UE6 - Pharmacie Galnique : Voies dadministration et Formes Pharmaceutiques

Chapitre 3 :
Etapes dlaboration dun mdicament :
du p.a. au produit fini
Place de la pharmacie galnique
origines & classification des excipients
Professeur Denis WOUESSI DJEWE
Anne universitaire 2011/2012
Universit Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits rservs.
 Excipients : rles, origines, classification

Introduction

Caractre dinertie des excipients

Quelques exemples illustrant les rles des excipients

Classification des excipients

Excipients dorigine minrale

- Excipient minral liquide
- Excipients minraux solides

Excipients dorigine organique

 Excipients : rles, origines, classification
Introduction

Au mme titre que les P.A., les excipients jouent un rle

capital dans le mdicament plusieurs niveaux :
- conception
- fabrication
- conservation et
- administration du mdicament.

La matrise de la mise en uvre des excipients implique de

connatre :
- leur toxicit et leur tolrance
- leurs proprits physico-chimiques
- leurs fonctionnalits
- leurs domaines d application
 Caractre dinertie des excipients
Lexcipient ne doit prsenter aucune action pharmacologique propre :
en outre, il doit prsenter une totale inertie.

Inertie de l excipient vis--vis du principe actif

Inertie physico-chimique : exige pour viter toute dgradation ou
modification du P. A. susceptibles d altrer son action ou induire une
toxicit(produits de dgradation toxiques)

Inertie vis--vis du malade ou du patient

Exigence d une totale absence d activit pharmacologique de l excipient

Inertie vis--vis du conditionnement

Inertie considrer dans les deux sens : pas d attaque du conditionnement
primaire par l excipient et pas de relargage des composants du conditionnent
primaire vers le mdicament.
 Principaux rles des excipients

Permettre la prparation du mdicament

Permettre ou faciliter lemploi du mdicament

Permettre la conservation du mdicament

Moduler la libration d une substance active partir du

support

Moduler la libration et la distribution d une substance

active partir du support
 Principaux rles des excipients (suite)
Permettre la prparation du mdicament
Ex. Prparation de solution injectable de cafine: la cafine est insoluble
dans l eau froide. Lassociation du benzoate de Na ou salicylate de Na
obtention d un complexe [Cafine + benzoate de Na] soluble

Remarque importante: Le passage ou la mise en solution des P.A. peut

constituer une tape essentielle labsorption (cf. cours de F. Stanke)
P.A. dissous
ou P.A. sous forme molculaire

Un des principaux dfis de la

Epithlium
digestif
Pharmacie Galnique:

Barrires Rechercher et optimiser la mise

Biologique
en solution des P.A. peu ou pas
Endothlium solubles dans leau
vasculaire
N.B.: eau = principale composante
Rsorption : passage dans la des fluides biologiques
circulation sanguine
 Principaux rles des excipients (suite)
Permettre ou faciliter lemploi du mdicament

Ex . Si un patient a des difficults dglutir une forme galnique solide

(comprims, glules):
laboration d une forme galnique liquide ou dune forme galnique solide
mais effervescente permettant dadministrer un liquide:
Plus facile ingrer

Permettre la conservation du mdicaments

Ex. Mdicament contenant des substances actives fragiles : par exemple

un P.A. sensible loxydation:
Addition dun excipient conservateur antioxydant protgera le P.A

Ex. Mdicament susceptible dtre contamin par les microorganismes:

Addition dun excipient conservateur antimicrobien.
 Moduler la dissolution ou la libration d une substance
active partir du support : deux cas
Principaux rles des excipients (suite)
Cas n 1 Formes galniques solides libration diffre:
Aprs administration orale du mdicament, la forme galnique solide
demeure intacte dans lestomac, et ne libre le P.A. que lors de son arrive
dans lintestin. Comment labore-t-on ces formes galniques ?
Enrobage

Comprim nu de P.A. Comprim de P.A. enrob dune

dun film de polymre gastro-rsistant

- Lexcipient qui constitue le film polymre, tel que le polymre

Actophtalate de cellulose gnre un film insoluble en
milieu acide, et donc dans lestomac (pH entre 1.5 et 3).

- Le film polymre en revanche est dtruit en milieu

lgrement alcalin, et donc dans lintestin (pH entre 5 et 7.5)

- La destruction du film polymre libre le P.A.

Application : protection du P.A. contre sa destruction

en milieu acide (estomac)
 Moduler la dissolution ou la libration d une substance
active partir du support (suite)
Principaux rles des excipients (suite)
Cas n 2: Forme galnique solide libration prolonge:
Aprs administration orale du mdicament, le P.A. est libr lentement et
progressivement tout le long du tractus digestif sur une dure de plusieurs h.

Capsule glatineuse contenant des

centaines de minigranules enrobes
Microganules enrobes
dune membrane polymre Pores
PA
Excipient
Enrobage
Sucs digestifs Diffusion PA

Pntration H2O Dissolution et

lintrieur de la diffusion du P.A. au
minigranule travers des pores forms

- Lexcipient qui constitue la membrane polymre charge de ralentir la libration du

P.A. est lthylcellulose.
- Cet excipient gnre un film insoluble tout les pH du TD . En revanche, des
pores se forment progressivement au travers desquels schappe le P.A. dissous.
 Moduler la libration et la distribution d une substance
Principaux
active partir durles
supportdes excipients (suite)
Dans tous les deux cas prcdant, la forme galnique a permis
de contrler la libration du P.A., qui une fois absorb, va suivre le torrent
circulatoire dans lequel il est dissous.

Dans le systme que nous allons dcrire, la forme galnique va

orienter le trafic du P.A. dans lorganisme. On parle de Vectorisation.

La vectorisation a pour objectif de matriser la distribution du P.A.

dans lorganisme grce aux vecteurs qui le conduit jusqu un site choisi.

Ces vecteurs sont en gnral de petites sphres ou de petites

vsicules, de taille nanomtrique, 50 400 nm (0,050 0,4 m) dans
lesquelles est encapsul le P.A. Les vecteurs se prsentent physiquement
sous la forme de suspensions collodales = sphres ou vsicules
disperses dans leau.

Aprs administration, par voie vasculaire gnralement, le vecteur, en

fonction de sa configuration, va se diriger vers une cible thrapeutique
en y entrainant le P.A. qui lui est associ.
 Les LIPOSOMES : ex. de vecteurs SYNTHETIQUES de P.A. trs
Principaux rles des excipients (suite)
tudis et dj mis en uvre dans des mdicaments commercialiss

Les liposomes sont des vsicules base de phospholipides,

organiss en bicouches et qui dlimitent un compartiment central
aqueux qui peut accueillir les P.A. hydrophiles.
Structure de phospholipide
O Bicouches de
phospholipides
O
O
Compartiment
O aqueux
CHAINES
D'ACIDES GRAS TETE POLAIRE Coupe transversale
du liposome

Compartiment aqueux
contenant le P.A.

Bicouches phospholipidique
 Les liposomes spcialement labors permettent de concentrer des
Principaux rles des excipients (suite)
P.A. cytotoxiques au niveau des organes ou des tissus malades

P.A. agent cytotoxique

contre le cancer du sein

Le liposome ci-dessus constitu de composants habituels,

phospholipides et cholestrol, est dcor sa surface par une couronne
de Polythylne Glycol (PEG).

La prsence de la couronne de PEG vite llimination rapide des

liposomes par les macrophages. Ainsi, la rsidence vasculaire
prolonge des liposomes, augmente leur chance datteindre les tissus
cancreux
 A ce stade du cours et grce aux diffrents cas et exemples
Principaux
prsents rlesjedes
et illustrs, veuxexcipients (suite)
tre convaincu que vous avez
saisi limportance de la Pharmacie Galnique dans llaboration
du mdicament. Notamment:
- Les rles de la forme galnique
- Les rles des excipients

Concernant les excipients, tout comme nous lavons fait pour

les P.A., nous allons aborder leurs origines et leur classification.

Nous classerons ces excipients en deux grands groupes:

minral et organique, et en fonction des classes chimiques
auxquelles ils appartiennent.

Ce mode de classification est pertinent dans la mesure o

la structure chimique des excipients influence leurs
caractristiques physico-chimiques et donc leurs applications.
 Classification des excipients

Excipients dorigine minrale

- Excipients minraux liquides et semi-

solides

- Excipients minraux solides

Excipients dorigine organique

 Excipients dorigine minrale
Excipients minraux liquides
Eau
Paraffine liquide

Eaux utilises en Pharmacie

Gnralits

- Puissant solvant : excipient minral liquide le plus utilis en pharmacie

- Matire premire abondante ! cot modr!

- Source naturelle : Eau brute, eau de mer, le plus souvent contamine:

Particules en suspension, collodes
Polluants organiques et inorganiques, Gaz dissous
microorganismes

Ncessit de purifier leau brute avant utilisation en Pharmacie

 Principales mthodes de purification de leau
Excipients dorigine minrale
Les mthodes de purification sont nombreuses. Elles sont choisies en
fonction du degr de purification souhaite et de lutilisation de leau produite.

Parmi les principales techniques de purification, il est possible de citer :

Dminralisation

Distillation

Osmose inverse

Ultrafiltration

Adsorption sur charbon

Electrodsionisation
Photooxydation
Microfiltration
 La dminralisation
La dminralisation : les changeuses
: les changeuses dions
dions
Principe: Passage de l eau sur un lit de particules sphriques (encore
appeles grains de rsines): les changes ont lieu de la manire suivante:

- Les ions H+ de la rsine sont changs contre les cations de leau

- Les ions OH- de la rsine sont changs contre les anions de leau

On distingue donc deux types de rsines :

Rsine cationique: retient les cations

Eau sale R-SO3H + NaCl R-SO3Na + HCl Eau acide

Rsine anionique: retient les anions

Eau sale R-OH + ClNa R-Cl + OHNa Eau alcaline
 Dminralisation : les changeuses
Dminralisation : les changeuses dions (suite)

dions
Dminralisation d une eau (suite)
sale (NaCl) par la mise en uvre de
2 types de rsines : une rsine cationique et une rsine cationique

Eau + NaCl

1. Rsine cationique 1. Rsine anionique

R-SO3H + NaCl R-OH + ClNa

R-SO3Na + HCl Eau R-Cl + OHNa Eau

2. Rsine anionique 2. Rsine cationique

R-OH + HCl R-SO3H+ OHNa

R-Cl + Eau R-SO3Na + Eau

 La Distillation
La Distillation
Principe: Processus en 2 principales tapes:
- Chauffage de leau jusqu vaporation ou (vaporisation) sous la forme
de vapeur deau
- Condensation de la vapeur deau par refroidissement et rcupration de
leau distille

Distillateur simple effet ou distillateur de laboratoire

 Distillateur multiples effets ou distillateur
industriel

- Production industrielle deau distille, rendement lev

- Economie dnergie grce au fonctionnement du dispositif: en effet la vapeur
surchauffe provenant du bouilleur n1 permet de chauffer leau du bouilleur n 2
- Possibilit de prparer de leau bi-distille : grce un r-chauffage de leau
provenant du bouilleur n1.
Eau pure dbarrasse des principaux contaminants
 Losmose inverse
Losmose inverse
(mis au point par la NASA pour filtrer lurine des cosmonautes afin de
rcuprer de leau pure)

Nature membrane semi-permable

Application dune pression triactate de cellulose ou polyamide,
P > la pression osmotique
pores trs fins : 2 3 ou 0.2 0.3 nm.

90 98 % de substances organiques,
Membrane
semi-permable bactries et pyrognes sont limins.
N.B. : les gaz dissous ne sont pas
arrts

H2O Pression exerce pour losmose

. inverse : P = 4 5 bars minimun,
. jusqu 80 bars si purification de leau
.
de mer.
Eau purifier
(eau sale) Eau pure rcupre
de lautre ct de la MSP
 Lultrafiltration ou ultrafiltration tangentielle
Lultrafiltration ou ultrafiltration tangentielle
Technique utilisant des membranes dultrafiltration dont les pores
indformables (ou seuils de coupure) sont compris entre 0.0001 0.02 m.

Avec 1 seuil de coupure 0, 002 m, substances organiques, pyrognes et

bactries sont arrts.

Principe :
mthode de production de leau en continue. Grce la diffrence de
pression de part et dautre de la membrane, leau pure (permat) est
rcupre

EAU filtrer Rtentat

... . ..

... ... ...
Diffrence de
pression .. Membrane indformable
dultrafiltration

Permat
 Commentaires sur les mthodes de
purification de leau

Dminralisation :
mthode la plus efficace pour liminer les sels minraux, mais moins efficace
pour dbarrasser leau des autres contaminants (collodes, particules
dissoutes, micro-organismes)

Distillation - Osmose inverse Ultrafiltration: sont des techniques

efficaces pour liminer lensemble des contaminants de leau.
La Pharmacope Europenne indique que seule la mthode de distillation
est autorise pour la prparation de lEau pour Prparations Injectables

Aucune de ces mthodes nest efficace 100 % pour llimination des gaz
dissous dans leau

Le couplage dminralisation avec une des trois autres mthodes est

avantageuse. Pour obtenir une excellente purification de leau.
 Dfinition des eaux dcrites
Eau purifie (Aqua purificata) la Pharmacope Europenne
- Eau en vrac destine la prparation des mdicaments autres que ceux
qui doivent tre striles et exempts de pyrognes
- Eau prpare par distillation, par change dions partir dune eau
Destine la consommation humaine.

Principaux caractres de leau purifie :

- Liquide limpide, incolore, inodore, insipide
- Eau caractrise quant aux taux limites en de : Nitrates, Mtaux lourds,
aluminium, endotoxines bactriennes

Eau purifie conditionne en rcipients

- Eau purifie en vrac, rpartie en rcipients et conserve dans des
conditions visant assurer la qualit microbiologique requise sans additifs.

Principaux caractres de leau purifie conditionne en rcipient

- Liquide limpide, incolore, inodore, insipide
- alcalinit, substances oxydables, chlorures, ammonium, calcium et
magnsium et contamination bactrienne sont norms.
 Dfinition des eaux dcrites
la Pharmacope Europenne

Eau Pour Prparations Injectables (Aqua ad injectabilia)

Eau destine la prparation des mdicaments :

- soit pour administration parentrale vhicule aqueux (Eau PPI en vrac)
- soit la dissolution ou la dilution de substances ou prparations pour
administration parentrale (eau strilise pour prparations injectables).

Mthode de prparation: la distillation

Liquide limpide, incolore, inodore, insipide : satisfait aux essais de leau
purifie

Caractristiques de proprit microbiologique:

- Pas plus de 10 micro-organismes viables pour 100 ml (10 CFU/100 ml)
- Concentration limite en endotoxine bactrienne : 0,25 UI E par ml
Caractristiques physiques
- Conductivit : maximun 1,1 S/cm 20 C
- Teneur en carbone organique total : maximum 0,5 mg/l
 Dfinition des eaux dcrites
la Pharmacope Europenne

Eau strilise Pour Prparations Injectables (Aqua ad injectabilia)

Eau PPI en vrac rpartie dans des rcipients appropris qui sont ensuite
ferms, puis striliss par la chaleur, dans des conditions telles que leau
reste conforme aux exigences en endotoxines bactriennes. Eau
exempte dadditifs.

- Eau limpide et incolore

- Conductivit : pas suprieure 25 S/cm (volume de rcipient 10 ml) :
pas plus de 5 S/cm (volume de rcipient 10 ml) :
- Pas de contamination particulaire
- Strilit satisfaite
- Concentration limite en endotoxines : 0,25 UI E par ml.
 Remarques sur les diapositives concernant leau
comme excipient pharmaceutique

Concernant les mthodes de purification

Les principes des diffrentes mthodes de purification ainsi que leurs
performances sont bien entendu retenir.
En revanche, les valeurs chiffres, par exemple la taille des pores et
les pressions exerces (ultrafiltration, osmose inverse) sont donnes
titre indicatif.

Concernant les eaux dcrites la Pharmacope

Europenne
Retenir le type de caractristiques macroscopiques, physico-
chimiques et microbiologiques applicables aux diffrentes eaux.
Les donnes chiffres correspondant ces caractristiques sont
donnes titre indicatif.
 Remarques importantes sur la suite du
cours sur les excipients
pharmaceutiques

Il a t convenu de pas ne dcrire en dtail le nombre trs important

des autres excipients pharmaceutiques qui vont suivre.

Les diapositives qui suivent regroupent ces classes chimiques

dexcipients ainsi que les principales reprsentants de chaque classe

Il ne sagit point dapprendre mot mot le contenu de cette

classification, mais dtre en mesure de sy rfrer pour comprendre la
conception et la composition des formes galniques qui seront tudies
dans le chapitre : Formes galniques et Voies dadministration
 Excipients minraux liquides et semi-solides
Excipients minraux liquides et semi-solides
Excipients drivs des hydrocarbures: Formule CnH2n+2
Paraffine liquide Paraffine liquide lgre (dnomme tort
huile de vaseline paisse)
Vaseline
Excipients pour formes semi-solides destines ladministration cutane.

Excipients minraux solides

Chlorure de sodium purifi : NaCl : agent isotonisant
Sels de calcium : diluant pour comprims et glules
- Phosphate dicalcique: Ca2HPO4
- Phosphate tricalcique: Ca3(PO4)2

Silices pyrognes : SiO2 : Silice collodale anhydre ou

oxyde de silicium : lubrifiant dcoulement des poudres et granuls
 Excipients minraux solides (suite)

Talc : silicate de magnsium hydrat naturel :

Mg3(Si4O10)(OH)2
Lubrifiant anti-collage lors de la fabrication des comprims

Starate de magnsium : [CH3(CH2)16COO]2 Mg

Lubrifiant dcoulement pour glules et lubrifiant antifriction dans la
fabrication des comprims

Oxyde de titane : TiO2

Opacifiant dans les capsules de glules et dans les enrobage -
Pigment blanc dans les comprims, les dentifrices
 Excipients dorigine organique
Excipients drivs des alcools : R - OH
Alcool thylique ou Ethanol : CH3 CH2 OH
solvant totalement miscible leau en toute proportion

Propylne glycol : 1,2 - propanediol: CH3 CHOH - CH2OH

Solvant non aqueux hydrophile utilis dans les prparations semi-solides et
liquides pour voie orale et voie parentrale.

Le glycrol: HOCH2 CHOH CH2OH

Solvant non aqueux hydrophile utilis dans les prparations semi-solides et
liquides pour voie orale et voie parentrale.

Les poly (oxy) thylne glycol : PEG : MACROGOLS :

HOCH2 - (CH2-O- CH2)n - CH2OH
Polyalcool synthtique de type polymres: leur prsentation physique (liquide ou
solide) dpend de leur masse molculaire.
Solvant non aqueux hydrophile ou excipient pour formes liquides et semi-solides.
 Excipients drivs des esters :
R COO R
Drivs obtenus par estrification dalcools par des acides gras ou acides
carboxyliques longues chanes carbones : C12 C18 par exemple

Les Glycrides Esters de glycrol et dacides gras

H2C - O - CO - (CH2)n - CH2 - CH3

HC - OH
Monoglycride
H2C OH H2C - O - CO - (CH2)n - CH2 - CH3

HC - O - CO - (CH2) n - CH2 - CH3

H2C - O - CO - (CH2)n - CH2 - CH3
H2C - O - CO - (CH2)n - CH2 - CH3
HC - O - CO - (CH2)n - CH2 - CH3

H2C - OH Diglycride Triglycride

Principale application : base pour la fabrication de suppositoires

destins fondre dans lampoule rectal.
Exemples de glycrides (suite)
Exemples de glycrides (suite)
Les Huiles vgtales purifies : Arachide, Olive, Amande douce,
Coton,
Solvants non aqueux lipophiles pour les P.A. insolubles dans leau dans
les prparations usage parentrale (voie intramusculaire)
Phase lipophile dans la prparation des mulsions et des crmes.

Les Cires ou les Crides

esters dalcool gras longues chanes et du dacides carboxyliques
longues chanes galement
Les cires sont solides ou semi-solides ltat naturel et T ambiante.

Cire dabeille blanche : permet daugmenter la consistance des

pommades.
Graisse de laine de mouton (lanoline ou lanoline):
Proprit particulire = capacit absorber 2 3 fois son poids deau.
Aide lincorporation des P.A. liquides hydrosolubles dans les pommades
lipophiles.
 Excipients drivs des glucides et Drivs
Le saccharose: origine : canne sucre, betterave
Nom chimique : -D-fructofuranosyl--D-glucopyranose
Formule chimique : C12H22O11
Structure chimique CH OH CH OH
2 2

Glucopyranose Frucofuranose

OH HO
O
HO CH2OH

OH OH
Le lactose: origine : lait de vache
Nom chimique : -D-galactopyranosyl-(14)--D-glucopyranose
Formule chimique : C12H22O11 (driv anhydre) / C12H22O11, H2O
CH2OH H

HO O OH
Applications :Diluant pour glules
OH et comprims
OH
galactose OH glucose
OH
 Les amidons : glucides de masse molculaire leve
Nom chimique : Amidons = Amylose + Amylopectine: constitus dun
enchanement de plusieurs molcules d -glucose
Formule empirique : (C6H10O5)n avec n = 300 1000

 Sources damidons :
Selon la Pharmacope Europenne

- Amidon de mas (Maydis Amylum), Amidon de riz (Oryzae Amylum)

- Amidon de pomme de terre (Solani Amylum), Amidon de bl (Tritici
Amylum)

Applications

Diluants : fabrication des glules et des comprims (compression

directe, granulation humide)

Agent de dsagrgation des comprims

Agent liant des comprims, sous la forme dempois, c--d amidon glifi
dans leau chaude.
 Les cyclodextrines
Oligosaccharides cycliques constitus dunits glucopyranoses
relies entre elles par des liaisons glycosidiques en (14).

HYDROPHILE

Cavit
hydrophobe
HYRDOPHILE

Application : solubilisation de P.A. hydrophobe par inclusion de la molcule

de P.A. dans la cavit apolaire de la cyclodextrine.
 Les celluloses : drivs glucidiques de
Les celluloses : drivs glucidiques de masse molculaire leve

- Les cellulosesmasse molculaire

sont des polymres leve
naturels obtenus par purification et
rduction mcanique de la taille de lalpha-cellulose issue de plantes
fibreuses (ou hydrolyse mnage dune cellulose brute).
- Formule chimique empirique: (C6H10O5)n n = 500
- Structure chimique

Diluant pour glules et comprims : cellulose microcristalline

Diluant pour matrices hydrophiles : Hydroxypropylmthyl cellulose,
Liant pour comprims : Mthyl cellulose
Agent de dsagrgation pour comprim : HPMC, HPC,
Glifiant dans la fabrication des gels : Hydroxypropylmthyl cellulose
Agents de suspension : viscosant dans les prparations de suspensions
Agent denrobage : Ethylcellulose, acthyl phatalate de cellulose
 Les gommes : Drivs des glucides ou
Les gommes : Drivs des glucides ou polysaccharides de masse
polysaccharides de masse
molculaire leve

molculaire
- Nom chimique : polysaccharides leve
galacto-mannanes

- Structure chimique : polymre de mannopyrranose- galactopyrranose

Glucide de MM leve + hmicellulose.

- Diffrentes origines naturelles = exsudats rsineux de plantes

. Gomme arabique ou gomme acacia,
. Gomme guar
. Gomme adragante
. Gomme sterculia ou gomme karaya

- Applications

Agent viscosant dans les suspensions

Agent liant dans la fabrication des comprims
Diluant et liant dans les comprims sucer
 Conclusion

Tour dhorizon rapide mais non exhaustif des excipients

Tour dhorizon rapide et mais exhaustif des principes actifs

Rles
de la Pharmacie galnique dans llaboration des
mdicaments

Nous allons pouvoir aborder:

les principales formes galniques en fonction des

diffrences voies dadministration
 Mentions lgales
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