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Chapitre 1 - Bioisostères PDF
Chapitre 1 - Bioisostères PDF
L’étude des bioisostères connaît actuellement un essor important lié à leur intérêt
considérable en tant que remplaçants de groupes fonctionnels, conduisant à des composés
biologiquement actifs. Entre les substituants hétérocycliques qui sont étudiés actuellement, le
cycle tétrazole est considéré dans la chimie médicale comme un groupe isostérique de l’acide
carboxylique.
H
H N N
N N N
N H2C N
N
N CO2H
H N CO2H
H
La conversion d’un composé ayant une grande affinité pour une cible biologique, en
un médicament qui a du succès dans le marché représente un grand défi. Un composé qui
possède une activité pharmacologique désirable peut avoir également des caractéristiques
indésirables telles que des effets secondaires ou une toxicité.
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Un bioisostère peut être considéré comme un composé résultant de l’échange d’un
atome ou d’un groupe d’atomes par un autre atome ou un autre groupe d’atomes
généralement similaires.
Les bioisostères classiques sont ceux qui possèdent les mêmes propriétés
stériques et électroniques et ont le même nombre d’atomes que le groupe pour lequel ils
sont utilisés comme remplaçants.
Le rayon de van der Waals du fluor (1,47 Å) est compris entre celui de l’oxygène
(1,57 Å) et celui de l’hydrogène (1,2 Å), et le groupe trifluorométhyle a strictement la même
taille que le groupe isopropyle (2,2 Å) . Malgré le fait que le fluor est de plus grande taille que
l’hydrogène, plusieurs études ont démontré qu’il peut raisonnablement mimer l’hydrogène.
L’écart d’électronégativité est vraisemblablement la base des modifications des propriétés
pharmacologiques.
Le fluor forme une liaison solide avec le carbone (énergie de liaison = 116 Kcal/mol).
Cette liaison possède une stabilité thermique et oxydante comparée à la liaison carbone -
hydrogène (C-H = 99 Kcal/mol).
Ainsi la substitution par le fluor a été utilisée pour augmenter la période d’activité des
composés synthétiques et pour éviter la formation de métabolites toxiques.
-2-
De nombreux agents ayant des effets bénéfiques au niveau du système nerveux central
(SNC) contiennent un groupe CF3 ou un groupe fluorophényle. Ces groupes contribuent à
l’ensemble des activités pharmacologiques de ces composés par accroissement de leur
pénétration dans le SNC et retardent leur dégradation métabolique.
L’azétidinone (1) et son analogue fluoré (2) sont tous les deux des inhibiteurs de
l’absorption du cholestérol. Cependant l’analogue fluoré s’est montré 50 fois plus actif que
l’azétidinone (schéma 1).
OMe OH OH
F
N N
O O
OMe F
Azétidinone
SCH 48461 (1) SCH 58235 (2)
Schéma 1
Les tétrazoles sont les bioisostères de l’acide carboxylique les plus généralement
utilisés (schéma2).
H
R O R O N N
R N R N
OH O- N N -N N
-3-
Schéma 2
Les tétrazoles 5-aryle substitués sont des acides plus forts que leurs analogues acides
benzoïques, l’anion aryle tétrazolate étant plus stable par résonance que l’anion carboxylate.
L’introduction de groupements accepteurs d’électrons à la position para du cycle 5-phényle
augmente l’acidité des acides 5-phényle tétrazoliques, et l’introduction de substituants
donneurs en position para produit un effet inverse. Ceci est en accord avec les effets des
substituants dans les acides benzoïques. Cependant, l’effet bien connu des substituants en
position ortho qui renforce l’acidité ne s’applique pas à la série des acides 5-aryle
tétrazoliques. Ceci est dû vraisemblablement à la perte de planéité et par conséquent à
l’absence de conjugaison dans les cycles.
Il faut noter que les tétrazoles 5-substitués qui contiennent une liaison N-H libre
existent sous deux formes tautomériques dans un rapport 1:1 (schéma 3).
R N R N
N N
N N N N
H H
(1H) (2H)
Schéma 3
L’avantage majeur des tétrazoles sur les acides carboxyliques est qu’ils résistent à
plusieurs processus biologiques de dégradation métabolique. Les dérivés de l’acide benzoïque
subissent souvent la formation de liaisons covalentes avec les enzymes transférases pour
former des espèces activées. Le même processus d’activation ne se produit pas avec les
tétrazoles aromatiques ou aliphatiques.
Un effet pharmaceutique conservé et un profil pharmacocinétique plus favorable sont
obtenus en remplaçant le groupe carboxylate par un tétrazole métaboliquement stable.
Un bon exemple de l’utilisation du bioisostère tétrazolique est la recherche
d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II . la S-8307 (3) est un antagoniste sélectif du
récepteur de l’angiotensine II (schéma 4).
Cl Cl
N N
CO2H CO2H
N N
Cl
CO2H
Schéma 4
-4-
Les chercheurs de la société Dupont ont utilisé la modélisation moléculaire pour
ajuster la molécule (3) à la conformation active de l'angiotensine II. Ceci a conduit à la
synthèse du dérivé aryle carboxylate (4) qui a montré une augmentation significative de
l’activité sans montrer aucun effet anti-hypertensif quand il est administré par voie orale
(schéma 4).
Partant de ce point, une série de composés plus puissants a été synthétisée, comme par
exemple le composé (5) qui a montré une augmentation significative de l’affinité de liaison
pour le récepteur de l'angiotensine II et s’est montré actif par voie orale (schéma 5).
Dans l’effort de trouver des composés plus puissants et plus biodisponibles par voie
orale, une série de bioisostères de l’acide carboxylique a été préparée. A titre d'exemple, la
synthèse du biphényle tétrazole DUP 753 (Losartan) (6) (schéma 5).
Cl Cl
N N
OH OH
N N
N N
N
CO2H NH
Schéma 5
Losartan (6) a manifesté une meilleure affinité de liaison et une meilleure action
lorsqu’il est oralement administré. Les mêmes auteurs ont montré que l’augmentation de la
force de liaison avec le récepteur est due à la grande capacité du tétrazole à distribuer une
charge négative au pH physiologique, ce qui permet une meilleure interaction avec la charge
positive au niveau du récepteur.
-5-
Plusieurs méthodes de synthèse des tétrazoles ont été rapportées, cependant ces
méthodes présentent plusieurs inconvénients à savoir l’utilisation de métaux dont le coût est
très élevé ou la présence de l’acide hydrazoïque volatil, qui est toxique et explosif.
La synthèse des tétrazoles est réalisée à partir des nitriles utilisant l’azoture de
triméthylsilyle en présence de quantités catalytiques de l’oxyde de dibutylétain dans un
reflux de toluène (schéma 6). La réaction s'effectue aussi bien pour les aryles que pour les
alkyles nitriles.
H
Me3SiN3, nBu2Sn=O R N
R C N N
toluène N N
CN CN CN MeO2C CN
R-CN : ; ; ; ; CN
Br
Schéma 6
Cependant, il est souvent difficile de séparer complètement le tétrazole désiré des
composés stanneux qui sont généralement toxiques.
L’azoture de sodium a pris une place importante dans la préparation des tétrazoles,
nous pouvons citer à titre d’exemple des méthodes utilisant:
H
BF3 N N
R C N + NaN3 R
DMF N
N
Schéma 7
- Des azotures d'ammonium dans la N-méthylpyrrolidone (schéma 8).
H
Et3N, HCl N N
R C N + NaN3 R
1) NMP / 105°C N
N
2) NaOH
-6-
Schéma 8
Une autre méthode consiste en la réaction d’un nitrile avec un azide inorganique, en
utilisant un sel d’amine dans un solvant aromatique, pour produire des tétrazoles 5-substitués
avec une grande pureté et un très bon rendement chimique (schéma 9).
Et3N , HCl
toluène HCl R N
R CN + NaN3 N
30 - 115°C 47 - 100% N N
H
NHCO2Bn
R= CO2Me ; (CH2)nPh n = 1, 2, 3
Schéma 9
CO2Bn CO2Bn
HN HN
N
NC CO2Me N CO2Me
N NH
(7) (8)
Schéma 10
Une synthèse avancée de l’aryle et vinyle nitriles et des tétrazoles correspondants a été
rapportée. elle fait réagir dans un premier temps du Zn(CN)2 sur des dérivés bromés (schéma
11) en présence de Pd(PPh3)4 comme catalyseur pour obtenir des nitriles. Dans un second
temps, ils ont fait réagir l’azoture de sodium sur les nitriles obtenus dans le DMF en présence
du chlorure d’ammonium pour donner des tétrazoles avec de bons rendements. Il est à noter
que ces deux réactions sont réalisées aussi bien par micro-onde que par chauffage traditionnel,
cependant la durée réactionnelle est considérablement diminuée en faveur de la micro-onde.
-7-
Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, DMF NaN3, NH4Cl, DMF H
R Br R CN
ou micro-onde ou micro-onde N
R N
Rdt.: 81 - 93%
N N
R: ; ; ; ; Rdt.: 60 - 96%
MeO O2N
N
Schéma 11
(9)
Br
N NH
N N
Schéma 12
H
ZnBr2 N N
R C N + NaN3 R
H2O N
N
Reflux
Schéma 13
Une attention particulière a été accordée au développement de protocoles efficaces en
utilisant l’eau comme milieu réactionnel, ou bien en travaillant dans un milieu exempt de
-8-
solvant.). L’étape clé de cette réaction est la cycloaddition [3+2] de nitriles avec l’azoture de
triméthylsilyle en présence du fluorure de tétrabutylammonium FTBA comme catalyseur.
H
TMSN3, FTBA, 3H2O R N
R C N N
, 18 h N N
R: ;
O2N
; ; ; ;
Me
MeO
Me
HN Me
; ; ; ; Me ;
N Me
O
Schéma 14
Cette méthode peut être appliquée à la synthèse d'alkyl et d'aryltétrazoles avec
d’excellents rendements.
O N R
R
O
O N
Ester carboxylique 1,2,4-Oxadiazole
Schéma 15
-9-
Schéma 16
O
H
N O
N N
H H
O N N
Schéma 17
HTyr - D-Ala O
N HTyr - D-Ala O
H Tyr - Pro - Ser - NH2 N
N N H
N N
Tyr - Pro - Ser - NH2
(12) (13)
Schéma 18
- 10 -
EtO2CC(NOH)NH2, pyridine, reflux
O
O
Boc - NH
Boc - NH N
N
O 2
Rdt.: 72 % CO2Et
Schéma 19
HO
N F O
O 1) DCC, diglyme N
NH2
HO 2) 110°C N OH
OH
Rdt.: 52 %
Schéma 20
Le N,N-carbonyldiimidazole (CDI) a été utilisé comme réactif pour la formation et la
cyclodéshydratation de l’O-acylbenzamidoxime (schéma 21).
O
O N
CO2H
N
O
1) CDI, DMF, 30 min N CDI, DMF, 115°C
2) OH F3C
N NH2
CF3
F3C
NH2 Rdt.: 60%
Schéma 21
- 11 -
1) SOCl2, pyridine
Et 2O, reflux
ClCO2Et, Et 3N, THF, -30°C
2) toluène, reflux
O
NH-NH2 NH O
Boc-HN Boc-HN NH CO 2Et Boc-HN CO 2Et
O O N
N
Rdt.: 30%
Schéma 22
H H H H
O N N N
SO2Me
O
N
H
Phénol Méthanesulfonamide Benzimidazolone Indole
Schéma 23
OH H OH H
H
HO N N N
MeO2S
HO HO
Schéma 24
- 12 -
Les indoles (16) et (17) sont aussi des bioisostères du phénol utilisés comme agents
anti-hypertensifs , antagonistes du récepteur NMDA et antagonistes des récepteurs impliqués
dans la physiologie du sommeil (schéma 25).
CH3 O
N N Cl
O 2S O 2S
N N
NH NH
Schéma 25
R R R
(18) (19) (20)
Schéma 26
- 13 -