservation....................................................................

69

c) Reconstitution...................................................................

69

d) Incompatibilits.................................................................

70

e) Pharmacocintique..........................................................

70

f) Administration....................................................................

72

g) Posologie.......................................................................... 73
h) Surveillance de la perfusion........................................... 74
i) Effets indsirables ............................................................ 75

8) Cot du traitement par le Rituximab........................................ 80

9) Etude du retraitement par le Rituximab................................... 80
b-4-2) Autres anti-CD20............................................. 83
1-Le tositumomab.......................................................................... 83
2-Libritumomab.............................................................................. 83
IX- Conclusion..................................................................................... 84
Rsum................................................................................................. 86
Bibliographie........................................................................................ 90

ABREVIATIONS
PR

: polyarthrite rhumatode

FR

: facteur rhumatode

Anti-CCP : antipeptides cycliques citrullins

MTX

: mthotrexate

CTX

: cyclophosphamide

LT

: lymphocyte T

LB

: lymphocyte B

Ac

: anticorps

Ag

: antigne

Ig

: immunoglobuline

VS

: vitesse de sdimentation

CRP

: protine-C ractive

PNN

: polynuclaires neutrophiles

MCP

: mtacarpophalangiennes

IPD

: interphalangiennes distales

IPP

: interphalangiennes proximales

RX

: radiographie

LLC

: leucmie lymphode chronique

IL

: interleukine

SC

: sous-cutan

IM

: intramusculaire

IV

: intraveineux

EULAR

: European League Against Rheumatism

FDA

: ladministration amricaine de la scurit alimentaire et

pharmaceutique

ACR

: Collge Amricain de Rhumatologie

ARA

: Association Amricaine de Rhumatologie

DAS

: Disease Activity Score

HAQ

: Health Assessment Questionnaire

EVA

: Echelle Visuelle Analogique

DANCER : Dose-Ranging Assesment Internationel Clinical Evaluation

of Rituximab in Rheumatoid Arthritis
REFLEX : Randomised Evaluation of Long-term Efficacy Rituximab in
Rheumatoid Arthritis
CDC
ADCC
DMARD

: cytotoxicit complment-dpendante
: cytotoxicit cellulaire Ac dpendante
: disease-modifying antirheumatic drug

La polyarthrite rhumatode (PR) est une maladie inflammatoire de

lensemble du tissu conjonctif prdominance synoviale. Il sagit dune part
dune maladie rhumatismale inflammatoire entranant des dformations et des
destructions articulaires et dautre part dune maladie systmique, entranant des
manifestations extra-articulaires pouvant compromettre le pronostic vital, tel que
les atteintes cardiaques (1).
La pathognie de la PR est encore incompltement comprise. Elle concerne
de complexes intractions entre les lymphocytes B et T, les synoviocytes
(fibroblastes-like) et voit la participation de nombreuses cytokines agissant sur
les modes paracrine et autocrine (2). Au cours des dix dernires annes, les
connaissances immuno-pathologiques ont fait des progrs considrables dans la
PR ouvrant actuellement des perspectives thrapeutiques fascinantes et trs
varies ciblant de faon spcifique tel ou tel mdiateur biologique dont on
connat le rle lsionnel. A partir de ces progrs fondamentaux, des inhibiteurs
du TNF ont t les premiers mdicaments dvelopps et commercialiss dans
le traitement de la PR. Ils reprsentent actuellement une avance thrapeutique
majeure, qui a commenc dpasser le cadre de cette maladie.
Cependant, ces mdicaments montrent une certaine limite puisque 30%
des patients environ ne rpondent pas au traitement ou chappent aprs un
succs initial (3).
A cela sajoute les effets secondaires potentiellement graves rapports avec
ces produits notamment dans un pays dendmie tuberculeuse comme le ntre.
Pour toutes ces raisons, la recherche continue et les cibles potentielles et les
candidats pour les bloquer ne cessent de se dvelopper. Actuellement, on peut
les diviser en deux groupes : les traitements ciblant les cellules immunitaires et
9

les traitements ciblant des cytokines. Les premiers nont pas encore donn, pour
linstant, dintressants rsultats alors que les deuximes sont trs prometteurs
(4).
Parmi les immunothrapies rcemment utilises dans le traitement de fond
de la PR, on retrouve le Rituximab : cest un anticorps monoclonal chimrique
spcifique pour le CD20 humain.
Jusqu prsent il a t principalement utilis dans le traitement des
lymphomes B o son efficacit et sa bonne tolrance ont constitu un vrai
tournant dans la prise en charge de ces maladies. Depuis peu, lide de lutiliser
dans les maladies auto-immunes et en particulier la PR fait son chemin (5).
Notre travail consiste en une tude bibliographique concernant la place du
Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatode.

I- DEFINITION :
La PR est une maladie auto-immune, la plus frquente des rhumatismes
inflammatoires chroniques. Sa prvalence a t estime moins de 1% (0,1
0,62%), le pic de prvalence survenant entre 40 et 60 ans. Il sagit dune maladie
inflammatoire de lensemble du tissu conjonctif prdominance synoviale dont
la pathognie est mal lucide.
Cest un rhumatisme chronique, polysynovial, acromlique, destructeur,
dformant et invalidant. Son expression clinique est polymorphe pouvant
associer de faon diverse des signes articulaires et des signes extra-articulaires
des stades diffrents de la maladie. Elle se caractrise par ses destructions
articulaires, ses pousses inflammatoires et engendre souvent un handicap
important, altrant la qualit de vie, entranant ainsi de lourdes consquences
sociales.(1)
Comme toutes les maladies auto-immunes, la PR se manifeste par un
ensemble de lsions secondaires linflammation et la destruction des
articulations. Ces lsions peuvent toucher les tendons ainsi que les organes
vitaux comme les poumons, le cur et les vaisseaux.
Cest une maladie svre et particulirement invalidante dans 20-25% des
cas, elle justifie une prise en charge thrapeutique prcoce, personnalise,
multidisciplinaire avec instauration rapide de ce que lon appelle les traitements
de fond. (6)

II- EPIDEMIOLOGIE :
La premire description de la PR en France date du XVII sicle, alors que
les observations antrieures ont pu tre faites dans des populations dAmrique.
Aussi, certains auteurs mettent-ils lhypothse que la PR pourrait tre
secondaire la dcouverte du Nouveau Monde.
La

PR

reste

une

maladie

dtiologie

inconnue.

Les

tudes

pidmiologiques sont soumises de nombreuses difficults mthodologiques

mais permettent dvaluer la prvalence de la maladie autour de 0.5 1. Elle est
4 fois plus frquente chez la femme que chez lhomme.
Elle augmente avec lge jusqu 60 ans avec un pic de frquence
maximale entre 35 -55 ans. Elle peut aussi dbuter chez le sujet g ou chez
lenfant, mais par dfinition, la dnomination de PR ne sapplique quaux
patients de plus de 15 ans. Avant cet ge, linflammation articulaire chronique
ralise plusieurs formes (arthrite juvnile, maladie de Still). (7)
La gurison est possible surtout au dbut de la maladie. Les dtriorations
radiologiques concernant 80% des patients, sont prcoces et rapides au cours des
2 3 premires annes dvolution. Lhandicap long terme est svre et
lesprance de vie des polyarthritiques est raccourcie.
Actuellement plusieurs tudes tmoignent dune diminution rcente de
lincidence de la PR, aussi bien aux Etats-unis quen Europe, ce qui pourrait tre
li au dveloppement de la contraception orale ou une amlioration des
conditions dhygine de vie avec diminution de nombreuses maladies
infectieuses. Mais cette baisse pourrait aussi ntre quun artefact li aux
difficults mthodologiques des tudes pidmiologiques.
1

Cette maladie pose un vritable problme de sant publique. Plus de la

moiti des malades se voit oblige darrter toute activit professionnelle en
moins de 5 ans aprs le dbut de la maladie, et dans 10% des cas, la PR
engendre une invalidit grave en moins de 2 ans. La dure de vie des malades
atteints est en moyenne rduite de 5 ans.(8)
III- MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES :
1-Facteurs de risque :
La PR est une affection dont lorigine prcise nest pas connue, cependant
on la classe comme une maladie auto-immune cause de la prsence de signes
biologiques dauto-ractivit. Cest une maladie multifactorielle rsultant de
lintraction entre une combinaison de facteurs gntiques,

hormonaux,

environnementaux, neuropsychologiques et immunologiques.

1-1) Le terrain gntique :
Il est surtout connu au travers des Antignes (Ag) dhistocompatibilit
ports par les patients. Prs de 90% des patients atteints de PR sont porteurs des
Ag HLA DR4 (60%) ou DR1 (30%). Il sagit dAg HLA de la classe II qui
participe la raction immune en possdant une fonction de prsentation des
Ag au LT.(8)
1-2) Plusieurs facteurs favorisants ont t identifis :
a) Hormonaux :
La plus grande incidence de la PR chez la femme, avec un sex-ratio dun
homme pour quatre femmes, suggre une implication des hormones dans le
dclenchement de la PR. Les tudes pidmiologiques sont intresses par
linfluence des facteurs hormonaux endognes et exognes dans la survenue de
1

la PR. En effet des tudes ont montr une hypoandrognie relative chez la
femme mais aussi chez les hommes atteints de PR, avec des taux de testostrone
et de dhydropiandrostrone plus bas. Les hormones exognes que ce soit la
pilule contraceptive ou le traitement hormonal substitutif ne modifient pas
lincidence de la PR mais semblent retarder son dbut et sa svrit.(9)
b) En relation avec le SNC :
Ils sont fonds sur la frquence du dbut de la PR aprs un choc psychoaffectif (accident, deuil, stress) qui peut aussi intervenir dans le
dclenchement de pousses volutives de la maladie (8).
c) Environnementaux :
Les agents infectieux viraux (Epstein-Barr), bactriens (E.coli) et
mycobactriens ont t incrimins dans le dclenchement de la PR. Une
infection commune sur le terrain gntiquement prdispos pourrait dclencher
la maladie par mimtisme molculaire de certains composants de ces agents
infectieux avec des composants de larticulation.(9)
d) Tabagisme :
Le tabagisme est connu pour tre associ la production de facteurs
rhumatodes (FR), ce qui permet de conclure que le tabagisme augmente le
risque de dvelopper une PR. En effet plusieurs tudes ont soulign le lien
potentiel entre lintoxication tabagique et lexistence dun FR confort par la
corrlation entre le FR et les taux sriques de thiocyanates et de nicotine (10).
e) Les facteurs nutritionnels :
Ils ont fait lobjet de nombreuses tudes qui ont montr que le risque de PR
tait multipli par trois chez les gros consommateurs de protines par
1

comparaison aux faibles consommateurs, les apports en vitamine D taient

faiblement associs ce risque. La frquence de la PR est plus faible dans les
pays mditerranens ou lon consomme moins de viande rouge, un rgime de
type mditerranen (riche en fruits et en lgumes, pauvre en viande rouge)
amliore les symptmes de la maladie, ainsi une augmentation leve de viande
rouge augmente le risque de la PR. Cest pourquoi il est recommand de
conseiller aux patients atteints de PR une diminution de leurs apports en viande
rouge ne serait-ce-que pour diminuer la morbidit cardio-vasculaire qui est
augment chez les polyarthritiques (11).
2-Mcanismes lsionnels (figure1) :
Le processus immunopathologique de la PR reste claircir (figure 2),
cependant on peut schmatiquement le dfinir en trois phases (12) :
o Premire phase : phase dinitiation avec migration cellulaire synoviale.
Cest une phase non spcifique, dpendant de divers facteurs
environnementaux

correspondant

cliniquement

au

rhumatisme

inflammatoire dbutant. Ce rhumatisme peut soit voluer vers la

gurison complte, soit vers la rmission souvent trs prolonge, soit
encore vers un rhumatisme inflammatoire chronique qui correspond la
seconde phase du processus.
o Deuxime phase : elle comporte une inflammation synoviale, un
recrutement cellulaire et le dveloppement dune synovite subaigue.
Cest une phase vocatrice du rhumatisme inflammatoire chronique
mais non spcifique.

o Troisime phase : elle comporte une angiogense importante, des

contacts cellulaires, une prolifration synoviale et lvolution vers la
chronicit et la destruction articulaire. Cette phase, o apparaissent les
destructions osseuses et cartilagineuses irrversibles, est tout fait
spcifique de la PR mais de rvlation tardive (13).
La synovite rhumatode et ses consquences destructrices dcoulent de 4
types de mcanismes (14):
o Mcanismes enzymatiques non spcifiques par production en large
quantit

denzymes

protolytiques

(mtalloprotases

dont

les

collagnases) qui dgradent le cartilage.

o Mcanismes immunologiques mdiation humorale avec production de
facteurs rhumatodes (FR) (immunoglobulines anti-IgG) ; danticorps
(Ac) anti-peptides citrullins (anti-CCP).
o Mcanismes immunologiques mdiation cellulaire avec hyperactivit
des lymphocytes TCD4 + (inducteurs) dans la membrane synoviale.
o Mcanismes faisant intervenir diverses cytokines en particulier Il-1,
TNF et Il-6 par leurs actions sur linflammation et la production
denzymes protolytiques (collagnases, stromlysines), Il-8 par son
action sur les polynuclaires neutrophiles. Les cytokines proinflammatoires jouent un rle pathognique cl sur les processus
dinflammation, de prolifration synoviale et de destruction du cartilage.
Il existe dans larticulation rhumatode un dsquilibre entre les
cytokines action pro-inflammatoire, comme le TNF, lIl-1 et lIl-6
prsentes en excs et les cytokines action anti-inflammatoire,

reprsentes par lIl-10, lIl-4, lIl-13, les rcepteurs solubles du TNF

et lantagoniste du rcepteur de lIl-1 (Il-1-RA), qui sont prsents en
quantit insuffisante,ne peuvent bloquer laction des premiers (figure 3).
Il semblerait que le maximum de lsions radiologiques apparat dans les
deux premires annes dvolution de la maladie (15). Il est donc important de
reconnatre une PR au stade de rhumatisme inflammatoire dbutant indiffrenci
(RIDI), didentifier les facteurs pronostiques dvolutivit vers la chronicit et
secondairement vers la destruction articulaire et lhandicap afin de mettre en
place une stratgie thrapeutique adapte au potentiel volutif (13).

Lymphocytes TCD4-Peptides ?-Macrophages (HLA classe II)

Figure 1 : Mcanisme gnral hypothtique de la polyarthrite rhumatode.

(16)

Figure 2 : Les diffrentes cellules impliques dans la physiopathologie de la

PR et les diffrentes cibles potentielles. (17)

Figure 3 : Dsquilibre entre les cytokines pro et anti-inflammatoires dans

la synoviale rhumatode. (18)

IV- CLINIQUE :
La PR est un rhumatisme inflammatoire chronique polysynovial, qui
conduit plus au moins rapidement la destruction cartilagineuse et osseuse et
terme, lincapacit fonctionnelle. Il ralise ainsi une atteinte acromlique
tendance symtrique voluant par pousses permettant de dcrire des formes de
dbut, des formes avres et des formes anciennes et squellaires (13).
A- La polyarthrite rhumatode au dbut
1-Signes cliniques
Au cours de la PR, les lsions articulaires destructrices sont le plus souvent
symtriques. La symtrie est habituellement considre comme un signe
caractristique de la maladie (19).
Dans la forme typique, cest une polyarthrite acromlique, ayant une nette
tendance la symtrie.
Ses localisations sont les mains et les pieds, mais elle respecte les
articulations interphalangiennes distales (IPD). Les atteintes sigent aux
poignets, aux mtacarpo-phalangiennes (MCP) et aux inter-phalangiennes
proximales (IPP), mais aussi aux avant- pieds o elles prdominent aux
mtatarso-phalangiennes (MTP). Les douleurs ont un caractre inflammatoire,
avec recrudescence dans la deuxime moiti de la nuit. Elles saccompagnent
dun enraidissement matinal plus ou moins prolong. Larthrite des IPP cause un
gonflement des doigts en fuseau. Au niveau des mains, latteinte prdomine
souvent aux deuxime et troisime MCP, et aux quatrime et cinquime MTP.
Aux arthrites, sont souvent associes des tnosynovites des tendons
extenseurs, du tendon du cubital postrieur ou des flchisseurs des doigts, des
2

tendons des proniers, du jambier antrieur ou postrieur. Ces tnosynovites

peuvent tre inaugurales et responsables de syndromes canalaires : syndrome du
canal carpien ou du tunnel tarsien.(8)
2- Signes radiologiques :
Les radiographies ne peuvent tre une aide au diagnostic prcoce de PR,
que si les destructions surviennent tt dans la maladie. Les rosions sur les
radiographies des mains et des avant-pieds semblent tre le critre le plus fiable
alors que la dminralisation en bande reste non spcifique.(8)
3- Signes biologiques
Cest ce stade de dbut que le bilan biologique est le plus important. Il
faut parfois savoir le rpter. Son but est de :
Confirmer un diagnostic de PR, dj voqu sur les donnes de
lexamen clinique.
Eliminer dautres tiologies de rhumatisme inflammatoire.
Evaluer lvolutivit et rechercher des lments du pronostic.
Au dbut, il existe, dans 80% des cas, un syndrome inflammatoire non
spcifique. Les FR peuvent tre prsents de faon prcoce. Ces signes
biologiques seront dcrits au chapitre suivant. (8)

B- La polyarthrite rhumatode un stade avr

1-Signes cliniques
Les douleurs ont un rythme dit inflammatoire avec un drouillage matinal
suprieur 30 min et des exacerbations nocturnes. Laffection volue sur un
mode chronique avec des priodes de pousses au cours desquelles lensemble
des articulations ont tendance gonfler et senraidir. Ces phases durent
quelques semaines.
Lorsque linflammation rgresse, les articulations peuvent devenir instables
et se dformer sous laction des muscles ce qui aboutit parfois des dviations
articulaires.
Cest le stade o co-existent des signes inflammatoires (arthrites et
tnosynovites) et des dformations articulaires. Les mains sont touches dans
90% des cas (8).
1-1) Atteinte des doigts :
Ils sont le sige des dformations caractristiques de la maladie :
- coup de vent cubital ;
-tumfaction des deuximes et troisimes MCP ;
-dformation en col de cygne, en boutonnire, ou en maillet ;
-pouce en Z ; il est important dvaluer la qualit de la pince pollicidigitale
(opposition du pouce aux autres doigts) ;
-atrophie des muscles interosseux. (8)

1-2) Atteinte des poignets :

Latteinte du poignet dans la PR est frquente au dbut et peut sintgrer
dans le mode de prsentation de la maladie le plus souvent observ, (70%) sous
forme dune oligoarthrite distale dapparition progressive intressant une ou
plusieurs articulations MTP (surtout le deuxime ou le troisime) ou IPP et le
poignet. En dehors des formes bnignes qui peuvent demeurer en rmission
prolonge, lvolution des lsions du poignet rhumatode se fait le plus souvent
vers une aggravation. Elle peut se faire vers une ankylose qui, si elle se fait dans
une bonne position, laisse au poignet et la main une fonction satisfaisante et
une relative indolence long terme. Cette volution peut aussi se faire vers une
dstabilisation du carpe qui va compromettre fortement la fonction du poignet et
de la main. (20)
1-3) Atteinte des avant-pieds (8) :
Aussi frquente que celle de la main mais souvent plus prcoce, latteinte
des avant-pieds est lorigine de douleur et dhandicap. Il peut sagir dune
dformation du gros orteil en dehors (hallux valgus), du cinquime orteil en
dedans (quintus varus), avec avant-pied triangulaire.
Les orteils peuvent tre dforms avec un coup de vent pronier ou des
orteils en griffe, lorigine de durillons ulcrs par un conflit pied-chaussure.

1-4) Atteinte de larrire-pied :

Latteinte de la vote plantaire est responsable dun pied plat valgus
inflammatoire . Une arthrite peut toucher larticulation sous-astragalienne ou
lensemble des articulations du tarse. Les tnosynovites du jambier postrieur,
des proniers latraux ou du jambier antrieur sont frquentes. (8)
1-5) Atteinte du genou :
Latteinte est souvent prcoce, de type hydarthrodiale (avec panchement).
Lpanchement doit tre ponctionn, permettant une analyse du liquide
articulaire. Lhydarthrose peut se compliquer dun kyste poplit, lorigine de
douleurs postrieures ou dun tableau de pseudo-phlbite par compression des
lments vasculaires du creux poplit. La dformation peut se faire en flexum,
lorigine dun retentissement fonctionnnel trs invalidant (8).
1-6) Atteinte de la hanche :
Elle est habituellement tardive et peu frquente au cours de lvolution de
la maladie. Elle ralise une coxite dminralisante avec pincement articulaire
homogne et volue vers la protrusion acbulaire. Elle est source dun handicap
majeur (8).
1-7) Atteinte de lpaule (21) :
La particularit de lpaule rhumatode rside dans la difficult affirmer
cliniquement son caractre inflammatoire. En effet, les douleurs dpaule sont
souvent mal systmatises et peuvent avoir un caractre nocturne lors dune
atteinte purement dgnrative. A linverse, le gonflement articulaire est
rarement visible lexamen en dehors dune arthrite importante ventuellement
accompagne dune bursite lors dune rupture isole sige dune mtaplasie
2

synoviale. De plus les malades ne rapportent pas toujours spontanment les

plaintes lies une atteinte de lpaule. Lincapacit fonctionnelle lie une
atteinte de lpaule rhumatode est la rsultante complexe de la douleur, de la
faiblesse musculaire et de la rduction de la mobilit articulaire.
1-8) Atteinte du coude :
Frquente, elle se traduit par une perte de lextension. La synovite peut
tre le sige dun panchement abondant. Synovite et hydarthrose peuvent tre
responsables dune compression neurologique de voisinage : compression du
nerf cubital au coude (8).
1-9) Atteinte du rachis cervical :
Latteinte de la charnire cervico-occipitale reprsente la principale
localisation rachidienne responsable de cervicalgie dhoraire inflammatoire. La
luxation atlodoaxodienne antrieure est lie la rupture du ligament transverse
rtro-odontodien. Souvent latente cliniquement, elle peut se compliquer de
compression mdullaire. Elle doit tre recherche par des radiographies du
rachis cervical centres sur C1- C2, de profil, avec des clichs en position
neutre, en flexion et en extension. Ces clichs mettent en vidence le diastasis
C1-C2, espace entre le corps de latlas et la dent de lodontode (pathologique
quand il est suprieur 3 mm) (8).
Autres atteintes :
-atteinte de larticulation temporo-maxillaire.
-atteinte de larticulation sterno-claviculaire.

2-Signes radiologiques (8)

Cest ce stade que les signes radiologiques sont les plus caractristiques.
Ils associent :
Une dminralisation osseuse piphysaire .
Un pincement articulaire global (par atteinte globale du cartilage)
Des rosions osseuses et des godes sous-chondrales ( la jonction de la
membrane synoviale et de los par action destructrice du pannus
rhumatode).
Des dformations articulaires (subluxation et luxation) par atteinte
tnosynoviale.
A un stade avanc de destruction, il y a disparition de linterligne
articulaire, lvolution pouvant se faire vers le synostose (carpite fusionnante,
tarsite fusionnante).
3-Signes biologiques
Cest la priode au cours de laquelle sont associs un syndrome
inflammatoire et des signes du syndrome dysimmunitaire, domins par la
prsence de FR.
4-Signes histologiques
Cest ce stade que la synovite rhumatode est histologiquement
caractristique avec une multiplication des cellules bordantes (synoviocytes),
des dpts de fibrine en surface, une ncrose fibrinode en profondeur. Des
infiltrats lympho-plasmocytaires prenant une organisation nodulaire, la

manire dun organe lymphode. Le manque de spcificit de ces signes ne

permet malheureusement pas de faire de lexamen histologique un lment
diagnostique certain.
C-La polyarthrite rhumatode un stade squellaire :
Cest le devenir de la maladie aprs plusieurs annes volutives.
Les signes cliniques associent des douleurs inflammatoires et des douleurs
mcaniques, secondaires la destruction articulaire. Les synovites sont plus
rares.
Le syndrome biologique inflammatoire est souvent rduit, voir absent. La
PR

est

teinte.

Les

signes

histologiques

synoviaux

perdent

leurs

caractristiques : la synoviale devient fibreuse, linfiltrat lymphoplasmocytaire

est minime ou absent. Lhistologie nest plus vocatrice de la maladie
rhumatode.
Les traitements de fond sont souvent inefficaces ce stade. (8)
D- Les manifestations extra-articulaires
1-Les signes gnraux
Ils surviennent surtout au dbut, lors de linstallation de la maladie sur un
mode aigu. Ils peuvent ensuite se rpter lors des pousses volutives au cours
desquelles lasthnie est souvent marque. Une fbricule est plus rare.
2-Les nodules rhumatodes
Ils reprsentent la manifestation extra-articulaire la plus frquente de la
maladie.

Ce sont des tumfactions sous-cutanes mobiles ou plus rarement

adhrentes uniques arrondies ou polylobes, sigeant lectivement la face
postrieure de lavant-bras et du coude. Ils apparaissent le plus souvent aprs
plusieurs annes dvolution, ils sont trs caractristiques de la PR mais non
absolument spcifiques. Ils peuvent se voir au cours dautres connectivites et
mme de faon isole, en labsence de tout autre maladie (nodulite rhumatode)
(22).
3-Les adnopathies et la splnomgalie :
Les adnopathies sont prsentes dans 30% des cas. Elles sont surtout
palpes aux aisselles, aux gouttires sus-pitrochlennes et aux aines.
Histologiquement, elles correspondent des adnopathies dysimmunitaires sans
signe de malignit (respect des structures ganglionnaires normales). Une
splnomgalie est exceptionnellement rencontre au cours de la PR. Associe
une leucopnie et des ulcres de jambe, elle dfinit alors le syndrome de Felty
(rare : moins de 1% de lensemble des PR) (8).
4-Le syndrome sec :
Cest lassociation de la PR un syndrome de Gougerot-Sjogren qui est dit
alors secondaire. Il est principalement responsable dune scheresse oculaire et
buccale mais peut aussi entraner un large spectre de manifestations systmiques
(23).
5-Les manifestations pleuro-pulmonaires (8):
La

pleursie

exsudative

(1%

des

cas)

est

souvent

unila

trale. Lpanchement est rarement trs abondant, se manifestant par une

douleur thoracique latrale basse, une toux et une dyspne. Lpanchement est

jaune clair, riche en FR, pauvre en glucose. La cellularit est variable, souvent
entre 1000 5000 cellules par mm3 (polynuclaires et lymphocytes). Elle gurit
le plus souvent en moins de trois mois. Spontanment ou sous leffet dun
traitement corticode.
La fibrose pulmonaire interstitielle diffuse reprsente la manifestation
pulmonaire la plus frquente : 5 20% des cas selon les auteurs. La radiographie
montre

des

opacits

rticulo-nodulaires.

Les

preuves

fonctionnelles

respiratoires permettent le suivi de cette fibrose. Elles tmoignent dun

syndrome restrictif avec diminution de la diffusion de loxyde de carbone. Le
lavage broncho-alvolaire montre une augmentation des cellules : polynuclaires
et lymphocytes. La fibrose pulmonaire complique surtout les PR masculines et
son pronostic est souvent svre.
Des nodules rhumatodes peuvent tre dcouverts la radio dans le
parenchyme pulmonaire. Les difficults diagnostiques avec une pathologie
tumorale ou tuberculeuse justifient parfois la ralisation dune biopsie. Ils sont
plus frquents au cours des PR masculines avec FR positifs. Associs une
silicose, ils dfinissent le syndrome de Caplan-Colinet.
6-Les manifestations cardiaques :
Au cours de la PR, latteinte cardiaque nest pas exceptionnelle et peut
intresser les trois tuniques du cur notamment le pricarde. Le bloc
auriculoventriculaire complet est cependant trs rare, il peut sobserver surtout
dans les PR anciennes, rosives et nodulaires. (22)
7-Vascularite rhumatode :

Bien que rare, une vascularite peut tre observe au cours de la PR. Il sagit
essentiellement dune vascularite touchant les petits vaisseaux. Latteinte de
laorte est rare mais non exceptionnelle, mise en vidence dans 5% des cas
dune srie autopsique de sujets porteurs de PR. Latteinte peut toucher dautres
territoires que laorte : les artres pulmonaires et les coronaires (24).
Les signes cliniques sont polymorphes :
-signes cutans, les plus frquents : micro-infarctus digitaux, ulcres
cutans, purpura vasculaire, gangrne des doigts et des orteils.
-signes neurologiques : polynvrite, multinvrite sensitivomotrice.
-signes musculaires et digestifs.
-signes gnraux : fivre, amaigrissement.
8- Autres manifestations extra-articulaires
-Syndrome de Raynaud (5 10% des cas)
-Amylose secondaire : complication tardive des PR trs inflammatoires.
-Manifestations oculaires exceptionnelles : sclrite et sclromalacie
perforante (8).
V- BIOLOGIE :
1-Biologie non spcifique :
On retrouve volontiers, en phase de pousse de la maladie, un syndrome
inflammatoire non spcifique. Lhmogramme objective une hyperleucocytose
polynuclaires neutrophiles.
2-Liquide synovial :

Ltude du liquide synovial prlev sur une articulation inflammatoire peut

tre intressante au cours de la PR. Ce liquide est de type inflammatoire, riche
en PNN. Le complment articulaire est bas alors que mme le complment
srique est normal (16).
3-Le facteur rhumatode (25):
Les FR sont des auto-anticorps de type IgM le plus souvent, ayant une
activit anticorps dirige contre les IgG humaines ou animales.
Les FR ne sont pas spcifiques de la maladie, ils sont prsents dans le
srum de seulement 80% des patients ayant une PR. Ils sont gnralement
absents au dbut de la maladie et peuvent aussi apparatre au cours de certaines
maladies infectieuses ou inflammatoires.
Ils sont mis en vidence par raction de Waaler-Rose (positivit au-del de
1/30) ou raction de Latex (positivit au-del de 1/80). Dautres tests ont t
dvelopps pour aider diagnostiquer la PR. En effet le test ELISA permettant
didentifier les isotypes du FR semble tre une technique plus sensible et plus
reproductible que les tests dagglutination.
4-Les anti-fillagrines :
Dcrits plus rcemment, les anticorps anti-fillaggrine, les Ac antikratine
(AKA) et anti-prinuclaire (APN), constituent des marqueurs biologiques de la
PR plus spcifiques que les FR et peuvent tre prsents un stade prcoce de la
maladie. Des Ac anti-peptides cycliques citrullins (anti-CCP) de la fillagrine,
ont t dvelopps par Elisa, et ont prsent une sensibilit suprieure celle des
AKA avec une performance voisine de celle des APN (26). Il existe deux types
dAc anti-CCP : anti-CCP1 et anti-CCP2. Les anti-CCP ont une sensibilit de

68% et une spcificit de 98% pour les PR tout-venant, mais chez les malades
atteints darthrites rcentes, la sensibilit varie de 40 66%, leur spcificit
serait de 96% dans les PR rcentes avec une lgre supriorit des anti-CCP2
(27). Les auteurs concluent sur lintrt de lassociation des anti-CCP des
symptmes cliniques comme lexistence de douleurs polyarticulaires ou la
notion de drouillage matinal. Ces lments sont susceptibles didentifier les
sujets dveloppant une polyarthrite dbutante et devant ainsi faire lobjet dune
prise en charge rhumatologique spcialise rapide (figure 4) (28).
5-La valeur diagnostique de ces anticorps (29) :
La valeur diagnostique de ces populations dAc a t dtermine partir
dtudes longitudinales prospectives portant sur des malades ayant un
rhumatisme priphrique dbutant. Il en ressort que :
Les FR sont des marqueurs utiles au diagnostic de PR en raison dun
bon compromis sensibilit (50-60%)/ spcificit (85-90%).
Les anti-CCP citrullines ont une spcificit suprieure (95-98%) celle
des FR mais ne sont pas pathognomiques de la PR.
La positivit conjointe des FR et des anti-CCP donne les meilleures
performances en termes de spcificit et de valeur prdictive positive
(98-100%), rendant quasi certain le diagnostic de PR, avec toutefois une
sensibilit nexcdant pas 40-50%. En outre, limage de la
combinaison FR plus Ac anti-CCP, dautres combinaisons pourraient
contribuer au diagnostic de PR comme celle des diffrents isotypes
IgM, IgA et IgG des FR. Ainsi, face une arthrite dbutante, la

positivit conjointe de diffrentes populations dauto-Ac apparat

pertinente pour tablir un diagnostic de PR.

Figure 4 : Mcanisme expliquant comment les Ac anti-CCP produits

localement pourraient contribuer perptuer linflammation et la
chronicit de larthrite. (30)

VI- EVOLUTION, PRONOSTIC :

1-Evolution de la PR :
La PR est une maladie frquente et potentiellement svre. Prs de la
moiti des patients ont un handicap fonctionnel important aprs 10 ans
dvolution, et toutes les tudes sont concordantes pour montrer que la PR rduit
de plusieurs annes lesprance de vie des patients. Cependant, il sagit dune
maladie trs htrogne avec une volution extrmement variable dun patient
un autre. Il existe des formes svres avec soit des atteintes viscrales pouvant
mettre en jeu le pronostic vital, soit des destructions articulaires rapides sources
dun handicap fonctionnel important.
A loppos, il existe des PR bnignes entranant peu ou pas de gne
fonctionnelle et peu ou pas de lsions radiographiques et de dformations (PR
peu tendues ne touchant que quelques articulations, souvent les MCP). La
majorit des formes sont en fait des formes de svrit intermdiaire (31).
Il parat donc important de reconnatre une PR au stade de rhumatisme
inflammatoire dbutant indiffrenci, didentifier les facteurs pronostiques
dvolutivit vers la chronicit et secondairement vers la destruction articulaire
et le handicap afin de mettre en place une stratgie thrapeutique adapte au
potentiel volutif (13).
Au Maroc, trs peu dtudes ont t ralises sur la PR. Celle-ci serait
moins agressive et dvolution moins morbide que dans la population
occidentale. Dans la srie dAlaoui et al, les causes de morbidit de la PR taient
essentiellement non spcifiques, lies aux tares associes et aux effets
secondaires des mdicaments (32).

2-Pronostic :
Lidentification de marqueurs pronostiques dans la PR serait dune grande
utilit pour le clinicien afin de modifier son approche thrapeutique. Ceci lui
permettrait de dpister plus facilement les formes fort potentiel volutif,
pouvant justifier demble une thrapeutique agressive, actuelle ou surtout
venir. Ceci lui permettrait galement de mieux grer les formes de PR a priori
plus bnignes, en vitant les traitements potentiellement les plus toxiques et en
diminuant ainsi le risque iatrogne.(31)
Parmi les facteurs prdictifs dvolution vers la chronicit et la destruction
articulaire, on peut citer :
Sur le plan clinique : le dbut un ge jeune, latteinte polyarticulaire
demble, la dure dvolution au-del de trois mois, le handicap
fonctionnel initial reflt par le HAQ et la prsence au dpart des
critres ACR de PR.
Sur le plan biologique : on trouve limportance du syndrome
inflammatoire (VS et surtout CRP), la forte positivit du FR et la
prsence des Ac anti-CCP, en particulier les anti-CCP2 (33).
Sur le plan gntique : la prsence des Ag HLA DR4.
Sur le plan radiologique : la prsence drosions prcoces
lchographie et surtout lIRM.
Enfin, Visser et al (34) a propos rcemment un score composite (score de
Leiden) qui comporte en fait deux scores, lun permettant de prdire lvolution
vers la chronicit, lautre les rosions articulaires. Ce score est calcul sur un
certain nombre de critres cliniques, biologiques et radiologiques.
3

VII- EVALUATION DE LA PR
Lvaluation de la PR sest impose depuis quelques annes, dune
utilisation dvolue aux essais cliniques (notamment avec lavnement des
biothrapies) une utilisation dans la pratique clinique au quotidien.
En effet, ces nouveaux traitements coteux et qui sont non dnus deffets
iatrognes, doivent trouver leurs indications aprs une valuation rigoureuse de
la maladie si les mmes outils sont utiliss entre collgues.
1-Evaluation de lactivit de la maladie
Plusieurs outils permettent dvaluer lactivit de la PR. Les critres ACR
(20, 50 et 70) et les critres FDA sont souvent utiliss dans les essais cliniques.
1-1Critres ACR (35) :
Les critres ACR ont t proposs en 1993 par le Collge Amricain de
Rhumatologie et recommands par les socits scientifiques internationales et
lOMERACT (Outcome Measure in Rheumatoid Arthritis Clinical Trial), pour
valuer la rponse thrapeutique et indirectement lactivit et de la PR. Pour les
critres ACR 20, on doit avoir :
20% damlioration du nombre darticulations douloureuses
20% damlioration du nombre de synovites
20% damlioration de 3 parmi les 5 items suivants :
Evaluation de la douleur par le patient (EVA).
Apprciation globale par le patient (EVA).
Apprciation globale par le praticien (EVA).
Auto-questonnaire valuant le handicap fonctionnel.

 Marqueur biologique de linflammation.

Pour les critres ACR 50 et 70, il faut avoir respectivement 50% et 70%
damlioration dans les diffrents items.
Ces critres ont t dvelopps dans les essais cliniques pour comparer
deux groupes de patients. Ils permettent une prsentation graphique simple des
rsultats statistiques.
Le compte des articulations douloureuses se fait par le Ritchie traditionnel
qui demande un examen lent ce qui nest pas commode en pratique.
1-2 Le DAS :
a) Dfinition
Le questionnaire DAS (Disease Activity Score) (36,37) est un index
permettant de suivre lvolution de la maladie. Il est bas sur le nombre
darticulations tumfies et darticulations douloureuses la palpation, ainsi que
sur la vitesse de sdimentation.
b) Formule utilise pour le DAS
Lintgration pondre du nombre darticulations tumfies et du nombre
darticulations douloureuses la pression parmi les 28 articulations choisies,
ainsi que la vitesse de sdimentation, calculs daprs lalgorithme, figurent
dans le questionnaire destin aux mdecins.

DAS=[0,28articulations douloureuses(28)+0,56articulations
tumfies(28)+0,7VS]1,08+0,16

c) Interprtation du DAS
Caractristiques
Le DAS est linaire et se situe entre 0 et 10
Population de PR de rfrence Nijmegen :
Moyenne (marge de scurit) (38) : 3,35 (0,32-7,26)
Population de PR de rfrence en suisse :
Moyenne (marge de scurit) : 4,16 (0,16-8,27)
Ecart minimal apprciable
0,6 : cart minimal enregistrable.
0,6-1,2 : cart minimal enregistrable en cas de rponse au traitement
(39).
d) Evaluation de lvolution de la maladie
d-1 Utilisation du DAS dans la pratique
DAS

Evaluation de la maladie

DAS<2,0

Rmission

2,0<DAS3,2

Faible

3,2<DAS5,1

Modre

DAS>5,1

Eleve
4

d-2 Evaluation de la rponse au traitement

Labaissement du DAS et le niveau de lactivit de la maladie indiquent si
le patient rpond au traitement. La rponse est dfinie comme bonne, modre
ou nulle (40).
Diminution du DAS

DAS actuel

>1,2

>0,6 et 1,2

0,6

Bonne

modre

nulle

3,2<DAS5,1

Modre

modre

nulle

DAS>5,1

Modre

nulle

nulle

DAS3,2

d-3 Rmission
Abaissement du DAS une valeur stable infrieure 2,0 points.
1-3 SDAI :
Le SDAI (Simple Disease Acivity Index) a t rcemment dvelopp. Cest
la somme algbrique de 5 paramtres : le nombre darticulations douloureuses et
de synovites (28 articulations sont testes), lvaluation globale du patient et du
thrapeute sur lEVA et le dosage de la CRP.
Nous avons alors (41) :
SDAI

Evaluation de la PR

SDAI>40

Active

20SDAI<40

Modre

SDAI<20

Peu active

SDAI<5

Rmission

Le SDAI est corrl au DAS28 et peut tre utilis en pratique clinique.

Lvaluation de la rponse thrapeutique se fait par lamplitude de variation du
SDAI. On considre que la rponse est bonne avec une diminution du SDAI de
22 points, modre si la diminution est comprise entre 10 et 22, et absente si la
diminution est infrieure 10 points.
Tout rcemment, au cours du congrs de lEULAR Vienne, une version
du SDAI a t propose, outil entirement clinique (sans les valeurs de la VS ou
de la CRP). Il se calcule aisment sans machine. Lindice propos ne comporte
que 4 items cliniques. Il corrlait fortement avec le DAS28, le HAQ et le score
de progression radiologique.
Ce score composite clinique est donc dusage simple et valid et devrait
remplacer terme le DAS dans le suivi des patients et la dcision
thrapeutique.(42, 43)
2-Evaluation de la capacit fonctionnelle et de la qualit de vie
2-1 HAQ : Capacit fonctionnelle physique
a) Dfinition
Le questionnaire HAQ ( health assessment questionnaire ), destin au
patient pour valuer sa capacit fonctionnelle, permet de dfinir les capacits du
patient dans la ralisation des actes de la vie quotidienne. Le questionnaire ne
sintresse pas directement la fonction dun organe (par exemple la mobilit ou
la force dune articulation), mais aux interactions relles du patient avec son
environnement.

b) Validit
Le HAQ reproduit trs exactement la notion de capacit fonctionnelle dans
la ralisation des actes de la vie quotidienne. Il reflte galement, que ce soit
ponctuellement ou pendant lvolution, les lsions organiques morphologiques
(synovite, destructions visibles sur les radiographies) et fonctionnelles (force,
mobilit). Un mauvais score HAQ est important au plan pronostic car il permet
de prdire le risque dune incapacit de travail, la ncessit de mettre en place
une infrastructure plus adapte, voire le dcs du patient (44).
c) Fiabilit
Lauto-valuation du patient est trs fiable aussi bien sur le plan statistique
(reproductibilit) (45), que sur le plan thrapeutique (physiothrapie) (46).
d) Sensibilit
Le HAQ permet galement de mettre en vidence de petites diffrences
considres nanmoins comme importantes par le patient (47)
e) Dtermination du HAQ
e-1) Variables
Le HAQ est compos de 20 questions principales, subdivises en tout en 8
questions sur la capacit fonctionnelle dans la ralisation des actes de la vie
quotidienne. Chacune des questions se situe sur une chelle de 0 3. Si le
patient signale quil doit utiliser un moyen auxiliaire dans lune des questions, le
score slve automatiquement 3.

e-2) Formule utilise pour calculer le HAQ

La valeur globale du HAQ est calcule en fonction de la moyenne des vingt
questions. Lindex peut intgrer des valeurs entre 0 et 3 (0 = pas de limitation
des capacits physiques ; 3= limitation extrme).
Pour obtenir un score objectif, un simple programme informatique suffit
(entre des donnes sur des grilles semblables ; calcul du HAQ daprs
lalgorithme programm).
g) Interprtation du HAQ
g-1 Caractristiques
Le HAQ est de type ordinal. Sil double, la limitation fonctionnelle ne
double pas forcment. Linterprtation se base par consquent en premier lieu
sur lvolution de la maladie : progression, rgression ou stabilisation.
Population de rfrence Zurich (45)
Valeur mdiane (quartiles de 25% et 75%) : 1,31 (0,36 ; 1,75)
g-2 Diffrence minimale significative
Les patients valuent leurs capacits fonctionnelles comme meilleures ou
moins bonnes, partir dune diffrence minimale de 0,17 (47).
VIII- TRAITEMENT :
Le traitement de la maladie rhumatode ncessite lutilisation conjointe
dun traitement de fond et dun traitement symptomatique permettant datteindre
la pleine efficacit du traitement de fond.

La thrapeutique vise amliorer la symptomatologie douloureuse, lutter

contre linflammation articulaire et systmique et prserver la meilleure
fonction articulaire possible.
1-Traitement symptomatique :
1-1) Rgles dhygine de vie :
On imposera le repos en phase volutive de la maladie, une mise au repos
des articulations atteintes en position de fonction. Une rducation pourra tre
utilise sous forme dune kinsithrapie douce et active.
1-2) Traitement mdicamenteux :
a) Les Anti-inflammatoires non stroidens (AINS) (48) :
Les AINS sont les agents analgsiques utiliss en premire ligne afin
dallger la douleur, la raideur et le gonflement articulaire. Larsenal des AINS
sest enrichi depuis quelques annes par lapparition des anti-cox2 spcifiques
qui semblent moins dltres sur la paroi gastrique que les anti-inflammatoires
traditionnels, avec une diminution significative dulcres et de perforations
digestives. Leur tolrance reste par ailleurs identique celle des AINS
classiques, avec des risques de dcompensation hpatique ou rnale chez le sujet
g.
b) Les corticostrodes (2) :
Les corticostrodes exercent un effet anti-inflammatoire prononc,
certaines tudes sur la PR indiquent galement un ralentissement de la
progression de la maladie, ces mdicaments sont cependant associs un risque
deffets indsirables dpendants de la dose. Leur utilisation long terme doit
tre vite si possible puisquils prsentent un profil de toxicit non ngligeable
4

(diabte, ostoporose, immunosuppression, cataracte, syndrome cushingode).

De faibles doses de corticostrodes (5 7,5 mg/j de prdnisolone ou quivalent)
sont cependant assez souvent utiliss par voie orale en association un inducteur
de rmission. Ils sont aussi utiliss par voie intra-articulaire notamment en cas
de synovite rfractaire au niveau dune articulation.
2- Traitement de fond
a) Traitements de fond classiques :
Les traitements de fond sont efficaces sur les signes cliniques et
biologiques de la maladie et certains apparaissent capables de retarder voire de
stopper la progression des signes radiologiques, ils son capables dans certains
cas de conduire la mise en rmission.
Un traitement de fond est prescrit pendant toute la priode o il apparat
la fois efficace et parfaitement tolr. Certains traitements sont ainsi prescrits
pendant parfois plus de 10 ans, ils ne sont cependant actifs quaprs plusieurs
semaines ou quelques mois de traitement et leur efficacit ne sera pas juge en
rgle avant 3 6 mois dun traitement bien conduit et des posologies correctes.
La dure de prescription dpend de ce que lon appelle le rapport
bnfice/risque.
a-1) Le mthotrexate : (48)
Le mthotrexate (MTX) est lagent de rmission le plus utilis dans le
traitement de la PR compte tenu de son rapport efficacit/toxicit favorable. Il
sadministre de faon hebdomadaire par voie orale ou parentrale (S/C ou IM).
Le traitement dbute une dose de 7.5 10 mg par semaine. Cette dose pourra
tre progressivement augmente jusqu 20 25 mg par semaine. Selon la

rponse clinique. Son dlai daction est de 4 8 semaines. Chez la femme, son
utilisation ncessite une contraception efficace compte tenu du risque
tratogne.
a-2) Les antimalariques :
Lhydroxychloroquine est frquemment utilise puisquelle prsente un
faible risque de toxicit. Son dlai daction est de 3 6 mois. La dose
administre est de 200 mg en ne dpassant pas au total 6,5 mg/kg/j.
a-3) Sulfasalazine :
Elle prsente un dlai daction de 1 2 mois. La dose de dpart est de 500
mg par jour, augmente de 500 mg par semaine jusqu une dose maximale de 1
g. Elle est contre indique chez les patients allergiques aux sulfamids.
a-4) Les sels dor :
Cet agent est de plus en plus dlaiss et se prsente maintenant comme une
alternative en cas dchec ou dune contre-indication aux autres agents de
rmission (ex : lorsque le patient prsente une maladie hpatique empchant
ladministration de MTX).
a-5) Leflunomide :
Il prsente un dlai daction de 6 8 semaines. Son efficacit est
globalement comparable celle du MTX. La dose de charge est de 100 mg pour
trois jours suivi dune dose dentretien de 10 20 mg par jour.
Des tudes menes par Calgueneri et al (49), et Mottonen et al (50),
plaident en faveur de la supriorit de la multithrapie par rapport la
monothrapie. Ils ont montr aussi la ncessit dun traitement prcoce.

Cependant, le grand intrt de la multithrapie est de permettre un gain de

temps, dans ce sens quen moins dun an, les traitements de fond classiques ont
t utiliss et en cas dchec patent on peut rapidement envisager le passage aux
nouveaux traitements, savoir les anti-TNF. Or le traitement de fond classique
na pas que des avantages. Dans une autre tude, Van Jaarvled (51), a pes le
rapport bnfice/risque des diffrents traitements de fond classiques. Ainsi,
lincidence de survenue de divers effets secondaires pour 100 patients par an est
de 6% pour lhydroxychloroquine, 16% pour les sels dor, 15% pour le MTX et
11% pour lassociation de ces diffrents traitements. Lassociation de plusieurs
traitements de fond ne signifie donc pas ncessairement lassociation de leurs
effets indsirables, ce qui est un argument pour prfrer la multi- la
monothrapie.(13)
b) Nouveaux traitements :
Lamlioration de nos connaissances dans limmunopathologie et la
pathognie de la PR, dune part, le progrs de la biologie molculaire dautres
part, ouvrent de nouvelles possibilits thrapeutiques. A ct des traitements dits
de fond anciennement connus, on tudie depuis quelques annes des
traitements immunomodulants beaucoup plus slectifs. Ils sont dirigs contre un
mdiateur biologique ou une cellule donne. Ces nouveaux mdicaments sont
appels biothrapies ou parfois drogues cibles , parmi ces nouvelles
approches prometteuses on trouve :
b-1) Les inhibiteurs du TNF :
Le traitement mdicamenteux de la PR a considrablement volu ces
dernires annes. Aprs plus de dix ans de rsultats dcevants avec plusieurs
agents biologiques (Ac anti-CD4, antiCD5) sont arrivs sur le march, la fin
4

des annes 1990, les inhibiteurs du TNF (52). Ces inhibiteurs du TNF ont
modifi la prise en charge de la PR. Ils se sont avrs remarquablement actifs
sur lactivit de la maladie au point que dsormais, la rmission est devenue un
objectif accessible ; ils ont aussi dmontr leur capacit freiner voire stopper
latteinte structurale et, partant, amliorer significativement la fonction
articulaire et la qualit de vie.
En outre, grce un meilleur contrle des phnomnes inflammatoires, il
est souvent possible de rduire la posologie des glucocorticodes administrs au
long cours. Dautres bnfices peuvent tre escompts sans quactuellement la
preuve en soit formellement apporte ; ceux-ci concernent le tissu osseux, les
vaisseaux et probablement un bnfice mdicoconomique.
Le dernier consensus de rhumatologie ralis en 2004 (53), stipule quavec
un niveau de preuve lev (figure 6) :
Lindication des inhibiteurs du TNF est la PR active aprs essai dun
traitement de fond efficace dont le MTX est lexemple habituel.
Ces agents peuvent tre associs un traitement de fond pralable ou
remplacer celui-ci ou un autre agent biologique.
La prescription comme premier traitement de fond doit tre limite car
on ignore la toxicit de ces biothrapies long terme ; le cot doit tre
pris en considration.
Quand les traitements de fond classiques sont contre indiqus, les
inhibiteurs du TNF peuvent tre prescrits en premire intention.
Afin de dterminer chez qui et quand proposer un traitement du TNF,
lquation prendre en considration ne doit pas se limiter deux variables
4

savoir lactivit de la PR et latteinte structurale. Il convient dy ajouter le

facteur de temps, cest--dire lanciennet de la PR et donc le nombre de
traitements de fond pralable, mais aussi ladministration ventuelle de
glucocorticodes par voie gnrale (54).
Il y a plusieurs types danticorps anti-TNF, ou bien entirement humain
(adalimumab) ou conservant une partie plus au moins murine (infliximab)
(figure 5).
b-1-1) Linfliximab :
Linfliximab est un Ac monoclonal chimrique. Il est compos de la rgion
Fab dun Ac murin anti-TNF et du Fc dune IgG1 humaine. Il se lie
spcifiquement et avec une forte affinit au TNF membranaire circulant,
neutralisant ainsi son activit biologique. Il sadministre par perfusion
intraveineuse, sa demi-vie est de 10j (55). Il est indiqu dans la PR pour la
rduction des signes et symptmes et aussi pour lamlioration des capacits
fonctionnelles, chez les patients ayant une maladie active lorsque la rponse aux
traitements de fond dont le MTX a t insuffisante. Lefficacit et la tolrance
ont t dmontres seulement en association avec le MTX (56).
b-1-2) Ltanercept :
Ltanercept est un rcepteur soluble du TNF. Cest une protine de
fusion constitue dune partie du rcepteur soluble p75 et dun fragment dune
IgG1 humaine. Il se fixe au TNF circulant, lempchant ainsi datteindre les
cellules et dinduire son activit biologique. Il sagit donc comme un inhibiteur
comptitif des rcepteurs membranaires. Il sadministre par voie sous-cutane ;
sa demi-vie est de 3 4j (55).

Il est indiqu en monothrapie dans la PR active de ladulte en cas de

rponse inadquate aux traitements de fond y compris le MTX mais galement
dans la PR svre, active et volutive de ladulte non prcdemment traite par
le MTX (56).
b-1-3) Ladalimumab :
Ladalilumab est le premier Ac monoclonal anti-TNF totalement
humanis fabriqu par gnie gntique (en associant dune part la partie variable
des chanes lourdes et lgres dorigine humaine et dautre part la partie
constante dune IgG1 : K humaine), qui est dirig contre le TNF (57). Il est
indiqu pour le traitement de la PR modrment svrement active de ladulte,
lorsque la rponse aux traitements de fond, y compris le MTX, est inadquate
(58).

Figure 5 : les diffrents mdicaments inhibiteurs des TNF. (55)

Figure 6 : Indications des mdicaments anti-TNF dans la PR. (55)

b-2) LAbatacept (figure7) (59):

Labatacept est un modulateur de la stimulation du lymphocyte T (LT),
cest une protine de fusion forme par le CTLA4 (protine implique dans les
voies de co-stimulation) et un fragment dimmunoglobuline (IgG). Il est capable
de bloquer les LT sans les liminer ce qui calme laction auto-immune de ces
lymphocytes.
Dans une tude de phase II, labatacept est efficace chez les patients
atteints de PR active malgr la MTX, entranant la rmission dans 34,8% des cas
et amliorant significativement lHAQ. Il est bien tolr.
b-3) Lantagoniste du rcepteur de linterleukine 1 (60) :
Linterleukine 1 (IL-1) est galement une cytokine pro-inflammatoire
implique dans la physiopathologie et limmunopathologie de la PR, il a une
action surtout locale et prdominante sur linflammation, cest un mdiateur cl
de la rsorption osseuse et de la destruction cartilagineuse au cours de la PR. La
liaison dIL-1 son rcepteur IL-1R1 est empche par IL-1RA qui est une
cytokine existant ltat naturel. Il sagit dun inhibiteur naturel de lIL-1,
Anakinra est un IL-1Ra recombinant non glycosyl produit dans E.coli et qui a
fait lobjet de plusieurs tudes de phase II et III dans la PR. Sa demi-vie est de
6h, et sa biodisponibilit de 95% aprs injection sous cutane. Il a obtenu en
mars 2002 une autorisation par lagence europenne. Il est prconis la
posologie de 100 mg par jour en injection sous-cutane. Il na pas t signal
dintractions mdicamenteuses particulires. La surveillance des points
dinjection permettra dvaluer leffet secondaire le plus frquent. Les contreindications sont reprsentes par les hypersensibilits aux protines drives de
E.coli, au principe actif ou lun des excipients, linsuffisance rnale svre. Ce
traitement est viter en cas dinfection volutive.

Figure 7 : Lexplosion des biothrapiesun monde aprs les anti-TNF.

(17)

b-4) les anti-lymphocytes :

b-4-1) Le Rituximab (MABTHERA)
1) Dfinition :
Le rituximab est un anticorps (Ac) monoclonal chimrique murin humanis
contre le CD20 obtenu par gnie gntique. Il comporte les rgions constantes
dune IgG1 humaine et les rgions variables des chanes lgres et lourdes
dorigine murine (figure 8).
Initialement utilis avec succs dans les lymphomes B svres, le rituximab
a montr son intrt dans certaines affections auto-immunes en permettant de
rtablir la tolrance lymphocytaire B. (61)
Le rituximab est un Ac thrapeutique ciblant slectivement les cellules B,
sans affecter les cellules souches, les cellules pro-B ou les plasmocytes, qui
peuvent donc continuer exercer normalement leur rle protecteur (62). Les
cellules B (figure 9) jouent un rle cl dans la cascade inflammatoire, qui
consiste en une srie de ractions entranant une inflammation de la synovie, une
perte de cartilage et une rosion osseuse caractristique de la maladie. En fait
elles sont de bons prsentateurs dauto-antignes capables dactiver des
lymphocytes T auto-ractifs scrtant diffrentes cytokines : lymphotoxines,
TNF et lIl-10, elles sont galement responsables de la production dautoanticorps : FR et anti-CCP (figure 10). (63)

Figure 8 : Structure de lAc anti CD20 ou Rituximab. (106)

Figure 9 : Le lymphocyte B dans la synovite rhumatode au carrefour de

limmunit inne et adaptive. (107)

Figure 10 : les principaux rles des lymphocytes B dans

limmunopathologie de la PR. (108)

2) Historique et rationnel dutilisation

En 1997, le rituximab tait le premier Ac monoclonal approuv par la
FDA (ladministration amricaine de la scurit alimentaire et pharmaceutique)
pour le traitement des lymphomes. Actuellement, plus de 500.000 lymphomes B
non hodgkiniens de type folliculaire ou des lymphomes plus agressifs
(lymphomes B grandes cellules) ont t traits.
Initialement, il avait t observ que la PR samliorait chez les patients
ayant dvelopp un lymphome trait par anti-CD20. En fait, cest en 2001
quEdwards et Cambridge (64) ont dcrit les 5 premiers patients, atteints de PR
rfractaire au traitement conventionnel, traits par le rituximab. Tous les 5
patients ont eu une excellente rponse clinique, de type ACR 70 chez 3 dentre
eux.
Deux autres tudes ouvertes ont confirm ces rsultats et ont montr que le
rituximab reprsente un progrs thrapeutique majeur dans le traitement de la
PR grce son efficacit et sa bonne tolrance.
3) Molcule CD20 : la cible
Le CD20 est un marqueur trs spcifique des lymphocytes B (LB), exprim
en grande quantit la surface des lymphocytes pr-B et de LB matures (figure
11). En revanche, il nest pas exprim la surface des souches
hmatopotiques, des cellules pro-B ni des plasmocytes sauf pour un petit
contingent ou dans des circonstances pathologiques (comme pour certains
plasmocytes mylomateux). En effet, prs de 20% des plasmocytes de donneurs
sains peuvent exprimer des quantits variables de CD20. Cette population
pourrait correspondre des plasmocytes moins matures de type plasmoblastes

qui ont la particularit de produire des IgM (65). Chez lhomme, son expression
la surface des LB mmoire reste un sujet controvers, mais il est possible
quau moins une partie dentre eux exprime le CD20. De faon beaucoup plus
marginale, le CD20 est exprim pour une faible quantit (25%) de LT (66).
Malgr de nombreuses tudes, le rle physiologique de CD20 est assez mal
connu. Le CD20 est une phosphoprotine transmembranaire de 33 37 KDa
(figure 12) qui pourrait participer la rgulation des flux calciques, son
activation par des Ac (dont le rituximab) dirigs contre sa portion
extramembranaire (capables dinduire un cross link ) induit la transduction
dun signal aboutissant lactivation de la diffrenciation du LB.
Il a t dmontr que la portion intracellulaire de CD20 comprend de
multiples protines kinases de la famille SRC (Lyn, Fyn, Lck) (67,63), cette
activation va induire via le PLC-y lactivation de la PIP3 (qui gnre linositoltriphosphate) la voie des MAP-kinases et la voie de la protine-kinase (PKC).
Cette activation est dpendante de la rpartition de la densit membranaire
en CD20, cette rpartition membranaire (clustering) semble fondamentale car il
a t montr quaprs la fixation du ligand du CD20, on observe une
diffusion rapide du CD20 au sein des radeaux lipidiques (lipid raft).
Cette redistribution au sein de cette vritable synapse immunologique se fait de
faon assez similaire aux rcepteurs lAg de LB (BCR) suggrant une
coordination entre les signaux intracellulaires induits par ces deux structures. Il
est intressant dobserver que ces modifications pourraient tre lune des
explications leffet persistant de la rponse au rituximab (68,69).
Nanmoins, ces donnes concernant lactivation via CD20 doivent tre
analyses prudemment car dune part les cellules tudies sont soit des lignes
5

cellulaires, soit des cellules tumorales lymphodes et trs rarement des LB

normaux , dautre part, le ligand naturel du CD20 ntant pas connu, son
activation est toujours obtenue avec des systmes artificiels utilisant des Ac
capables de fixer (ou cross-linker ) le CD20. (70)
En rsum, le CD20 est une bonne cible thrapeutique pour les raisons
suivantes :
Le CD20 est exprim en assez grande quantit la surface cellulaire et
il ne semble pas scrt ou libr dans la circulation par protolyse
membranaire. Aprs fixation avec un anti-CD20, le complexe
CD20/antiCD20 peut tre internalis, mais ce phnomne est assez
marginal et nentranant pas sa disparition durable. Nanmoins, dans la
leucmie lymphode chronique (LLC), il a t dmontr rcemment que
la fixation du rituximab peut entraner une disparition transitoire du
CD20 membranaire (65,71). Cependant, ce phnomne na t observ
quin vitro. Reste savoir sil y a une pertinence in vivo, notamment
dans dautres maladies en dehors de la LLC.
Cest un marqueur prsent sur les LB, mais absent sur les cellules
souches et la grande majorit des plasmocytes, ce qui permet de
maintenir un taux dIg relativement stable et dviter potentiellement
certaines infections, en effet il nest pas immunosuppresseur T et non
neutropniant la grande diffrence de lalemtuzumab. (61)

Figure 11 : place des antignes de surface au cours de la maturation des

lymphocytes B. (109)

Figure 12 : La chane phosphoprotine transmembranaire du CD20. (110)

4) Mcanisme daction du rituximab :

Le rituximab est un Ac monoclonal chimrique spcifique pour le CD20
humain. Il est form des rgions variables murines anti-CD20 fusionnes avec
des fragments constants dune chane lourde humaine IgG-1 associ une
chane lgre kappa. La portion Fc de lIgG humaine a t slectionne pour sa
capacit fixer le complment (figure13) et entraner une cytotoxicit de type
ADCC.
Les principaux mcanismes daction du rituximab ont t tudis dans ces
lymphoprolifrations (72-73).
Schmatiquement, il existe trois mcanismes permettant de dtruire les LB
tumoraux :
Lapoptose
La cytotoxicit complment-dpendante ou CDC
La cytotoxicit cellulaire anticorps-dpendante ou ADCC.

Figure 13 : Intraction de lAc (Rituximab) avec lAg (CD 20). (110)

a) Lapoptose (figure 14) :

Le rituximab est capable dinduire lapoptose en particulier dans la
leucmie lymphode chronique (LLC) (74). Cette apoptose ne semble pas
dpendante de la voie du TNF (TNF R1) et de la voie Fas/Fas L mais plutt de
la voie mitochondriale (cytochrome C) aboutissant lactivation de la caspase 3.
Dans un modle cellulaire trs particulier (ligne lymphode 2 F7 drive dun
lymphome de Burkit li au VIH), il a t dmontr que le rituximab tait capable
de rduire lexpression de Bel-2 par la synthse autocrine dIL-10 et celle
dautres molcules anti-apoptiques (XIAP, Mcl-1) (75).
En conclusion, limportance de lapoptose comme mcanisme effecteur du
rituximab reste encore hypothtique, dpendant probablement de la cellule cible
et du type dAc monoclonal anti-CD20 utilis. Ainsi, le tositumomab (IgG2a
anti-CD20) na pas les mmes proprits effectrices que le rituximab (76).
6

Figure 14 : Apoptose induite par le rituximab (anti-CD20). (61)

b) La cytotoxicit dpendante du complment ou CDC (figure15) :

La CDC permet dexprimer la lyse cellulaire par une activation du
complment via la portion Fc de rituximab. Ce phnomne, dmontr in vitro, a
certainement une pertinence in vivo, mme si sa corrlation avec lefficacit
clinique est discutable (77). De plus lactivation de complment pourrait aussi
expliquer certains effets indsirables. (78)
La rgulation de ce mcanisme est lie aux protines inhibitrices du
complment, en particulier CD35 ou CR55 (complment receptor type1), CD46
ou MCP (membrane cofactor protein), CD55 ou DAF (Decay Accelerating
Factor) et CD59 ou MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis).
Ltude de lexpression de ces protines inhibitrices du complment peut
prdire in vitro lefficacit de la CDC induite par le rituximab, mais la
corrlation avec lefficacit clinique est discute.

La sensibilit la CDC semble galement lie dautres phnomnes

notamment la mobilit de la molcule CD20 dans les radeaux lipidiques
( lipid raft ) et certaines protines kinases (PKC, PKA) (68).

Figure 15 : Cytotoxicit dpendante du complment (CDC ou

complement dependant cytoxicity) induite par le rituximab
(anti-CD20). (61)

c) La cytotoxicit cellulaire dpendante des Ac ou ADCC (figure16) :

Cette

cytotoxicit

seffectue

par

diffrentes

cellules

(monocytes,

macrophages, cellules NK et aussi polynuclaires) capables de fixer la portion

Fc du rituximab. Cette fixation seffectue par les rcepteurs des portions Fc (Fc
gamma-receptor) dont il existe trois formes : des rcepteurs activateurs de haute
affinit (Fc gamma-RI ou CD64) et de faible affinit (Fc gamma-RIIIA ou
CD16) et des rcepteurs inhibiteurs (Fc gamma-RIIB ou CD32). Ces rcepteurs

ont un rle majeur comme lillustre le fait que les souris dficientes en Fc
gamma-RIIB sont hypersensibles au mcanisme dADCC. (79)
Ainsi le polymorphisme de ces Fc gamma rcepteurs est susceptible de
moduler lefficacit du rituximab, ce qui est lun des premiers exemples de
pharmacognomie prdictive.
Dans les maladies auto-immunes, un travail publi rcemment a dmontr
que le polymorphisme de Fc gamma-RIIIA (158 V/158V) pourrait moduler la
dpltion en LB. En revanche il na pas t observ de corrlation avec le
polymorphisme de Fc gamma-RIIA. Cette ADCC semble aussi dpendante du
complment. (61)

Figure 16 : cytotoxicit cellulaire dpendante des

anticorps (ADCC ou antibody dpendant cellular
cytoxicity) induite par le rituximab. (61)

5) Potentiel du rituximab dans la PR :

Edwards et Cambridge ont dcrit les 5 premiers patients, atteints de PR
rfractaire au traitement conventionnel, traits par rituximab (64). Le traitement
associait un peu comme la chimiothrapie dun lymphome, 4 perfusions
hebdomadaires du rituximab (initialement 300 mg, puis 60 mg) associes 2
perfusions de cyclophosphamide (CTX) (750 mg) et une corticothrapie per os
(30 60 mg/jour). Les 5 patients ont eu une excellente rponse clinique, de type
ACR 70 chez trois dentre eux. Cette efficacit est maintenue au moins 6 mois et
2 patients ont t retraits aprs 34 et 49 semaines, permettant nouveau une
excellente rponse (ACR 70).
Ces rsultats ont t confirms par deux autres tudes ouvertes comprenant
chacune 22 patients (dont les 5 patients de la premire tude ouverte) et lautre 5
patients atteints de polyarthrite rfractaire au traitement conventionnel (dont le
mthotrexate (MTX)). Ces deux tudes, menes selon un schma comprenant
aussi du cyclophosphamide et des corticodes ont permis dobserver une
efficacit comparable la premire tude pilote (80). Des donnes de suivi de
ltude de Leandro et al (81), ont t prsentes rcemment permettant
dobserver que le taux dauto-anticorps, en particulier les FR et les anti-CCP
baissent significativement (notamment les IgA et IgG), alors que le taux dAc
anti-microbien (anti-ttanos, anti-pneumocoque) nest pas modifi.
Paralllement, les taux dIg (IgG, IgA, IgM) diminuent lgrement mais
cette rduction nest pas significative sauf chez quelques patients (de lordre de
10%). Les LB rapparaissent progressivement aprs avoir t indtectables dans
le sang priphrique en moyenne pendant 8,4 mois. Cette reconstitution prcde

la rapparition des auto-Ac avec, dans prs de 80% des cas, une rechute clinique
survenant 0 17 mois aprs la rapparition des LB (82).
Dans une autre tude ouverte, 7 patients atteints de la polyarthrite
rfractaire aux traitements conventionnels et linfliximab ont t traits par le
rituximab (sans CTX et corticodes). Tous les patients ont rpondu au
traitement, mais lefficacit semble moindre avec seulement 3 patients qui ont
eu une rponse ACR 20.
Autres tudes effectues sur le rituximab :
a) ETUDE PHASE IIa :
Rcemment, ont t publis les rsultats de ltude randomise la plus
intressante (tude phase IIa), comparant leffet du rituximab un placebo chez
les patients ayant une PR rsistante au MTX (83). Au total, 161 patients ont t
inclus rpartis en 4 groupe : le groupe A : poursuite du MTX seul, le groupe B :
rituximab seul (2 1g j1 et j15), le groupe C : rituximab (2 1g j1 et j15) et
CTX (2 750mg) et le groupe D : rituximab associ une poursuite du MTX.
Ce traitement tait associ une corticothrapie les deux premires semaines
(une semaine 1 mg/kg et la deuxime 0,5 mg/kg).(figure17).
Le protocole dtude (figure18) montre que lassociation rituximab + MTX
offre une bonne tolrance et savre plus efficace que lassociation rituximab +
CTX ou rituximab seul ou MTX seul.

Figure 17 : Schma des 4 rgimes de traitement au cours de la phase IIa.

Figure 18 : Le protocole dtude : disposition de tous les patients traits

24 et 48 semaine. (83)

A six mois, lanalyse dune cohorte intermdiaire de 122 patients a aussi

dmontr une efficacit spectaculaire de lassociation rituximab + MTX avec
prs de 50% de rponse ACR 50 (figure 19). Le suivi 1 an de cette tude
randomise a confirm le maintien de lefficacit clinique, mais il manque pour
linstant les rsultats concernant lefficacit structurale.

Figure 19 :Rponse ACR 6 mois dans une cohorte intermdiaire de PR

rfractaires aux traitements de fond, traits par rituximab seul ou associ
au MTX ou CTX compar au MTX seul (tude contrle randomise).

A six mois, il y a eu 11 vnements indsirables srieux, rpartis dans les

diffrents groupes dont 4 infections svres : 1 dans le groupe MTX seul et 2
(bronchopneumonie) dans le groupe rituximab.
Ces rsultats sont extrmement sduisants suggrant lefficacit du
rituximab et la bonne tolrance dun Ac monoclonal anti-CD20 dans la PR.
6

En effet, lefficacit thrapeutique dune seule cure de rituximab

(particulirement en association avec le MTX) permet une amlioration
significative chez les patients ayant une PR svre, sropositive et active, cette
amlioration pourrait se maintenir pendant deux trois ans.(84) (figure 20)

Figure 20 :Rponses ACR dune seule cure du Rituximab associ au MTX

maintenues 6 mois, 1 an et 2 ans. (84)

b) ETUDE DANCER :
DANCER (Dose- Ranging Assesment Internationel Clinical Evaluation of
Rituximab in Rheumatoid Arthritis) est une tude phase IIb du rituximab dont
les rsultats viennent dtre prsents dans le Congrs Europen de
Rhumatologie Vienne (EULAR, 8-11 juin 2005). Cest une tude randomise
en double aveugle qui value lefficacit et linnocuit de diverses doses du
rituximab et de glucocorticodes en combinaison avec le MTX chez des patients
qui navaient pas rpondu un traitement prcdent avec un ou plusieurs
7

antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), et rpondaient de

manire inadquate au (MTX) (85). Dans cet essai multifactoriel (selon un
schma 33), 465 patients (tableau 1) sous MTX et ayant dj reu plusieurs
mdicaments diffrents et/ou des biothrapies (anti-TNF) ont t rpartis en
neuf groupes de traitement. Ils ont reu, j1 et j15, soit 500 ou 1000 mg de
rituximab, soit un placebo associ ou non des corticodes selon trois options
possibles (placebo, prmdication par 200 mg de mthylprednisolone IV seule
ou prmdication IV + 60mg/j de prednisone per os de j2 j7 puis 30 mg de
prednisone de j8 j14). (figure 21)
En moyenne, les patients inclus avaient 21/33 articulations atteintes, un
DAS= 6,8, en moyenne 15,5 mg de MTX par semaine et une PR voluant depuis
environ 10 ans. Le critre principal de ltude a t le critre ACR 20 24
semaines. Il est noter que les arrts prmaturs de traitement ont t de 35%
dans le groupe rituximab 2 500 mg et 14% dans le groupe 2 1000 mg. Les
premiers rsultats de DANCER montrent un effet trs significatif du rituximab
(p<0.0001) sur lensemble des paramtres dvaluation de la PR tant clinique
que biologique.
Les rsultats nillustrent pas premire vue la possibilit dune rponse
avec effet-dose, on peut toutefois nuancer en ce qui concerne le nombre de
rpondeurs ACR 70 avec des chiffres de 5%, 13% et 20% (placebo versus
rituximab 500 mg versus rituximab 1000 mg). Ils montrent quune cure
unique de 2 perfusions de rituximab 15j dintervalle permet dobtenir une
amlioration significativement suprieure celle apporte par le placebo sur les
diffrents critres tudis, quil sagisse des rponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 (figure 22), que sur le score dactivit de la maladie (DAS28) (figure 23) ou

les critres de bonne rponse de LEULAR. La plus forte dose de rituximab est
apparue plus efficace sur les critres les plus exigeants comme notamment la
rponse ACR 70, avec 20% de lincidence des infections a t faible et aucun
lment na permis de conclure une augmentation des risques dinfections
graves (figure 24). Les bnfices se sont rvls indpendants de la
corticothrapie mais les auteurs ont not que la prmdication pourrait rduire
les effets indsirables lis la perfusion (86) (figure 25).
Le traitement a t bien tolr et la plupart des vnements indsirables
observs ont disparu spontanment dans les 24 heures qui ont suivi la perfusion.
Ces rsultats confirment lefficacit potentielle du Rituximab chez des
sujets

partiellement

rpondeurs

au

MTX.

Les

rsultats

apparaissent

indpendants de la co-prescription ou non de corticodes. Il ny a pas de

diffrence significative en ce qui concerne les deux doses de rituximab utilises
lexception peut-tre du nombre de rpondeurs ACR 70 et de bons rpondeurs
EULAR.(85)

Sexe

F
M

Age (M, ans)

Dose Methotrexate (mg/s)
Nbre ttt de fond (m)
ATCD ttt anti-TNF
Corticodes
AINS

Placebo
(n=122)

Rituximab
2 x 500 mg
(n=123)

Rituximab
2 x 1000 mg
(n=122)

80%
20%
51
15
2.2
27%
63%
81%

84%
16%
51
15
2.6
32%
53%
82%

76%
24%
52
15
2.6
27%
64%
78%

Tableau 1 : les caractristiques des patients inclus dans ltude DANCER.

(85)

Figure 21 : Protocole dtude utilis dans la phase IIb selon un schma 33.

Figure 22 : Amlioration significativement suprieure celle apporte par

le placebo des rponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70.

Figure 23 : Amlioration du score dactivit de la maladie DAS 28.

Figure 24 : Disposition des 465 patients traits durant 6 mois.

7

Figure 25 : Effets des corticodes sur lincidence des effets indsirables en

rapport avec la 1re perfusion.

Le rituximab a aussi t tudi avec succs dans un essai continu :

c) ETUDE REFLEX (87) :
REFLEX (Randomised Evaluation of Long-term Efficacy Rituximab in
Rheumatoid Arthritis). Une tude phase III qui a atteint son critre dvaluation
primaire chez les patients atteints de la PR la plus difficile traiter. Ces patients
prsentaient une rponse inadquate ou taient intolrants un traitement
prcdent avec un ou plusieurs traitements anti-TNF (84). Ltude REFLEX a
t conduite au Canada, en Europe et aux Etats-Unis. Au total, 520 patients
atteints de PR active ont t contrls dans cette tude multicentrique
randomise, mene en double insu et contrle contre placebo. Ces patients ont

reu deux perfusions de rituximab deux semaines dintervalle (1000 mg IV les

jours 1 et 15) ou deux perfusions de placebo, en association avec
ladministration continue de MTX et ladministration de glucorticodes pendant
deux semaines. Ltude tait conduite dans le cadre du programme de
dveloppement global de lutte contre la PR. Ces donnes, qui ont t prsentes
rcemment lors du dernier Congrs de lAmerican College of Rheumatology
2005 San Diego, Californie, montrent que le rituximab a enchan une
amlioration significative de tous les paramtres defficacit mesurs chez les
patients polyarthritiques six mois aprs ladministration de seulement deux
perfusions du mdicament. Il a soulag presque trois fois plus de patients quun
placebo. A lheure actuelle, ces patients difficiles traiter, qui reprsentent prs
de 30% de ceux bnficiant des biothrapies existantes, nont plus accs qu un
petit nombre doptions thrapeutiques.
Les rsultats de lanalyse six mois indiquent que le rituximab associ au
MTX, traitement standard de la PR, sest rvl hautement efficace, entranant
des taux de rponse statistiquement plus levs que ceux enregistrs avec le
MTX associ un placebo : 51% des patients ont en effet tmoign dune
amlioration de 20% au niveau des signes et symptmes (ACR 20), contre 18%
sous MTX seul. La diffrence entre les deux groupes tait manifeste au bout de
huit semaines dintervalle lune de lautre. Sur une priode de six mois, les
patients chez qui tait enregistre une amlioration de 50% au niveau des signes
et symptmes taient plus de cinq fois plus nombreux dans le groupe sous
rituximab que dans le groupe sous MTX seul (ACR 50 : 27% vs 5%), et ceux
chez qui lamlioration atteignait 70% taient douze fois plus nombreux (ACR
70 : 12% vs 1%).

6) Tolrance (88):
Le profil caractristique de tolrance du rituximab a t tabli partir des
essais cliniques cits dans le chapitre prcdent. En effet selon ltude
DANCER, les diffrentes doses du rituximab administres ont t globalement
bien tolres. La majorit des effets indsirables constats, nauses et raideur
ont t modrs. Ils sont principalement lis aux perfusions, surtout la
premire. Des effets secondaires graves ont t observs chez 2.7%, 7.3% et
6.8% respectivement des groupes placebo, 500 mg et 1000 mg de rituximab.
Deux effets svres (hypersensibilit et dme gnralis) ont t constats.
Le rituximab induit un puisement rapide des cellules B normales dans le
sang priphrique et leurs niveaux demeurent bas ou indtectables pendant 2-6
mois avant de retrouver leurs niveaux de pr-traitement, gnralement dans les
12 mois. Les niveaux dIg dans le srum demeurent en grande partie stables,
bien quune rduction dIgM soit dcrite.
Les cellules T sont inchanges par le rituximab et par consquent les
infections opportunistes se produisent rarement en association avec la thrapie
du rituximab. (tableau 2)
Une fois utilis en combinaison avec une varit de rgimes
chimiothrapeutiques, le rituximab ne sajoute pas la toxicit de la
chimiothrapie, except un taux plus lev de neutrophiles. Cependant, ceci ne
traduit pas un taux dinfection plus lev.
Plus de 540000 patients dans le monde entier ont maintenant reu le
rituximab et les ractions dfavorables srieuses ne se sont produites que chez
une petite minorit de patients, mais pour la grande majorit le rituximab est sr
et bien tolr.

Le profil des vnements dfavorables dans le groupe des patients

polyarthritiques recevant le rituximab tait semblable a celui observ en
Oncologie, mais lincidence globale tait notamment infrieure.
Les effets indsirables taient galement moins graves lis la deuxime
perfusion et nont pas diffr entre le placebo et les groupes du rituximab.
Cette svrit infrieure chez les patients polyarthritiques peut tre
accorde labsence du syndrome de dgagement des cytokines associ avec la
lyse des cellules tumorales observe chez les patients qui ont les cellules B
malignes.

N patients (%)
Toutes les
Infections graves
Pylonephrite
Bronchite (aigue)
Epiglottite
Pneumonie
Autres

Rituximab Rituximab
2 x 500 mg 2 x 1000 mg
(n=124)
(n=192)

Placebo
(n=149)
2 (3%)

4 (2%)

1 (<1%)
2 (2%)

2 (1%)
1 (<1%)
1 (<1%)
-

Tableau 2 : Des infections rares ont t notes surtout dans le groupe

Rituximab (21000 mg).(88)

7) Etude Pharmacologique du RITUXIMAB

a) PRESENTATION DU MEDICAMENT:(83)
Boite de 1 flacon de 50 ml (500mg)

 Flacon en verre blanc, avec bouchon caoutchouc butyl, usage unique,

strile, apyrogne.
Solution diluer pour perfusion.
Sans conservateur, sans albumine humaine.
b) CONSERVATION
Dure de conservation : 30 mois
Conserver les flacons entre +2 et 8C
Protger les flacons de la lumire directe
La solution dilue du rituximab pour perfusion doit tre utilise
immdiatement aprs dilution, cependant, elle est stable :
A temprature ambiante : 12 heures
Au rfrigrateur entre +2 et 8C, 24 heures au maximum
c) RECONSTITUTION
Le rituximab ne contient ni conservateur ni antimicrobien, ni agent
bactriostatique, les manipulations doivent se faire de manire aseptique :
Prlever de manire aseptique le volume ncessaire.
Diluer dans une poche perfusion de solution glucose 5% ou de
srum physiologique 0,9% afin dobtenir une concentration comprise
entre 1mg et 4mg/ml.
Mlanger en retournant doucement la poche pour viter la formation de
mousse.

 Avant toute administration, faire un examen visuel la recherche de

particules ou dun changement de couleur.
d) IMCOMPATIBILITE
Aucune incompatibilit avec les poches et tubulures de perfusion en
chlorure de polyvinyl ou polythylne.
e) PHARMACOCINETIQUE (89)
Bien que lefficacit du rituximab soit dmontre par les tudes cites
prcdemment, sa pharmacocintique chez des patients ayant une PR na t
jamais rapporte dans la littrature.
Ce nest quau cours de ltude phase IIa conue pour valuer lefficacit et
la scurit du rituximab chez les patients avec PR active que le premier modle
de population pharmacocintique du rituximab a pu tre dvelopp. En effet 102
patients (tableau 3) recruts des centres de rhumatologie de 11 pays ont t
inclus dans cette tude qui a t approuve par le conseil institutionnel ou le
comit dthique chaque tape de ltude. Lobjectif principal de ltude tait
destimer les paramtres typiques et la variabilit interindividuelle du rituximab
chez les patients ayant la PR et dvaluer ses paramtres pharmacocintiques.
Ces patients ont reu un des rgimes du traitement suivants (tableau 4) :
Rituximab seul en IV (1000 mg les jours 1 et 15)
Rituximab en IV + du CTX oral (750 mg les jours 3 et 17)
Rituximab en IV + du MTX oral ( 10 mg chaque semaine)

Caractristiques des patients

Mdiane

Extrmes

Age (annes)

55

26-76

Surface corporelle (m)

1,72

1,41-2,35

Nombre de LB (nbre/ul)

163

42-614

Taille (cm)

163

146-186

Poids (kg)

66

48-111

Tableau 3: les caractristique dmographiques des patients traits (89)

Nombre de patients

22

20.6

85

79,4

Rituximab seul

34

31,8

Rituximab+CTX

37

34,6

Rituximab+MTX

36

33,6

Sexe :

Groupes de traitement :

Tableau 4: Disposition des patients soumis au trois rgimes du traitement.

(89)
Le premier modle de population pharmacocintique du Rituximab a t
dvelopp en se basant sur les donnes obtenues aprs administration IV de 2
doses de rituximab 1000 mg. Un modle bicompartimental linaire a bien t
dcrit, la valeur typique de la clairance (Cl) est de 276 ml/d, la valeur typique du
volume de distribution (Vd) est de 2980 ml ou approximativement 45 ml/kg, ce
8

qui est gal au volume plasmatique humain. Le t et t du rituximab sont

respectivement de 2,4j et 19,7j.
La pharmacocintique des IgG naturelles aprs administration IV est bien
connue, la baisse dactivit des Ac est gnralement biphasique, la concentration
plasmatique initiale IgG est compatible avec un Vd de 45 ml/kg, ce qui est gal
au volume plasmatique.
Une chute rapide de la concentration plasmatique des IgG reprsente
llimination des molcules et aussi la distribution des Ig du compartiment intravasculaire vers le compartiment extra-vasculaire. Durant la phase terminale, la
concentration des Ac diminue doucement, avec une demi-vie de 18 23j ce qui
reprsente en gnral leur limination. En consquence, des doses cliniques, la
pharmacocintique du rituximab chez les patients atteints de PR est similaire
celle des IgG typiques, avec un Vd initial gal au volume plasmatique, une
phase de distribution rapide et une phase terminale dlimination plus lente.
f) ADMINISTRATION (83)
1. Prmdication systmique avant chaque perfusion :
Un antalgique (ex: paractamol)
Un antihistaminique (ex: diphnyldramine)
2. Perfusion IV lente de la solution dilue
1re perfusion:
Deux flacons de 500 mg, dilus comme prcdemment dcrit, dure
moyenne de 5,2 heures.

 Vitesse initiale de perfusion: 50 mg/h, augmente par paliers de 50 mg/h

toutes les 30 minutes jusqu 400 mg/h au maximum.
2me perfusion:
15 jours aprs la premire.
Deux flacons de 500 mg, dilus de la mme faon.
Vitesse de perfusion: 100 mg/h, augmente par palier de 100 mg/h
toutes les 30 min jusqu 400 mg/h.
NB: la solution titre pour perfusion ne doit pas tre injecte rapidement ni
en bolus.
Ladministration du rituximab doit tre faite en milieu hospitalier avec tous
les moyens de ranimation immdiatement disponibles.
g) POSOLOGIE (83):
La posologie du rituximab recommande chez ladulte est : une cure de
deux grammes par an au total
-J1: 1g en perfusion IV lente
-J15: 1g en perfusion IV lente
En association:

Mthotrexate per os une dose >10mg/sem

Corticothrapie:
A j1 (juste avant la perfusion du rituximab, perfusion de 100mg de
mthylprednisolone)

 A j2: 60mg de prdnisolone per os, puis idem de j4 j7, puis 30mg/j

jusquau 14ime jour.

h) SURVEILLANCE DE LA PERFUSION (83): Prcautions et mises
en garde
Surveillance troite des patients, tout au long de la 1re perfusion.
La perfusion doit tre interrompue ds lapparition des signes vidents de
raction grave (dyspne svre, bronchospasme, hypoxie).
Reprise de la perfusion si disparition complte de tous ces symptmes
dune vitesse rduite au moins de moiti par rapport la vitesse initiale
Si rapparition de ces ractions indsirables, envisager larrt du traitement
au cas par cas (les ractions lgres ou modrs lies la perfusion cdent une
simple rduction de la vitesse de perfusion).
Prudence chez les patients:
1. Avec antcdents dinsuffisance respiratoire chronique.
2. Ayant une neutropnie ou thrombopnie svre.
Mises en garde particulires:
a-Ractions anaphylactodes ou autres ractions dhypersensibilit dans les
minutes qui suivent le dbut de la perfusion (mettre disposition adrnaline,
antihistaminiques, corticodes).
b-Lventualit dune hypotension pendant la perfusion du rituximab doit
faire larrt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.
c-Pour les patients avec antcdents cardiaques (angor, troubles du
rythme).
8

i) Effets indsirables:
Globalement la tolrance du rituximab est bonne, comme le confirme la
trs large exprience dans les lymphomes avec plus de 500.000 patients traits
(88,90). Les effets indsirables les plus frquents sont une intolrance (malaise,
fivre, frisson, cphales, hypotension) (tableau 5) qui est observe dans plus de
la moiti des cas lors de la 1re perfusion. Ces symptmes samliorent en
ralentissant le dbit de perfusion et ils tendent disparatre lors des perfusions
ultrieures.
Les authentiques ractions allergiques sont thoriquement possibles, soit
immdiates (anaphylactiques), soit retardes, mais elles sont trs rares. La
relation entre ces accidents et lapparition dAc anti-chimrique est possible sans
tre formellement tablie.(91) (tableau 6)
Malgr la dpltion majeure en LB priphriques, le taux dIg nest pas
significativement modifi dans les lymphomes (92), sauf cas particulier. Il faut
signaler la baisse majeure des IgM dans les mylomes traits par rituximab aprs
auto-greffe de cellules souches (93). Dans les maladies auto-immunes,
diffrentes tudes montrent des rsultats variables difficiles interprter. Dans
certaines tudes consacres la PR il y a un petit contingent (de lordre de 10%)
de sujets qui ont dvelopp une hypogammaglobulinmie significative qui porte
sur les IgM et les autres isotypes (94). Dans les neutropathies IgM, situation o
le rituximab est souvent utilis seul (95,96), se sont surtout les IgM qui baissent.
Leandro et al., chez 6 patients atteints de lupus traits par le rituximab (2
500mg), mais associ du cyclophosphamide (2 750mg) et des corticodes
forte dose ont observ 6 mois une baisse moyenne des IgG de 3,9 g/l. Comme

cela a t suggr dans dautres observations, cette hypogammaglobulinmie

semble plus frquente en cas de traitement immunosuppresseur associ. (91)
Le risque dinfection semble particulirement faible, malgr la dpltion en
LB et ses consquences, en particulier diminution de la rponse vaccinale (97).
Chez ladulte, au cours des lymphomes, seules quelques infections le plus
souvent virales ont t observes (virus zona varicelle, entrovirus...) (98). Des
infections bactriennes plus svres (pneumocoque) (figure 26) peuvent tre
observes au cours du mylome dont le traitement par le rituximab a entran
une baisse importante des IgM. (93)
Quelques observations anecdotiques de pneumocystose, dinfection par
le parvovirus B19 ou par le virus de lhpatite B ont t signales.(99)
Dans ce contexte, il faut rappeler le risque daggravation dune virmie
VHC dans les cryoglobulinmies mixtes traites par rituximab.
Ce risque infectieux na pas encore tait clairement valu dans les
maladies auto-immunes traites par rituximab.
Des neutropnies de causes diverses ont t observes sous rituximab dans
les lymphomes. Ces neutropnies peuvent tre transitoires, mais il sagit le plus
souvent de neutropnies retardes survenant 1 5 mois aprs la dernire
perfusion de rituximab. Leur prvalence semble variable (0.02 13%) (100).
Lhypothse la plus simple est celle dune lyse des polynuclaires par la fixation
du rituximab sur leur Fc recepteur membranaire. Nanmoins, il existe
probablement des mcanismes dysimmunitaires comme le suggre dans certains
cas lapparition dAc antineutrophiles et des perturbations immunitaires

(lymphopnie, anmie hmolytique, hypogammaglobulinmie) attribue des

modifications du rpertoire B. (101)
En conclusion, malgr ces effets indsirables, le rituximab semble tre
particulirement bien tolr chez ladulte, en particulier, il a lavantage de ne pas
entraner sauf exception, dimmunosuppression profonde et prolonge, ce qui,
au moins en thorie, rduit le risque dinfection et de noplasie observ avec la
plupart des immunosupresseurs classiques. Reste dmontrer quelle sera la
tolrance dans les maladies auto-immunes, mais les premires indications
semblent trs favorables.
La comparaison entre lincidence des effets indsirables survenues chez les
patients traits par le MTX seul et chez ceux traits par le rituximab seul ou
associ, a montr quau dbut du traitement les groupes recevant du rituximab
reprsente le taux le plus lev deffets indsirables (premire perfusion) par
rapport ceux recevant du MTX seul. Aprs la 4me semaine, leur incidence
devient moindre compare au dbut et leur taux est presque semblable dans les
deux groupes. Au-del de la 6me semaine on note une diminution des effets
indsirables chez les patients recevant du rituximab ainsi que chez ceux recevant
du MTX seul mais ils sont plus rares en cas de traitement par le rituximab seul
ou associ au MTX ou CTX. (figure 27)

MTX

Rituximab

Rituximab

Rituximab

(n=40)

(n=40)

+ CTX

+ MTX

(n=41)

(n=40)

Tous les E ll*

85

88

85

85

Exacerbation PR

55

40

37

18

Hypotension**

18

30

29

18

Hypertension**

15

18

25

Rhinopharyngite

15

10

15

Arthralgie

13

Mal du dos

13

Hyperglycemie

10

Toux

15

Flushing

13

Cephale

Tableau 5 : les effets indsirables nots la 48me semaine au cours de

ltude phase IIa du Rituximab. (83)

Rituximab Rituximab
2 x 500 mg 2 x 1000 mg
(n=123)
(n=185)

Placebo
(n=143)
Semaine 24
positive

1 (0.7%)

6 (4.9%)

5 (2.7%)

Tableau 6 : Lapparition de lanticorps humain anti-chimrique surtout

dans le groupe Rituximab. (91)

Figure 26 : les diffrentes infections rapportes au cours des 4 rgimes de

traitement de la phase IIa.

Figure 27 : incidence des effets secondaires dans les groupes MTX seul et
les groupes Rituximab seul et en association

8) Cot du traitement par le Rituximab:

La PR cause une altration des capacits physiques, mais elle est aussi
responsable de grande pertes conomiques tant pour le malade que pour son
entourage et la socit. (102)
Le cot du traitement annuel par le rituximab:
La posologie du rituximab recommande chez ladulte est une cure de deux
grammes par an. Au total une boite de poudre lyophilise de 500 mg pour usage
parentrale cote 15.444,00 DH. Le cot du traitement annuel est estim donc
de 61.776,00 DH.
Malgr le prix lev du rituximab, le traitement annuel reste moins coteux
que celui des anti-TNF, savoir quun traitement par linfliximab ncessite
lutilisation de 10 16 ampoules/an 8573,60 DH lampoule, le cot annuel est
alors de 85.736,00 137177,6 DH. Donc le rituximab est relativement moins
coteux mais reste trs lourd pour le contexte marocain.
9) Le retraitement par le Rituximab (103):
Une tude ouverte prolonge a t effectue pour valuer lefficacit du
retraitement par le rituximab chez des patients PR active.
Les patients qui ont prsent une amlioration de la PR au cours des deux
premires tudes (IIa/ DANCER), ont t soumis au protocole de cette tude de
retraitement. Ils on reu du rituximab (500 ou 1000 mg les jours 1 et 15) associ
du MTX, CTX ou sans DMARD (en plus dune prmdication par les
glucocorticodes en IV (100mg2) ou des glucocorticodes en IV plus 510mg
per os durant les deux premires semaines). Les patients qui ont reu du pacebo
au cours des premires tudes ont reu leur premier traitement par le rituximab
9

(c1) durant cette tude prolonge. Le traitement tait comme suit : rituximab
1000mg en IV les jours 1 et 15, MTX (10-25 mg/ sem) et une prmdication par
les glucocorticodes en IV et per os pendant 2 semaines (figure 28).
Les rponses la 24 me semaine taient analyses en comparant les non
rpondeurs de c1 et de ltude dextension c2. 192 patients ont t inclus dans
ltude et 141 qui ont reu le second cours (retraitement, c2), lefficacit de c2 a
t value chez 78 patients chez qui on a not que la rponse ACR 20 tait de
67%, la rponse de lEULAR tait bonne reprsentant 73%, les titres des PCR et
des FR ont t significativement rduits, le taux de cellules B priphriques
CD19+ a aussi commenc baisser au dessous de la limite infrieure.
Le retraitement par le rituximab est efficace chez les patients PR active et
qui ont dj rpondu un traitement antrieur par le rituximab. Ce retraitement a
permis nouveau dexcellentes rponses ACR, EULAR et une amlioration du
critre DAS. (figure 29).

Figure 28 : Protocole suivi au cours de ltude de retraitement.

Figure 29 : Amlioration du critre DAS au cours de ltude de

retraitement. (103)

b-4-2) Autres anti-CD20:

Pour dtruire les cellules tumorales cibles on peut utiliser:
Soit lAc seul: Ac nu qui en sattachant la cellule peut entraner sa mort
cest le cas du rituximab.
Soit Ac associ une autre molcule: toxine ou produit radioactif, lAc sert
alors amener vers la cellule tumorale llment qui va la dtruire cest le cas de
libritumomab et le tositumomab autres Ac monoclonaux anti-CD20 qui sont
utiliss en pratique coupls des produits radioactifs.
1-Le tositumomab:
Le tositumomab administr seul mne seulement 8% de la rmission
complte, en pratique, il est coupl liodine 131 et il est utilis dans les LNH
(transforms ou non)

rfractaires aux traitements prcdents, le taux de

rmission complte devient suprieur 30%. Lmission du rayonnement et

par liode131 et la toxicit hmatologique du produit limitent son utilisation
(104).
2-Libritumomab:
Cest un Ac anti-CD20 qui est utilis coupl lyttrium90. Cet Ac va donc
permettre lirradiation spcifique des cellules des lymphomes qui portent lAg
CD20, il est autoris pour le traitement des rechutes de lymphomes folliculaires
auparavant traits par le rituximab. Le traitement consiste en une injection
unique du mdicament qui est faite dans un service de mdecine nuclaire.
Il a t compar au rituximab et semble amener une meilleure rponse de la
maladie, son bnfice long terme ne semble pas cependant tabli (105).

Cette tude nous a permis de dgager les points suivants :

- La PR est le plus frquent des rhumatismes inflammatoires chroniques.
Cette pathologie touche environ 0.5% de la population, quatre fois plus souvent
la femme que lhomme.
-Elle peut survenir nimporte quel ge mais surtout entre 35 et 55 ans. Sa
gravit est la consquence de linflammation chronique de la membrane
synoviale articulaire.
-Cette inflammation entrane progressivement une destruction de los et du
cartilage responsable de latteinte fonctionnelle.
- La PR constitue un vritable problme de sant publique car :
50% des malades arrtent leur activit professionnelle moins de 5 ans
aprs son dbut.
La dure de vie des patients est en moyenne rduite de 5 10 ans.
Les dpenses dues cette maladie sont leves, plus cause de
lexclusion du systme conomique actif que des dpenses mdicales et
pharmaceutiques.
- La PR est considre de tout temps comme le chef de file des
rhumatismes inflammatoires chroniques qui ncessite un diagnostic prcoce
pour dmarrer un traitement efficace pouvant ralentir voire arrter la progression
de la maladie.
-Larsenal thrapeutique dans la PR sest rcemment dvelopp par
larrive dune nouvelle immunithrapie : le Rituximab.

-Le Rituximab est un Ac monoclonal chimrique obtenu par gnie

gntique dirig contre les CD20 des LB (anti-CD20), cest une fanastique
perspective thrapeutique qui pourrait tre utilise dans de nombreuses maladies
auto-immunes et en particulier la PR. Il se fixe sur le CD20 entranant la lyse du
LB par apoptose, CDC et ADCC.
Malgr son cot lev, la prsence du composant murin dans sa structure et
mme si son effet structural est en cours dvaluation, le Rituximab prsente
beaucoup davantages :
Il est efficace sur des PR rfractaires aux traitements classiques. Son utilisation
est trs pratique : 2 perfusions 15j dintervalle avec une efficacit prolonge au
moins un an.
Il est trs bien tolr, avec un profil trs favorable de scurit (effets secondaires
rares notamment infectieux).
Son cot est relativement moins lev que les anti-TNF, mais reste lev pour
le contexte marocain.

Lobjet de cette tude est de montrer la place potentielle du Rituximab dans

le traitement de la polyarthrite rhumatode.
La PR est le rhumatisme inflammatoire chronique de ladulte le plus
frquent et le plus grave. Elle retentit globalement sur la qualit de vie, la
capacit de travail et long terme sur lesprance de vie.
Le traitement de la PR doit tre institu aussitt que possible. En plus des
AINS qui constituent le traitement symptomatique et les glucocorticodes le
traitement dusage, on utilise des traitements de fond appels galement les
inducteurs de rmission dont le mthotrexate reprsente la molcule repre .
Les anti-TNF constituent une avance thrapeutique majeure dans le traitement
de la maladie. Cependant les effets secondaires potentiellement graves rapports
avec ces produits, constituent un sujet de discussion proccupant les
rhumatologues lors de la prescription qui doit peser les bnfices et les risques.
Ajout cela 30 40% des patients ne rpondent pas ces traitements.
Larsenal thrapeutique de la PR vient dtre enrichi par larrive dune
nouvelle biothrapie : le Rituximab. Cest un Ac monoclonal anti-CD20 agissant
slectivement sur les LB, lesquels jouent un rle fondamental dans la
physiopathognie de la PR.
Le Rituximab est une fanastique perspective thrapeutique qui pourrait tre
utilise dans de nombreuses maladies auto-immunes et en particulier la PR. Ses
avantages sont multiples : efficacit dmontre sur des PR rfractaires aux
traitements classiques, utilisation trs pratique (2 perfusions 15j dintervalle
avec une efficacit prolonge, au moins un an), et surtout une bonne tolrance
avec des effets secondaires notamment infectieux trs rares. Il est signaler
cependant que son cot est lev (mme si le cot annuel est relativement moins
9

lev que celui des anti-TNF) et que nous ne disposons daucune donne sur
son effet structural. Cest donc un mdicament efficace rserver pour les
patients ayant une PR active et rfractaire aux traitements classiques dont le
mthotrexate.



.


.

:

.
TNF

. 30 %40
.

:
CD20
.


.
:
. ( 15) .
. .

.

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