Table des matières

Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies,

5
tremblements, dyskinésies)

Introduction 5

Pathologie et physiopathologie des mouvements anormaux secondaires 6

Descriptions cliniques de la typologie des mouvements anormaux secondaires 6

Fonctionnement normal et modèles des ganglions de la base 6

Physiopathologie des mouvements anormaux secondaires 6

Démarche diagnostique générale devant les mouvements anormaux secondaires 10

Observation clinique : modalités d’investigation des mouvements anormaux

10
secondaires

Évaluations cliniques complémentaires des mouvements anormaux secondaires 11

Enregistrements électrophysiologiques 12

Imagerie et mouvements anormaux secondaires 13

Explorations biologiques et autres analyses 14

Étiologies des mouvements anormaux secondaires 14

Pathologies auto-immunes 14

Pathologies vasculaires et hypoxie-ischémie 15

Maladies inflammatoires du système nerveux central (sclérose en plaques

16
[SEP])

Troubles métaboliques 16

Pathologies infectieuses 16

Intoxications 17

Autres atteintes locorégionales (lésions expansives et traumatiques) 17

Médicaments 17

Prise en charge thérapeutique des mouvements anormaux secondaires 18

Traitements : aspects généraux 18

Traitements étiologiques 18

Traitements médicamenteux actifs sur les mouvements anormaux secondaires 18

Conclusion 19

Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences 22

Introduction 22

Épidémiologie 23

Diagnostic d’une crise épileptique 23

 Classification 23

Distribution des crises chez le sujet âgé 23

Circonstances du diagnostic 23

Diagnostic différentiel 24

Électroencéphalogramme 25

Examens morphologiques 25

Situations cliniques et démarche étiologique 25

Problèmes conceptuels 25

Survenue d’une crise chez un sujet âgé connu pour être épileptique 26

Survenue d’une première crise chez le sujet âgé 26

Épilepsie débutante du sujet âgé, causes et facteurs de risque 27

États de mal épileptiques 28

Épilepsie et syndromes démentiels 29

Épidémiologie 29

Maladie d’Alzheimer 29

Sémiologie des crises 29

Comorbidités somatiques, cognitives et psychiatriques chez le sujet âgé 30

Comorbidités somatiques 30

Comorbidités cognitives 30

Comorbidités psychiatriques 30

Essais thérapeutiques dans l’épilepsie du sujet âgé 30

Qualité de vie dans l’épilepsie du sujet âgé 31

Prise en charge des épilepsies du sujet âgé 31

Situation « épileptologique » 31

Comorbidités 31

Données pharmacologiques 31

Polythérapie et interactions médicamenteuses 31

Observance 31

Comment faire en pratique quotidienne ? 31

Particularités de la prise en charge du sujet dément 32

Conclusion 32

Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1

35
(HTLV-1)
Introduction 35

Virologie du HTLV-1 36

Structure générale du virion 36

Organisation du génome 36

Mécanismes de l’infection virale 37

Viroépidémiologie 37

Épidémiologie clinique 38

Modes de transmission du HTLV-1 38

Prévalence et incidence de la « tropical spastic paraparesis/HTLV-1

38
associated myelopathy »

Facteurs favorisant la «tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated

39
myelopathy»

Complexe neurologique lié au HTLV-1 39

Clinique 39

Explorations complémentaires 41

Critères diagnostiques de la TSP/HAM 42

Manifestations extraneurologiques 42

Manifestations ophtalmologiques 42

Syndrome sec oculobuccal 43

Atteinte bronchoalvéolaire associée au HTLV-1 44

Dermatite infectieuse liée au HTLV-1 44

Autres atteintes systémiques liées au HTLV-1 44

Pathogénie de la «tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy » 44

Anatomopathologie des lésions neurologiques dans la «tropical spastic

paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy » 44

Réponse immune au virus HTLV-1 45

Hypothèses physiopathologiques de la « tropical spastic paraparesis/HTLV-1

45
associated myelopathy»

Prévention et traitement 47

Prévention de la transmission de l’infection par HTLV-1 47

Traitement de l’infection par HTLV-1 47

Traitements symptomatiques et surveillance du patient TSP/HAM 47

Axes de recherche 49

Conclusion 49
Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du
53
système nerveux central

Introduction 53

Examen du liquide cérébrospinal et liquide de ponction intratumoral 53

Prélèvements biopsiques 54

Examen histopathologique d’une pièce opératoire 55

Principales tumeurs du système nerveux 57

Tumeurs astrocytaires ou oligodendrogliales diffuses 57

Autres tumeurs astrocytaires et autres gliomes 61

Tumeurs épendymaires 62

Tumeurs des plexus choroïdes 62

Tumeurs neuronales et glioneuronales 63

Tumeurs embryonnaires 64

Tumeurs de la région pinéale et tumeurs germinales 68

Tumeurs méningées 68

Tumeurs des nerfs crâniens 70

Tumeurs mélaniques 70

Tumeurs de la région sellaire 70

Lymphomes et tumeurs hématologiques 71

Métastases 71

Génétique des tumeurs du système nerveux central 71

Consensus c-IMPACT, perspectives futures 71

  17-008-A-10

Mouvements anormaux secondaires

(dystonies, chorées/ballisme, myoclonies,
tremblements, dyskinésies)
D. Gayraud, B. Bonnefoi, A. Roux, F. Viallet

Résumé : Les mouvements anormaux secondaires représentent un vaste ensemble sémiologique, que
l’on peut décomposer précisément en sous-groupes, selon la typologie du mouvement anormal (tics,
dystonie, chorée/ballisme, myoclonies, athétose, etc.), afin de mieux orienter la démarche diagnostique.
Ils sont caractérisés par une grande diversité de leurs étiologies, dont la caractéristique commune est de
résulter le plus souvent de dysfonctionnements au sein des circuits moteurs des ganglions de la base. La
démarche diagnostique générale, devant un mouvement anormal secondaire, se fait en plusieurs étapes.
Une première étape clinique indispensable à l’enquête étiologique permet de recueillir des informations
pertinentes (modalités d’installation, enquête sur les traitements et les toxiques potentiels), d’analyser
la pathologie du mouvement et les anomalies neurologiques associées. Elle est ensuite confortée par
l’enregistrement vidéo du mouvement anormal dans des conditions optimales (cadrage, éclairage, son,
etc.) et avec le consentement du patient. L’imagerie morphologique est un temps important (image-
rie par résonance magnétique), complétée par un bilan biologique orienté. Les étiologies sont multiples
(hypoxie-ischémie, sclérose en plaques, infections, auto-immunité comprenant les anticorps antineu-
ronaux, troubles métaboliques, intoxications, effets indésirables de médicaments). La prise en charge
thérapeutique des mouvements anormaux secondaires, multidisciplinaire, s’appuie sur leur évaluation
et leur retentissement fonctionnel. Les traitements médicamenteux sont multiples et le niveau de preuve
étayant leur efficacité est en général faible. La toxine botulique peut être proposée pour les mouvements
anormaux focaux, et dans les cas les plus sévères la neurochirurgie fonctionnelle.
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Mots-clés : Mouvements anormaux secondaires ; Ganglions de la base ; Dystonies ; Myoclonies ;

Tremblements ; Chorée ; Ballisme ; Stéréotypies ; Évaluation clinique et vidéo ; Auto-immunité ; Tétrabénazine

Plan Autres atteintes locorégionales (lésions expansives et

traumatiques) 13
■ Introduction 1 Médicaments 13
■ Prise en charge thérapeutique des mouvements anormaux
■ Pathologie et physiopathologie des mouvements anormaux
secondaires 2 secondaires 14
Descriptions cliniques de la typologie des mouvements Traitements : aspects généraux 14
anormaux secondaires 2 Traitements étiologiques 14
Fonctionnement normal et modèles des ganglions de la base 2 Traitements médicamenteux actifs sur les mouvements
Physiopathologie des mouvements anormaux secondaires 2 anormaux secondaires 14
■ Conclusion 15
■ Démarche diagnostique générale devant les mouvements
anormaux secondaires 6
Observation clinique : modalités d’investigation des mouvements
anormaux secondaires 6
Évaluations cliniques complémentaires des mouvements
anormaux secondaires 7
 Introduction
Enregistrements électrophysiologiques 8
Nous avions abordé lors des éditions précédentes de cette
Imagerie et mouvements anormaux secondaires 9
encyclopédie [1–3] le vaste domaine des mouvements anormaux
Explorations biologiques et autres analyses 10
secondaires (MAS). Ce champ des mouvements anormaux (MA),
■ Étiologies des mouvements anormaux secondaires 10 relativement récent, de la neurologie moderne s’est développé
Pathologies auto-immunes 10 sous l’impulsion de grands leaders de la neurologie anglo-saxonne
Pathologies vasculaires et hypoxie-ischémie 11 (David Marsden en particulier), suivis de nombreuses équipes
Maladies inflammatoires du système nerveux central internationales. En France, à la Pitié-Salpêtrière, Yves Agid a créé
(sclérose en plaques [SEP]) 12 en lien avec la Movement Disorders Society, le Club des MA
Troubles métaboliques 12 (CMA) depuis la fin des années 1980, récemment relayée par
Pathologies infectieuses 12 la Société française des MA (SOFMA). Celle-ci s’est progressive-
Intoxications 13 ment développée avec des réunions régulières (à Paris et aux

EMC - Neurologie 1
Volume 44 > n◦ 1 > janvier 2021
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(20)42810-6
17-008-A-10  Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)
journées de neurologie de langue française) pour mieux discu-
ter d’observations cliniques ayant fait l’objet d’enregistrements
vidéo, et partager nos expériences. Cette expérience enrichit cette
présentation de nombreux cas vidéo, dont certains ont été pré-
sentés lors de réunions du CMA. Nous abordons dans cet article
uniquement les MA secondaires, en incluant les causes externes,
environnementales et en excluant les formes génétiques (trai-
tées à part), les pathologies dites « idiopathiques » (dystonie par
exemple), ainsi que les causes dégénératives ou psychogènes. Nous
détaillons dans un premier temps les différentes présentations cli-
niques des MAS, les termes de MA ou de dyskinésies restant des
termes généraux peu informatifs. Nous replaçons ces MAS dans le
plus vaste contexte d’anomalies de fonctionnement des ganglions
de la base. Peu d’études dans la littérature se sont véritablement
intéressées à l’étude spécifique des MAS, à l’exception d’une étude
de Netravathi et al. [4] , portant sur une centaine de patients,
détaillée dans cet article. La démarche étiologique représente un
temps essentiel de la prise en charge des MAS. Elle repose sur la
démarche clinique, étape préalable fondamentale, complétée par
un enregistrement vidéo et parfois une analyse électrophysiolo-
gique. La deuxième phase est centrée sur l’imagerie, en particulier
morphologique, qui permet dans un nombre important de cas
de définir (ou d’orienter) l’étiologie. Ensuite, les explorations
biologiques, orientées par la typologie du MAS et l’imagerie, per-
mettent de compléter cette démarche diagnostique. L’ensemble
des étiologies des MAS est détaillé, en tenant compte de don-
nées nouvelles, concernant par exemple l’essor des connaissances
sur les encéphalites auto-immunes. Nous terminons cet article
par une actualisation des approches thérapeutiques que sont les
traitements médicamenteux (dont la tétrabénazine), la toxine
botulinique et les approches neurochirurgicales.
 Pathologie et physiopathologie
des mouvements anormaux
secondaires
Descriptions cliniques de la typologie
des mouvements anormaux secondaires
Nous allons dans cette partie détailler les différents types de MA
pour permettre une meilleure définition clinique. Il faut d’emblée
souligner que les MAS sont rarement « purs », avec souvent une
association de différents types de MA, mais avec le plus souvent
un phénotype plus fréquemment observé pour chaque étiologie.
Le Tableau 1 [5–7] présente les principales caractéristiques de ces
MA importants à connaître.
Fonctionnement normal et modèles
des ganglions de la base
Nous rappelons quelques éléments, dans ce chapitre, qui nous
permettent de mieux appréhender le fonctionnement des gan-
glions de la base et leurs implications dans les MA secondaires.
Nous évoquons l’existence de syndromes topographiques dans le
cadre de la pathologie du mouvement que nous avions déjà rap-
portée dans notre article précédent. Le développement très rapide
de l’imagerie cérébrale en une vingtaine d’années [5] , en particu-
lier de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) [8] , a permis une
meilleure corrélation entre la typologie des MA et les localisations
lésionnelles, permettant de mieux connaître la physiopathologie
des MA. À partir de ces associations, et en s’adossant au travail de
modélisation du système des ganglions de la base mis en place à
la fin des années 1980 [9] , il est devenu possible de préciser cer-
tains aspects physiopathologiques et de souligner les points de
résistance à la modélisation.
Boucles fonctionnelles (DeLong, Alexander)
Selon une approche extrêmement simplifiée de l’organisation
des ganglions de la base, ces derniers sont organisés dans des
circuits parallèles restant structurellement et fonctionnellement
2 EMC - Neurologie
séparés [10] . On distingue cinq circuits (Fig. 1) [11] : un circuit
moteur qui inclut les aires sensitivomotrices précentrales, un cir-
cuit oculomoteur passant par le cortex frontal et l’aire frontale des
yeux, deux circuits « préfrontaux » passant respectivement par le
cortex dorsolatéral préfrontal et orbitofrontal latéral et finalement
un circuit limbique reliant le cortex cingulaire et orbitofrontal
médial. Tous ces circuits sont organisés de façon similaire avec une
projection glutamatergique entrant dans le striatum (noyaux cau-
dés, putamen et accumbens) et une sortie GABAergique au niveau
du pallidum interne et de la substance noire réticulée (GPi/SNr)
projetant sur le thalamus, d’où le circuit se boucle en direction
du cortex. Cette organisation en boucles fonctionnelles pour-
rait rendre compte des différentes perturbations observées de
façon isolée ou groupée (Fig. 1) [11] , de MA par l’atteinte de
la composante motrice (via le pallidum), de l’atteinte cognitive
par l’atteinte des boucles allant vers le cortex frontal (transitant
par le noyau caudé), et des troubles comportementaux (boucle
limbique).
Striatum et ganglion de la base (voie directe
et indirecte)
L’analyse de la boucle motrice permet de comprendre de façon
assez simplifiée la genèse des MA [10] , et en particulier des mou-
vements choréiques/balliques. L’équilibre pourrait être expliqué
par une balance entre les effets opposés de la voie directe et
indirecte : les voies dopaminergiques nigrostriée faciliteraient
la voie directe (récepteurs D1 ) en favorisant le déroulement de
l’acte moteur souhaité, en inhibant de façon concomitante la
voie indirecte (récepteurs D2 ) éliminant les programmes moteurs
parasites, afin de mieux focaliser l’activité motrice (Fig. 2) [12] .
Une synchronisation adéquate des deux boucles permet la sélec-
tivité du mouvement en activant certains muscles (voie directe),
dans l’objectif d’un acte moteur déterminé, alors que les voies
indirectes inhibent les mouvements indésirables, parasites. Les
MA balliques dans ce modèle simplifié seraient expliqués par la
lésion du noyau sous-thalamique et la disparition de l’inhibition
de la voie indirecte, qui normalement doit éliminer les mouve-
ments parasites, et donc conduire à l’éclosion de MA incontrôlés.
Dans la chorée, les MA pourraient être expliqués par une rela-
tive sélectivité de l’atteinte striatale, avec une atteinte ciblée de
la voie indirecte, expliquant la libération de MA choréiques avec
un mécanisme proche de l’hémiballisme par une atteinte directe
du striatum. L’explication de la dystonie par ce modèle est plus
obscure. Dans la dystonie, il semble y avoir une hyperactivité
des neurones issus du striatum, tant vers la voie directe que vers
la voie indirecte. Ce modèle est bien évidemment extrêmement
simplifié et a déjà largement démontré ses limites ; les modèles ani-
maux ainsi que les interventions neurochirurgicales ont permis de
mettre en évidence des lacunes manifestes.
Physiopathologie des mouvements anormaux
secondaires
Pour mieux comprendre la physiopathologie des MAS, on peut
se reposer sur plusieurs types de corrélations. La première consiste
en une étude de cohorte de patients présentant cette probléma-
tique spécifique, comme celle de Netravathia dans une population
indienne, donnant quelques repères intéressants [4] . Est abordée
ensuite la relation (inconstante) entre la topographie des lésions
et leur lien avec la typologie des MAS. Dans la dernière partie, nous
allons voir quelles étiologies sont à envisager préférentiellement
en fonction du type de MAS.
Étude générale sur les mouvements anormaux
secondaires
L’étude de Netravathia [4] portait sur 103 patients hospitalisés
(âge moyen de 28 ans, prédominance féminine) sur une période de
quatre ans, avec des MA en rapport avec une cause identifiable.
Les MA étaient : dystonie, tremblements, myoclonies, dystonie
plus, tremblement et dystonie, hémiballisme, chorée, mixte. Les
patients bénéficiaient d’un bilan biologique et d’une IRM céré-
brale. L’étiologie était majoritairement vasculaire (22 %), puis
 Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)  17-008-A-10
Tableau 1.
Typologie des principaux mouvements anormaux (MA) secondaires.
Vidéo Caractéristiques principales
[5]
Dystonie Cf. video2 MA lents, contraction musculaire tonique, touchant
les agonistes et antagonistes (cocontraction), répétitifs,
avec posture anormale. Parfois tremblements associés.
Diffusion du MA au-delà des territoires concernés.
Parfois atteinte sélective de certains programmes
moteurs (dystonie de fonction)
Chorée Cf. video7 MA rapides, involontaires, brusques, anarchiques et
(« danse » en Grec) d’amplitude variable, touchant la musculature distale
et proximale. Ils vont prolonger ou parasiter le
mouvement volontaire, être incorporés au programme
moteur. Aspects : grimaces, mouvements de
flexion/extension des doigts, de pronation/supination,
projection des bras, de haussement des épaules.
Marche sautillante voire dansante. Hypotonie :
amplitude augmentée
Ballisme Cf. video1 Forme « extrême », plus violente de MA choréiques.
Originaire du grec (jeter) MA brusque, explosif, imprévisible et très ample
(hypotonie). Caractère répétitif de flexion/extension
ou de torsion. Prédomine à la racine des membres,
geste imitant le « lancer ». Hémicorporelle
(hémiballisme) dans l’étiologie vasculaire (la plus
fréquente) ou généralisée (métabolique)
Athétose Mouvements lents reptatoires, continus, irréguliers à
Signifiant « impossibilité prédominance distale (mouvements de tentacules de
de maintenir une position poulpe). Parfois posture anormale comme dans la
stable » dystonie. Association de deux types de MA :
chorée + athétose. Les MA athétosiques peuvent être
entrecoupés de renforcements brutaux de l’activité
musculaire, sous la forme de spasmes
Tremblements Cf. video4 MA rythmiques touchant les membres supérieurs, le
Caractère rythmique, Cf. chef, oromandibulaire, les membres inférieurs.
représentant un video10 Fréquences : lentes 2–3 hertz (cérébelleux,
phénomène oscillatoire mésencéphalique), intermédiaires 7–12 hertz
avec des bouffées régulières (parkinsonien, essentiel), très rapides 16 hertz
Classification (orthostatique primaire). Trois composantes
internationale récente [6] principales : repos, attitude et action. Certains
tremblements peuvent avoir les trois composantes
associées (tremblement de Holmes)
Myoclonies Cf. video11 MA les plus brefs, 50 à 200 ms, souvent irréguliers,
anarchiques. Proches des tremblements, surtout
lorsqu’il s’agit de myoclonies rythmiques, comme les
myoclonies vélopalatines ou mentonnières
Tics MA rapides, musculature vocale (tics vocaux) ou
d’autres groupes moteurs (face, membres), simples
(grognements, clignement des yeux) ou complexes.
Parfois associés à des troubles comportementaux
(troubles attentionnels, troubles obsessionnels
compulsifs). Pathologies dysimmunes postinfectieuses
(PANDAS, anticorps antiganglions de la base)
Stéréotypies [7] Cf. video3 Mouvements normaux par leur contenu, mais
pathologiques par leur répétition incessante, sans que
le sujet puisse les inhiber de façon durable. Troubles
comportementaux : vide mental, activités motrices
stéréotypés (graphomanie) et mentales (arithmomanie)
MA paroxystiques Les MA paroxystiques kinésigéniques sont caractérisés
par des accès brefs, plusieurs fois par jour, déclenchés
par un mouvement. Les accès sont souvent
unilatéraux, soit dystoniques, soit
choréiques/athétosiques, très brefs quelques secondes,
en général sensibles aux anti-épileptiques. Les MA
paroxystiques non kinésigéniques sont moins
fréquents et de durée plus prolongée
MA complexes Cf. video8 Plusieurs composantes associées entre elles, chorée et
ballisme, dystonie et tremblements (mécanisme
commun), dystonie et myoclonies, etc. Association
plus complexe (syndrome de Benedikt [cf. video8])
PANDAS : paediatric autoimmune disorders associated with Streptococcus infections ; DLFT : dégénérescence lobaire frontotemporale ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate.
EMC - Neurologie
Facteurs modulateurs/étiologiques
Persiste pendant le sommeil et peut être
modulée par différents facteurs, en
particulier l’utilisation de stimulus
sensoriel (geste antagoniste)
Dystonie fixée, dans certaines étiologies
(traumatique)
Ils ne peuvent être contrôlés sous
l’influence de la volonté
Impersistance motrice : impossibilité de
maintenir une action constante
(protrusion linguale)
Déclenché par une action et augmenté
par le stress. Le ballisme peut évoluer
vers la chorée et inversement
(dyskinésies de la L-Dopa). Atteinte du
noyau sous-thalamique
Activés par une activité motrice à
distance, ou des stimuli sensoriels,
disparaissant durant le sommeil. Ils sont
amplifiés par la concentration, les
émotions. Dysfonctionnement des
ganglions de la base ou des voies
proprioceptives
Isolés ou associés à d’autres types de MA,
dystoniques ou myocloniques.
Tremblements de type essentiel plutôt
posture/action versus tremblement
parkinsonien au repos. Situation dans
laquelle le tremblement survient :
tremblement orthostatique,
tremblement de fonction
Générateur cortical (épilepsie
myoclonique, tremblement cortical) ou
sous-cortical, comme dans les étiologies
métaboliques. Parfois dans le tronc
cérébral ou la moelle épinière
Contrôlés par la volonté, pendant
plusieurs minutes, avec une
recrudescence à l’arrêt de ce contrôle.
Parfois précédés de phénomènes
sensoriels prémonitoires (tics sensoriels)
Enfant (développement normal),
pathologies psychiatriques (autisme,
Rett), atteintes neurologiques frontales
(DLFT) ou sous-corticales/atteinte
bilatérale des boucles limbiques
Ils peuvent être liés à de nombreuses
étiologies. Enfance ou l’adolescence
d’étiologie génétique. Dans les formes
secondaires de ces MA paroxystiques, la
plus fréquente est représentée par la
sclérose en plaques (cf. étiologie)
Fonction de l’étiologie : encéphalites
auto-immunes à anticorps NMDA,
mélange de MA rythmiques, choréiques
et de stéréotypies
3
17-008-A-10  Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)

infectieuse (20 %). La typologie du MA était le plus souvent dysto-
nique (30 %) ou dystonique plus (13 %). Le temps de latence (TL),
facteur remarquable, était disponible chez trois quarts des patients
allant de 1 semaine à 8 ans et variable en fonction : de la typologie
(court : hémiballisme 3 semaines, long : dystonie 43 semaines),
de l’étiologie (court : métaboliques 1,5 semaine ; long : vasculaires
47 semaines), l’anoxie 55 semaines. Les ganglions de la base sont
très sensibles à l’hypoxie (Hawker, 1990). Le phénomène de plas-
ticité dendritique et les changements d’activité synaptique après
une lésion cérébrale pourraient favoriser l’émergence de réseaux
neuronaux pathologiques facilitant le développement de MAS dif-
férés. Concernant les caractéristiques de l’imagerie (IRM) : l’IRM
n’était normale que chez 16 patients, pathologique dans la majo-
rité des cas de MAS (87 patients, 84,5 %). Le thalamus était le
site le plus représenté dans 20 % des cas suivi par le complexe
striatopallidal 18 % (putamen 16 %, pallidum 10 %, caudé 2 %).
Les MAS dans les lésions thalamiques étaient le plus souvent un
tremblement (40 %) ou une dystonie pure ou plus (50 %), alors
que dans les lésions striatopallidales la dystonie était majoritaire
(66 %). Cette étude avait plusieurs limitations avec des données
manquantes concernant les détails des causes en relation avec les
MAS (données rétrospectives). C’est toutefois la plus large étude
sur cette thématique.
Principaux syndromes topographiques
Si l’on s’intéresse maintenant aux corrélations classiques entre
les MAS et la topographie lésionnelle, on peut décrire des typolo-
gies caractéristiques d’une atteinte anatomique.
Syndrome dyskinétique du noyau sous-thalamique
Il est classique de décrire des MA controlatéraux choréiques
et/ou balliques après une lésion du noyau sous-thalamique ou de
ses connexions.
Ce syndrome clinique est évocateur de cette topographie lésion-
nelle. Des travaux chez l’animal (Carpenter, 1955) ont permis
de démontrer qu’une perte de plus de 20 % des neurones du
noyau sous-thalamique reproduisait une sémiologie proche de
celle observée chez l’homme. Les dyskinésies liées à la L-Dopa
reproduisent la même symptomatologie que la lésion du noyau
sous-thalamique. La stimulation du noyau sous-thalamique chez
le singe normal a permis de reproduire cette symptomatolo-
gie [13, 14] avec en fonction de l’intensité des MA choréiques
puis balliques. Le noyau sous-thalamique peut s’accompagner,
outre des signes moteurs, de troubles comportementaux, par
exemple comme une dépression induite par certains plots du
noyau sous-thalamique, ou un état maniaque ou un rire irrépres-
sible, traduisant une participation comportementale.

Limbique Associatif Sensorimoteur Figure 1. D’après [11] . AC : commissure antérieure ; ACA :

aire cingulaire antérieure ; APA : aire arquée prémotrice ; Ass :
Cingulaire Dorsolatéral Latéral territoire associatif ; CD : noyau caudé (b) corps (h) tête ;
antérieur Préfrontal Orbitofrontal Moteur Oculomoteur DLC : cortex frontal dorsolatéral ; EC : cortex entorhinal ; FEF :
champ oculomoteur frontal ; HC : cortex hippocampique ; ITG :
gyrus temporal inférieur ; Lim : territoire limbique ; LOF cor-
HC,EC, PPC, STG, APA, DLC,
Cortex ACA STG,IT DLC AP LOF ITG, AC SMA MC, S FEF PP
tex orbitofrontal latéral ; MC : cortex moteur ; MD : thalamus
médiodorsal ; PPC : cortex postérieur pariétal ; PUT : putamen ;
SC : cortex sensorimoteur ; SM : territoire sensorimoteur ; SMA :
aire supplémentaire motrice ; STG : gyrus temporal supérieur ;
VA : thalamus ventral antérieur ; VL : thalamus ventral laté-
Alexander, DeLong et Strick (1986)

CD ral ; VP : pallidum ventral ; VS : striatum ventral ; GPi : globus

Striatum VS dl-CD Cm-CD PUT
(b) (b) (b) pallidus interne ; GPe : globus pallidus externe ; STN : noyau
sous-thalamique ; SNr : substance noire réticulée ; SNc : sub-
stance noire pars compacta ; l : caudolatéral ; cdm : caudal
dorsomédial ; dl : dorsolatéral ; l : latéral ; ldm : latéral dorso-
médial ; m : médial ; mc : magnocellulaire ; mdm : dorsomédial
Pallidum
médial ; o : oralis ; pc : parvocellulaire ; pl : paralamellaire ; pm :
Locus niger
postéromédial ; rd : rostrodorsal ; rl : rostrolatéral ; rm : ros-
tromédial ; vm : ventromédial ; vl : ventrolatéral ; AD/HD :
attention-deficit/hyperactivity disorder ; OCD : obsessive compul-
sive disorder.
Thalamus A. Modèles des boucles fonctionnelles (parallèles). Illustration
du modèle d’Alexander 1986 avec trois types de circuits indivi-
dualisés : sensorimoteur (sélection/exécution des mouvements
en jaune), associatif (sélection des actions en vert) et limbique
Motivation Cognitif Moteur (aspects motivationnels en bleu). Spectre clinique correspon-
dant aux signes non moteurs dans le syndrome de Gilles de la
Tourette (SGT) et la maladie de Parkinson en dessous.

Troubles cognitifs comportementaux Mouvements anormaux

- OCD, AD/HD - Chorée
- Anxiété, phobies, attaque de panique - Dyskinésies
- Dépression, anorexie - Dystonie
- Abus de drogues, impulsivité, jeux - Hémiballisme
- Schizophrénie, etc. - Myoclonies

Tics/Gilles de la Tourette
- Tics complexes, AD/HD, OCD - Tics moteurs
Maladie de Parkinson

- Troubles cognitifs - Akinésie

- Dépression, apathie, anxiété - Rigidité, tremblement
- Dysrégulation dopaminergique, punding - Dyskinésies (L-Dopa)
- Troubles du contrôle des impulsions (TCI)
A

4 EMC - Neurologie
 Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)  17-008-A-10

Intention Mouvement Figure 1. (suite) D’après [11] . AC : commissure antérieure ;

(exécution) ACA : aire cingulaire antérieure ; APA : aire arquée prémotrice ;
Action Ass : territoire associatif ; CD : noyau caudé (b) corps (h) tête ;
DLC : cortex frontal dorsolatéral ; EC : cortex entorhinal ; FEF :
champ oculomoteur frontal ; HC : cortex hippocampique ; ITG :
gyrus temporal inférieur ; Lim : territoire limbique ; LOF cor-
tex orbitofrontal latéral ; MC : cortex moteur ; MD : thalamus
Motivation médiodorsal ; PPC : cortex postérieur pariétal ; PUT : putamen ;
(but) SC : cortex sensorimoteur ; SM : territoire sensorimoteur ; SMA :
aire supplémentaire motrice ; STG : gyrus temporal supérieur ;
VA : thalamus ventral antérieur ; VL : thalamus ventral laté-
ral ; VP : pallidum ventral ; VS : striatum ventral ; GPi : globus
pallidus interne ; GPe : globus pallidus externe ; STN : noyau
sous-thalamique ; SNr : substance noire réticulée ; SNc : sub-
stance noire pars compacta ; l : caudolatéral ; cdm : caudal
Striatum dorsomédial ; dl : dorsolatéral ; l : latéral ; ldm : latéral dorso-
? médial ; m : médial ; mc : magnocellulaire ; mdm : dorsomédial
Amygdale médial ; o : oralis ; pc : parvocellulaire ; pl : paralamellaire ; pm :
CD
postéromédial ; rd : rostrodorsal ; rl : rostrolatéral ; rm : ros-
tromédial ; vm : ventromédial ; vl : ventrolatéral ; AD/HD :
PUT
attention-deficit/hyperactivity disorder ; OCD : obsessive compul-
VS sive disorder.
Thalamus
B. Anatomie des comportements dirigés vers un but. Illus-
GPe tration de la partie motivationnelle des circuits avec la voie
indirecte en rouge et directe en noir.
GPi

e
in
m
pa
Do
STN
SNc

SNr

Noyau
Striatum Striatum caudé
antérieur
Ass
Ass Putamen

Ass SM
Ass Ass GPe SM SM
Ass/Lim
GPe
Lim Lim GPi

AC +4 AC AC -2 AC -4

Comportement Mouvement
B
(limbique et associatif) (sensorimoteur)

Dystonies et lésions du putamen
Dans une étude rapportée [8] dans notre précédent article, une
majorité des patients ayant une lésion isolée du putamen déve-
loppait secondairement une dystonie controlatérale. Dans les
pathologies vasculaires, les lésions limitées au putamen ou au
pallidum ne développent le plus souvent aucun MA précoce ou
tardif [15] . Cependant, il existe une corrélation entre les lésions
putaminales et la survenue d’hémidystonie ou de dystonies pré-
dominant au membre supérieur controlatéral [5] .
Ces dystonies sont plutôt fixées, s’associant à une hypertonie
marquée, rarement mobiles. Une lésion isolée du noyau caudé
peut être responsable plus rarement de MAS.
Mouvements anormaux stéréotypés et lésions pallidales
Le pallidum interne, cible potentielle dans le traitement des
MA et de la maladie de Parkinson, a fait l’objet de controverse à
la suite du développement des pallidotomies au début des années
1990 dans la maladie de Parkinson [5] . L’effet positif de celle-ci
dans le traitement des dyskinésies dopa-induites était en contra-
diction avec son rôle classique dans les modèles anatomiques
simplifiés des ganglions de la base. Une levée de cette inhibition
aurait dû logiquement majorer (et non diminuer) les MA dopa-
induits. Les lésions pallidales bilatérales sont observées, soit dans
les lésions vasculaires, soit dans les anoxies (intoxication CO,
encéphalopathies). Chez un même patient, la sémiologie peut
associer une libération de conduites motrices stéréotypées (MA
répétitifs), d’activités d’écriture compulsive, d’arithmomanie, et
en même temps un vide mental et une perte d’autoactivation
psychique (réduction de l’activité spontanée mais préservation
des comportements déterminés par l’incitation lors de stimuli
externes).
Ces manifestations ne sont pas spécifiques de cette localisation,
mais pourraient s’observer dans d’autres localisations lésionnelles
sur les boucles limbiques (DeLong et Alexander). Il faut également
insister sur la différenciation de cette structure pallidale en deux
parties, externe et interne, avec une participation à des réseaux
indépendants au sein des ganglions de la base. Les activités sté-
réotypées, compulsives, seraient davantage reliées à des lésions de
la partie externe (primates [16] ).
Syndromes du tronc cérébral
Les MA par lésions du tronc cérébral sont fréquents, dans diffé-
rentes localisations au sein même de cette structure. Des lésions de
la partie haute du tronc cérébral (mésencéphale) peuvent induire

EMC - Neurologie 5
17-008-A-10  Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)
Striatum
GPi
NST
Thalamus
Inhibition des activités motrices parasites
Schéma moteur souhaité
Figure 2. Modélisation simplifiée du fonctionnement des ganglions
de la base. Ce schéma illustre l’opposition entre la sélection du ou des
schémas souhaités et l’inhibition concomitante des schémas parasites. Le
noyau sous-thalamique (NST) a une action double, renforçant l’influence
inhibitrice du globus pallidus internus (GPi) sur le mouvement volontaire
(bradykinésie) et sur les mouvements involontaires (d’après [12] ).
une forme particulière appelée tremblement de Holmes [17] . Les
lésions à l’origine de ce type de tremblement touchent en géné-
ral la région du noyau rouge, expliquant la composante d’action
(et de posture) de type cérébelleux, du fait de l’atteinte de la voie
efférente du cervelet.
Elle peut englober la substance noire, avec une composante de
repos, évoquant un tremblement parkinsonien, avec une déner-
vation dopaminergique au DaTSCAN® . Une autre localisation
typique de la partie basse du tronc cérébral est représentée par
les lésions du triangle olivo-dentato-rubral (triangle de Mollaret)
avec des MA intéressant la musculature axiale, de basse fré-
quence (2–3 hertz), dont le tremblement du voile du palais est un
exemple. Les musculatures faciale et cervicale, et de la racine des
membres supérieurs peuvent être intéressées. Des dystonies crâ-
niennes (blépharospasme) ont également été décrites, après des
lésions de la partie haute du tronc cérébral [18] . À la partie basse du
tronc cérébral, des myoclonies réticulaires ou des phénomènes de
sursauts pathologiques (hyperekplexie) secondaires ont été plus
rarement décrits.
Mouvements anormaux thalamiques
Les lésions du groupe nucléaire ventro-postéro-latéral peuvent
être à l’origine de MA relativement variés : dystonie associée
à une composante myoclonique à prédominance distale et au
membre supérieur controlatéral, un tremblement apparenté au
tremblement de Holmes et des myoclonies négatives (astérixis)
unilatérales [19] .
Les noyaux relais concernés sont : le noyau ventro-postéro-
latéral, le noyau ventral latéral (segment postérieur [VLp],
ventro-oralis intermedius [Vim]) ou antérieur (VLa), qui reçoivent
des projections lemniscales, cérébelleuses et pallidales. Les MA
et en particulier les tremblements peuvent obéir à une somato-
topie au sein de chaque noyau de projection (sous-thalamique,
thalamique, etc.). Nous avons pu observer, lors d’une lésion vas-
culaire punctiforme thalamique, un tremblement limité au pouce
controlatéral, épargnant les autres doigts.
Mouvements anormaux secondaires aux lésions corticales
Les mouvements observés après lésions corticales ou spinales
sont plus rares. Les myoclonies rythmiques, prenant l’apparence
d’un « tremblement cortical », peuvent s’observer rarement lors
d’une pathologie corticale. De même, des myoclonies, liées à des
troubles métaboliques ou toxiques, peuvent être responsables de
myoclonies corticales réflexes. Des MA sont décrits, en relation
avec un défaut de contrôle cortical au niveau pariétal, comme
le signe de la main étrangère, animée de mouvements incon-
trôlés, où le sujet ne reconnaît pas sa volonté. Une tendance
6 EMC - Neurologie
à l’évitement de la main de l’examinateur (apraxie répulsive),
modèle inverse du grasping d’origine frontale, a été observée dans
les lésions corticales pariétales. Enfin, un comportement de lévi-
tation, avec ascension du membre supérieur, peut être associé aux
manifestations précédentes.
Mouvements anormaux secondaires aux lésions spinales
Les lésions spinales sont rarement à l’origine de myoclonies
focales, rythmiques, continues (« myoclonies spinales ») ou de
myoclonies de propagation lente ascendante et descendante à
partir d’un métamère d’origine, dites « propriospinales » [20] . Ces
dernières ont fait l’objet de critiques ces dernières années quant à
leur organicité, et pourraient en fait être reliées aux MA d’origine
psychogène [21] .
Mouvements anormaux secondaires à des lésions
périphériques
Plus rarement encore, les MAS peuvent avoir une origine
dans le système nerveux périphérique, comme le démontrent
les tremblements, parfois très invalidants, observés dans les neu-
ropathies dysimmunitaires (anticorps antigangliosides, anticorps
antineurofascine-155 de type immunoglobulines G4 [IgG4 ], anti-
corps anti-myelin-associated glycoprotein [MAG]) ou héréditaires,
avec des tremblements de type essentiel de grande amplitude par-
fois. Le mécanisme de ces causes dites « périphériques » fait très
probablement appel à un mécanisme central associé, attesté par
l’efficacité dans certaines observations de la stimulation cérébrale
profonde du Vim dans cette pathologie [22] .
Principaux mouvements anormaux secondaires
et corrélation anatomique
Les MAS sont rarement liés à une lésion unique, mais leur phy-
siopathologie peut être corrélée à des localisations anatomiques
en fonction de la typologie du MA. Nous avons vu précédemment,
dans l’étude indienne, que la typologie du MA pouvait parfois être
corrélée à une localisation préférentielle. Dans les lésions thala-
miques, les MAS étaient le plus souvent un tremblement ou une
dystonie pure ou plus, alors que dans les lésions striatopallidales
la dystonie était majoritaire suivie par un syndrome parkinsonien.
Le Tableau 2 [14, 23–27] rappelle les principales caractéristiques de la
corrélation typologie du MAS et localisation lésionnelle.
 Démarche diagnostique générale
devant les mouvements anormaux
secondaires
La démarche diagnostique dans le cadre des MAS demande,
comme dans toute pathologie neurologique, une analyse clinique
rigoureuse et exhaustive dont la première étape clinique est un
préalable indispensable pour orienter la démarche étiologique et
hiérarchiser les différentes hypothèses.
Observation clinique : modalités
d’investigation des mouvements anormaux
secondaires
La première étape dans les MAS est une étape clinique, et il faut
en premier lieu reconstituer l’anamnèse du MA. En effet, nous
avons vu que la lésion responsable, en fonction de sa nature, pou-
vait précéder l’installation du MA de plusieurs mois à quelques
années ; la sémiologie pouvant même, comme dans le cadre d’une
souffrance anoxique, s’aggraver à distance de l’événement initial.
L’interrogatoire doit donc rechercher un épisode aigu trauma-
tique, anoxique ou vasculaire dans le passé récent ou plus ancien.
L’enquête dans ce contexte de MA doit être particulièrement
méthodique sur la recherche de prises de médicaments récentes
(dystonie aiguë) ou prolongées (neuroleptiques vrais ou cachés :
métoclopramide, flunarizine, etc.) et de même pour l’ingestion
(ou l’inhalation) de potentiels toxiques (colles), ou de prises de
drogues (héroïne, cocaïne). Dans les cas d’intoxication collective,
 Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)  17-008-A-10

Tableau 2.
Syndromes cliniques topographiques.
Typologie Vidéo Syndrome du Syndrome Syndrome Syndrome Syndrome du tronc Syndromes
Bibliographie noyau sous- putaminal pallidal thalamique cérébral corticaux
thalamique
Dystonie Cf. video2 Associée et au Dystonie fixée, Dystonie à la Dystonie Dystonie cervicale Absente
secondaire [23, 24] Cf. video8 second distale phase aiguë, myoclonique (lésions de la fosse
plan/mouvements mais rare à la Distale postérieure)
choréiques/dystoniques phase constituée Blépharospasme
(lésions du tronc
cérébral)
Chorée et Cf. video1 Mouvements Possible Possible Exceptionnels Absent Absents
ballisme secon- Cf. video7 cho-
daires [14, 25, 26] réiques/balliques ++
Type de la
video3 (exemple
dyskinésies
L-Dopa [cf.
video15])
Tremblement Cf. video4 Absent Rare, postural Possible, de Possible en Fréquent Rares
secondaire [27] repos ou postural association avec Tremblement de A été rapporté lors
d’autres MA Holmes (cf. video4 : de lésions frontales
Apparenté au de repos et de (haute fréquence)
tremblement de posture), lent,
Holmes syndrome du noyau
rouge (cf. video8),
lésions
mésencéphaliques
Tremblement (ou
myoclonies)
vélopalatin (triangle
de Mollaret)
Stéréotypies Cf. video3 Absent Rares Possibles, Absents Absents Atteinte pariétale :
Comportements Cf. video6 associés à des - myoclonies
moteurs troubles négatives
stéréotypés obsessionnels, - main capricieuse
graphomanie, - apraxie répulsive
etc. - main lévitante
Perte de
l’autoactivation
psychique
Myoclonies Cf. video8 Absentes Absentes Absentes Possibles, Possibles Possibles
secondaires Cf. associées à des Myoclonies Myoclonies
Myoclonies video11 postures réticulaires corticales
corticales dystoniques Sursaut Myoclonies
Réflexes (lésions pathologique rythmiques
néoplasiques (appelées
secondaires) improprement
tremblement
cortical)

un chauffage défectueux (intoxication au CO) peut être recherché
(avec un dosage biologique). L’âge de survenue va influencer à la
fois l’étiologie sous-jacente (antécédent de souffrance néonatale,
pathologie métabolique héréditaire), mais également la typolo-
gie du MA. Les antécédents familiaux orientent vers une cause
génétique et doivent faire l’objet également d’une recherche de
maladie neurologique ou psychiatrique dans la fratrie et chez les
parents. Le contexte dans lequel va s’installer le MA est important
pour définir le cadre diagnostique : quand il existe un contexte
infectieux, vasculaire, traumatique ou neurologique (épilepsie,
troubles mnésiques d’une encéphalite limbique), en cas de trai-
tement par L-Dopa en cours dans le cadre d’une maladie de
Parkinson.
Le MA va alors être facilement mis en lien avec la patholo-
gie en cours, parfois a posteriori s’il s’est installé secondairement
à l’épisode initial. À l’inverse, le MA peut être inaugural, et va
révéler la pathologie sous-jacente (chorée d’une pathologie auto-
immune, hémiballisme d’une hyperglycémie sans cétose).
L’observation clinique de la typologie du ou des MA est
une étape primordiale comportant l’analyse de la répartition
topographique (focale, segmentaire, multifocale, hémicorporelle,
généralisée), des facteurs déclenchants et/ou activateurs (repos,
posture maintenue, mouvement, tâche spécifique). Les modalités
d’installation des MA avec le caractère progressif ou à l’inverse
le début brutal (vasculaires, psychogènes) sont à déterminer,
ainsi que leurs fluctuations dans le temps et/ou l’espace (tics par
exemple).
Évaluations cliniques complémentaires
des mouvements anormaux secondaires
Enregistrement vidéo
L’analyse vidéo est une pratique qui devrait être systématique
dans toute pathologie du mouvement, soit par le praticien lorsque
le MA est permanent, soit par l’entourage lorsqu’il est épisodique
ou paroxystique. Ces enregistrements doivent obéir à des règles
générales simples.
Échelles d’évaluation clinique
L’évaluation clinique d’un MA permet en premier lieu
d’identifier le ou les différentes composantes du MAS. En effet,
la caractérisation de la topographie et de la typologie des MA
définit au mieux la démarche diagnostique. Elle permet, sur une
évaluation instantanée et limitée dans le temps, de décrire le

EMC - Neurologie 7
17-008-A-10  Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)
A B
Figure 3. Hypersignal en séquence pondérée T1. Augmentation du signal dans la substance noire (A à D), le noyau dentelé (A), et le noyau lenticulaire (B
à D). Toxicomanie à l’éphédrone.
“ À retenir
Enregistrement vidéo
Les enregistrements vidéo doivent obéir à des règles
générales simples qui garantissent la qualité des enregis-
trements, mais aussi leur confidentialité. Participant depuis
de nombreuses années aux réunions du Club des mouve-
ments anormaux (CMA), nous avons mis en place, lors
de cette pratique médicale, rentrant dans le cadre du
dossier patient (et donc du secret médical), un consen-
tement éclairé type (accessible en téléchargement sur le
site de la Société française des mouvements anormaux
[SOFMA] : www.sofma.net), avec des informations quant
à l’utilisation de ces vidéos, une double signature du pra-
ticien réalisant celle-ci, et du patient. Les conditions de
réalisation de la vidéo sont importantes : pièce isolée, éclai-
rage suffisant, pas de contre-jour, pas de bruit, un pied
de caméra disponible ; un microphone n’est pas indis-
pensable en général. Le matériel doit être disponible sur
place, la batterie du caméscope chargée. Un espace type
couloir est nécessaire pour tester la marche et la posture.
La prise de vidéo doit être préparée avec soin : d’abord
vidéo générale du patient en plan large, pour visuali-
ser le patient en position assise raconter l’histoire de sa
problématique (mouvements anormaux [MA] au repos,
qualité de la voix). Dans un deuxième temps, des plans
plus resserrés peuvent être réalisés sur des zones d’intérêt.
Dans le contexte de MA, les différents types d’activités
motrices sont visualisés : repos, posture (bretteur), action
comme le doigt-nez, écriture et/ou spirale, activation par
le calcul, par le mouvement, test des deux verres, etc.
Le patient est ensuite mobilisé (levée de la chaise) avec
analyse de la marche (demi-tour) et de la posture. Ces acti-
vations peuvent être complétées en fonction du contexte
par d’autres épreuves : distraction, réalisation de mouve-
ments complexes d’une main (MA psychogènes), tapping
en rythme (entraînement), étude des praxies, stimulation
sensitive dans une myoclonie réflexe, etc. Il est égale-
ment fortement conseillé de procéder régulièrement à des
sauvegardes des enregistrements vidéo dans un environ-
nement sécurisé (disque externe, réseau hospitalier). La
relecture de la vidéo effectuée selon des procédures stan-
dardisées devrait permettre une évaluation plus objective
reposant sur une description reproductible.
symptôme, de le quantifier, d’apprécier son retentissement fonc-
tionnel et d’établir un point de repère évolutif et donc de surveiller
l’évolution dans le temps et d’évaluer l’influence des traitements.
Les échelles sont appliquées au mieux lors du visionnage du
8 EMC - Neurologie
C D
document vidéo permettant une meilleure analyse du MA (topo-
graphie, activation). Les échelles de cotation comportent un score
de sévérité, soit qualitatif ordonné (de 0, absent, à 4, maximum),
soit semi-quantitatif, évaluant par exemple l’amplitude du MA. La
pondération du score de sévérité se fait par un facteur de déclen-
chement (repos, posture, action, etc.) ou par une évaluation du
taux de présence du MA au cours du temps. Le retentissement
fonctionnel du MA sur les actes de la vie quotidienne peut être
intégré à une échelle indépendante évaluant le handicap. Dans la
dystonie généralisée, l’échelle émanant d’un groupe d’experts se
heurte à la complexité de sa mise en œuvre [28] . Il existe un grand
nombre d’échelles spécifiques d’un MA, comme dans les dystonies
focales [29, 30] . Des échelles consensuelles concernant les tremble-
ments [31] , les myoclonies, les tics, les mouvements choréiques
font défaut, tandis que certaines échelles s’intéressent davantage à
un groupe étiologique de MA (échelles de dyskinésies tardives [32] ).
Enregistrements électrophysiologiques
Diagnostic topographique : polygraphie
de surface
L’évaluation neurophysiologique dans le contexte des MA
peut être utile à plusieurs niveaux, même si souvent elle
n’est pas indispensable au diagnostic clinique. L’analyse électro-
myographique (EMG) de surface, au minimum sur un couple
agoniste/antagoniste, peut donner parfois des informations pré-
cieuses. Au mieux, l’étude se fait sur plusieurs groupes musculaires
proximaux et distaux, et à plusieurs niveaux (examen poly-
graphique). Elle peut de façon rapide affirmer le diagnostic de
tremblements orthostatiques, en enregistrant le MA en posi-
tion debout, sur un muscle antigravitaire (tibial antérieur par
exemple), et déterminer sa nature primaire (haute fréquence
16 Hz, spécifique) ou secondaire (fréquence plus basse, 13 Hz :
lésion du tronc cérébral, hydrocéphalie, syndrome parkinsonien).
Elle analyse au mieux un MA rapide, différencie un mouvement
choréique bref d’une myoclonie. Elle précise les caractéris-
tiques d’un tremblement, sa variabilité, la régularité, l’existence
d’une composante tonique (tremblement dystonique). L’apport
de l’électrophysiologie couplée à l’analyse vidéoclinique est déter-
minant dans le diagnostic des MA psychogènes (variabilité,
distractibilité, entraînement). L’analyse EMG des dystonies met en
évidence la cocontraction agoniste/antagoniste et l’augmentation
de la durée des activations musculaires. L’analyse de la propaga-
tion polygraphique des myoclonies détermine le générateur spinal
et la propagation lente de l’activation musculaire dans le cadre de
myoclonies propriospinales [20] .
Nature corticale des mouvements anormaux :
moyennage rétrograde
L’exploration EMG de surface peut être couplée à un moyen-
nage rétrograde de l’activité électroencéphalographique (EEG)
précédant l’activation musculaire ; elle permet d’en établir
l’origine corticale, conduisant ainsi à une démarche diagnostique
et thérapeutique adaptée. De même cette analyse EEG-EMG d’un
tremblement irrégulier rapide permet de porter le diagnostic de
tremblement cortical couplé au moyennage rétrograde.
 Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)  17-008-A-10

Figure 4.
A. Scanner cérébral : hyperdensité spontanée du
noyau caudé et lenticulaire gauches.
B. Imagerie par résonance magnétique : hyper-
signal en séquence pondérée T1 du noyau
lenticulaire gauche.

A B

Tableau 3.
Principales recherches biologiques dans le cadre du bilan étiologique d’un mouvement anormal (MA) secondaire.
Hématologie
Numération-formule sanguine Polyglobulie (chorée), confirmation par recherche mutation de Janus kinase 2 (JAK2)
Frottis sanguin Recherche d’acanthocyte (sang frais, à répéter, neuroacanthocyte)
Biochimie
Bilan hépatique Encéphalopathie (myoclonies), surcharge en manganèse (dystonie et parkinsonisme) (hypersignal T1 pallidal
évocateur)
Bilan rénal Encéphalopathie (myoclonies), cas de chorée isolés (insuffisance rénale), rôle favorisant (myoclonies
amantadine)
Ionogramme sanguin Variation rapide natrémie (correction hyponatrémie)
Myélinolyse centropontine
Bilan thyroïdien Dosages hormones thyroïdiennes, anticorps antithyroïdiens
Bilan phosphocalcique Si calcifications des ganglions de la base : recherche d’une hypoparathyroïdie ou d’une
pseudohypoparathyroïdie
Bilan immunologique
Bilan auto-immun général Recherche d’anticorps antinucléaires (lupus) et/ou d’anticorps antiphospholipides devant une chorée
prévalente
Autres autoanticorps : SSA, SSB (Goujerot-Sjögren), anticorps antigliadine, etc.
Anticorps antineuronaux Pathologie inflammatoire paranéoplasique ou non, panel d’autoanticorps parfois orienté par la clinique
(NMDA femme jeune MA complexes, CMPR5 chorée, RI opsoclonus, AQP4 épisodes dystonies paroxystiques,
etc.), GAD (stiff-man syndrome), cf. Tableau 4
Bilan hépatique Encéphalopathie (myoclonies), surcharge en manganèse (dystonie et parkinsonisme) (hypersignal T1 pallidal
évocateur)
Bilan infectieux
Sérologies En fonction du contexte, sérologies syphilis, Lyme, virales
PCR Tropheryma whipplei (MA avec participation oculaire et mandibulaire)
Dosage des ASLO (chorée postinfectieuse, Sydenham)
Étude du LCS
Anticorps antineuronaux, protéine 14/3/3 (myoclonies, IRM anomalies diffusion, EEG pseudopériodique),
sérologies sang/LCS (synthèse intrathécale), PCR Tropheryma whipplei, immunologie sang/LCS (SEP, maladie
inflammatoire SNC)
Bilan toxicologique
Dosages en fonction du contexte Dosages de la carboxyhémoglobine (suspicion d’intoxication CO), dosages métaux (manganèse, plomb, etc.)

NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; CRMP5 : collapsin-response mediated protein 5 ; GAD : glutamate acide décarboxylase ; PCR : polymerase chain reaction ; ASLO : anticorps
antistreptolysines O ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; EEG : électroencéphalogramme ; LCS : liquide cérébrospinal ; SEP : sclérose en plaques ; SNC : système
nerveux central.

Imagerie et mouvements anormaux de la moitié des cas d’affirmer la nature de l’étiologie ou de

préciser la suite de la prise en charge. Dans l’étude de Netra-
secondaires vathi [4] , l’imagerie était anormale dans plus de 80 % des cas
Imagerie morphologique : tomodensitométrie avec des anomalies focales et/ou des anomalies de la substance
(TDM)/imagerie par résonance magnétique blanche/substance grise. L’IRM est privilégiée chaque fois que pos-
L’imagerie dans le cadre de l’exploration des MAS est un sible, pour sa capacité à combiner les séquences, précisant mieux
temps essentiel dans l’enquête étiologique. Elle permet dans plus le processus en cause (vasculaire, inflammatoire, tumoral, etc.).

EMC - Neurologie 9
17-008-A-10  Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)

Tableau 4.
Syndromes neurologiques (mouvements anormaux [MA]) et autoanticorps. Quelques exemples avec pathologies du mouvement.
Type d’anticorps Anticorps Tumeur éventuellement Type MA Autres signes
liée neurologiques
Anticorps intracellulaire Anti-CV2/CRMP5 CPPC, thymome, LMNH Chorée, rarement dystonie Encéphalomyélite, uvéite,
Souvent paranéoplasique SNP
Anti-amphiphysine Sein, CPPC Myoclonies, rigidité Encéphalomyélite, SNP
(stiff-man syndrome)
Anti-VGKC CPPC, thymome Chorée, tremblement, Syndrome Morvan, RBD
myoclonies
Anti-Ri (ANNA2) Sein, CPPC SOM Rhombencéphalite, ataxie
CRMP5 CPPC, thymome Chorée ++, ataxie, SOM EL, SNP, encéphalopathie
GAD 69 Rares : thymome, LMNH Rigidité (stiff-man EL, épilepsie
syndrome), ataxie
Anticorps extracellulaire NMDA ++ Tératome ovarien MA oculaire, stéréotypies, Psychique, épilepsie, SNA,
Rarement paranéoplasique chorée coma
LGI1 Thymome, CPPC Dystonie faciobrachiale, EL, hyponatrémie
myoclonies, chorée
CASPR2 Thymome Chorée, ataxie Syndrome Morvan,
neuromyotonie
IgLON5 Aucune Chorée, parkinsonisme, RBD, stridor, signes
ataxie bulbaires, cognitif
Récepteur à la glycine Thymome, lymphome Rigidité (stiff-man Épilepsie, encéphalopathie
syndrome)
Récepteur GABAB CPPC Chorée, ataxie, SOM EL

NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; LGI1 : leucine-rich glioma-inactivated 1 ; CASPR2 : contactin-associated protein-like 2 ; GABAA/B : acide gamma-aminobutyrique A/B ; CRMP5 :
collapsin-response mediated protein 5 ; GAD : glutamate acide décarboxylase ; CPPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; SOM : syndrome opsoclonus-myoclonus ; TSP :
troubles du sommeil paradoxal ; EL : encéphalite limbique ; SNP : système nerveux périphérique ; SNA : système nerveux autonome ; RBD : sleep behavior disorder.

Certaines anomalies peuvent être évocatrices d’emblée d’une étio-
logue spécifique : hypersignal T1 bipallidal dans les surcharges
en manganèse (Fig. 3), hypersignal T1 unilatéral du striatum
(ou hyperdensité en TDM) dans les hyperglycémies sans cétose
(Fig. 4), comme c’est le cas de l’image striatale dite en « œil de
tigre » dans les surcharges en fer d’origine génétique (pantothenate
kinase-associated neurodegeneration [PKAN]), etc.
Imagerie métabolique : tomographie par émission
de positons (TEP)-scanner, DaTSCAN® , autres
L’imagerie métabolique, dans certaines situations, complète
l’enquête étiologique. Dans les pathologies paranéoplasiques à
autoanticorps, le TEP-scanner est un complément indispensable
à la recherche d’une néoplasie sous-jacente. Le DaTSCAN® per-
met d’affirmer l’atteinte dopaminergique dans le tremblement de
Holmes et peut avoir une implication thérapeutique (effet de la
L-Dopa).
Explorations biologiques et autres analyses
Dans les cas de MAS où l’imagerie n’apporte pas la solution, la
réalisation d’explorations biologiques ciblées permet d’identifier
la pathologie en cause dans la survenue des MAS. Le Tableau 3
regroupe les principales anomalies biologiques ou métaboliques à
rechercher dans le cadre de MAS.
 Étiologies des mouvements
anormaux secondaires
Nous avions élaboré lors de notre précédent article sur les MAS
un tableau des principales étiologies des MA secondaires, que nous
avons remis à jour en abordant les pathologies à autoanticorps
de façon plus détaillée (Tableau 4). Ces maladies dysimmunes du
système nerveux central font l’objet d’une mise au point spéci-
fique (Tableau 5). Parmi les autres étiologies, les plus fréquentes
sont l’hypoxie et les causes vasculaires d’une part et les causes
iatrogènes (médicaments) d’autre part. Les étiologies infectieuses
et métaboliques sont moins fréquentes. De façon non exception-
nelle, une étiologie donnée peut produire des MA variés, souvent
composites en fonction de la topographie et des mécanismes
lésionnels.
Pathologies auto-immunes
Auto-immunité et syndromes
paranéoplasiques [33–35]
Le spectre neurologique des syndromes neurologiques paranéo-
plasiques s’est considérablement enrichi ces dernières années. Les
MA peuvent représenter un mode d’entrée dans la maladie, soit de
façon isolée, soit en association avec d’autres symptômes neurolo-
giques (atteinte limbique). La présentation est souvent subaiguë,
multifocale avec une progression rapide, touchant les ganglions
de la base, le cortex, le tronc cérébral. Sur le plan épidémiologique,
les deux sexes peuvent être touchés, à des âges très variés, et la
détection d’autoanticorps dirigés contre le système nerveux cen-
tral dans le sang et le liquide cérébrospinal (LCS) peut être d’une
grande utilité pour orienter les recherches et la démarche diagnos-
tique et thérapeutique. De plus, le type d’anticorps oriente vers le
type de tumeur et sa localisation. La démarche thérapeutique va
être déterminante dans le choix du traitement immunomodula-
teur et la recherche de néoplasie en parallèle. Les anticorps dirigés
contre les domaines extracellulaires membranaires ont un effet
direct sur leur cible antigénique et sont potentiellement patho-
gènes. Inversement, les anticorps dirigés contre les domaines
intracellulaires peuvent ne jamais atteindre leur cible et donc ne
pas avoir d’effet pathogène direct.
Anticorps anti-N-méthyl-D-aspartate (NMDA)
Il faut absolument connaître ce type d’autoanticorps du fait
de sa fréquence et des caractéristiques des patients touchés
(femmes jeunes). Le tableau clinique associe des troubles cognitifs
(limbiques) et psychiatriques, chez une femme jeune, une dysau-
tonomie et de la température (pseudo-infectieuse). L’aggravation
est rapide conduisant à la réanimation. Les MA surviennent après
1 à 2 semaines d’évolution, touchant la face, les membres et
le tronc, souvent complexes, stéréotypés, choréiques et dysto-
niques, associés à des périodes d’agitation et de catatonie. Un
tératome ovarien doit être recherché (TEP, laparotomie). Ce type
d’encéphalite limbique peut survenir au décours d’une encé-
phalite herpétique (enfant) posant le problème d’une rechute.

10 EMC - Neurologie
 Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)  17-008-A-10

Tableau 5. Anticorps anti-GAD (GAD 69)

Facteurs étiologiques des mouvements anormaux secondaires [1–3] . Ce type d’autoanticorps peut se retrouver dans certaines patho-
Hypoxie-ischémie Anoxo-ischémie périnatale logies chroniques avec un mécanisme auto-immun, comme le
Chirurgie cardiaque du jeune enfant diabète. Ils peuvent également se rencontrer dans des affections
(post-pump) purement neurologiques, rarement paranéoplasiques (thymome,
Anoxo-ischémie de l’enfant et de l’adulte lymphome), et un phénotype clinique caractéristique rentrant
Myoclonies postanoxiques dans le cadre du syndrome de l’homme raide (stiff-man syndrome),
Pathologie Accidents vasculaires cérébraux avec une rigidité axiale, pouvant diffuser aux membres inférieurs,
focale/multifocale Tumeurs cérébrales, hématomes sous-duraux et des épisodes de renforcement du tonus musculaire.
Malformations vasculaires
Polyglobulie Autres anticorps antineuronaux
Traumatismes cérébraux De nombreux autres autoanticorps ont été décrits dans ce
Sclérose en plaques contexte avec des phénotypes cliniques variés pouvant intégrer
Infections Encéphalites : bactériennes, virales, des MA oculaires comme dans l’opsoclonus-myoclonus (anti-Ri),
fongiques, parasitaires, prions un syndrome parkinsonien atypique avec un phénotype proche
« Chorée de Sydenham » de celui d’une paralysie supranucléaire progressive associé à des
Maladie de Whipple perturbations du sommeil (IgLON5).
Auto-immunité Lupus érythémateux disséminé Les principaux phénotypes cliniques et les différents anticorps
Syndrome des antiphospholipides sont repris dans le Tableau 4.
Vasculites cérébrales (Sjögren)
Anticorps antineuronaux : syndromes
paranéoplasiques ou non Maladies auto-immunes
Facteurs endocriniens Hyperglycémie sans cétose, hypoglycémie Le lupus érythémateux disséminé est une cause habituelle de
Hyperthyroïdie MA choréiques secondaires qui peuvent être inauguraux dans près
Hypocalcémie d’un quart des cas [36] .
Facteurs métaboliques Hyponatrémie, hypernatrémie Le terrain est celui d’une femme jeune, présentant des MA
Insuffisance rénale, insuffisance hépatique choréiques purs, hémicorporels ou généralisés d’évolution régres-
Myélinolyse centropontine sive ou récidivante. En l’absence de lupus, Il faut rechercher un
Intoxications Métaux (manganèse ++) syndrome primaire des antiphospholipides (APL) avec une pré-
Monoxyde de carbone dominance féminine, un début brutal, révélé par une grossesse
Autres (NO, mercure, arsenic, etc.) ou une contraception orale [37] (anticorps « antiganglions de la
Médicaments Dopaminergiques, neuroleptiques base »).
Antidépresseurs Le rôle pathogène des APL pourrait être lié à des micro-
Antihistaminiques, anti-épileptiques thromboses ou une cytotoxicité directe. L’encéphalopathie de
Anticalciques, contraceptifs Hashimoto peut se manifester par des myoclonies, avec parfois un
Théophylline, amantadine, etc. syndrome choréiforme d’évolution parfois régressive. Les autoan-
Drogues Sympathomimétiques : cocaïne, ticorps antithyroïdiens pourrait avoir une toxicité directe [38] .
amphétamines, ergotamine, éphédrine, etc. Cette entité a toutefois été critiquée récemment et a fait l’objet
de controverses quant à son existence réelle [39, 40] .

Les traitements immunologiques doivent être démarrés précoce-
ment.
Anticorps anti-LGI1
Les MA vont être souvent paroxystiques par crises et
comprennent des phénomènes dystoniques brachiofaciaux, brefs,
stéréotypés. Ils impliquent préférentiellement la face homolaté-
rale et le bras, moins fréquemment la jambe et l’axe du corps.
Cette sémiologie va évoluer vers un tableau d’encéphalite lim-
bique avec épilepsie et des troubles cognitifs si les traitements
immunomodulateurs ne sont pas débutés.
Anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4)
Les MA décrits dans les neuromyélites optiques sont décrits
comme des spasmes toniques avec des phénomènes paroxys-
tiques, plus fréquents que dans la SEP. Ils consistent en des
contractures toniques, asymétriques, d’allure dystonique, tou-
chant typiquement un ou plusieurs segments de membres,
de quelques secondes à minutes, avec une fréquence élevée,
parfois précédés par une sensation anormale (aura), favori-
sés par l’hyperventilation ou le mouvement. Ils répondent
favorablement aux anti-épileptiques. Le traitement est d’ordre
immunologique (rituximab, azathioprine).
Anticorps antineuronaux : « collapsin-response mediated
protein 5 » (CRMP5)
Un syndrome choréique isolé ou associé à d’autres signes
d’encéphalite limbique peut être mis en lien avec un anticorps
type CRMP5, toujours d’étiologie paranéoplasique.
L’IRM cérébrale retrouve des anomalies étendues de la substance
blanche (fluid attenuated inversion recovery [FLAIR]), du striatum et
du tronc cérébral. Les tumeurs sont un cancer pulmonaire à petites
cellules ou un thymome.
Vasculites du système nerveux central
D’autres vasculites du système nerveux central (périartérite
noueuse, Behçet, Churg et Strauss) peuvent rarement se compli-
quer d’un syndrome choréique [41] ou un syndrome dystonique
lié à une maladie cœliaque [42] .
Pathologies vasculaires et hypoxie-ischémie
Hypoxie-ischémie
Les pathologies vasculaires ou anoxo-ischémiques représentent
la première cause de MAS. Les ganglions de la base sont
vulnérables à l’hypoperfusion et à l’anoxie avec une dysfonc-
tion mitochondriale (stress oxydatif). Les lésions sont qualifiées
d’encéphalopathie statique [43] . Les lésions peuvent également être
liées à un mécanisme embolique dans le territoire choroïdien (pal-
lidum) ou sylvien profond (lenticulostriées, noyau caudé). Dans
le cadre du mécanisme anoxique, un intervalle libre prolongé est
souvent observé lié à des phénomènes de neuroplasticité et de
réorganisation fonctionnelle.
Anoxie périnatale
Les MAS sont essentiellement dystoniques (ou dystoniques
plus) dans cette étiologie, avec un temps de latence particuliè-
rement long [44] , en moyenne 25 ans (6–58 ans).
La présentation initiale est souvent focale ou segmentaire,
avec une extension hémicorporelle ou généralisée. La typologie
est majoritairement dystonique ou dystonique plus tremblement
ou myoclonies. Les anomalies de myélinisation (état marbré du
striatum) sont caractéristiques, associées à d’autres mécanismes
partiellement élucidés.

EMC - Neurologie 11
17-008-A-10  Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)
Chirurgie cardiaque (« post-pump chorea »)
La chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle (CEC)
peut se compliquer rarement (2 %), surtout chez l’enfant (6
semaines à 9 ans), de MA choréiques purs, et des MA oculaires.
Le risque augmente avec le degré d’hypothermie et la durée de
la CEC. La survenue des MA est rapide, dans les deux premières
semaines, fréquemment régressive. Les lésions prédominent dans
le pallidum externe.
Anoxie de l’enfant et de l’adulte
Des épisodes anoxiques peuvent se rencontrer, chez l’adulte
ou l’enfant, après des états de mal asthmatiques, des accidents
d’anesthésie, une tentative d’autolyse par pendaison, etc. Les
manifestations cliniques sont différentes chez l’enfant et chez
l’adulte : intervalle libre plus long (1–2 ans), dystonie prédomi-
nante, lésions dans le putamen chez l’enfant [45] ; chez l’adulte :
intervalle libre plus bref (3–16 mois), syndrome akinétorigide,
associé à une dystonie, et lésions dans le pallidum interne.
Un tableau spécifique et rare a été décrit dans ce contexte
d’anoxie, appelé syndrome de Lance et Adams [46] , survenant chez
l’adulte après une hypoxie aiguë, une période de coma, suivies 4 à
5 jours après d’un syndrome myoclonique, favorisé par l’activité
musculaire et le stress, avec un handicap sévère dans la vie quo-
tidienne : il peut s’y associer des crises d’épilepsie, une dysarthrie
et des troubles de la marche (chutes liées à des myoclonies néga-
tives).
[47, 48]
Accidents ischémiques cérébraux
Les MA sont rares au décours des accidents ischémiques céré-
braux, ils varient de 2 à 4 % en fonction des séries. Les MAS les plus
fréquents sont les MA choréiques/balliques dans environ 40 % des
cas. Les MA sont souvent hémicorporels, associant des MA bal-
liques et choréiques, parfois les MA choréiques succèdent aux MA
balliques.
Les MA choréiques hémicorporels peuvent se voir comme une
forme « dégradée » d’hémiballisme.
Les lésions siègent dans le noyau sous-thalamique pour
l’hémiballisme, mais parfois au niveau du noyau caudé, du puta-
men ou du thalamus. Les MA choréiques/balliques débutent
précocement après l’accident vasculaire cérébral (AVC). Le
deuxième MA par ordre de fréquence après un AVC est la dys-
tonie dans environ 20 % des cas. Dans les infarctus du territoire
lenticulocaudé [15] , il s’agit de syndromes dystoniques hémicor-
porels se révélant après un intervalle libre de plusieurs mois après
récupération du déficit moteur [3, 10] .
Les myoclonies négatives ou astérixis peuvent être liées à une
pathologie cérébrovasculaire de différentes topographies, fron-
tales, thalamiques ou du tronc cérébral. Une série rapportée
par Kim [49] , portant sur 30 patients avec des myoclonies néga-
tives, retrouvait des lésions majoritairement thalamiques. Les
tremblements peuvent également être mis en lien avec une patho-
logie neurovasculaire. Le tremblement de Holmes est lié à une
atteinte mésencéphalique dans la région du noyau rouge, parfois
d’étiologie vasculaire.
Il faut également mentionner les tremblements ou les myoclo-
nies vélopalatines observés au décours de lésions ischémiques du
tronc cérébral, plusieurs mois à plusieurs années après une lésion
dans le triangle de Mollaret, avec sur l’IRM une dégénérescence
hypertrophique de l’olive bulbaire [50] .
Maladies inflammatoires du système nerveux
central (sclérose en plaques [SEP])
Au cours de la SEP, le MA le plus fréquent reste le tremblement,
avec trois phénotypes que nous avons évoqués [51] : tremble-
ment cérébelleux à intentionnel de basse fréquence (3–5 Hertz),
tremblement de Holmes (mixte) à 3–5 hertz, tremblement (ou
myoclonies rythmiques) vélopalatin par lésion du triangle de Mol-
laret. La fréquence de ces tremblements est variable, augmentant
avec la sévérité de la pathologie. Les dyskinésies paroxystiques
sont le deuxième MA caractéristique de la SEP avec de nombreuses
observations rapportées [52] : les MA consistent en des épisodes
12
brefs, dystoniques, douloureux, favorisés par le mouvement ou
l’hyperpnée, sensibles aux anti-épileptiques.
Nous avons évoqué les spasmes toniques dans la neuromyélite
optique de Devic (anticorps anti-AQP4).
Troubles métaboliques
Les ganglions de la base sont sensibles à de nombreuses pertur-
bations endocriniennes, métaboliques ou hydroélectrolytiques,
souvent réversibles. Les anomalies de la glycémie sont parmi
les plus fréquentes. L’hyperglycémie sans cétose se manifeste en
général par un syndrome choréique hémicorporel ou généralisé,
réversible après correction du trouble métabolique [53] . L’imagerie
à un stade précoce montre des anomalies de signal unilatérales [54]
(hypersignal striatal) (Fig. 4). L’hypoglycémie peut se compli-
quer de MA à prédominance dystonique ou de MA paroxystiques.
L’hyponatrémie ou les variations brutales de la natrémie peuvent
également se compliquer d’une myélinolyse centropontine, avec
parfois une atteinte striatale et des MA d’apparition secondaire [55] .
Les insuffisances rénale ou hépatique peuvent donner lieu à un
tableau d’encéphalopathie métabolique avec une souffrance EEG
et des myoclonies négatives (flapping tremor).
Plus rarement, une chorée isolée peut se voir dans un contexte
d’insuffisance rénale chronique (chorée urémique [56] ). Une patho-
logie de surcharge en manganèse peut également survenir dans les
pathologies hépatiques. L’hyperthyroïdie ou un excès d’hormones
thyroïdiennes peuvent entraîner des MA choréiques/balliques [57]
ou plus rarement paroxystiques [58] , avec une prédominance
féminine, réversibles après correction de l’équilibre hormonal
(hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques). La grossesse
(et les contraceptifs oraux) peut induire des MA choréiques purs
(chorée gravidique), où une cause associée doit être recherchée
(auto-immune).
L’hypocalcémie est une cause rare de MA à type de dystonie
paroxystique, et parfois des calcifications striatopallidales (hypo-
parathyroïdie).
Pathologies infectieuses
Les MA peuvent se rencontrer à la phase aiguë d’encéphalite
virale à type de MA choréiques ou dystoniques, plus par un méca-
nisme de vascularite que par une cytotoxicité neuronale directe.
Les infections virales, spécialement chez l’enfant, peuvent pro-
duire aussi des MA [59] , notamment les virus du groupe herpès
(herpes simplex et varicelle-zona). Des MA myocloniques peuvent
se voir au décours d’infections virales grippales ou apparentées.
Des myoclonies sont classiques dans la panencéphalite sclé-
rosante subaiguë, complication rare du virus de la rougeole.
Certaines infections bactériennes peuvent rarement entraîner des
MA choréiques comme la légionellose, la tuberculose, la maladie
de Lyme. La syphilis peut également entraîner des MA variés cho-
réiques ou myocloniques [60] . Une atteinte neurologique avec des
MA décrits comme des myorythmies touchant la sphère faciale
(oculomasticatrice) et plus rarement le tronc ou les membres
peut se rencontrer dans la maladie de Whipple (Tropheryma whip-
plei) [61] . L’infection à streptocoque A peut déclencher à distance
de l’infection (angine non traitée) des MA choréiques riches, chez
un enfant (prédominance féminine), unilatéraux au départ puis
généralisés, souvent réversibles, surtout dans les pays en voie
de développement (chorée de Sydenham), dans le contexte d’un
rhumatisme articulaire aigu et s’associer à des troubles comporte-
mentaux [62] . Le mécanisme envisagé est de nature auto-immune
(réaction croisée entre le streptocoque et les ganglions de la
base) [63] , le rapprochant des troubles comportementaux dans les
infections streptococciques paediatric autoimmune disorders asso-
ciated with Streptococcus infections (PANDAS) ou du syndrome de
Gilles de la Tourette [64] , entités dont l’autonomie actuelle reste très
controversée. La leuco-encéphalopathie multifocale progressive
(LEMP) liée au virus JC, dans un contexte d’immunodépression,
peut donner un syndrome dystonique lorsqu’elle est associée à un
syndrome parkinsonien. Les maladies à prions comme la mala-
die de Creutzfeldt-Jakob donnent lieu, à une phase tardive, à des
MA myocloniques associés à des anomalies EEG (anomalies pério-
diques), confirmés par les données du LCS et de l’IRM (diffusion).
EMC - Neurologie
 Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)  17-008-A-10
Intoxications
Les manifestations toxiques, comme les lésions par anoxie,
peuvent léser spécifiquement les ganglions de la base par dif-
férents mécanismes : hypoxie, dysfonctionnement énergétique,
radicaux libres. La plus fréquente et connue reste l’intoxication
au CO, avec des troubles de la vigilance (nausées, céphalées),
un intervalle libre de quelques semaines, puis un tableau neu-
rologique associant un syndrome parkinsonien et dystonique par
atteinte bipallidale, dont l’évolution peut être régressive [65] ; rare-
ment des MA choréiques sont présents.
Une autre cause toxique environnementale intéressante à
connaître est représentée par les surcharges en manganèse [66] .
Elle se caractérise par un syndrome parkinsonien axial avec une
dystonie prédominant aux membres inférieurs (démarche de
coq). Elle peut être liée rarement à une exposition profession-
nelle chronique chez des soudeurs ou dans l’industrie navale, au
décours de pathologies hépatiques, de nutrition parentérale chez
l’enfant, de toxicomanie à l’éphédrine. Des intoxications mercu-
rielles [1] ou au bismuth, plus rares, et autrefois à l’aluminium
(encéphalopathie des dialysés) donnaient lieu à des tableaux
d’encéphalopathie myoclonique. L’intoxication au cyanure ou au
méthanol peut entraîner comme séquelles des MA dystoniques
par lésions pallidales ou du putamen [3] après un intervalle libre.
L’acide 3-nitropropionique (NO) peut générer un syndrome dysto-
nique d’apparition retardée chez l’enfant par l’ingestion de canne
à sucre avariée [67] (modèle expérimental de dystonie chez le pri-
mate).
Autres atteintes locorégionales (lésions
expansives et traumatiques)
Les lésions tumorales sont rarement la cause de MA, par
exemple dans les métastases touchant la région sous-thalamique
et se révélant par un hémiballisme [68] , comme on peut le ren-
contrer dans les hématomes intracérébraux [69] . Les hématomes
sous-duraux peuvent exceptionnellement se révéler par un syn-
drome choréiforme, tandis que des MA hémicorporels peuvent
démasquer une malformation vasculaire des noyaux gris [10] . Les
traumatismes craniocérébraux peuvent être responsables de syn-
dromes dystoniques d’apparition différée, après récupération du
déficit moteur, de distribution le plus souvent hémicorporelle,
la lésion étant putaminocaudée controlatérale [10, 13] . Nous avons
également déjà abordé les « tremblements de Holmes » [19] , obser-
vés au décours de pathologies traumatiques, ou après des lésions
infectieuses (tuberculome, syndrome de Benedikt).
Il faut mentionner le rôle possible de traumatismes périphé-
riques dans la genèse de MA, sur le segment corporel traumatisé
(dystrophie sympathique réflexe), avec des postures dystoniques
fixées avec douleur et troubles vasomoteurs [70] .
Médicaments
L’étiologie iatrogène et plus spécifiquement médicamenteuse
représente une cause fréquente à rechercher devant tous les
types de MA. Les médicaments stimulant le système dopami-
nergique (L-Dopa en particulier) vont générer chez le patient
parkinsonien des dyskinésies fréquentes du fait de la dénervation
dopaminergique concomitante. À l’inverse, les antagonistes dopa-
minergiques (neuroleptiques) vont également entraîner de façon
paradoxale des dyskinésies tardives avec parfois des phénotypes
proches de ceux des dyskinésies de la L-Dopa (MA dystoniques et
choréiques).
Médicaments dopaminergiques (L-Dopa)
Les dyskinésies induites par la L-Dopa apparaissent dans le
contexte de la maladie de Parkinson, plus rarement dans d’autres
syndromes parkinsoniens dégénératifs. Elles apparaissent chez
la majorité des patients lors d’une dénervation dopaminergique
importante après plusieurs années d’évolution [71] . On peut décrire
plusieurs types de MA induits par la L-Dopa : dyskinésies retrou-
vées en période de blocages (off), liées à un manque de dopamine
EMC - Neurologie
et de nature dystonique (plutôt au membre inférieur à prédomi-
nance distale, griffe des orteils par exemple, ou plus diffuses).
Les dyskinésies de milieu de dose sont les plus courantes, de
type choréique rarement ballique par stimulation dopaminer-
gique « excessive » [72] .
Les dyskinésies diphasiques sont plus rarement obervées, de
début et fin de dose (transitionnelles), de type dystonique ou
plus violente ballique, prédominant généralement aux membres
inférieurs.
Antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques)
Les neuroleptiques peuvent entraîner rarement des MA
d’installation aiguë comme la prise de métoclopramide avec des
phénomènes dystoniques faciaux et cervicaux, associés à des MA
oculaires, chez l’enfant, avec une prédominance masculine et une
note familiale inconstante. Ils sont réversibles à l’arrêt du traite-
ment et par un traitement anticholinergique [3] . À l’opposé, les
MA s’installent souvent tardivement, lors de traitements neuro-
leptiques chroniques (dyskinésies tardives des neuroleptiques) ou
au moment du sevrage [73] . Elles peuvent se voir après la prise
de tous les anciens médicaments de cette classe, même si la fré-
quence a diminué lors de l’utilisation de neuroleptiques atypiques
(aripiprazole, olanzapine). La prise de neuroleptiques « cachés »
comme les anticalciques (flunarizine), les anti-émétiques (méto-
clopramide), l’Agréal® (qui n’est plus commercialisé) donnent
également ce type de MA. Seule la clozapine pour les neurolep-
tiques et la dompéridone pour les anti-émétiques font exception à
cette règle. Le phénotype clinique des dyskinésies tardives est très
variable [73] : le plus fréquent, MA choréiques, avec des dyskinésies
bucco-linguo-faciales stéréotypées, une participation respiratoire
(larynx et diaphragme), retentissant sur la parole, la respiration.
Les MA dystoniques sont plus rares avec des MA cervicaux, en
rétrocolis, extension axiale du tronc et des membres, des spasmes
douloureux surajoutés.
L’akathisie consiste en des mouvements répétitifs de croisement
des jambes et/ou de piétinement sur place.
La fréquence pouvait aller jusqu’à 25 % des patients, mais a
considérablement diminué depuis l’utilisation des neuroleptiques
atypiques [73] . Un phénotype plus rare est représenté par un trem-
blement de type parkinsonien (appelé tremblement tardif).
Parmi les facteurs de risque de dyskinésies tardives, on retrouve
l’âge élevé et le sexe féminin. L’évolution des dyskinésies tardives
peut être réversible plusieurs mois suivant l’arrêt des neurolep-
tiques ; toutefois, l’irréversibilité, après un délai de six mois, est
observée dans plus de 50 % des cas [73] .
Autres médicaments
Parmi les sympathomimétiques, la cocaïne [74] , par son action
inhibitrice sur le site de recapture de la dopamine, a été rap-
portée comme facteur d’exacerbation de MA préexistants (tics
et dystonies) ; plus rarement, des syndromes choréiformes à
prédominance axiale ont été décrits [39] . Des manifestations
comparables ont été signalées avec les amphétamines, le méthyl-
phénidate et les dérivés de l’ergotamine [1] , justifiant, en raison du
risque de vasculite, de rechercher systématiquement à l’imagerie
cérébrale une lésion des ganglions de la base [39] . Les antidépres-
seurs (tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine)
peuvent occasionner des MA, plus souvent myocloniques que
dystoniques. Les antihistaminiques ont été incriminés dans la
survenue de dystonie faciale et mouvements choréiformes. Dans
le groupe des anti-épileptiques, la phénytoïne peut donner des
dyskinésies buccofaciales avec MA choréiques et dystoniques des
membres, potentialisés par des lésions cérébrales préexistantes [75]
(dysfonctionnement dopaminergique). Les anti-épileptiques (car-
bamazépine, diphénylhydantoïne) peuvent entraîner comme
symptômes de surdosage des myoclonies négatives.
Les MA sous contraceptifs oraux ont déjà été décrits de type
choréique avec une évolution réversible à l’arrêt [76] . De même,
chez des patients asthmatiques, la théophylline peut induire des
troubles de la parole (pseudobégaiement) par des myoclonies loca-
lisées du tractus vocal [77] , et des myoclonies plus diffuses ont été
observées chez des patients parkinsoniens sous amantadine [78] .
13
17-008-A-10  Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)
 Prise en charge thérapeutique
des mouvements anormaux
secondaires
Traitements : aspects généraux
La prise en charge thérapeutique des MA secondaires est basée
sur la combinaison des différentes approches thérapeutiques,
en premier lieu étiologique quand elle est possible (traitement
d’une tumeur ou immunologique dans les syndromes paranéo-
plasiques), et également symptomatique, médicamenteuse et/ou
chirurgicale, pour atténuer le handicap fonctionnel. Dans ce cha-
pitre, seuls les traitements symptomatiques des MA secondaires
sont décrits : les modalités médicamenteuses vont dépendre de la
typologie des MA. Nous traitons à part la tétrabénazine, seul trai-
tement médicamenteux s’adressant spécifiquement au traitement
des MA choréiques ou balliques. La toxine botulinique a révolu-
tionné le traitement des dystonies focales au début des années
1990 en France et son application a été étendue aux MA loca-
lisés (tremblements, tics, myoclonies). Enfin, la neurochirurgie
fonctionnelle a connu un essor croissant depuis l’avènement de
la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson,
puis la dystonie ; elle est complétée ces dernières années par de
nouvelles techniques (gamma knife, ultrasons).
Traitements étiologiques
Ces traitements vont cibler la pathologie causale, s’agissant :
des thérapeutiques anti-infectieuses spécifiques du processus
responsable, des corticoïdes ou des immunosuppresseurs pour
les pathologies faisant intervenir un mécanisme auto-immun,
la recherche et le traitement d’une pathologie néoplasique
sous-jacente (syndromes paranéoplasiques), la correction de
troubles métaboliques (glycémie) ou de déséquilibres endo-
criniens (hyperthyroïdie), l’identification du toxique ou du
médicament responsable et leur retrait.
Traitements médicamenteux actifs
sur les mouvements anormaux secondaires
Le traitement symptomatique va dépendre de plusieurs facteurs
déterminants : en premier lieu la répartition topographique des
MAS qui va jouer un rôle clef. En effet, pour les MAS focaux, et en
premier lieu les dystonies, la toxine botulinique est le traitement
principal, parfois associé à des traitements médicamenteux et à
une kinésithérapie spécifique. Dans le contexte de MAS générali-
sés, comme dans la dystonie, mais aussi le tremblement, le recours
à la neurochirurgie peut être nécessaire après l’échec de traite-
ments pharmacologiques (exemple de la dystonie tardive). Le
deuxième élément déterminant est la typologie du MAS qui guide
le choix des traitements pharmacologiques adaptés. La tétrabéna-
zine est le seul traitement médicamenteux ayant une autorisation
de mise sur le marché spécifique pour le traitement des MA cho-
réiques (Huntington) et de l’hémiballisme, utile aussi dans le
traitement des dyskinésies tardives.
Place de la tétrabénazine
La tétrabénazine (Xenazine® ) dont l’action originale, analogue
à la réserpine, présynaptique, est d’ agir sur un transpor-
teur vésiculaire des monoamines (VMAT2). Elle n’entraîne pas,
contrairement aux neuroleptiques, de dyskinésies tardives. Elle a
été utilisée depuis les années 1970 pour traiter les dyskinésies tar-
dives et les tics, par l’École américaine (Jankovic). Il s’agissait au
départ d’un médicament « orphelin » jusqu’en 2006, et était pres-
crite selon la procédure d’autorisation temporaire d’utilisation
(ATU) avec réserve hospitalière. Depuis 2006, elle est disponible en
pharmacie d’officine (Xenazine® Cp 25 mg) et réservée aux neu-
rologues dans l’indication « hémiballisme et MA de la maladie de
Huntington ». La montée posologique est progressive (paliers de
12,5 mg toutes les semaines) avec recherche de la dose minimale
efficace en raison d’effets indésirables à type de parkinsonisme et
14
d’état dépressif [79] . La dose cible dépendra de l’âge du patient et
de la sévérité des MAS (de 50 mg à 150 mg, 2 à 6 comprimés en
deux à trois prises). Elle peut être utilisée également dans les dys-
kinésies tardives, surtout dans les formes choréiques généralisées,
et a un effet également sur les dyskinésies bucco-linguo-faciales.
L’utilisation dans d’autres formes de MA choréiques peut éga-
lement être intéressante comme dans les chorées auto-immunes.
Nous l’utilisons également dans les tics lorsque l’utilisation des
neuroleptiques est requise, pour éviter l’induction au long cours
de dyskinésies tardives, redoutables chez le sujet jeune.
Intérêt de la typologie des mouvements
anormaux secondaires dans le traitement
Dystonies
Pour les dystonies étendues et/ou complexes (segmentaires,
multifocales, hémicorporelles, généralisées), il reste logique de
considérer les traitements par voie générale. Les anticholiner-
giques sont le traitement de première ligne pour les dystonies
secondaires, surtout chez le sujet jeune et une dystonie récente,
avec un résultat partiel dans la moitié des cas [1, 2, 80] . En
raison des effets secondaires (sécheresse buccale, troubles de
l’accommodation, troubles mnésiques et confusionnels), il est
recommandé de monter progressivement la posologie (paliers de
2 mg/j/15 j) pour arriver à une dose suffisante pour être efficace de
8–10 mg/j jusqu’à 20–30 mg/j [2, 3] . Le baclofène et les benzodiazé-
pines, par effet agoniste gabaergique, peuvent être des traitements
de deuxième ligne, avec une efficacité plus limitée (sédation). Tou-
tefois, l’utilisation possible, à des doses beaucoup plus faibles, du
baclofène par voie intrathécale peut représenter une alternative
pour des dystonies sévères. Dans le cadre des dystonies tardives,
la Xenazine® et la clozapine peuvent être utilisées en première
ligne. La tétrabénazine est d’autant plus efficace que la dystonie
est mobile.
Chorées/ballisme
Dans cette indication, seule la tétrabénazine a une indication
officielle, comme évoqué précédemment. Lors de syndromes cho-
réiques ou balliques invalidants, après échec de la tétrabénazine,
la prescription transitoire de neuroleptiques à titre symptoma-
tique peut être proposée. Les dyskinésies choréiques de milieu de
dose justifient une adaptation thérapeutique (réduction de poso-
logie, fractionnement des prises, stimulation dopaminergique
continue) ; les dyskinésies de début et de fin de dose et les dysto-
nies du off nécessitent une augmentation de posologie ou l’ajout
d’un antiparkinsonien. L’amantadine possède un effet antidys-
kinétique reconnu depuis de nombreuses années par son action
antagoniste glutamatergique [71] et la clozapine peut également
être utilisée dans les dyskinésies dopa-induites [81] . Les dyskiné-
sies tardives choréiques représentent une bonne indication de la
tétrabénazine.
Myoclonies
Les myoclonies secondaires sont de façon logique sensibles
aux anticonvulsivants [1] . Pour les myoclonies corticales, les trai-
tements de choix sont les benzodiazépines (clonazépam) ou le
valproate. Les myoclonies réticulaires, notamment celles du syn-
drome de Lance et Adams, répondent aussi au piracétam et
souvent une polythérapie dans ce type d’indication même si le
résultat est souvent décevant. Plus récemment, le lévétiracétam a
aussi été utilisé dans les myoclonies. Parmi les traitements récents,
le zonisamide semble avoir un intérêt particulier dans les syn-
dromes myocloniques.
Tremblements
Les tremblements secondaires restent une cible thérapeutique
habituelle pour les anticholinergiques (s’il existe une composante
parkinsonienne de repos ou dystonique) et également pour la pri-
midone. Pour cette dernière, il convient de recommander une
progression posologique prudente ou d’utiliser des préparations
magistrales à 25 mg (au lieu de 250 mg). Dans le « tremblement
de Holmes », la réponse à la L-Dopa mérite d’être recherchée [19] .
Il faut également noter l’intérêt soulevé par l’utilisation de
nouveaux anti-épileptiques tels que le topiramate (ou le zonisa-
mide) dans certains types de MA comme les myoclonies ou les
EMC - Neurologie
 Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme, myoclonies, tremblements, dyskinésies)  17-008-A-10
tremblements [82] . Les bêtabloquants sont moins utiles dans les
tremblements secondaires.
Dyskinésies paroxystiques
Les dyskinésies paroxystiques de la SEP répondent habituel-
lement soit aux anticonvulsivants (carbamazépine notamment),
soit aux anticholinergiques ou à l’acétazolamide [50] .
[80]
Place de la toxine botulinique
La toxine botulinique, produite par Clostridium botulinum, est
une protéine qui agit en bloquant au niveau présynaptique la
libération d’acétylcholine. Seule la toxine A est utilisée actuelle-
ment en traitement chez l’homme avec trois toxines disponibles
(Dysport® , Botox® , Xeomin® ), la toxine B ayant été abandonnée
du fait de ses effets secondaires fréquents sauf dans de rares cas de
résistance immunologique prouvée à la toxine A. Elle agit rapide-
ment en 2 à 3 jours et son effet se prolonge pendant 3 à 4 mois en
moyenne (parfois plus), nécessitant trois à quatre sessions par an.
L’indication officielle est celle des dystonies focales idiopathiques,
avec un effet positif dans les dystonies focales secondaires (dys-
tonie de la maladie de Parkinson). Des protocoles français ont
été entrepris dans le cadre de la dystonie du pied dans la mala-
die de Parkinson et dans le tremblement du chef. Elle rend de
nombreux services dans d’autres MAS focaux comme les trem-
blements : tremblement du chef (splénius), tremblement de la
mâchoire (masséters, temporaux). Plus rarement, on peut l’utiliser
dans les tics et les myoclonies focales. Le traitement consiste à
cibler le ou les muscles responsables du MA et de les injecter sous
repérage électromyographique/échographique pour améliorer la
précision et limiter les effets indésirables (diffusion de la toxine).
Place de la neurochirurgie fonctionnelle
L’essor de la neurochirurgie fonctionnelle au cours des deux
dernières décennies est lié aux avancées thérapeutiques majeures
dans le tremblement essentiel, la maladie de Parkinson et dans la
dystonie généralisée primaire. Dans ces indications, les techniques
de stimulation cérébrale profonde, respectivement thalamique,
sous-thalamique et pallidale interne, constituent aujourd’hui un
recours thérapeutique incontournable dans les cas difficiles à
contrôler par les traitements médicaux. Dans les MA secondaires,
au cadre plus hétérogène, il est plus difficile d’avoir des résultats
comparables en raison de l’hétérogénéité des lésions responsables
et de la diversité des manifestations cliniques, rendant compte
de la rareté des travaux publiés (cas isolés ou petites séries).
Parmi les tremblements symptomatiques, le tremblement de type
mésencéphalique (SEP) a fait l’objet de traitements neurochirur-
gicaux lésionnels ou par stimulation thalamique [83] , avec une
cible sensiblement différente de celle requise dans le traitement
du tremblement essentiel.
Les résultats obtenus dans ces études montrent une réponse
significative à trois mois, avec une tendance à la réapparition
du tremblement à 12 mois (composante posturale du tremble-
ment). L’efficacité de la chirurgie pallidale (stimulation pallidale
interne) dans le traitement des dystonies généralisées idiopa-
thiques [84] a suscité des travaux dans les dystonies secondaires.
Ainsi, la dystonie postanoxique a fait l’objet de rapports ponctuels
avec un effet modeste après stimulation pallidale. Dans quelques
cas d’hémidystonies d’origine vasculaire ou post-traumatique, la
stimulation thalamique ou pallidale [85] a été rapportée comme
efficace. Une étude rétrospective comparant l’efficacité des procé-
dures chirurgicales pallidales (pallidotomie et stimulation) dans
les dystonies primaires et secondaires a montré une réponse bien
meilleure dans la dystonie primaire [86] . Les seules rares exceptions
dans les dystonies secondaires sont observées dans certaines étio-
logies métaboliques (surcharges en fer héréditaires ou PKAN) où
des résultats parfois intéressants ont été rapportés [87] . Les dys-
tonies tardives, d’après les résultats d’une étude multicentrique
française, semblent constituer une bonne indication de la sti-
mulation pallidale [88] . De façon plus anecdotique, les chorées
secondaires peuvent être traitées par la stimulation cérébrale pro-
fonde. De nouvelles techniques se développent, moins invasives,
comme le gamma knife ou par ultrasons guidés par IRM dans les
tremblements [89] .
EMC - Neurologie
Place de la rééducation-réadaptation
fonctionnelle
La prise en charge en médecine physique et réadaptation des
MA secondaires est un complément intéressant, particulièrement
dans le cadre des dystonies [80] : les dystonies de fonction (crampes
de l’écrivain) et les dystonies cervicales bénéficient de techniques
de restauration sensorielle ou de méthode de rééducation adaptées
au type de dystonie (méthode de Bleton). Les dystonies laryngées
justifient une prise en charge orthophonique spécialisée.
 Conclusion
Les MAS sont un vaste champ de la neurologie moderne. Ils
nécessitent une bonne connaissance de la sémiologie des MA
en général, l’apport de la vidéo étant indispensable, comme le
montrent les nombreux extraits de cet article et notre expérience
en matière de MAS. De cette typologie des MAS et de leur locali-
sation va dépendre la démarche diagnostique et topographique.
La démarche clinique reste toujours un préalable indispensable,
complétée par la biologie et par l’imagerie morphologique (IRM
plus adaptée), élément indispensable dans cette approche étio-
logique. De nouvelles anomalies immunologiques ont émergé
ces dernières années avec des possibilités thérapeutiques intéres-
santes. Le traitement repose sur la prise en charge étiologique,
associée à des traitements médicamenteux adaptés au type de MAS
(la tétrabénazine étant le « couteau suisse » des MAS) et à la toxine
botulinique dans les MAS focaux, complété par la neurochirurgie
fonctionnelle dans les cas les plus invalidants et bien sélectionnés.
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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Centre hospitalier du pays d’Aix, avenue des Tamaris, 13100 Aix-en-Provence, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Gayraud D, Bonnefoi B, Roux A, Viallet F. Mouvements anormaux secondaires (dystonies, chorées/ballisme,
myoclonies, tremblements, dyskinésies). EMC - Neurologie 2021;44(1):1-17 [Article 17-008-A-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
17
  17-044-O-15

Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie

et démences
B. de Toffol

Résumé : L’épilepsie du sujet âgé de plus de 65 ans est cinq à sept fois plus fréquente que celle du sujet
jeune. Une première crise après 65 ans est une fois sur deux une crise symptomatique aiguë. Les causes
de l’épilepsie qui débute chez le sujet âgé sont dominées par les affections neurovasculaires, les démences
et les tumeurs cérébrales, pathologies dont l’incidence augmente avec l’âge. L’approche clinique est
primordiale pour affirmer le diagnostic du caractère épileptique d’un malaise parmi de nombreux diag-
nostics différentiels possibles. L’interprétation des examens complémentaires (électroencéphalogramme,
scanner/imagerie par résonance magnétique) doit tenir compte d’une sensibilité et d’une spécificité large-
ment modifiées par l’âge. La prise en charge thérapeutique est guidée par la préservation de l’autonomie.
Il est aujourd’hui recommandé de prescrire un médicament antiépileptique dès la première crise quand
le diagnostic d’épilepsie est certain. L’approche au cas par cas doit tenir compte des comorbidités soma-
tiques, cognitives et psychiatriques, des interactions médicamenteuses et de la tolérance globale du
traitement antiépileptique. Un paragraphe spécifique est consacré au problème des crises épileptiques
dans les démences. Deux avancées conceptuelles caractérisent les travaux récents : d’une part, l’épilepsie
et les affections neurologiques entretiennent une relation bidirectionnelle (un accident vasculaire cérébral
ou une démence favorisent le développement d’une épilepsie et l’existence d’une épilepsie favorise la sur-
venue ultérieure d’un accident vasculaire ou d’une démence) ; d’autre part, les troubles neurovasculaires
occultes (sans signes cliniques patents d’accident vasculaire) pourraient expliquer l’apparition d’une épi-
lepsie quand aucune autre cause n’est retrouvée. Un meilleur contrôle des facteurs de risque vasculaires
pourrait ainsi correspondre à un traitement préventif de l’apparition d’une épilepsie chez le sujet âgé.
© 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Épilepsie ; Crises symptomatiques ; Sujet âgé ; Épilepsie vasculaire ; Bilan diagnostique ; Démences ;
Revue générale

Plan ■ Comorbidités somatiques, cognitives et psychiatriques

chez le sujet âgé 9
■ Introduction 1 Comorbidités somatiques 9
Comorbidités cognitives 9
■ Épidémiologie 2 Comorbidités psychiatriques 9
■ Diagnostic d’une crise épileptique 2 ■ Essais thérapeutiques dans l’épilepsie du sujet âgé 9
Classification 2
■ Qualité de vie dans l’épilepsie du sujet âgé 10
Distribution des crises chez le sujet âgé 2
Circonstances du diagnostic 2 ■ Prise en charge des épilepsies du sujet âgé 10
Diagnostic différentiel 3 Situation « épileptologique » 10
Électroencéphalogramme 4 Comorbidités 10
Examens morphologiques 4 Données pharmacologiques 10
■ Situations cliniques et démarche étiologique 4 Polythérapie et interactions médicamenteuses 10
Problèmes conceptuels 4 Observance 10
Survenue d’une crise chez un sujet âgé connu pour être ■ Comment faire en pratique quotidienne ? 10
épileptique 5 ■ Particularités de la prise en charge du sujet dément 11
Survenue d’une première crise chez le sujet âgé 5
■ Conclusion 11
Épilepsie débutante du sujet âgé, causes et facteurs de risque 6
États de mal épileptiques 7
■ Épilepsie et syndromes démentiels 8
Épidémiologie 8  Introduction
Maladie d’Alzheimer 8
Sémiologie des crises 8 L’épilepsie est une maladie chronique affectant l’encéphale
caractérisée par la répétition spontanée de crises épileptiques avec

EMC - Neurologie 1
Volume 44 > n◦ 1 > janvier 2021
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(20)85812-6
17-044-O-15  Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences
leurs conséquences somatiques, psychiatriques et cognitives [1] .
La définition de l’épilepsie a évolué en 2014 : le diagnostic peut
désormais être porté dès la première crise spontanée quand le
risque de récidive est considéré comme supérieur à 60 % dans les
dix ans [1] . Conceptuellement et pratiquement, une distinction
fondamentale doit être établie entre les crises symptomatiques
(contemporaines d’une agression cérébrale non spécifique, directe
ou indirecte) qui disparaissent avec le traitement de leur cause et
les crises qui s’inscrivent dans le cadre d’une épilepsie. Le seuil
empirique à partir duquel il est possible de caractériser l’épilepsie
du sujet âgé est compris entre 65 et 70 ans [2] . Ce seuil a été calculé
dans une étude prospective canadienne incluant 2449 patients
dont 149 étaient âgés de plus de 65 ans au moment du début
de l’épilepsie, en analysant 14 facteurs variables selon l’âge [2] .
En effet, les crises épileptiques et les épilepsies qui surviennent
chez le sujet âgé ne peuvent pas être étudiées par simple extra-
polation des données connues chez l’adulte jeune : les aspects
cliniques, les facteurs étiologiques et la prise en charge thérapeu-
tique sont différents. Les sujets âgés ne constituent cependant
pas une catégorie homogène et il est utile de distinguer trois
groupes : le sujet âgé autonome et en bonne santé, le sujet âgé
fragile [3] et le sujet âgé dément. La fragilité est un état physio-
logique caractérisé par une vulnérabilité accrue à des facteurs de
stress tels qu’une maladie aiguë, un traumatisme ou une inter-
vention chirurgicale et est associée à un risque plus élevé de
chutes, de fractures, de complications des soins, d’hospitalisation,
d’institutionnalisation, de handicap et de déclin cognitif [3] . La
prise en charge pratique doit être adaptée à chaque cas particulier.
 Épidémiologie
La prévalence sur la vie entière (lifetime prevalence) de l’épilepsie
en population générale est comprise entre 2,3 et 15,9 pour 1000
dans les pays industrialisés [4] en regroupant tous les syndromes
épileptiques diagnostiqués à une période donnée, y compris les
épilepsies guéries. La prévalence sur la vie entière de l’épilepsie
active, définie par la prescription d’un traitement antiépileptique
ou la survenue d’une crise dans les deux à cinq ans qui précédent
est de 7,6 pour 1000 (intervalle de confiance [IC] 95 % : 6,2–9,4) [5] .
La prévalence de l’épilepsie active (au sens précédemment défini)
augmente avec l’âge avec un ratio de 7,17 (IC 95 % : 4,67–11,01)
chez les personnes âgées de 60 ans et plus. Dans l’enquête pros-
pective de Rotterdam, la prévalence de l’épilepsie active était de
7 pour 1000 entre les âges de 55 à 64 ans, et supérieure à 12 pour
1000 entre 85 et 94 ans [5] .
L’incidence des crises non provoquées dans les pays indus-
trialisés varie de 24 à 71 pour 100 000 par an [5] et augmente
régulièrement avec l’âge : de 50 pour 100 000 par an entre 40
et 59 ans à 127 pour 100 000 par an après 60 ans. Dans l’étude
de Rochester, l’incidence cumulative de l’épilepsie jusqu’à 74 ans
était de 3 %, celle des crises non provoquées de 4,1 % et celle de
l’ensemble des crises incluant les crises symptomatiques était de
10 % [6] . Le taux d’hospitalisation des personnes âgées de plus de
60 ans pour une épilepsie débutante est le triple de celui des sujets
du même âge déjà suivis pour une épilepsie (52 % versus 15 %) [7] .
Une étude en population générale a montré que le ratio standar-
disé de mortalité était multiplié d’un facteur 3 à 20 au sein de
la population âgée qui débutait une épilepsie [8] . L’analyse d’une
cohorte prospective de 5888 patients âgés de plus de 65 ans suivis
pendant 14 ans a montré que la prévalence de l’épilepsie était de
3,7 % à l’inclusion (215/5888) et de 5,7 % (335/5888) à l’issue de
la période d’analyse [9] .
 Diagnostic d’une crise
épileptique
Classification
Une crise épileptique est définie comme « une manifestation
transitoire de signes et/ou de symptômes dus à une activité neu-
ronale anormale excessive ou synchrone dans le cerveau » [10] . La
2 EMC - Neurologie
classification internationale des crises épileptiques a été modifiée
en 2017 [10] pour être plus pratique et descriptive. On distingue les
crises à début focal (point de départ focal de la décharge sur une
région circonscrite du cortex cérébral), les crises à début généralisé
(la décharge intéresse d’emblée et simultanément les deux hémi-
sphères cérébraux) et les crises à début inconnu (catégorie utile
pour classer en l’absence de renseignements suffisants). Les crises
sont décrites en fonction de ce qui est observable : crises avec
signes moteurs ou sans signes moteurs ; crises avec ou sans altéra-
tion de la conscience [10] . Une crise focale devenant bilatérale très
rapidement peut prendre l’apparence d’une crise tonicoclonique
généralisée. De ce fait, quand des signes cliniques ou électriques
focaux postcritiques sont observés, un diagnostic de crise focale
doit être retenu. Une crise épileptique (hors état de mal) est courte
et la durée moyenne d’une décharge neuronale anormale est de
quelques secondes à une minute.
Distribution des crises chez le sujet âgé
Les crises sont focales avec altération de la conscience dans 40
à 50 % des cas, focales sans altération de la conscience dans envi-
ron 15 % des cas et à début généralisé dans 25 % des cas [11, 12] . Les
études hospitalières montrent que 30 à 45 % des premières crises
du sujet âgé prennent la forme d’un état de mal [12–14] . Les dif-
férences de présentation entre les crises d’une épilepsie débutant
après 60 ans et celles survenant chez un sujet âgé dont l’épilepsie a
débuté dans l’enfance ou à l’âge adulte jeune sont résumées dans
le Tableau 1 [15] .
Circonstances du diagnostic
Le diagnostic de crise épileptique est avant tout clinique et
peut s’avérer difficile chez le sujet âgé car la majorité des crises
sont des crises focales avec altération de la conscience [16] . Les
circonstances au cours desquelles le diagnostic de crise épi-
leptique doit être évoqué sont fréquentes et non spécifiques :
mouvements anormaux au cours de la veille ou du sommeil ;
chutes ; sensations physiques ou psychiques inhabituelles ;
troubles de la conscience ou de l’état mental. Le diagnostic
repose fondamentalement sur l’interrogatoire du patient et des
témoins, et accessoirement sur d’éventuelles corrélations électro-
cliniques quand l’électroencéphalogramme (EEG) est contributif.
Un examen neurologique et somatique qui doit comporter
une reconstitution de tous les antécédents médicochirurgicaux
ainsi qu’un inventaire exhaustif de tous les traitements prescrits
complète l’interrogatoire. L’enquête sur les circonstances et le
déroulement du malaise est essentielle et les témoins potentiels
doivent être systématiquement interrogés. Sont précisés : la nature
des symptômes précurseurs et inauguraux, l’existence d’une perte
de connaissance, de mouvements anormaux, d’une morsure de
langue et d’une perte d’urine. La description de l’état postcri-
tique détaille l’existence d’une confusion mentale, de céphalées,
d’une somnolence inhabituelle ou d’un déficit moteur, sensitif
ou du champ visuel. La pertinence de chaque contribution en cas
de témoins multiples doit être pondérée pour établir un faisceau
d’arguments en faveur du diagnostic. Les crises étant des événe-
ments cliniques stéréotypés, la constatation d’épisodes antérieurs
strictement similaires est d’une grande aide diagnostique. Des
malaises fréquents peuvent utilement être enregistrés en vidéo sur
le téléphone portable d’un témoin. Les difficultés du diagnostic
sont variables en fonction du type des crises. Au décours d’une
crise généralisée tonicoclonique, le patient ne conserve aucun
souvenir du début de la crise ni de son déroulement et le diag-
nostic rétrospectif est difficile à porter chez un patient vivant
seul retrouvé au sol à son domicile [17] . La chronologie de sur-
venue des symptômes et la durée de la crise sont des éléments
qui ont une grande valeur d’orientation rétrospective. Les élé-
ments sémiologiques suivants sont habituels chez le sujet âgé par
rapport à l’adulte jeune : confusion postcritique prolongée (plu-
sieurs heures voire plusieurs jours), moindre fréquence des pertes
d’urine, rareté des morsures de langue chez des sujets édentés. La
qualité de l’interrogatoire est déterminante pour le diagnostic de
crise focale et présuppose un état cognitif de base préservé. Les
 Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences  17-044-O-15

Tableau 1.
Caractéristiques des crises de l’épilepsie débutant chez le sujet âgé par comparaison avec l’épilepsie ayant débuté dans l’enfance ou chez l’adulte jeune
(d’après [15] ).
Patients âgés > 60 ans débutant une épilepsie (%) Patients plus jeunes (%)
Crise focale avec conscience préservée 21,5 50
Crise focale avec conscience altérée 48,1 46,4
Crise focale devenant bilatérale 46,8 33,9
Confusion postcritique 45,6 19,6
Déficit moteur postcritique 19 1,8
Aphasie postcritique 15 14,3

Tableau 2. des manifestations syncopales, de certains accidents ischémiques

Causes possibles des crises cérébrales de mécanisme non épileptique pou-
vant être confondues avec des crises épileptiques.
Syncopes Vasovagales, convulsives, réflexes
D’origine cardiaque : troubles du rythme
Orthostatiques : hypotension
orthostatique, dysautonomie,
neuropathie végétative
Mouvements anormaux Tremblement de Holmes
Chorée
Dyskinésies
Myoclonus non épileptique Myoclonies d’endormissement
Myoclonies spinales
Myoclonies toxiques et métaboliques
Migraine Auras visuelles, sensitives, troubles du
langage
Auras dans l’angiopathie Paresthésies ascendantes unilatérales
amyloïde Flashs visuels
Déficits moteurs
Troubles du langage
Accidents vasculaires Carotidiens : déficits moteurs ou
sensitifs, troubles neuropsychologiques
spécialisés
Vertébrobasilaires (thalamiques, drop
attacks)
Troubles du sommeil Syndrome d’apnées du sommeil
Mouvements périodiques du sommeil
Troubles du comportement en sommeil
paradoxal
Toxiques et métaboliques Sevrage alcoolique
Hypoglycémie
Syndrome carcinoïde
Phéochromocytome
Hallucinose pédonculaire
Troubles psychiatriques Crises non épileptiques psychogènes
Divers Ictus amnésique
ruptures du contact, caractéristiques des crises focales avec altéra-
tion de la conscience et les états confusionnels postcritiques brefs
sont volontiers négligés alors que l’apparition de troubles cogni-
tifs en dehors de critères évidents de démence, quelle que soit
leur présentation clinique, doit conduire à évoquer le diagnostic
de crise épileptique.
Diagnostic différentiel
Les affections qui peuvent générer des crises cérébrales mimant
une crise épileptique chez les sujets âgés sont résumées dans le
Tableau 2. Toutes les crises focales qui comportent des symp-
tômes frustes peuvent passer inaperçues ou être confondues avec
une confusion d’autre origine, voire rattachés de manière erro-
née à une démence débutante. Des épisodes d’aréactivité de durée
variable peuvent être observés dans la maladie d’Alzheimer et la
démence à corps de Lewy. Un déficit postcritique de durée pro-
longée peut être pris pour un accident vasculaire cérébral (AVC).
Un certain nombre de situations posent des problèmes pra-
tiques parfois très difficiles à résoudre. Il s’agit principalement
transitoires (AIT), des manifestations de l’angiopathie amyloïde,
des troubles nocturnes et des ictus amnésiques.
Syncopes
En cas de chute, la première étape est de préciser s’il existe
une altération de la conscience associée. Si la réponse est posi-
tive, ou en l’absence de témoin et/ou en cas d’interrogatoire
non contributif, une crise épileptique et une syncope sont deux
hypothèses diagnostiques à envisager. Le cadre générique des syn-
copes du sujet âgé est hétérogène et regroupe toutes les altérations
rapides et transitoires de la vigilance, accompagnées d’une perte
du tonus musculaire, dont le mécanisme est cardiovasculaire [18] .
Les enregistrements vidéo-EEG-ECG des syncopes [19] ont permis
une analyse précise des symptômes cliniques : les signes lipothy-
miques et la pâleur, caractéristiques, sont plus rares chez le sujet
âgé ; les prodromes, parfois très brefs, peuvent se résumer à un ver-
tige, une nausée ou une vision tunellaire ; le patient peut tomber
brutalement avec une hypertonie des membres mais la syncope
peut également survenir en position couchée [18] ; une révulsion
oculaire précoce est fréquente. Lors de la phase anoxique, des
secousses des épaules ou des myoclonies rythmiques sont obser-
vées dans près de 90 % des syncopes réflexes. Des automatismes
(mouvements anormaux involontaires) sont observés chez 80 %
des malades. Les yeux peuvent rester ouverts et une déviation
observable du regard est constatée dans la moitié des cas. Des
hallucinations auditives isolées ou auditives puis visuelles sont
rapportées dans 60 % des cas. Une morsure de langue ou une
perte d’urine sont rares mais possibles. Il n’y a habituellement pas
de confusion postsyncope chez un sujet jeune, mais elle n’est pas
exceptionnelle chez un sujet âgé [20] . Les syncopes réflexes sont
importantes à reconnaître : une perte de connaissance au décours
d’une miction nocturne, d’un effort de toux, à l’occasion d’une
fausse route ou de la défécation est presque toujours de méca-
nisme vasovagal. Chez le sujet âgé, une syncope s’accompagne
plus fréquemment que chez le sujet jeune d’une perte d’urine et
de blessures [18] . L’examen clinique après un malaise avec perte de
connaissance doit systématiquement comprendre un ECG, une
recherche soigneuse des traitements à visée cardiovasculaire avec
leur chronologie de prescription, une mesure de la pression arté-
rielle en décubitus puis en orthostatisme. Un tilt-test peut être
pratiqué pour tenter de reproduire les symptômes du malaise et
un Holter rythmique est indiqué si les malaises sont fréquents [21] .
Accidents ischémiques transitoires
Des mouvements anormaux d’un membre ressemblant à des
myoclonies épileptiques (mouvements irréguliers, plus ou moins
rythmiques, d’amplitude variable) peuvent être observés dans
un contexte de sténose préocclusive ou d’occlusion de la caro-
tide controlatérale (limb-shaking). Ils surviennent par salves d’une
durée de plusieurs minutes et sont majorés à l’occasion des chan-
gements posturaux. Le mécanisme n’est pas épileptique mais
rapporté à une hypoperfusion symptomatique de la région cen-
trale [22] : en effet, la conscience est préservée, la face est toujours
respectée, les EEG sont normaux et les antiépileptiques sont inef-
ficaces. A contrario, des crises épileptiques dites déficitaires sans
myoclonies avec un EEG confirmant la nature critique du phé-
nomène ont été rapportées [23] . Des épisodes répétés d’arrêt du
langage isolés de début brutal, d’une durée de deux à cinq minutes,

EMC - Neurologie 3
17-044-O-15  Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences
sans troubles de la compréhension ni signes moteurs associés,
pouvant se répéter plusieurs fois par jour, ont été corrélés à des
décharges épileptiques bifrontales chez le sujet âgé, redressant le
diagnostic initial d’accident ischémique transitoire de type apha-
sique [24] .
Épisodes neurologiques focaux dans l’angiopathie
amyloïde
L’angiopathie amyloïde se caractérise par le dépôt de pro-
téine ␤ amyloïde dans la paroi des petites artères corticales et
leptoméningées et se manifeste habituellement par des hémor-
ragies intraparenchymateuses corticales et/ou un déclin cognitif
progressif. Les séquences magnétiques en imagerie par réso-
nance magnétique (IRM) (écho de gradient T2 ou susceptibility
weighted imaging [SWI]) objectivent les saignements et les micro-
bleeds. Une présentation clinique moins fréquente (14 % des
cas [25] ) peut consister en phénomènes paresthésiques durant une
à 15 minutes diffusant sur un hémicorps (mimant une crise épilep-
tique) ; phénomènes lumineux à type de flashs en zigzag (mimant
une migraine) ; déficits moteurs focaux ou troubles du langage
mimant un accident ischémique transitoire. Ces phénomènes
sont d’autant plus trompeurs qu’ils peuvent être récurrents et
stéréotypés [25] .
Manifestations nocturnes
Quand les manifestations cliniques sont strictement nocturnes
et consistent en des mouvements anormaux pouvant ressembler
à des salves de myoclonies, ou en troubles du comportement lors
du sommeil paradoxal, un enregistrement polysomnographique
est nécessaire compte tenu de la variété et de la fréquence des
manifestations liées au sommeil de mécanisme non épileptique
survenant chez les sujets âgés (revue in [26] ).
Ictus amnésique
L’ictus amnésique se caractérise par un trouble isolé de la
mémoire de début brutal, en pleine conscience, avec préservation
des capacités perceptivognosiques, praxiques ou intellectuelles,
et un comportement adapté. D’une durée moyenne de quatre à
six heures (toujours inférieure à 24 h), l’ictus amnésique laisse
une lacune mnésique. Le diagnostic rétrospectif est impossible
en l’absence de témoin. L’interrogatoire d’un témoin confirme
l’atteinte pure et isolée de la mémoire épisodique : le patient pose
sans cesse les mêmes questions, oublie les réponses, est désorienté
dans le temps mais non dans l’espace, poursuit normalement les
activités dans lesquelles il est engagé [27] . Un ictus amnésique cor-
respond dans la majorité des cas à un événement isolé. En cas de
récidive, le diagnostic d’amnésie épileptique transitoire doit être
argumenté (cf. infra).
Électroencéphalogramme
Une crise épileptique est un événement électroclinique qui jus-
tifie la pratique systématique d’un EEG. Celui-ci est pratiquement
toujours réalisé à distance de la crise (sauf en cas d’état de mal
non convulsivant [cf. infra]). L’interprétation de l’EEG est dif-
ficile du fait de l’augmentation avec l’âge de la proportion des
anomalies non spécifiques qui font courir le risque de faux posi-
tifs : ralentissement plus ou moins symétrique de l’activité de
fond, fréquence accrue des rythmes lents thêta parfois organi-
sés en foyers asymétriques sur les régions temporales qui peuvent
intéresser jusqu’à 15 % des sujets âgés normaux [28] . Un certain
nombre de patterns EEG inhabituels mais physiologiques (dépour-
vus de signification pathologique) ont été observés chez les sujets
âgés, principalement lors de la somnolence : trains d’ondes lentes
de rythme delta de topographie bifrontale, d’une durée de deux
à dix secondes, et de haut voltage (frontal intermittent rhythmic
delta activity [FIRDA]) [29] , décharges d’ondes thêta parfois aiguës
plus ou moins asymétriques sur les régions pariéto-occipitales qui
durent quelques secondes ou plusieurs minutes (SREDA – subcli-
nical rhythmic EEG discharges in adults) [30] , ondes en arceau parfois
très asymétriques dans les régions temporales antérieures [28] .
Certaines activités paroxystiques périodiques latéralisées (PLED –
4 EMC - Neurologie
periodic lateralised epileptiform discharges) sont aspécifiques. Il s’agit
d’ondes pointues et d’ondes lentes qui affectent un hémisphère
et dont l’amplitude varie entre 50 et 300 ␮V, avec une périodicité
comprise entre 0,3 et 5 secondes. Les PLED sont contemporaines
d’une agression cérébrale aiguë avec atteinte parenchymateuse,
quelle qu’en soit la cause, et sont transitoires [31] . La proportion
de patients âgés authentiquement épileptiques qui ont des ano-
malies paroxystiques intercritiques sur l’EEG est significativement
plus faible que celle des sujets jeunes : les anomalies paroxystiques
intercritiques sont observées sur 77 % des tracés dans les épilep-
sies débutant avant l’âge de 10 ans, sur 39 % après l’âge de 40 ans
et sur 26 % après l’âge de 60 ans [32] .
Le développement de l’examen vidéo-EEG à but diagnostique
devrait permettre dans le futur d’enregistrer de plus en plus sou-
vent les crises en temps réel, assurant le diagnostic de manière
formelle : dans une série scandinave, il a été montré que la moitié
des crises considérées comme épileptiques à l’issue de l’examen
clinique relevaient en réalité d’un autre mécanisme [19] . Les crises
non épileptiques psychogènes ne sont pas rares chez le sujet âgé
(revue in [33] ). La vidéo-EEG prolongée est utile mais d’accès diffi-
cile et coûteuse [3] .
Examens morphologiques
La mise en évidence d’une lésion structurelle de l’encéphale
repose sur l’IRM qui est l’examen de référence. Pour des raisons
d’accessibilité et compte tenu de sa sensibilité dans la détec-
tion des lésions ischémiques territoriales ou des hématomes, le
scanner cérébral peut suffire au bilan diagnostique dans cer-
taines situations cliniques (cf. infra). L’interprétation des examens
morphologiques nécessite une analyse adéquate des corrélations
anatomocliniques compte tenu de la fréquence des lésions mor-
phologiques non spécifiques chez le sujet âgé [34] .
 Situations cliniques et démarche
étiologique
Problèmes conceptuels
Diagnostiquer une crise et diagnostiquer une épilepsie corres-
pondent à deux problèmes distincts. Quatre situations peuvent
être identifiées chez le sujet âgé [35] :
• les crises symptomatiques aiguës qui surviennent par conven-
tion dans la semaine qui suit une agression cérébrale aiguë
directe ou indirecte [36] ;
• les crises isolées qui correspondent à la survenue d’une seule
crise certaine, quel que soit son type, sans cause patente ;
• les épilepsies focales symptomatiques, qui regroupent les
patients pour lesquels il existe une preuve clinique, à l’EEG ou
morphologique d’un début focal des crises, une lésion cérébrale
épileptogène sur l’imagerie et un début des crises plus d’une
semaine après la phase aiguë. L’intérêt pratique de ce cadre est
qu’un diagnostic d’épilepsie peut être porté dès la première crise
spontanée permettant l’instauration d’un traitement ;
• les épilepsies indéterminées qui regroupent les patients qui ont
eu au moins deux crises certaines (focales ou généralisées) sans
cause patente.
Une crise de cause vasculaire peut correspondre à une
crise symptomatique aiguë, non spécifique, contemporaine de
l’agression cérébrale et qui restera isolée, ou, en cas de survenue
tardive, à une véritable épilepsie vasculaire, quand la décharge
prend son origine au sein de la lésion cérébrale séquellaire. Les
caractéristiques cliniques, à l’EEG, morphologiques et la prise en
charge sont différentes pour chacune de ces deux situations (cf.
infra) (Tableau 3).
En pratique, on peut envisager quatre situations posant des
problèmes diagnostiques et thérapeutiques très différents :
• la survenue d’une crise chez un sujet âgé connu pour une épi-
lepsie depuis l’enfance ou l’âge adulte ;
• la survenue d’une première crise, symptomatique aiguë ou de
cause inconnue ;
 Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences  17-044-O-15

Tableau 3.
Crises en rapport avec un accident vasculaire cérébral (AVC) – résumé des différentes situations pratiques (d’après [37] ).
Crise inaugurale Crise précoce Crise tardive
Définition j0 crise aiguë symptomatique j0–j7 crise aiguë symptomatique j7 crise spontanée de l’épilepsie
vasculaire
Prévalence AVC ischémique (4,3–6,2 %) AVC ischémique (2–4 %) AVC ischémique (9,5 % à 5 ans)
AVC hémorragique (10,7–15,6 %) AVC hémorragique (10–16 %) AVC hémorragique (11,8 % à 5 ans)
Physiopathologie Relargage de neurotransmetteurs, augmentation du sodium et du calcium Modifications structurelles : dépôts
intracellulaires et du glutamate extracellulaire conduisant à une hyperexcitabilité d’hémosidérine et gliose
dans la zone de pénombre
Prise en charge Corriger les facteurs déclenchants (fièvre, trouble métabolique, syndrome de Corriger les facteurs déclenchants
sevrage). En cas de crise isolée, pas de traitement (sauf si phlébite cérébrale). En cas débuter une monothérapie
de crises récurrentes, pas de consensus, à discuter au cas par cas. En cas de
traitement, durée limitée à la phase aiguë

• la survenue d’une crise s’inscrivant dans le cadre d’une épilepsie Tableau 4.

débutante du sujet âgé ; Causes des crises symptomatiques aiguës et de l’épilepsie débutante chez
• la survenue d’un état de mal épileptique, convulsivant ou non le sujet âgé (d’après [3] ).
convulsivant. Causes Proportion
Crises aiguës symptomatiques
Survenue d’une crise chez un sujet âgé connu - Accident vasculaire cérébral ischémique ou 40–55 %
pour être épileptique hémorragique dans la première semaine
- Trouble métabolique 15 %
Une étude prospective multicentrique allemande [15] a comparé
- Causes toxiques (sevrage médicaments, alcool) 15 %
les caractéristiques des crises et de leurs causes chez des patients
âgés de plus de 65 ans répartis en deux groupes. L’un (n = 67) dont - Traumatisme crânien 4–10 %
l’épilepsie avait débuté avant l’âge de 50 ans, l’autre après 65 ans - Infection du système nerveux central 2–3 %
(n = 79). Le profil clinique des deux populations est significative- - Autres ou causes inconnues 5–20 %
ment différent en termes d’étiologie, de sémiologie et de durée Épilepsie débutante
des crises et de symptômes postcritiques. Par ailleurs, l’évolution
- Maladies cérébrovasculaires 30–65 %
de la sémiologie des crises au cours du temps a été analysée dans
un groupe de 53 patients âgés de plus de 60 ans dont l’épilepsie - Démences 10–20 %
active évoluait depuis 44 ans en moyenne [38] . Chez 29 patients, - Tumeurs cérébrales 3–11 %
la sémiologie des crises était restée inchangée. Chez 20 patients, - Lésions traumatiques séquellaires 1–7 %
la durée des crises était moins longue et les symptômes moins - Lésions infectieuses séquellaires 0–1 %
marqués avec disparition des crises généralisées (crises focales
- Malformation vasculaire 0–3 %
devenant bilatérales). Chez quatre patients, la symptomatologie
s’était aggravée avec apparition de chutes, augmentation de la fré- - Syndrome d’apnées du sommeil ?
quence des crises et détérioration cognitive. Ces quatre patients - Autres ou causes inconnues 30–50 %
avaient tous eu des accidents vasculaires cérébraux authentifiés
par la présence d’hypodensités sur le scanner [38] .
1,56 [IC 95 % : 1,29–1,88]). La survenue de crises précoces est asso-
Survenue d’une première crise chez le sujet ciée à un taux de mortalité de 30 % (contre 7 à 19 % en l’absence
de crises) parce qu’elle est corrélée à la gravité initiale de l’AVC
âgé mesurée par les échelles cliniques (NIHSS – National Institute of
Health Stroke Score). Les facteurs qui accroissent significative-
Les causes des premières crises, symptomatiques aiguës ou qui
ment le risque de crise précoce, outre le caractère hémorragique
entrent dans le cadre d’une épilepsie débutante sont résumées
de la lésion, sont la sévérité de l’AVC évaluée par le score NIHSS à
dans le Tableau 4 [3] . En France, au sein d’une population de
l’admission et la taille de la lésion sur l’imagerie [37] . La présence
223 224 sujets âgés de plus de 60 ans évaluée en Gironde, 284 pre-
de PLED sur l’EEG est observée chez 27,4 % des patients victimes
mières crises non fébriles ont été observées au cours d’une période
d’une crise précoce, cet aspect EEG étant corrélé avec l’étendue de
de un an [35] . Plus de la moitié des premières crises étaient symp-
la lésion. La question de savoir si la survenue de crises précoces
tomatiques aiguës, et, quand la cause était connue, d’origine
est un facteur de risque de survenue d’une épilepsie tardive reste
vasculaire dans 54 % des cas ; métabolique dans 15,1 %, toxique
discutée [41] .
dans 14,5 %, en rapport avec une démence dans 9,3 %, un trau-
matisme dans 4,1 % et une infection dans 2,9 %.
Crises symptomatiques aiguës de cause toxique
Crises symptomatiques aiguës de cause vasculaire Les crises induites par les médicaments sont rares (26 cas parmi
La prévalence des crises inaugurales et des crises aiguës symp- 32 812 patients dans une étude réalisée à Boston [42] ), mais doivent
tomatiques d’un AVC est résumée dans le Tableau 3 [37] . Selon être évoquées quand elles surviennent après l’introduction d’une
les différents travaux, 2 à 4 % des sujets victimes d’un AVC nouvelle substance, surtout dans un contexte d’intoxication
ischémique ont une crise aiguë symptomatique dans la première volontaire ou de polythérapie. Les classes thérapeutiques prin-
semaine contre 10 à 16 % des sujets victimes d’un AVC hémor- cipalement concernées sont les psychotropes (la clozapine, les
ragique. Les crises surviennent dans les premières 48 heures plus antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques et le lithium sont
d’une fois sur deux quelle que soit la nature de l’AVC. La survenue les plus épileptogènes), les antibiotiques (isoniazide, pénicilline,
d’une transformation hémorragique après une procédure de revas- céphalosporines), les anticholinergiques, les anesthésiques locaux
cularisation multiplie par cinq le risque de crises dans les deux ans (lidocaïne), les antiasthmatiques (théophylline), les hypoglycé-
qui suivent l’AVC [39] . Une méta-analyse [40] a montré que la sur- miants, le flumazénil, la ciclosporine et les bêtabloquants (revue
venue de crises précoces augmentait le risque de mortalité (risque in [43] ). Seule une enquête au cas par cas permet, en l’absence
relatif [RR] : 2,45 ; IC 95 % :1,72–3,51) et de mauvaise récupéra- d’autre cause patente, d’argumenter le diagnostic de crise toxique.
tion fonctionnelle (score de Rankin-mRS compris entre 3 et 5 ; RR : L’alcool est épileptogène par plusieurs mécanismes différents :

EMC - Neurologie 5
17-044-O-15  Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences
la prise chronique de doses excessives, qui accroît le risque de
crises avec une incidence cumulative à l’âge de 80 ans de 4,5 %
chez les gros buveurs, un risque accru de complications trauma-
tiques, toxiques, métaboliques et infectieuses, et des crises lors du
sevrage [44] . Le sevrage en benzodiazépines prises de manière chro-
nique est également un facteur de risque chez le sujet âgé, surtout
d’état de mal non convulsivant (cf. infra). Les 20 crises de méca-
nisme toxique (parmi 341) colligées dans l’étude rétrospective de
Granger et al. [45] mettaient en cause 15 fois les antidépresseurs,
deux fois l’alcool, une fois un sevrage en benzodiazépines, une
neuroleptanalgésie et une prise de buflomédil.
Crises symptomatiques aiguës de cause
métabolique
Les désordres métaboliques potentiellement épileptogènes
sont les troubles hydroélectrolytiques (hyponatrémie, déficit
en magnésium, hypo- ou hypercalcémie), l’insuffisance rénale
sévère, les complications de la dialyse et les troubles endocri-
niens (sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, hyper-
et hypothyroïdie, hyper- et hypoparathyroïdie, hypoglycé-
mie, hyperglycémie sans cétose, hyperammoniémie) (revues
in [36, 43, 46] ). L’hyponatrémie (inférieure à 125 mEq/l) est de loin
la cause la plus fréquente [45] .
Autres causes de crises symptomatiques
La survenue d’une crise dans la première semaine qui suit un
traumatisme crânien, même bénin, une infection générale ou du
système nerveux central peut correspondre à un événement symp-
tomatique sans lendemain.
Après une première crise, l’enquête étiologique reste négative
dans un tiers des cas [15] . Le résultat de l’enquête dépend de
l’étendue des moyens diagnostiques mis en œuvre et de la durée
du suivi. Le bilan diagnostique doit comprendre au minimum une
analyse précise des causes toxiques potentielles, un bilan méta-
bolique et endocrinien complet, une numération sanguine et un
scanner cérébral. Des explorations facultatives sont réalisées en
fonction du contexte (recherche de la porte d’entrée, hémocul-
tures et ponction lombaire). Une IRM cérébrale est nécessaire après
une première crise certaine sans cause retrouvée à l’issue du bilan
précédent chez un patient autonome.
Épilepsie débutante du sujet âgé, causes
et facteurs de risque
Le diagnostic d’épilepsie peut être porté dès la première crise s’il
existe une propension durable du cerveau à générer des crises [1] .
Depuis la publication de la nouvelle classification des syndromes
épileptiques [1] , l’étude des comorbidités somatiques, cognitives
et psychiatriques associées aux crises fait partie intégrante du
bilan d’une épilepsie, indépendamment de l’enquête étiolo-
gique. De manière générale, les causes d’une épilepsie peuvent
être structurelles (lésion parenchymateuse cérébrale), génétiques,
infectieuses, métaboliques, immunologiques ou inconnues. Chez
le sujet âgé, la cause prédominante est vasculaire (ischémique ou
hémorragique) (30 à 65 %), suivie par les affections dégénératives
(10 à 20 %), les néoplasies cérébrales (3 à 11 %), et les lésions
post-traumatiques ou infectieuses (Tableau 4). En pratique, il
s’agit pratiquement toujours d’épilepsies focales symptomatiques.
Les encéphalites auto-immunes sont plus rares mais constituent
un champ d’investigation en plein essor. Un syndrome d’apnée
du sommeil peut expliquer une épilepsie débutante et doit être
recherché en cas de somnolence diurne voire de manière sys-
tématique pour certains auteurs en l’absence d’autres causes
patentes [47] . Le bilan reste négatif dans 30 à 50 % des cas [3] . Une
section spéciale consacrée aux syndromes démentiels est donnée
infra.
Épilepsies vasculaires
Les crises qui s’inscrivent dans le cadre d’une épilepsie vascu-
laire surviennent par définition au plus tôt une semaine après
l’AVC (Tableau 3). La prévalence de l’épilepsie vasculaire est esti-
6 EMC - Neurologie
mée à 8,9 % tous types d’AVC confondus [48] . Jusqu’à 65 %
des sujets âgés qui débutent une épilepsie ont des signes cli-
niques et/ou radiologiques de maladie cérébrale vasculaire, soit
une prévalence cinq fois supérieure à des sujets appariés sans
épilepsie [49] . Un antécédent d’AVC multiplie par trois le risque
de développer une épilepsie après 65 ans [9] . Un traitement de
recanalisation à la phase aiguë d’un AVC ischémique n’augmente
pas le risque d’épilepsie vasculaire [50] , y compris la thrombecto-
mie [51] . Les relations entre épilepsie et AVC sont bidirectionelles :
l’existence d’une épilepsie multiplie par trois le risque de faire
un AVC ultérieur [52] . Les facteurs de risque sont identiques à
ceux des crises précoces. L’EEG intercritique montre habituelle-
ment un foyer d’anomalies lentes avec ou sans ralentissement de
l’activité de fond, sans corrélations pronostiques claires. Une ques-
tion débattue est de savoir si une épilepsie débutante peut être la
conséquence d’une maladie cérébrale vasculaire « occulte », c’est-
à-dire ne s’étant encore jamais manifestée par un AIT ou un AVC
constitué [53] . Si cette hypothèse était avérée, le traitement actif
des facteurs de risque vasculaires correspondrait à un authentique
traitement préventif de l’épilepsie.
Épilepsies tumorales
L’épilepsie d’origine tumorale rend compte de 10 à 12 % des cas
chez le sujet âgé [54] et est révélatrice de la tumeur dans la moitié
des cas. Les tumeurs de bas grade semblent plus épileptogènes que
les tumeurs primitives de haut grade ou que les métastases : les
crises sont observées dans 50 à 80 % des astrocytomes, 46 à 78 %
des oligodendrogliomes, 22 à 62 % des gliomes de haut grade et
13 à 26 % des méningiomes [54] . La morbimortalité après chirurgie
est significativement plus élevée après 65 ans dans la chirurgie des
méningiomes [55] .
Épilepsies post-traumatiques et postopératoires
Environ 5 % des crises épileptiques tous âges confondus sont
d’origine traumatique [56] . Le risque de crise augmente avec
l’âge, en cas de perte de connaissance inaugurale, d’amnésie
antérograde supérieure à 24 heures, de fracture du crâne, de contu-
sion cérébrale ou d’hématome sous-dural. Chez le sujet âgé, un
traumatisme mineur peut être à l’origine d’un hématome sous-
dural épileptogène. Les épilepsies postopératoires compliquent
un geste chirurgical chez un patient jusque là non épileptique
et surviennent après exérèse de méningiomes, de gliomes ou
d’anévrismes [45] .
Épilepsies auto-immunes
La survenue de crises épileptiques dans un contexte de troubles
du comportement et/ou de déclin cognitif subaigu ou rapide-
ment progressif doit faire évoquer la possibilité d’une encéphalite
auto-immune en rapport avec des anticorps antineuropile (revue
in [57] ). Les anticorps impliqués après l’âge de 60 ans sont les
AMPAR (alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid
subtype glutamate receptor) (crises épileptiques temporales), les LGI
(leucine-rich glioma-inactivated) (crises dystoniques brachiofaciales
ou épisodes de bradycardie nécessitant la pose d’un pacemaker,
prédominance masculine), CASPR2 (crises temporales), GABAbR
(syndrome paranéoplasique en rapport avec un cancer du pou-
mon à petites cellules chez le sujet âgé). Les encéphalites NMDA
(N-méthyl-D-aspartate), apanage du sujet jeune, peuvent égale-
ment être observées après 75 ans [58] . Le bilan consiste en une IRM
cérébrale à la recherche d’hypersignaux T2 inconstants, d’un EEG
et essentiellement d’une recherche des anticorps dans le sérum et
le liquide cérébrospinal (LCS) qu’il faut savoir répéter en cas de
résultats négatifs [56] .
L’encéphalopathie de Hashimoto aiguë ou subaiguë, associée à
des taux élevés d’anticorps antithyroïdiens, peut se révéler par des
crises convulsives, une psychose ou un tableau démentiel. L’EEG
est non spécifique. Les manifestations épileptiques évoluent
favorablement après la mise en place d’un traitement antiépi-
leptique et corticoïde [59] . Ce cadre diagnostique reste cependant
controversé.
 Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences  17-044-O-15

Tableau 5.
Aspects cliniques et résultats des explorations dans quatre situations de troubles mnésiques paroxystiques chez le sujet âgé.
Ictus amnésique AET Troubles cognitifs légers Épilepsie associée à la
maladie d’Alzheimer
Âge de début 50–70 ans 62–69 ans > 50 ans 60–75 ans
Facteurs favorisants Stress, émotion, exercice Au réveil
physique, immersion soudaine
dans eau chaude ou froide,
postcoïtal
Troubles mnésiques Amnésie antérograde et rétrograde Bilan neuropsychologique Rare épisode d’amnésie aiguë, Troubles mnésiques
pendant l’épisode, bilan standard normal mais déficit d’un ou plusieurs domaine portant sur l’encodage
neuropsychologique normal à oubli accéléré et déficit cognitif (mémoire, fonction associés à un syndrome
l’issue mémoire autobiographique exécutive, attention, langage, aphaso-apraxo-agnosique
habilités visuospatiales) de sévérité variable
Type de crises 0 Crises amnésiques au réveil 0 Crises focales avec
épileptiques Hallucinations oflactives altération de la conscience,
Automatismes crises émotionnelles,
Crises secondairement aréactivité, automatismes,
généralisées crises secondairement
généralisées
Imagerie Hypersignal diffusion Normale Peu spécifique : leucoariose, Atrophie substance grise
hippocampique en CA1 (2–3 j discrète atrophie temporale temporale ou dans les
après l’épisode jusqu’au 14e j) interne régions postérieures
EEG Normal Foyer temporal ou Normal Foyer temporal ou frontal
temporofrontal sur l’EEG dans un tiers des cas
de sommeil
Durée d’un épisode < 24 h <1h Variable Variable, confusion
postcritique jusqu’à deux
semaines

AET : amnésie épileptique transitoire ; EEG : électroencéphalogramme.

Amnésie épileptique transitoire
L’amnésie épileptique transitoire est un syndrome récemment
identifié [60] . Il correspond à un sous-type d’épilepsie temporale
interne qui se manifeste par des épisodes récurrents d’amnésie
aiguë associés à des troubles mnésiques interictaux, c’est-à-dire
persistant entre les crises. La fréquence médiane des épisodes
amnésiques est de 12 par an, mais elle peut varier d’un épisode
unique à plusieurs épisodes par jour. D’autres symptômes, qu’il
faut savoir rechercher, précèdent ou accompagnent l’amnésie
chez 80 à 92 % des patients. Il s’agit d’hallucinations olfactives
ou gustatives (42 %), d’automatismes oroalimentaires (36 %), de
brèves ruptures de contact (24 %) qui évoquent un mécanisme
épileptique. D’autres phénomènes épileptiques moins fréquents
ont été rapportés : anxiété, sensation épigastrique ascendante,
myoclonies, impression de « déjà vu » et troubles du langage.
L’existence de crises tonicocloniques est rare (4 à 10 %). Dans
la moitié des cas d’amnésie épileptique transitoire, les patients
sont vus en première intention en consultation mémoire du fait
d’une plainte mnésique. Le bilan neuropsychologique standard
est normal. Cependant, les patients ont un oubli accéléré et rap-
portent des oublis d’événements de vie (vacances, anniversaire,
etc.) pendant lesquels leurs proches signalent un comportement
normal. Les troubles de la mémoire autobiographique intéressent
70 % des sujets et doivent être évalués avec l’aide des proches,
en analysant des événements de vie communs ou des albums
de photos privées. Les troubles s’étendent à l’ensemble de la vie
et non seulement aux dernières années. Un aspect en « U » du
déficit de la mémoire autobiographique a été décrit, avec le res-
pect des périodes récentes (quelques semaines) et des souvenirs
d’enfance. L’EEG standard est souvent normal alors que l’EEG de
sommeil peut objectiver des anomalies épileptiques temporales ou
temporofrontales. La présentation clinique de l’ictus amnésique,
de l’amnésie épileptique transitoire, des troubles cognitifs légers
et des troubles dans la maladie d’Alzheimer avec épilepsie sont
résumés dans le Tableau 5.
États de mal épileptiques
Les états de mal épileptiques correspondent à une situation en
rapport avec l’échec des mécanismes stoppant les crises et/ou avec
la prolongation anormale des crises d’une durée supérieure à cinq
minutes. Après 30 minutes d’évolution, cette situation peut alté-
rer les réseaux neuronaux de manière irréversible, en fonction
de la nature et de la durée des crises [61] . On distingue les états
de mal convulsifs (EMC) qui mettent en jeu le pronostic vital et
nécessitent une prise en charge urgente en réanimation, et les
états de mal non convulsifs (EMNC, sans signes moteurs) qui
posent principalement un problème de diagnostic positif. Chez
les sujets âgés, ces deux formes posent des problèmes originaux :
gravité particulière des EMC, fréquence élevée et difficultés diag-
nostiques des EMNC. Jusqu’à 32 % des épilepsies qui débutent
chez le sujet âgé prennent la forme d’un état de mal ou de crises en
série [14, 62] .
[63]
États de mal convulsivants
L’incidence est de trois à dix fois celle de l’adulte jeune, esti-
mée à 15,5 sur 100 000 entre 60 et 69 ans et à 26 sur 100 000
après 80 ans. Les causes sont dans un ordre de fréquence les
AVC à la phase aiguë ou chronique (52,3 %), les désordres
métaboliques (22,3 %), les sevrages médicamenteux (9,6 %), les
démences (9,3 %), les traumatismes (9,3 %), les infections soit sys-
témiques (6,3 %), soit du système nerveux central (2,3 %), l’alcool
(8,6 %), l’hypoxémie (5,3 %) et sans cause retrouvée (4,6 %).
Le diagnostic clinique est facile devant l’existence d’une acti-
vité motrice tonique et/ou clonique continue ou intermittente,
s’accompagnant d’une altération marquée de la conscience et/ou
d’un coma. Le profil d’expression clinique suit un ordre chro-
nologique : en début d’état de mal, des crises tonicocloniques
individualisables se répètent avec une fréquence variable, puis
sont observés un allongement de la phase tonique et une raré-
faction des secousses, des troubles végétatifs, puis un état de mal
« larvé » qui traduit l’aggravation de la souffrance cérébrale. À ce
stade, les convulsions deviennent irrégulières et intermittentes,
parfois très discrètes, alors que l’EEG confirme la persistance de
l’activité épileptique. Le pronostic global dépend de la cause de
l’EMC, de sa durée et de l’âge du patient. Le taux de mortalité
global d’un EMC est de 13 % chez l’adulte jeune et atteint 38 %
chez les sujets âgés entre 60 et 79 ans pour dépasser 50 % après
80 ans. La mortalité est maximale en cas d’état de mal réfractaire
après 75 ans. Le pronostic fonctionnel à long terme est mauvais

EMC - Neurologie 7
17-044-O-15  Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences
et la mortalité à dix ans est de 82 % après 65 ans contre 32 % chez
les sujets plus jeunes [64] .
[65]
États de mal non convulsivants
Les EMNC correspondent à une condition fixe ou intermit-
tente d’activité épileptique clinique sans signes moteurs patents,
concomitante d’une activité critique sur l’EEG. On distingue les
EMNC généralisés et les EMNC focaux. En pratique, le problème
du diagnostic se pose devant tout coma inexpliqué ou devant
tout état confusionnel sans cause patente qui doit conduire à
réaliser un EEG pour objectiver l’activité épileptique. L’incidence
est estimée à 14 sur 100 000 par an chez le sujet âgé. Trois
formes principales ont été décrites : les tableaux de confusion
inexpliquée ; les manifestations atypiques subtiles (clignements
des paupières répétées, déviation oculaire, myoclonies périorales
discrètes, agitation, léthargie, trouble du langage, troubles de
l’humeur ou présentation mimant un AVC) ; les manifestations
typiques (automatismes gestuels ou oroalimentaires, mâchon-
nements, plafonnement oculaire, généralisation secondaire ou
précession des symptômes par une crise généralisée). L’EEG
montre des activités rythmiques paroxystiques focales non réac-
tives ou des anomalies épileptiques bilatérales à prédominance
antérieure dans les EMNC généralisés. Le bilan recherche un
sevrage en psychotropes (benzodiazépines) ou l’introduction d’un
médicament proconvulsivant, évalue l’état ionique et métabo-
lique, et l’imagerie précise l’existence d’une lésion cérébrale. La
survenue d’un état d’absence de novo est caractéristique des sujets
âgés dépourvus d’antécédents épileptiques qui sont soumis à des
facteurs de provocation toxiques ou métaboliques. Cliniquement,
il est observé une confusion mentale d’intensité variable, allant
du simple ralentissement subjectif de l’efficience intellectuelle
jusqu’à la stupeur tandis que l’EEG enregistre des décharges cri-
tiques généralisées. Les facteurs médicamenteux [66] en cause sont
les psychotropes, avec par ordre de fréquence les benzodiazépines
(prise chronique ou sevrage), les neuroleptiques, les antidépres-
seurs tricycliques, les barbituriques, le lithium, le méprobamate,
la viloxazine, la méthaqualone, les inhibiteurs de la monoamine-
oxydase, le valproate et la carbamazépine. Les molécules non
psychotropes impliquées sont la théophylline, la ciclosporine,
le baclofène, la metformine, la cimétidine, l’isofamide, la cefta-
zidime et les diurétiques. Des facteurs favorisants métaboliques
isolés ou associés aux facteurs toxiques doivent être recher-
chés : hyponatrémie, hypocalcémie, hypoglycémie et insuffisance
rénale chronique. Au cours de l’EEG qui établit le diagnos-
tic, l’injection intraveineuse d’une benzodiazépine (clonazépam
0,5 mg) ou midazolam par voie intravaineuse 0,075 mg/kg ou
5 mg par voie intramusculaire ou 10 mg endobuccal normalise
l’EEG et supprime la confusion, réalisant un véritable test diag-
nostique. La mortalité moyenne toutes causes confondues est de
22,5 % [67] mais le pronostic est fonction du degré d’altération
de la conscience et de la cause sous-jacente. Les EMNC de type
absence sur sevrage cèdent sans récidive après l’administration
d’une benzodiazépine et ne nécessitent pas de traitement au long
cours.
 Épilepsie et syndromes
démentiels
L’épilepsie est souvent sous-diagnostiquée du fait de ses particu-
larités sémiologiques et de la pathologie démentielle sous-jacente,
considérée comme responsable de l’ensemble des symptômes.
L’épilepsie qui survient au cours de l’évolution d’un syndrome
démentiel aggrave le déclin cognitif, la perte d’autonomie et aug-
mente la mortalité. Il est important de la diagnostiquer.
Épidémiologie
L’association entre crises épileptiques et démences de toute
nature (maladie d’Alzheimer à début précoce ou tardif, démence
vasculaire, démence mixte, maladie à corps de Lewy diffus,
démence parkinsonienne, démence frontotemporale) (n = 81 192)
8 EMC - Neurologie
a été évaluée dans un registre prospectif suédois par comparaison
avec des sujets contrôles non déments appariés (n = 223 933) [68] .
Une augmentation du risque (hazard ratio [HR]) est observée dans
toutes les démences : maladie d’Alzheimer de début précoce (HR :
5,83 ; IC 95 % : 4,66–7,28) ; maladie d’Alzheimer de début tar-
dif (HR : 1,92 ; IC 95 % : 1,65–2,24) ; démence vasculaire (HR :
2,61 ; IC 95 % : 2,27–2,99) ; démence mixte (HR : 2,16 ; IC 95 % :
1,84–2,54) ; démence à corps de Lewy diffus (HR : 3,11 ; IC 95 % :
2,09–4,62) ; démence parkinsonienne (HR : 3,79 ; IC 95 % :
2,48–5,79) ; démence frontotemporale (HR : 2,75 ; IC 95 % :
1,70–4,45). L’augmentation du risque dans les démences parkinso-
niennes, notion nouvelle, a été confirmée dans une étude anglaise
portant sur de grands effectifs [69] . Les démences vasculaires sont
également à risque de développement d’une épilepsie. Une étude
cas témoins anglaise [70] a montré que parmi 7086 cas avec mala-
die d’Alzheimer et 4438 cas avec démence vasculaire (comparés à
11 524 témoins appariés selon l’âge et les comorbidités mais sans
démence), le risque de crises épileptiques est de 5,6 sur 1000 per-
sonnes par an (IC 95 % : 4,6–6,9) pour la maladie d’Alzheimer
et 7,5 sur 1000 personnes par an (IC 95 % : 5,7–9,7) pour les
démences vasculaires contre 0,8 sur 1000 personnes par an pour
les témoins.
Le nombre de personnes âgées de plus de 80 ans va tripler entre
2017 et 2050. La prévalence de la maladie d’Alzheimer augmente
avec l’âge : elle passe de 0,6 % entre 65 et 69 ans à 22,2 % à 90 ans et
au-delà [71] . La prévalence double tous les cinq ans entre les âges
de 50 et 80 ans [71] . Les projections réalisées à partir du registre
des AVC de Dijon [72] estiment qu’en 2030 les AVC des sujets
âgés auront progressé de 65 % par rapport à la période actuelle.
Comme la maladie d’Alzheimer et les AVC sont deux facteurs de
risque majeurs d’épilepsie qui peuvent de surcroît être associés,
l’incidence de l’épilepsie risque d’augmenter considérablement
dans un futur proche [72] .
Maladie d’Alzheimer
C’est la démence la plus à risque de crises épileptiques. Les crises
peuvent précéder l’apparition de la démence, posant la question
du rôle épileptogène de la protéine ␤-amyloïde qui s’accumule
dans le cerveau plus de dix ans avant les symptômes cognitifs [73] .
L’estimation moyenne est que 10 à 22 % des maladie d’Alzheimer
sont associées à des crises mais ce taux peut monter jusqu’à
64 % quand les patients sont soigneusement monitorés [74] . Les
myoclonies en rapport avec l’hyperexcitabilité corticale concer-
nent de 7 à 10 % des patients en moyenne et jusqu’à 80 % aux
stades les plus avancés de la maladie. Les crises et les myoclonies
sont plus fréquentes dans les formes génétiques (mutation des
gènes APP, PSEN1, PSEN2) de maladie d’Alzheimer qui débutent
avant 65 ans, groupe où sont observés 45 % de crise et 36 % de
myoclonies [75] .
Sémiologie des crises
Les crises les plus fréquentes sont des crises focales sans
signes moteurs avec altération de la conscience impliquant
l’hippocampe [76] : crises amnésiques, sensation de déjà vu, arrêt
du langage, fixité du regard, symptômes émotionnels incongrus,
sensation épigastrique ascendante ou goût métallique dans la
bouche. Le diagnostic est facilité quand il s’agit d’événements
stéréotypés et récurrents, surtout en cas de concomitant EEG. Le
diagnostic est difficile quand les symptômes sont atypiques et peu
spécifiques : fluctuation de l’état cognitif ou syndrome confusion-
nel prolongé. L’EEG standard ne montre des activités épileptiques
que chez 30 % des sujets qui font des crises, le plus souvent
multifocales, mais le rendement est amélioré par la réalisation
d’EEG prolongés d’une à deux heures incluant un fragment d’EEG
de sommeil qui peuvent détecter des anomalies épileptiques, y
compris chez les personnes qui ne font pas de crises cliniques [77] .
Cette dernière constatation a conduit à mettre en place des essais
thérapeutiques (encore non publiés) pour évaluer l’effet d’un trai-
tement préventif par lévétiracétam (cf. infra) chez les patients
sans crises épileptiques cliniques qui présentent des anomalies à
l’EEG.

Hypothèses physiopathologiques
Des crises sont observées chez les souris qui surexpriment le ou
les gènes APP et PSEN1. Les protéines ␤-amyloïde et tau sont clai-
rement impliquées dans l’épileptogenèse [74] . L’hyperexcitabilité
des réseaux neuronaux dans la maladie d’Alzheimer serait la
conséquence du fonctionnement aberrant de circuits impac-
tés par les dépôts d’APP et de ses métabolites, notamment
A-␤. L’apolipoprotéine E4, un facteur de risque de mala-
die d’Alzheimer, renforce l’hyperexcitabilité dans les modèles
animaux en réduisant l’activité GABAb des interneurones hip-
pocampiques inhibiteurs en fonction de la charge en protéines
tau [78] . Chez l’homme, un modèle explicatif putatif fait inter-
venir en premier les dépôts de protéine ␤-amyloïde au sein des
plaques à l’origine d’une hyperexcitabilité hippocampique et des
troubles cognitifs prédémentiels, puis l’accumulation de protéine
tau aboutit à la phase d’état de la démence [79] .
Conséquences des crises sur la maladie
d’Alzheimer [80]
Les conséquences des crises convulsives sur la démence sont
nombreuses : aggravation des troubles cognitifs en particulier
langagiers, mais aussi de la perte d’autonomie conduisant à
l’institutionnalisation ; augmentation de la mortalité et de la mor-
bidité (chutes, fractures, hématomes intracérébraux, confusion
prolongée). De plus, les sujets âgés atteints de démence sont plus
vulnérables aux effets secondaires des médicaments antiépilep-
tiques.
 Comorbidités somatiques,
cognitives et psychiatriques
chez le sujet âgé
Depuis la nouvelle classification des syndromes épileptiques [1] ,
l’évaluation systématique des comorbidités fait partie intégrante
du bilan d’une épilepsie.
Comorbidités somatiques
Une comorbidité somatique plus importante chez les personnes
épileptiques a déjà été observée quel que soit l’âge [81] . Les don-
nées issues de l’étude de la cohorte des vétérans âgés traités par
antiépileptiques, rassemblant plus de 500 patients [82] , illustrent
l’importance du problème de la comorbidité : 64 % des patients
de la cohorte étaient hypertendus, 52 % avaient des antécédents
d’AVC, 49 % une cardiopathie, 27 % un diabète et 22 % un cancer.
De plus, 35 % des patients avaient un trouble cognitif modéré (les
patients atteints de maladie d’Alzheimer étaient exclus de l’étude).
Comorbidités cognitives
Une étude neuropsychologique [83] dans l’épilepsie débutante
après 65 ans a été réalisée chez 257 patients d’une moyenne d’âge
de 71,5 ans avant la mise sous traitement, qui ont été comparés
à 689 sujets âgés sans crises. Cette étude a révélé que 58 % des
patients avaient une plainte mnésique et des troubles dysexécu-
tifs [83] dont 43 % de troubles marqués. Les facteurs associés étaient
les antécédents neurovasculaires (un tiers avaient une séquelle
d’infarctus cérébral et un autre tiers des antécédents cardiovas-
culaires), les autres comorbidités neurologiques et un surpoids. Il
est donc important de disposer d’une évaluation cognitive avant
toute mise sous traitement pour disposer d’une ligne de base. Glo-
balement, les sujets qui débutent une épilepsie ont des troubles de
la mémoire visuelle et verbale à court et long terme, des troubles
exécutifs, attentionnels et une moins bonne vitesse de traitement
de l’information, ainsi qu’un oubli accéléré quand l’encodage est
préservé [76] . Une question actuellement débattue (revue in [84] )
est de savoir si l’existence d’une épilepsie, quel que soit l’âge,
accélère le déclin cognitif. Pour certains, l’atteinte cognitive est
la conséquence de l’accumulation des lésions chroniques respon-
EMC - Neurologie
Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences  17-044-O-15
sables de l’épilepsie, des conséquences des crises ou des deux ;
pour d’autres, une lésion initiale (AVC, traumatisme, etc.) fragi-
lise le cerveau qui va suivre la pente d’un vieillissement normal
avec l’âge mais en partant avec moins de réserve cognitive, expli-
quant l’apparition plus précoce de troubles cliniques. Dans ce
contexte, l’apparition d’une épilepsie réduirait encore la réserve
disponible en réalisant une deuxième agression cérébrale. Ces
travaux montrent que les relations entre épilepsie et troubles
cognitifs/démence sont bidirectionnelles : l’existence de troubles
cognitifs et/ou d’une démence facilite l’apparition d’une épilepsie,
l’existence d’une épilepsie favorise l’apparition de troubles cogni-
tifs et/ou d’une démence [85] . L’épilepsie serait un symptôme parmi
d’autres témoignant d’un trouble sous-jacent plus global, asso-
ciant en proportion variable lésions cérébrovasculaires, troubles
cognitifs et troubles dépressifs [85] .
Comorbidités psychiatriques
À côté des antécédents neurovasculaires, un abus de substances,
un trouble psychotique, un trouble bipolaire, une schizophrénie
ou une dépression étaient significativement associés au dévelop-
pement d’une épilepsie chez des sujets âgés de plus de 60 ans aux
États-Unis [49] .
 Essais thérapeutiques
dans l’épilepsie du sujet âgé
Deux méta-analyses ont été publiées en 2019 [86, 87] . L’une [86] a
examiné tous les essais contrôlés randomisés publiés pour le traite-
ment en monothérapie dans l’épilepsie débutante du sujet âgé en
évaluant l’efficacité et les sorties d’essai (toutes causes confondues)
à six mois et 12 mois, ainsi que les sorties d’essai à 12 mois pour
effets indésirables. Cinq essais regroupant 1425 patients ont étu-
dié sept antiépileptiques (AE) (carbamazépine [CBZ], gabapentine
[GBP], lacosamide [LAC], lamotrigine [LTG], lévétiracétam [LEV],
phénytoïne [PHT], acide valproïque [VPA]). Il n’y a pas de dif-
férences d’efficacité entre les molécules à six et 12 mois mais la
tolérance est variable selon les molécules. Lacosamide, lévétira-
cétam et lamotrigine sont les trois molécules pour lesquelles le
rapport efficacité/tolérance est le meilleur.
Une autre méta-analyse [87] a évalué l’ensemble des essais
randomisés ou quasi randomisés disponibles en incluant les poly-
thérapies, passant en revue dix études regroupant 1999 patients
et 12 AE. En cas de monothérapie insuffisante, l’adjonction de
topiramate à la dose de 50 mg ou de 200 mg s’avère supérieure
à l’adjonction de placebo. Les analyses des études de phase III
en sous-groupes restreints aux sujets âgés montrent l’efficacité du
brivaracétam et du pérampanel mais les données actuelles de la lit-
térature ne permettent pas de proposer un schéma thérapeutique
consensuel.
Il est aujourd’hui largement admis que, si les antiépileptiques
de première génération ne sont pas moins efficaces que les « nou-
veaux » AE, ils sont beaucoup moins bien tolérés et que les effets
cognitifs délétères et l’effet inducteur enzymatique du phénobar-
bital (PB), de la CBZ et de la PHT limitent leur utilisation chez
les sujets âgés [88] . Le VPA peut générer un tremblement, des
signes extrapyramidaux et une altération cognitive de manière
imprévisible et sa prescription éventuelle doit être soigneusement
monitorée [89] . Une revue Cochrane a été conduite pour le traite-
ment de l’épilepsie dans la maladie d’Alzheimer pour conclure
que les données permettant de conseiller une molécule étaient
encore insuffisantes [90] . Un seul essai comportant 95 patients et
comparant LTG, LEV et PB est acceptable méthodologiquement.
Les trois molécules sont efficaces de manière équivalente, le LEV
améliore la cognition mais exerce des effets négatifs sur l’humeur,
la LTG améliore l’humeur mais est délétère pour la cognition, le
PB est délétère pour l’humeur et la cognition [90] .
Une méta-analyse effectuée dans l’épilepsie vasculaire montre
que les données scientifiques sont encore insuffisantes puisque
seuls deux essais sont disponibles, l’un comparant LEV à CBZ,
l’autre la LTG à CBZ. L’efficacité des trois molécules est similaire
mais le LEV et la LTG sont mieux tolérées [91] .
9
17-044-O-15  Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences
 Qualité de vie dans l’épilepsie
du sujet âgé
Une revue systématique des études sur la qualité de vie (QOL)
de la personne âgée épileptique [92] montre que les études sont
rares et de qualité souvent insuffisante. La qualité de vie évalue
plusieurs dimensions : santé physique, bien-être psychologique,
degré d’autonomie, relations sociales, environnement et richesse
de la vie intérieure. L’objectif de la revue était de déterminer si
la qualité de vie des personnes épileptiques âgées était la même
que celle des personnes épileptiques plus jeunes, de préciser les
dimensions les plus impactées par l’épilepsie et les facteurs qui
affectaient le plus la QOL. Dix études de qualité méthodologique
variable ont été analysées avec une grille standardisée. Les résul-
tats principaux sont les suivants : la qualité de vie globale des
personnes âgées épileptiques est mauvaise, les quatre dimensions
les plus altérées sont la santé physique, l’état psychologique, la vie
sociale et l’autonomie. Sur la QOLIE-31, la plainte la plus signi-
ficative concerne l’item énergie/fatigue. Les comparaisons entre
sujets âgés et plus jeunes ne sont pas concluantes. Les prédicteurs
d’une mauvaise QOL sont la fréquence des crises, le nombre de
comorbidités et la dépression. Il n’est pas prouvé que le degré
d’autonomie, les effets indésirables des AE, la stigmatisation ou
la durée de l’épilepsie soient des facteurs déterminants [92] . Une
étude qualitative par interviews en tête-à-tête a évalué l’impact
psychosocial d’une épilepsie débutant après 65 ans, comparée à
celle débutant avant 65 ans [93] . L’épilepsie débutant après 65 ans
altère plus la qualité de vie, les déterminants étant les comorbi-
dités, les changements des habitudes de vie, l’impact physique et
émotionnel du diagnostic, le partage d’informations, la tolérance
des AE et la stigmatisation.
 Prise en charge des épilepsies
du sujet âgé
Le risque de récidive après une première crise spontanée n’est
pas différent après 65 ans par rapport à une population plus
jeune [94] . Les facteurs de récidive sont l’existence d’une lésion
cérébrale épileptogène, l’existence de crises nocturnes, la présence
d’anomalies EEG, le type focal des crises, un examen neurologique
anormal, mais l’âge n’est pas un facteur de risque en lui-même.
À l’issue de l’étape diagnostique, le diagnostic de crise épi-
leptique doit être certain, la cause de l’épilepsie précisée et
l’évaluation des comorbidités réalisée.
La décision de prescrire un traitement antiépileptique ne peut
qu’être individualisée. Elle dépend de plusieurs paramètres en
situation d’interaction : la situation épileptologique ; les comor-
bidités ; les considérations pharmacocinétiques ; les interactions
médicamenteuses ; les effets secondaires ; l’évaluation prédictive
de l’observance. En cas de décision de prescription, la nature
purement symptomatique du traitement, les modalités de dépis-
tage des effets secondaires et la nécessité d’une bonne observance
doivent être explicitées.
Situation « épileptologique »
Une crise symptomatique est traitée par la suppression de sa
cause et ne nécessite pas de traitement au long cours. En l’état
actuel des connaissances, une prescription prophylactique en
l’absence de crises épileptiques patentes n’est pas indiquée. Les
essais du LEV dans la maladie d’Alzheimer sans crises cliniques
mais avec anomalies épileptiques sur l’EEG prolongé ne sont pas
encore publiés (revue in [84] ). Après une première crise liée à une
lésion cérébrale épileptogène (par exemple, séquelle d’AVC), un
traitement peut être initié sans attendre.
Comorbidités
Le choix d’un antiépileptique doit tenir compte de
l’aggravation possible d’une pathologie associée, parfois de
10
manière indirecte : une prise de poids liée au traitement peut
faire décompenser une insuffisance cardiaque. De manière géné-
rale, l’existence d’une affection somatique chronique (anémie,
insuffisance respiratoire ou cardiaque) majore la fréquence des
effets indésirables des antiépileptiques.
Données pharmacologiques
Une attention particulière doit être apportée aux problèmes
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La physiologie de
la plupart des organes est modifiée par l’âge [95] , mais les infor-
mations disponibles sur l’amplitude des modifications et leurs
conséquences pharmacocinétiques sont rares [96] . La prescription
de gros comprimés doit tenir compte des possibilités de dégluti-
tion et l’intégrité des capacités d’absorption digestive doit être
évaluée. La diminution des concentrations d’albumine sérique
chez le sujet âgé volontiers dénutri peut augmenter la fraction
libre des médicaments fixés aux protéines (PHT, VPA) et le volume
de distribution du principe actif peut être considérablement modi-
fié par rapport aux sujets jeunes. La réduction avec l’âge de
la filtration glomérulaire nécessite d’ajuster la dose des médica-
ments à élimination rénale (GBP, LEV, LAC) [97] . Le métabolisme
hépatique est modifié par l’âge, les pathologies associées et les
comédications. De manière générale, des posologies réduites de
moitié par rapport à un sujet jeune permettent de limiter la toxi-
cité et les effets indésirables sans remettre en cause l’efficacité.
Polythérapie et interactions
médicamenteuses
Le nombre de coprescriptions augmente avec l’âge chez les per-
sonnes épileptiques et passe de 2,41 en moyenne chez les hommes
âgés de 18 à 34 ans à 7,67 chez les hommes âgés de plus de 85 ans
(respectivement de 4,04 à 7,05 chez les femmes) (n = 11 188) [98] .
Les médicaments les plus coprescrits qui génèrent des interactions
potentielles sont les statines qui inhibent les réductases, les blo-
queurs des canaux calciques et les inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine [98] . Le problème pratique le plus important reste celui
de l’induction enzymatique hépatique : le PB, la PHT et la CBZ aug-
mentent le métabolisme des médicaments associés et le risque de
toxicité. Il est par exemple difficile d’ajuster la posologie de la war-
farine avec les inducteurs alors qu’elle est coprescrite chez plus de
10 % des patients dans l’étude de Gidal et al. [98] . Les statines sont
métabolisées dans le foie et peuvent interagir avec les antiépilep-
tiques [99] . Les effets délétères osseux des antiépileptiques sont bien
connus, avec un risque accru d’ostéomalacie et de fractures [34] . Les
effets cognitifs non spécifiques (ralentissement cognitif, sédation,
confusion) sont imprévisibles et potentialisés par la polythéra-
pie. Enfin, un risque spécifique d’hyponatrémie avec la CBZ et
l’oxcarbazépine doit être considéré en cas d’introduction d’un
traitement diurétique [34] . Les AE inducteurs ont également été
incriminés dans l’augmentation du risque vasculaire [100] .
Observance
Une étude a estimé l’observance des antiépileptiques chez les
sujets âgés (n = 1278) pendant une période d’un an [101] . Un score
d’observance (MPR = nombre de jours d’approvisionnement en
médicament / nombre de jours dans la période) a été calculé en
définissant la mauvaise observance par un MPR inférieur à 0,8 ;
41 % des 1278 patients n’étaient pas observants. Des crises sont
survenues chez 12,1 % des non-observants contre 8,2 % chez les
observants (p = 0,02).
 Comment faire en pratique
quotidienne ?
L’approche pratique est différente selon que le sujet âgé est
autonome et en bonne santé, fragile ou dément. La première
étape consiste à expliquer le diagnostic, à rassurer, à détailler
les mesures de sécurité (préférer les douches aux bains), à
EMC - Neurologie

évaluer les effets potentiellement délétères d’une récidive des
crises sur l’autonomie du patient. Il convient notamment de
discuter clairement des situations de la vie quotidienne : dépla-
cements, conduite automobile. La prise en charge nécessite donc
d’impliquer, outre le patient, la famille, le personnel infirmier, les
travailleurs sociaux, le médecin traitant et les différents spécia-
listes médicaux [34] .
En cas d’épilepsie avérée, l’introduction d’un AE est indi-
quée [3, 84] . Le choix d’une molécule repose sur une évaluation
au cas par cas, en tenant compte de l’état clinique du patient
(autonome, fragile, dément), à domicile ou en institution, des
comorbidités, des interactions potentielles et de l’observance pos-
tulée (principalement dépendante de l’état cognitif du patient,
de sa bonne compréhension du problème et du soutien de
l’entourage). La LTG ou le LEV sont actuellement considérés
comme les monothérapies de première intention. La règle de base
est de débuter à dose basse (la moitié de la dose de l’adulte jeune)
et d’augmenter lentement la posologie : start low and go slow [34] .
La dose d’entretien de la LTG est de 100 mg par jour (50 mg × 2).
Lors de la titration, le risque principal est celui d’une mauvaise
tolérance cutanée et d’une sédation imprévisible. Les effets secon-
daires les plus fréquents en période d’entretien sont les céphalées
et l’insomnie. Le métabolisme est hépatique. La dose cible du
LEV est de 1000 mg par jour (500 mg × 2). La titration peut être
rapide (une semaine à 15 j), il n’y a pas d’interactions, le méta-
bolisme est rénal. Une sédation et des troubles du comportement
peuvent survenir. Une molécule mal tolérée doit être substituée.
Une monothérapie inefficace peut être remplacée par une autre
“ Point fort
Bilan d’une épilepsie du sujet âgé
• La crise est-elle symptomatique d’une agression céré-
brale ou générale aiguë ? Dans l’affirmative, traiter la
cause.
• Suspicion d’épilepsie débutante, bilan de première
intention :
◦ préciser la sémiologie des crises (classification inter-
nationale),
◦ anamnèse et recueil des antécédents médicaux et chi-
rurgicaux,
◦ examen neurologique et général complet, tempéra-
ture, évaluation cognitive de débrouillage (MMS),
◦ liste des traitements : molécule épileptogène récem-
ment introduite, sevrage récent (benzodiazépines),
interactions médicamenteuses,
◦ consommation avérée ou cachée de toxiques (alcool),
◦ bilan biologique (ionogramme, numération formule
sanguine, plaquettes, fonction rénale, bilan hépa-
tique, bilan endocrinien, glycémie, bilan lipidique,
bilan phosphocalcique, magnésium, ammoniémie,
protéine C réactive, électrophorèse des protides),
◦ imagerie cérébrale : IRM sans injection examen de
référence. Le scanner cérébral peut suffire s’il montre
une cause patente (séquelle d’AVC),
◦ ECG,
◦ électroencéphalogramme standard (au laboratoire
d’EEG, dans de bonnes conditions techniques) ;
• Si le bilan de première intention est normal, explorations
complémentaires orientées par le tableau clinique :
◦ IRM cérébrale avec injection,
◦ bilan neuropsychologique spécialisé,
◦ ponction lombaire,
◦ auto-immunité (sang LCS),
◦ EEG de longue durée, EEG de sommeil, polygraphie
de sommeil.
EMC - Neurologie
Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences  17-044-O-15
monothérapie avant d’envisager une bithérapie. Le traitement
doit être pris de manière prolongée. Une surveillance clinique
régulière de l’efficacité et de la tolérance doit être organisée.
Un contrôle soigneux des facteurs de risque vasculaire est préco-
nisé dans tous les cas [76] . Une chirurgie de l’épilepsie est possible
chez le sujet âgé dans des indications bien posées avec une effica-
cité et une morbidité acceptables [16, 84] .
 Particularités de la prise
en charge du sujet dément
Une crise symptomatique aiguë (cause métabolique ou toxique)
implique de contrôler sa cause mais ne nécessite pas la mise en
route d’un traitement antiépileptique. Les données scientifiques
guidant le traitement sont encore insuffisantes chez le sujet âgé
atteint de démence [90] mais le LEV est la molécule préconisée
en première intention. Les benzodiazépines ne sont pas recom-
mandées compte tenu de leurs effets secondaires néfastes sur la
cognition. Le VPA est encore largement utilisé en France compte
tenu de sa réputation de bonne tolérance et d’absence d’effet
inducteur enzymatique. Sa prescription doit faire l’objet d’une
surveillance clinique rapprochée compte tenu d’effets secondaires
potentiels chez le sujet âgé : troubles cognitifs, syndrome extra-
pyramidal [89] parfois d’apparition insidieuse ou retardée. La LTG
peut entraîner des troubles comportementaux et une agressivité
chez le sujet dément, à ne pas attribuer à tort à la détérioration
sous-jacente.
 Conclusion
La prévalence de l’épilepsie augmente avec l’âge, en parallèle
avec les pathologies neurologiques associées (AVC, démences) et
l’augmentation de l’espérance de vie va inéluctablement entraî-
ner une augmentation considérable du nombre de sujets atteints.
Le diagnostic positif de crise est difficile chez le sujet âgé, surtout
lorsqu’il existe un syndrome démentiel associé, justifiant la pour-
suite des travaux collaboratifs entre la neurologie et la gériatrie.
La menace que fait planer la récidive des crises sur l’autonomie et
la difficulté pratique de la prise en charge diagnostique et théra-
peutique témoignent de l’importance d’une approche globale au
cas par cas.
“ Points essentiels
• L’épilepsie du sujet âgé nécessite une prise en charge
spécifique.
• Une première crise sur deux est symptomatique aiguë
et ne nécessite pas de traitement au long cours.
• Les relations entre épilepsie et maladies neurovasculaires
et neurodégénératives sont bidirectionnelles.
• Les maladies neurovaculaires sont la cause la plus fré-
quente de l’épilepsie du sujet âgé.
• En cas d’épilepsie avérée, le traitement peut être prescrit
dès la première crise.
• L’objectif principal de la prise en charge est de préserver
l’autonomie.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
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Service de neurologie et de neurophysiologie clinique, CHU de Tours, U 1253 ibrain Inserm, Université de Tours, 2 bis, boulevard Tonnellé, 37044 Tours
cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : de Toffol B. Épilepsie chez le sujet âgé – épilepsie et démences. EMC - Neurologie 2021;44(1):1-13
[Article 17-044-O-15].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
13
  17-048-A-10

Manifestations neurologiques liées

à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma
virus » type 1 (HTLV-1)
S. Olindo, S. Jeannin, A. Lezin

Résumé : Human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1) est le premier oncorétrovirus humain
découvert en 1980. Son génome comprend trois gènes codant les protéines de structures : gag, pol et
env. Il possède en outre une région pX spécifique qui code les protéines régulatrices tax, rex et HTLV-1
BZip factor. Il infecte préférentiellement les cellules T CD4+ et dendritiques. Un transfert efficace du virus
à partir d’une cellule infectée à une cellule cible peut se produire par une synapse et/ou un biofilm viral.
L’infection est endémique et les modes de contamination interhumains sont : l’allaitement maternel,
les rapports sexuels et les transfusions sanguines. En 1985, l’infection par HTLV-1 fut associée en Mar-
tinique à une myélopathie chronique, la tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy
(TSP/HAM) qui s’exprime par une paraparésie spastique progressive associée à des troubles vésicos-
phinctériens. Les patients TSP/HAM ont une charge provirale sanguine huit fois plus élevée que celle des
séropositifs asymptomatiques et son taux est corrélé à la rapidité d’évolution de la maladie. L’imagerie ne
retrouve habituellement qu’une atrophie médullaire au stade évolué. On considère actuellement que la
TSP/HAM s’intègre dans un complexe neurologique HTLV-1 qui associe diversement des signes de myé-
lite, de polymyosite, de polyneuropathie sensitivomotrice, de dysautonomie, de pseudosclérose latérale
amyotrophique, voire de symptômes encéphaliques. Des manifestations systémiques sont souvent asso-
ciées. Aucun traitement spécifique n’a fait sa preuve et la corticothérapie est toujours utilisée en première
intention. Les mesures symptomatiques sont capitales. La prévention, très efficace, pourrait faire chuter
drastiquement la séroprévalence si elle était appliquée dans tous les foyers géographiques identifiés. De
telles mesures ont récemment montrer une réduction significative des cas de TSP/HAM en Martinique.
© 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : HTLV-1 ; Tax ; HBZ ; TSP/HAM ; Myélite ; Charge provirale

Plan ■ Pathogénie de la « tropical spastic paraparesis/HTLV-1

associated myelopathy » 10
■ Introduction 1 Anatomopathologie des lésions neurologiques dans la « tropical
spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy » 10
■ Virologie du HTLV-1 2 Réponse immune au virus HTLV-1 11
Structure générale du virion 2 Hypothèses physiopathologiques de la « tropical spastic
Organisation du génome 2 paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy » 11
Mécanismes de l’infection virale 3
■ Prévention et traitement 13
Viroépidémiologie 3
Prévention de la transmission de l’infection par HTLV-1 13
■ Épidémiologie clinique 4 Traitement de l’infection par HTLV-1 13
Modes de transmission du HTLV-1 4 Traitements symptomatiques et surveillance du patient TSP/HAM 13
Prévalence et incidence de la « tropical spastic paraparesis/
■ Axes de recherche 15
HTLV-1 associated myelopathy » 4
Facteurs favorisant la « tropical spastic paraparesis/HTLV-1 ■ Conclusion 15
associated myelopathy » 5
■ Complexe neurologique lié au HTLV-1 5
Clinique 5
Explorations complémentaires 7  Introduction
Critères diagnostiques de la TSP/HAM 8
■ Manifestations extraneurologiques 8 Human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1) est le
Manifestations ophtalmologiques 8 premier oncorétrovirus humain découvert aux États-Unis par R.
Syndrome sec oculobuccal 9 Gallo en 1980 à partir d’une culture de lymphocytes T CD4+ .
Atteinte bronchoalvéolaire associée au HTLV-1 10 En 1985, l’infection par HTLV-1 fut associée en Martinique à
Dermatite infectieuse liée au HTLV-1 10 une myélopathie chronique, appelée paraparésie spastique tro-
Autres atteintes systémiques liées au HTLV-1 10 picale (TSP) [1] . En 1986, une équipe japonaise fit les mêmes

EMC - Neurologie 1
Volume 44 > n◦ 1 > janvier 2021
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(20)42774-5
17-048-A-10  Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)
constatations et nomma la maladie HTLV-1 associated myelopa-
thy (HAM) [2] . Finalement, les termes définitifs tropical spastic
paraparesis/ HTLV-1 associated myelopathy (TSP/HAM) furent adop-
tés. HTLV-1 a une distribution géographique constituée de foyers
endémiques et on estime que 20 millions de personnes sont
infectés dans le monde [3] . Moins de 5 % des patients HTLV-1
positifs développeront des troubles neurologiques. La TSP/HAM
est une paraparésie spastique progressive associée à des troubles
vésicosphinctériens [4] . L’évolution s’est précisée ces dernières
années en s’appuyant sur des études transversales [5] et lon-
gitudinales [6] . La progression du handicap est systématique
mais le profil évolutif hétérogène a conduit à identifier des fac-
teurs de mauvais pronostic tels qu’une charge provirale (CPV)
HTLV-1 élevée [7] . On considère actuellement que la TSP/HAM
s’intègre dans un complexe neurologique HTLV-1 qui associe
diversement des signes de myélite, de polymyosite, de polyneu-
ropathie sensitivomotrice, de dysautonomie, de pseudosclérose
latérale amyotrophique, voire de symptômes encéphaliques [8] .
Les manifestations systémiques non neurologiques s’y associent
également avec une fréquence élevée. Les avancées récentes
concernent tous les domaines de l’infection par HTLV-1 : décou-
1
Figure 1. Structure générale de l’human T-cell leukemia/lymphoma virus
1 (HTLV-1). 1. Protéine transmembranaire gp21 ; 2. protéine de sur-
face gp46 ; 3. enveloppe lipidique ; 4. matrice ; 5. capside ; 6. reverse
transcriptase ; 7. nucléocapside ; 8. acide ribonucléique.
5´LTR Génome proviral
U3 R U5
ARN messager
gag pol env
Pro
Pr 55 Gp 62
P19 P24 P15 RT IN Gp46 Gp21
MA CA NC SU TM
HBZ
ARN antisens
2 EMC - Neurologie
verte d’HTLV-1 BZip factor (HBZ) [9] en virologie, des héparanes
sulfates protéoglycanes (HSPG) et de la neuropiline-1 (NRP-1)
dans les mécanismes d’infection virale cellulaire [10] , nouveaux cri-
tères diagnostiques [11] , nouvelle échelle de handicap Instituto de
Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC) [12] et nouvelles pistes thé-
rapeutiques en agissant sur les histones acétyltransférases (HAT)
et les histones désacétylases (HDAC) pour démasquer la latence
virale [13, 14] mais également beaucoup d’espoir dans le dévelop-
pement de thérapeutiques ciblées, prometteuses, par anticorps
monoclonaux [15] , et dans l’application de stratégies efficaces de
prévention de contamination interindividuelle [16] .
 Virologie du HTLV-1
Le virus HTLV-1 appartient à la famille des Retroviridae, à la
sous-famille des Orthoretroviridae et au genre des Deltaretroviri-
dae.
Structure générale du virion [17]
HTLV-1 est un virus enveloppé, d’un diamètre d’environ
100 nm et à génome acide ribonucléique (ARN) monocaténaire
diploïde. L’enveloppe virale est constituée d’une double couche
lipidique d’origine cellulaire. Elle comporte une unité transmem-
branaire (gp21) formant un complexe protéique avec une unité
de surface (gp46). Ce complexe intervient dans l’attachement du
2 virus à la surface de la cellule cible. L’enveloppe est renforcée sur
sa face interne par une matrice (protéines MA) reliée à une cap-
side (protéines CA). L’intérieur de la capside contient le génome
3 soutenu par la nucléocapside (protéine NC) (Fig. 1).
4
Organisation du génome (Fig. 2)
5
Le génome proviral, d’une longueur de 9030–9040 nucléotides
(paires de bases), est caractérisé par la présence à chacune de
6
ses extrémités d’une longue séquence répétitive nommée long
terminal repeats 5 (LTR5 ) et LTR3 . Ces promoteurs LTR sont
7
constitués de deux régions uniques 3 et 5 entre lesquelles est
localisée la région R à séquences répétitives. Entre ces deux LTR
sont localisés trois gènes codants qui sont des cadres ouverts
de lecture ou open reading frames (ORF) : groupe antigène (gag),
polymérase (pol), enveloppe (env) et une région pX, elle-même
8 constituée d’au moins quatre ORF codant entre autres trois pro-
téines majeures tax, rex et HBZ. P40 tax est une protéine clé de
la transcription et réplication virale en facilitant le promoteur
LTR5 . Tax agit par l’intermédiaire de facteurs cellulaires tels que
cyclic AMP-responsive element binding protein (CREB), nuclear factor-
kappa B (NF-␬B) et serum response factor (SRF). L’augmentation
de l’activité transcriptionnelle du NF-␬B aboutit à la transacti-
vation des gènes codant l’interleukine 2 (IL-2), la chaîne alpha
3´LTR Figure 2. Structure moléculaire de l’human T-cell leuke-
mia/lymphoma virus 1 (HTLV-1). LTR : long terminal repeats. Le
U3 R U5 gène gag code la protéine Pr55 elle-même scindée en protéine
de matrice p19 (MA), de capside p24 (CA) et de nucléocapside
p15 (NC). Pol code la reverse transcriptase (RT) et l’intégrase
pX (IN). La protéase (Pro) est codée à cheval sur gag et pol. Env
code une glycoprotéine gp62 scindée en gp46, protéine de
surface (SU), et une protéine transmembranaire gp21 (TM).
P40 Tax pX code les protéines de régulation p40 tax, p27 rex, les pro-
téines accessoires p12, 30 et 13, et HTLV-1 BZip factor (HBZ)
produit par l’acide ribonucléique (ARN) antisens.
P27 Rex
P12
P30
P13
 Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)  17-048-A-10

A B C

Cellule infectée par HTLV-1 Virion HTLV-1

Cellule non infectée par HTLV-1 Biofilm

Figure 3. Modes de transmission de l’human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1) de cellule à cellule.
A. Transmission virale d’un lymphocyte infecté à une autre cellule par l’intermédiaire d’une synapse virologique. Cette synapse fait suite à la polarisation du
réseau de microtubules du cytosquelette de la cellule infectée en direction de la jonction cellule-cellule orientant ainsi le bourgeonnement des virions HTLV-1
vers celle-ci et la fixation des virions à la membrane plasmique de la cellule hôte naïve.
B. Transmission virale de cellule à cellule par l’intermédiaire de biofilms contenant de nombreux amas de particules virales. À la différence de la synapse
virologique, la transmission ne nécessite ni réorganisation du cytosquelette de la cellule infectée, ni polarisation permettant un transfert rapide du virus, même
lors d’un contact éphémère. In vitro, le décrochage mécanique du biofilm réduit le nombre de cellules infectées de plus de 80 %, témoignant d’une grande
efficacité de cette voie de transmission.
C. Transmission virale via des protrusions nommées conduits, constituées de novo à partir de la membrane plasmique par polymérisation de l’actine-F qui
forme des ponts entre les cellules infectées et les cellules cibles. Ces conduits participeraient à stabiliser les contacts entre cellules, et à permettre les échanges
de protéines cytoplasmiques.

du récepteur à l’IL-2, le tumor necrosis factor-alpha (TNF-␣) et le
transforming growth factor-beta (TGF-␤). Tax est impliquée dans la
transformation cellulaire en immortalisant in vitro les lympho-
cytes. Rex augmente l’expression des protéines virales structurales
et enzymatiques en transportant du noyau vers le cytoplasme les
ARN messagers génomiques monoépissés. En l’absence de rex, ces
messagers demeurent dans le noyau pour être dégradés. L’activité
rex inhibe le double épissage de l’ARN messager transcrit à partir
de pX, donc sa propre synthèse ainsi que celle de tax. Ces deux pro-
téines ont ainsi un rôle majeur dans l’équilibre de la transcription
et la réplication virale.
La transcription d’HBZ s’effectue à partir de LTR3 alors que tous
les autres messagers viraux sont transcrits à partir de LTR5 . En
2002, Gaudray et al. [9] ont démontré que l’ARN antisens codé
par l’acide désoxyribonucléique (ADN) proviral était impliqué
dans la production d’une protéine nucléaire appelée HBZ. HBZ
exerce un rôle négatif sur la transcription dépendante de LTR5’et
favorise la latence virale. HBZ est la seule protéine virale encore
présente dans les cellules leucémiques et semble ainsi impliquée
dans la prolifération des cellules infectées [18] . Les protéines Tax et
HBZ sont aujourd’hui considérées comme ayant une implication
majeure dans la réplication virale et la transformation cellulaire.
Alors que HBZ est détectée dans la presque totalité des cellules
mononucléées du sang périphérique des individus asymptoma-
tiques (HA) et des patients ayant un adult T-cell lymphoma (ATL)
ou une TSP/HAM, l’ARN messager de Tax est souvent indétectable.
Mécanismes de l’infection virale [19]
HTLV-1 infecte préférentiellement les lymphocytes T4 in vivo.
Cependant les lymphocytes T CD8+ , les cellules B et les cellules
dendritiques constitueraient également un réservoir viral in vivo.
Tandis que la grande majorité des virus génère des particules
virales libres dans le sang ou les fluides biologiques, l’infection
par HTLV-1 s’effectue, in vivo, par contact entre cellules infectées
et non infectées, le plasma n’étant pas contaminant. Trois modes
de transmission de cellules infectées à cellules non infectées sont
identifiés, par synapse virologique, conduit cellulaire et biofilm
(Fig. 3).
HTLV-1 pénètre dans les cellules cibles suite à des interac-
tions spécifiques entre la glycoprotéine de l’enveloppe virale et
les récepteurs cellulaires. Sont impliqués dans ces interactions :
la gp46 qui se fixe à un récepteur cellulaire qui implique un
complexe protéique composé de trois molécules distinctes : les
HSPG, la NRP-1 qui permet l’attachement proprement dit à la cel-
lule, ainsi que le transporteur de glucose de classe 1 (GLUT-1) pour
l’entrée dans la cellule [20] .
Après internalisation du core, l’ARN est rétrotranscrit en ADN
proviral par la reverse transcriptase contenue dans le virion.
La transcription des gènes viraux fait intervenir l’activation
transcriptionnelle des gènes adjacents ainsi que l’activation des
séquences régulatrices du LTR en 5 .
À l’exception de la phase de primo-infection, la multiplication
du virus se fait principalement sous sa forme provirale lors de la
division mitotique de la cellule infectée. Ce mécanisme original
n’utilise pas la reverse transcriptase mais les ADN polymérases cellu-
laires. C’est ce qui expliquerait la très grande stabilité génomique
du virus (par opposition au virus de l’immunodéficience humaine
[VIH]) et l’existence fréquente in vivo de populations clonales de
cellules infectées à tous les stades cliniques de l’infection. Chez
les sujets HA, on considère que moins de 1 % des lymphocytes
CD4+ contiennent du virus, alors que cette charge provirale peut
atteindre 30 % chez les patients souffrant de TSP/HAM.
Viroépidémiologie
Dix à 20 millions de personnes seraient infectées par HTLV-1
dans le monde [3] . Cette répartition est endémique. La séropréva-
lence d’HTLV-1 reste encore très mal connue dans de nombreuses
régions très peuplées comme la Chine, l’Afrique de l’Est et
du Nord. L’infection a une répartition endémique et certaines
régions sont très concernées comme le Japon, certaines régions de
la Caraïbe et une partie importante de l’Amérique du Sud, notam-
ment le Brésil, la Colombie et la Guyane. Des travaux récents
ont retrouvé une séroprévalence particulièrement élevée dans le
centre de l’Australie avec des taux atteignant 45 % dans certaines
communautés [21] . La séroprévalence mondiale de l’HTLV-1 est
extensivement décrite dans un rapport de l’European Center for

EMC - Neurologie 3
17-048-A-10  Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)

Migration des
Australo-Mélanésiens
–300 000 à –100 000 ans

Traite des esclaves

XV–XIXe siècle

Sous-groupe transcontinental Sous-type B : Afrique centrale

Sous-groupe japonais Sous-type C : australo-mélanésien

Sous-groupe ouest-africain Sous-type D, E, F, G : Afrique centrale

Sous-type A : cosmopolite

Figure 4. Viroépidémiologie. Distribution géographique des principaux sous-types moléculaires de l’human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1) et
principales voies de dissémination à travers le monde. Le sous-type A, appelé « Cosmopolite », constitue le groupe de souches virales le plus homogène et
le plus largement distribué de par le monde (Afrique de l’Ouest, Caraïbes, Amérique, Japon). Cette distribution résulte, au moins en partie, des migrations
récentes de populations infectées, en particulier par la traite des esclaves d’Afrique vers les Amériques. Le sous-type B (Afrique centrale) est le plus fréquent
dans différentes régions d’Afrique centrale (République démocratique du Congo, Gabon, Cameroun, République centrafricaine). Le sous-type C (australo-
mélanésien) regroupe les souches les plus divergentes d’HTLV-1 et se retrouve dans les populations de Papouasie-Nouvelle-Guinée et du Vanuatu et parmi
les Aborigènes du centre de l’Australie. Les sous-types D, E, F et G sont plus rares et présents uniquement en Afrique centrale.

Disease prevention and Control (ECDC), accessible sur internet :
https://www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publica
tions/Publications/geographical-distribution-areas-high-
prevalence-HTLV1.pdf.
Sept génotypes moléculaires d’HTLV-1 ont été identifiés [22] et
leurs localisation et prévalence sont esquissées dans la Figure 4.
Simian TLV-1 (STLV-1) présente une très proche homologie
de séquences avec HTLV-1, notamment dans les populations
d’Afrique centrale. Une transmission de STLV-1 du singe à
l’homme est ainsi fortement suspectée [23] .
 Épidémiologie clinique
Modes de transmission du HTLV-1
HTLV-1 est considéré de faible contagiosité.
Il existe trois modes de transmission dont les deux premiers
nécessitent des contacts répétés.
• L’allaitement maternel (transmission verticale) rendrait compte
de 25 % de l’ensemble des infections HTLV-1 [24] . La durée de
l’allaitement est un facteur pronostique essentiel : après six
mois d’allaitement, 10 à 20 % des enfants deviennent séro-
positifs. Les autres facteurs de risque de transmission sont la
concordance mère-enfant human leukocyte antigen (HLA)-I, un
titre d’anticorps et une CPV élevés dans le sang et le lait
maternel [25, 26] et un membre de la fratrie séropositif [27] . La
contamination intra-utérine et lors du péri-partum est excep-
tionnelle (moins de 5 %) [25] .
• La seconde voie de contamination est la voie sexuelle (trans-
mission horizontale) avec une transmission préférentielle de
l’homme vers la femme expliquant l’augmentation de la séro-
prévalence avec l’âge chez la femme. Au sein d’un couple dont
l’homme est séropositif, le risque de transmission à la femme
est de 60 % après 10 ans [28] .
• La troisième voie identifiée est la voie sanguine, par transfusion
de produits cellulaires contenant des lymphocytes T infectés.
Le risque est élevé chez le receveur avec 10 à 50 % de trans-
mission après une transfusion [29] . Le dépistage systématique
des donneurs de sang dans les zones de forte endémie per-
met de minimiser ce risque. La transmission par des seringues
contaminées chez les toxicomanes, bien qu’existante, semble
faible.
Enfin, de rares cas de complications liées au HTLV-1 sont recen-
sés parmi les patients transplantés, soit du fait d’un statut HTLV-1
positif méconnu préexistant chez le receveur soit du fait de gref-
fons infectés. De rares pays incluant la France, le Royaume-Uni et
le Japon dépistent systématiquement les donneurs. En 2016, un
groupe d’experts incite fortement les gouvernements à dépister
systématiquement les donneurs d’organes [30] .
Prévalence et incidence de la « tropical
spastic paraparesis/HTLV-1 associated
myelopathy » [31]
Le risque cumulé au cours de la vie pour un sujet infecté par
HTLV-1 de développer une TSP/HAM varie de 0,3 à 4 % en fonction
des zones d’endémie et du mode de contamination. La prévalence
de la TSP/HAM reste probablement sous-estimée [32] . Son installa-
tion insidieuse, la confusion avec certains diagnostics différentiels
et les zones à pauvre niveau sanitaire dans lesquelles elle se

4 EMC - Neurologie
 Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)  17-048-A-10
“ Point fort
HTLV-1
• HTLV-1 est un rétrovirus à ARN monocaténaire diploïde.
• Il présente sept génotypes moléculaires dont le sous-
type A est le plus répandu.
• Il infecte préférentiellement les lymphocytes
CD4+ CD25+ .
• Son génome proviral est constitué de trois gènes codant
des protéines de régulation : gag, pol, env et d’une région
pX spécifique codant p40 tax, p27 rex et HBZ.
• HBZ favorise la latence virale en inhibant la transcription
des protéines virales à l’origine de la réponse immune.
• HTLV-1 utilise peu la reverse transcriptase et duplique son
génome lors de la mitose cellulaire.
• L’entrée du virus dans la cellule exige des interactions
entre gp46 et les héparanes sulfates protéoglycanes, la
NRP-1 et GLUT-1.
• La contamination virale intercellulaire s’effectue via des
synapses virologiques, des biofilms viraux ou des protru-
sions formant des conduits entre cellule infectée et cellule
cible.
développe sont les principales raisons. De larges cohortes de
patients TSP/HAM ont, cependant, été étudiées dans les zones
d’endémie du HTLV-1 incluant le Japon, les Caraïbes (Jamaïque,
Martinique, Trinidad), l’Amérique du Sud (Brésil, Colombie,
Pérou), l’Afrique centrale et du Sud, l’Iran. Par ailleurs, des cas
sporadiques ont été rapportés dans diverses parties du monde
(Mélanésie, Afrique du Nord et de l’Ouest, Roumanie) dont cer-
tains sont clairement dus à l’accélération des flux migratoires
de ces dernières décennies (France, Royaume-Uni, États-Unis).
L’incidence de la TSP/HAM est difficile à obtenir et s’appuie
sur des données éparses. On rapporte des chiffres pour 100 000
habitants/an de : 0,04 à Kyushu, 1,7 à Trinidad et Tobago, 6,3
à Tumaco (Colombie) et 2 à la fin des années 1990 en Marti-
nique [16] . Quelques études avancent des chiffres de prévalence de
TSP/HAM/100 000 habitants : 8,6 à Kyushu (Japon), 128 à Mahé
(Seychelles), 50 au Zaïre. À l’intérieur d’un pays, la prévalence de la
TSP/HAM augmente avec celle de la séropositivité pour le HTLV-
1, mais cette corrélation est très loin de la linéarité. Au Japon,
la fréquence de la TSP/HAM est de 0,07 à 0,25 % des séropositifs,
environ 2 à 4 % en Martinique, 68 % dans les communautés juives
iraniennes originaires de Mashad.
Facteurs favorisant la « tropical spastic
paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy »
Les facteurs de risque de la TSP/HAM sont encore mal
connus. Tandis que l’ATL survient avec une haute fréquence
(20–25 %) chez les personnes infectées dans l’enfance (péri-
partum, allaitement) [33] , la TSP/HAM se développe surtout
après une transmission à l’âge adulte. Une contamination par
transfusion sanguine ou lors d’une transplantation d’organe [34]
conduirait à un risque élevé de développer la maladie.
Un certain nombre de facteurs tels que la CPV et des facteurs
génétiques de l’hôte liés notamment au système HLA mais égale-
ment ceux propres à HTLV-1 participent à déterminer le risque de
la TSP/HAM.
Les patients TSP/HAM possèdent une CPV six à dix fois plus
élevée que celle des sujets HA [35] . Le développement de la
TSP/HAM serait en partie attribué à une CPV élevée secondaire
à la défaillance du système immunitaire pour contrôler la réplica-
tion et l’expression virale. De façon similaire un taux élevé de CPV
a été noté dans d’autres situations cliniques associées au HTLV-1
telles que les uvéites [36] et les alvéolites [37] .
EMC - Neurologie
Le risque de développer une TSP/HAM est diminué pour les
sujets japonais porteurs des allèles HLA-A*02 et C*w8, eux-mêmes
associés à une faible CPV [38] tandis que les allèles DRB1*0101
et B*5401 augmenteraient ce risque chez les individus HLA-A*02
négatifs. Dans notre population afro-caribéenne, le polymor-
phisme allélique HLA I et II n’est associé ni à la CPV ni au statut
TSP/HAM [39] .
Le polymorphisme génotypique des nucléotides (single-
nucleotide polymorphism [SNP]) situés sur les gènes codant les
cytokines pro-inflammatoires pourrait être associé au développe-
ment de la TSP/HAM. Le SNP-863A du promoteur du gène du
tumor necrosis factor (TNF)-␣, prédisposerait à la TSP/HAM tan-
dis que les SNP-801A de la chimiokine stromal cell-derived factor-1
(SDF-1), -191C de l’IL-15, -634C de l’IL-6 et -592A de l’IL-10 proté-
geraient contre la maladie [40] . Certains polymorphismes des gènes
viraux du sous-groupe A de la protéine tax sont associés au statut
TSP/HAM des patients japonais [40] .
“ Point fort
Épidémiologie du HTLV-1
• HTLV-1 a une distribution endémique. Le Japon et les
Caraïbes sont des foyers de haute prévalence. Les com-
munautés d’Australie centrale ont des séroprévalences très
élevées.
• Dix à 20 millions de sujets sont infectés dans le monde
mais seuls 3 à 7 % développent une complication majeure
(ATL ou TSP/HAM).
• Les modes de transmission sont : allaitement mater-
nel, rapports sexuels et transfusion de produits cellulaires
contaminés.
• L’application de mesure de prévention a conduit à la
réduction des taux de séroprévalence dans les pays à haut
niveau sanitaire.
• L’extension des stratégies et procédures de prévention
est un des éléments-clés de la lutte contre l’infection par
HTLV-1.
• Les facteurs favorisant la TSP/HAM sont : une CPV HTLV-
1 élevée, le statut génétique de l’hôte (SNP et HLA I/II), le
sous-type génétique d’HTLV-1 et la contamination à l’âge
adulte.
 Complexe neurologique
lié au HTLV-1 [41]
Clinique
Le lien entre HTLV-1 et des manifestations neurologiques
réunies sous le terme de « myélite tropicale » a été établi à la
Martinique en 1985 [1] . On parle aujourd’hui de « complexe neu-
rologique lié à HTLV-1 » incluant la TSP/HAM classique mais
également les formes tronquées génito-vésico-sphinctériennes, les
atteintes paucisymptomatiques de myélite, les atteintes neuro-
myopathiques, les dysautonomies, les formes cognitives, ou les
exceptionnelles pseudosclérose latérale amyotrophique ou neu-
romyélite optique.
Des manifestations extraneurologiques de même mécanisme
sont souvent associées, ophtalmologiques, pulmonaires, derma-
tologiques, rhumatologiques ou thyroïdiennes.
« Tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated
myelopathy » [5, 6, 42]
Il s’agit d’une paraparésie spastique le plus souvent lentement
progressive associée à des troubles génitosphinctériens. Des pré-
sentations plus atypiques subaiguës ou avec des aggravations
récurrentes et de longs plateaux évolutifs sont possibles.
5
17-048-A-10  Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)
100
75
DSS 10
Patients (%)
50
DSS 8
DSS 6,5
25
DSS 6
0
0 5 10 15 20 25
Durée d’évolution de la TSP/HAM (années)
Mode de révélation
L’âge moyen d’apparition des premiers symptômes se situe
entre 40 et 55 ans mais des formes pédiatriques ou beaucoup plus
tardives se rencontrent. Dans certaines régions comme en Marti-
nique, les femmes sont 2,5 fois plus concernées que les hommes.
L’installation des troubles est insidieuse, rarement aiguë ou sub-
aiguë. À la Martinique, le délai moyen entre les premiers signes
et le diagnostic est de 5,3 ans. Le symptôme initial est un trouble
de la marche dans 86,2 % des cas, avec raideur des membres infé-
rieurs contraignant la course. L’examen clinique démasque alors
des signes pyramidaux réflexes. Les troubles vésicosphinctériens
sont inauguraux dans 13,8 % des cas. Des troubles sensitifs essen-
tiellement subjectifs associés à des lombalgies sont fréquemment
rapportés dès le début de la maladie.
Symptômes à la phase d’état
Paraparésie spastique. La spasticité peut varier d’une simple
irritation pyramidale se traduisant par des réflexes ostéotendineux
(ROT) vifs, polycinétiques, diffusés à un syndrome pyramidal
bilatéral se caractérisant par une spasticité, volontiers associée à
une trépidation épileptoïde des chevilles et un signe de Babinski
bilatéral. L’hypertonie spastique est souvent sévère et limitée
aux membres inférieurs. Elle entraîne un handicap fonctionnel.
L’atteinte pyramidale aux membres supérieurs se traduit par des
ROT vifs et diffusés associés à un signe de Hoffman sans retentis-
sement fonctionnel.
Le déficit moteur concerne en priorité les muscles proximaux :
moyens fessiers, adducteurs et iliopsoas. Les muscles distaux sont
relativement épargnés à l’exception du triceps sural. Il n’existe
classiquement pas de déficit moteur au niveau des membres supé-
rieurs et un déficit proximal doit faire évoquer une polymyosite
associée.
Troubles vésicosphinctériens. Ils sont, avec la paraparésie
spastique, un symptôme cardinal de la TSP/HAM. Les signes fonc-
tionnels à type de pollakiurie diurne et nocturne, de mictions
impérieuses et de dysurie traduisent une hyperactivité détru-
sorienne ou une dyssynergie vésicosphinctérienne par atteinte
des corps cellulaires de la colonne intermédiolatérale de la
moelle sacrée (2e à 4e segment). Les troubles vésicosphinctériens
favorisent les infections urinaires et l’insuffisance rénale. Ces
complications peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
Les troubles vésicosphinctériens peuvent rester isolés chez 4,3 %
des sujets HTLV-1, constituant des formes tronquées génito-
vésico-sphinctériennes de TSP/HAM [43] . Les femmes semblent
plus concernées par les formes vésicosphinctériennes que les
hommes (84,3 versus 15,7 %) [44] .
En région endémique, les troubles vésicosphinctériens doivent
ainsi faire rechercher une infection par HTLV-1. Chez l’homme,
la dysfonction érectile est toujours associée à la TSP/HAM et son
degré de sévérité est souvent associé à l’amplitude de l’atteinte
motrice [45] . Les dysfonctions sexuelles sont rapportées par 80 %
6 EMC - Neurologie
Figure 5. Évolution du handicap des patients atteints
de tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy
(TSP/HAM) de la cohorte martiniquaise. Courbes de survie
de Kaplan-Meier analysant les délais de passage des patients
atteints de TSP/HAM aux scores de handicap Disability Status
Scale (DSS) 6, 6,5, 8 et 10.
30 35 40
des femmes TSP/HAM [46] . Enfin, une constipation opiniâtre, très
gênante, est fréquemment retrouvée.
Troubles sensitifs. Les symptômes sensitifs subjectifs à type
d’engourdissement, de fourmillement ou de brûlure peuvent être
bruyants et contrastent toujours avec la pauvreté de l’examen sen-
sitif objectif. Ils n’intéressent que les membres inférieurs et sont
au second plan derrière les troubles moteurs. Ils ne sont retrou-
vés que chez 27 à 53 % des patients et peuvent concerner aussi
bien la sensibilité spinothalamique que proprioceptive. Un niveau
sensitif thoracique ou lombaire est admis par certains auteurs et
s’observe surtout dans les rares formes aiguës de TSP/HAM.
Évolution
L’aggravation vers une paraparésie spastique proximale symé-
trique (deux tiers des cas) associée à des troubles vésicosphincté-
riens est généralement la règle. La progression du handicap n’est
pas homogène et on distingue des évolutions lentes ou rapides
et plus rarement des aggravations en « marche d’escalier » avec
des phases de plateau [5, 7, 47] . Des formes subaiguës sont égale-
ment décrites pouvant conduire à une paraplégie complète en
moins de 2 ans [48] . Une étude longitudinale sur 14 ans a permis
de décrire l’histoire naturelle de la progression du handicap sur
une cohorte de 123 patients TSP/HAM martiniquais [6] . Les temps
médians d’atteinte des scores Disability Status Scale (DSS) à 6
(marche avec appui monopodal), 6,5 (marche avec appui bipodal)
et 8 (confiné au fauteuil roulant) étaient respectivement de 6, 13 et
21 ans (Fig. 5). Après 20 ans d’évolution, un quart des patients était
décédé de complications en rapport avec la TSP/HAM : infections
pulmonaires ou urinaires, complications de décubitus ou insuf-
fisance rénale terminale. Les facteurs clinicobiologiques corrélés
à une progression rapide sont les suivants : contamination par
transfusion [49] ou transplantation [48] , âge de début tardif (> 50
ans), délai de diagnostic court (< 3 ans), atteinte précoce du DSS 6
(< 3 ans), polymyosite associée, taux d’immunoglobulines A (IgA)
sérique élevé [47] , CPV supérieure à 10 % des cellules mononucléées
du sang périphérique (CMSP) [7] , forte charge d’ARN messager
tax [50] , taux de néoptérine dans le liquide cérébrospinal (LCS) et
de C-X-C motif chimiokine 10 (CXCL10) sériques élevés [51] .
Certaines échelles de progression du handicap utilisées pour
évaluer la progression de la TSP/HAM sont imparfaites, d’autres
sont en cours d’évaluation. L’échelle d’invalidité d’Osame fut la
première utilisée mais s’applique mal au mode de vie occiden-
tal. Le DSS est très utilisé car parfaitement connu de l’ensemble
des neurologues mais est faiblement sensible aux modifications
du handicap. Les échelles d’Osame et DSS n’évaluent que le
handicap moteur. L’Expanded DSS est plus complète mais déve-
loppée pour la sclérose en plaques (SEP) et peu adaptée à la
TSP/HAM. L’IPEC [12] a été développée récemment et pourrait
s’imposer progressivement comme échelle d’évaluation spécifique
de la TSP/HAM. L’évaluation du temps de marche sur une distance
fixe, très objective, est également souvent utilisée dans les études
thérapeutiques.
 Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)  17-048-A-10
Figure 6. Biopsie musculaire en microscopie optique. Coupe trans-
versale d’une biopsie musculaire chez un patient présentant un tableau
clinique de polymyosite human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1).
Coloration à l’hématéine-éosine montrant un aspect de nécrose-
régénération et un infiltrat cellulaire inflammatoire interstitiel.
Troubles cognitifs
Des troubles cognitifs associant un ralentissement psychomo-
teur, une réduction de la mémoire verbale, un déficit attentionnel
et des capacités visuoconstructives ont été décrits chez les patients
TSP/HAM et à un moindre degré chez les porteurs « asympto-
matiques ». Une association avec une augmentation des taux
plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires (IL-6 et TNF-␣) a
récemment été rapportée [52] . Leur lien avec les hypersignaux
encéphaliques de la substance blanche en imagerie par résonance
magnétique (IRM) n’est pas clairement établi et ne pourrait que
refléter une micro-angiopathie du sujet âgé.
Myopathies inflammatoires associées au HTLV-1
(HAIM)
Les HAIM sont des complications rares. Le tableau est celui
d’une polymyosite ou d’une myosite à inclusion. De rares cas de
dermatomyosites avec ou sans syndrome de chevauchement ont
également été rapportés [53, 54] . La polymyosite HTLV-1 se différen-
cie de la forme idiopathique par un profil évolutif plus insidieux,
des signes de myélite associés très fréquents, un âge de début plus
précoce [55] , une moindre élévation des créatine phosphokinases
(CPK) (entre 3 et 7 fois la normale) et une cortico-sensibilité moins
franche. Ainsi, un déficit moteur des ceintures, particulièrement
des membres supérieurs épargnés dans la myélite, des myalgies
et une élévation des CPK doivent faire évoquer une polymyo-
site associée. Des HAIM isolées ont également été décrites [55] .
Les mécanismes physiopathologiques sont encore débattus mais
probablement différents de ceux de la myélite. Lorsqu’une HAIM
s’associe à une TSP/HAM ou un adult T-cell leukemia/lymphoma
(ATLL), le taux de la CPV est fixé par l’atteinte myélitique ou
lymphomateuse [55] . La HAIM isolée a une CPV basse, compa-
rable à celle du sujet HA. La biopsie musculaire montre des
modifications histologiques architecturales modérées associant
des degrés variables d’atrophie, de fibrose et d’infiltrats inflam-
matoires (Fig. 6). En immunohistochimie, un marquage HLA-DR
est souvent retrouvé. D’autres marquages sont notés : BDCA1,
NK, TNF-␣ endomysial, matrix metalloproteinases (MMP) 2 et 9,
perforine.
Neuropathies périphériques
Saeidi et al. [56] rapportent 30 % d’atteinte neurologique péri-
phérique en association avec la TSP/HAM. Ces polyneuropathies
peuvent être isolées et doivent conduire à un test sérologique en
zone d’endémie [57] . L’atteinte est surtout sensitive et se traduit
par une hypoesthésie en « gants et en chaussettes » et par des
sensations de brûlure des extrémités. L’électroneuromyographie
(ENMG) retrouve une neuropathie axonale, plus rarement démyé-
linisante, sensitivomotrice. La biopsie du nerf sural retrouve des
lésions de dégénérescence axonale et parfois de démyélinisation
segmentaire avec ou sans infiltrat inflammatoire [57] . D’autres
EMC - Neurologie
atteintes, de type mononévritique (paralysie faciale périphérique)
ou multinévritique, par le biais de pachyméningite chronique, ont
également été rapportées.
Autres manifestations neurologiques
Des tableaux d’atteinte de la corne antérieure ont été rap-
portés. Ces « pseudoscléroses latérales amyotrophiques » sont
souvent des formes évoluées de TSP/HAM associées à une neuropa-
thie amyotrophiante des extrémités faisant évoquer le diagnostic
de sclérose latérale amyotrophique. Un tableau d’atteinte de la
corne antérieure associée à des troubles vésicosphinctériens et à
des symptômes sensitifs doit inciter à rechercher une infection
à HTLV-1. Ces formes cliniques sont corrélées, comme l’est la
TSP/HAM, à une CPV sanguine élevée et à la présence d’anticorps
anti-HTLV-1 dans le LCS [58] .
Les manifestations dysautonomiques, à type d’hypotension
orthostatique sévère, d’hypertension artérielle nocturne, de
troubles du rythme cardiaque, sont rapportées chez les patients
TSP/HAM. L’hypotension orthostatique peut nécessiter le recours
à des thérapeutiques vasopressives. La dysfonction cardiaque sym-
pathique serait due à l’atteinte de la moelle thoracique [59] .
Des manifestations plus rares ont été associées à HTLV-1 : une
atteinte inflammatoire opticomédullaire proche de celle observée
dans la neuromyélite optique [60] , une ataxie cérébelleuse avec
down-beating nystagmus [61] . Des tableaux d’encéphalite associée
à HTLV-1 ont été décrits [62] . Ils concernent préférentiellement
les patients atteints de TSP/HAM. Une aggravation des troubles
de la marche et une fièvre précèdent souvent les signes cliniques
d’encéphalite constitués par une altération de la vigilance, une
confusion, des céphalées, des déficits neurologiques focaux et des
crises d’épilepsie. L’IRM est normale ou retrouve des hypersignaux
de la substance blanche en séquence T2 au niveau du cerveau et
de la moelle épinière. Une amélioration sous corticothérapie est
généralement obtenue.
Explorations complémentaires
Examens biologiques
Le diagnostic de TSP/HAM repose sur la détection d’anticorps
spécifiques du HTLV-1 dans le sang et le LCS. La sérologie HTLV-1
est positive en enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) confir-
mée en western blot, plus spécifique. Ce dernier est positif s’il
visualise au moins les bandes p24, p19 et gp46. La sérologie
HTLV-1 est constamment positive dans la TSP/HAM et le taux
d’anticorps sériques est nettement supérieur à celui des sujets HA.
L’étude du LCS est une étape clé dans le diagnostic de la mala-
die : sérologie HTLV-1 positive par définition, pléiocytose modérée
(< 50 cellules/mm3 ) à prédominance lymphocytaire et parfois
lymphocytes activés ou atypiques, protéinorachie normale ou dis-
crètement augmentée dans la moitié des cas (0,5–1 g/l), synthèse
intrathécale en IgG (index de Link > 0,7 et/ou présence de bandes
oligoclonales) chez environ deux tiers des patients TSP/HAM [6] .
La CPV HTLV-I s’exprime en nombre de cellules infectées par le
provirus rapporté au nombre total de CMSP. Un sujet HA n’a géné-
ralement que 0,1 à 1 % des CMSP infectées par le provirus. Elle est
environ huit fois plus élevée chez les patients TSP/HAM et peut
atteindre des taux culminant à 30 ou 40 %. La CPV HTLV-1 est plus
haute dans le LCS que dans le sérum des patients TSP/HAM alors
qu’elle est plus basse chez les HA [63] . En cas de doute diagnostique,
un ratio CPV LCS/CPV sang supérieur à 1 pourrait permettre de
trancher en faveur d’une TSP/HAM.
La numération-formule sanguine est normale. Sur le frottis san-
guin, on peut trouver une proportion de 1 à 20 % de lymphocytes
atypiques à noyau indenté ou convoluté [64] . Un à 5 % des lym-
phocytes sont des cellules ATL-like avec un noyau en forme de
trèfle ou fleur et au cytoplasme hyperbasophile, rarement observés
chez le sujet HA. La vitesse de sédimentation est habituellement
normale mais l’électrophorèse des protéines révèle volontiers une
augmentation polyclonale des gammaglobulines. Une discrète
augmentation des CPK (1,5 à 2 fois la normale) est retrouvée dans
la moitié des cas.
7
17-048-A-10  Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)
Examens électrophysiologiques
• Les études urodynamiques permettent de diagnostiquer et éva-
luer les troubles vésicosphinctériens et sont très informatives
dans les formes vésicosphinctériennes isolées. Elles montrent
une hyperactivité vésicale et une dyssynergie vésicosphincté-
rienne dans respectivement 80 % et 35 % des cas [65] .
• L’électromyographie révèle souvent une neuropathie sensiti-
vomotrice axonomyélinique d’intensité variable. L’examen à
l’aiguille peut montrer des signes de dénervation ainsi qu’une
atteinte myogène. Une dénervation avec activité spontanée
dans les muscles paraspinaux thoraciques bas serait en faveur
d’une TSP/HAM [66] .
• Les potentiels évoqués moteurs détectent un ralentissement de
la conduction motrice centrale [67] préférentiellement à l’étage
de la moelle thoracolombaire.
• Les potentiels évoqués somesthésiques (PES) retrouvent un
allongement du temps de conduction centrale, obtenu par sti-
mulation du nerf sural dans la moitié des cas. Cet allongement
n’est pas corrélé avec les troubles sensitifs, mais l’est fortement
avec le handicap moteur du patient. Les PES des membres supé-
rieurs peuvent être altérés.
• Les potentiels évoqués vestibulaires cervicaux myogéniques
ont récemment confirmé l’atteinte médullaire cervicale haute
paucisymptomatique dans la TSP/HAM, et ont soulevé
l’opportunité de suivre l’évolution de la myélopathie par cette
technique non invasive [68] .
• Les potentiels évoqués visuels sont anormaux dans 30 % des cas
et les potentiels évoqués auditifs plaident pour une extension
supraspinale des lésions dans 25 % des cas.
Examens neuroradiologiques
L’IRM médullaire se révèle habituellement normale au début
de la maladie puis apparaît une atrophie touchant initialement la
moelle thoracique entre T4 et T9. Cette atrophie s’étend ensuite
vers la moelle cervicale pour être panmédullaire dans les der-
niers stades de la myélite [69] (Fig. 7A, B). Les caractéristiques de
l’atrophie permettent de différencier TSP/HAM et SEP dont le site
de prédilection est plutôt l’étage cervical. Plus rarement dans les
formes subaiguës, l’IRM médullaire met en évidence un hypersi-
gnal T2 dorsal diffus [60] (Fig. 8) et de façon exceptionnelle une
prise de contraste focale.
“ Point fort
Explorations complémentaires
• Toute sérologie HTLV-1 positive en Elisa nécessite une
confirmation en western blot, dans le sang comme dans
le LCS.
• La CPV HTLV-1, taux exprimant le nombre de cellules
infectées sur le nombre total de cellules mononucléées,
est élevée dans la TSP/HAM.
• Un ratio CPV LCS/CPV sang supérieur à 1 est en faveur
d’une TSP/HAM.
• L’analyse du LCS montre une réaction lymphocytaire
modérée, une discrète hyperprotéinorachie, un profil
oligoclonal ou un index de Link augmenté mais peut éga-
lement être normale.
• L’IRM médullaire met souvent en évidence une atrophie
de la moelle thoracique dans les formes évoluées.
• L’IRM cérébrale met souvent en évidence des hypersi-
gnaux de la substance blanche profonde (petite SEP).
• Bilan urodynamique, ENMG, biopsie musculaire sont
les autres outils diagnostiques des atteintes du complexe
neurologique.
• Un examen ophtalmologique régulier est indispensable
à la recherche d’uvéite ou de kératite associées à HTLV-1.
8 EMC - Neurologie
Dans près de 80 % des cas, l’IRM de l’encéphale montre des
hypersignaux dans la substance blanche périventriculaire ou pro-
fonde en séquences T2 (Fig. 7C). Les lésions se différencient de
la SEP par leurs petites tailles et l’absence de plage confluente de
démyélinisation périventriculaire [70] .
Examens histologiques
Les biopsies du muscle et plus rarement du nerf peuvent être
proposées lorsque la démarche diagnostique du clinicien l’impose.
Les aspects histologiques ont été décrits (cf. supra).
Critères diagnostiques de la TSP/HAM
Le diagnostic de TSP/HAM repose sur des signes de myélopathie
progressive et la détection d’anticorps anti-HTLV-1 dans le sang et
le LCS. Une CPV HTLV-1 élevée dans le sang circulant et un ratio
CPV LCS/CPV sang supérieur à 1 est en faveur d’une TSP/HAM.
Les critères diagnostiques de la TSP/HAM ont été révisés en
2006 [11] afin d’apporter plus de sensibilité aux critères anté-
rieurs, proposés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en
1989. Ces nouveaux critères assurent trois niveaux diagnostiques :
TSP/HAM définie, probable et possible (Tableau 1).
La grille diagnostique de ces critères insiste sur l’exclusion préa-
lable des autres étiologies de myélopathie, en particulier d’une
compression de la moelle épinière. Dans les populations afro-
caribéenne et asiatique, le canal cervical étroit est très fréquent et
représente l’écueil diagnostique principal. L’existence de troubles
sensitifs profonds, et surtout d’une malhabileté, jamais obser-
vée dans la TSP/HAM, prend toute sa valeur, de même bien
sûr que l’imagerie rachidienne. La TSP/HAM peut en imposer
pour une forme primitivement progressive de SEP, d’autant que
les perturbations du LCS et l’IRM sont proches dans ces deux
affections. Les formes d’installation rapidement progressives, en
fait peu fréquentes, peuvent évoquer d’autres causes médicales
de myélopathie inflammatoire, comme les myélites lupiques et
les neuromyélites optiques dont la répartition géographique se
recoupe avec celle de la TSP/HAM aux Antilles, en Afrique centrale
et au Japon.
 Manifestations
extraneurologiques
Manifestations ophtalmologiques
Les manifestations ophtalmologiques du HTLV-1 peuvent être
inaugurales [71] . Un examen ophtalmologique rigoureux est donc
indispensable chez tout patient séropositif.
“ Point fort
Complexe neurologique lié au HTLV-1 : nouveau
concept
• La TSP/HAM reste la complication neurologique
majeure d’HTLV-1.
• La polyneuropathie et la myosite s’associent fréquem-
ment à la TSP/HAM mais doivent être évoquées même en
son absence.
• Les présentations atypiques impliquent une sérologie
HTLV-1 systématique en zone de forte endémie devant :
myélite fruste ou extensive subaiguë, pseudosclérose
latérale amyotrophique, ataxie cérébelleuse, syndrome
dysautonomique, atteinte des nerfs crâniens, troubles cog-
nitifs, encéphalopathie.
• Les manifestations extraneurologiques principales sont
l’uvéite, la broncho-alvéolite lymphocytaire, le syndrome
sec oculobuccal et la dermatite infectieuse.
 Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)  17-048-A-10

A B C
Figure 7. Imagerie par résonance magnétique (IRM) médullaire et cérébrale.
A. IRM médullaire en coupe sagittale d’une patiente présentant une tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy (TSP/HAM) évoluant depuis 3
ans DSS 6. Séquence T2 révélant un aspect normal de la moelle.
B, C. IRM médullaire en coupe sagittale (B) et IRM cérébrale (C) chez un patient de 43 ans atteint de tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy
(TSP/HAM) évoluant depuis 15 ans, confiné au fauteuil, Disability Status Scale (DSS) 8. Séquence T2 (B) montrant une atrophie médullaire prédominante dans
la région thoracique. Séquence fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) (C) montrant des hypersignaux punctiformes de la substance blanche cérébrale.

Trois types d’atteinte ophtalmologique dominent : l’uvéite liée
au HTLV-1 (HU), la kératoconjonctivite sèche (KCS) et la kératite
interstitielle. En zone d’endémie, ces manifestations ophtalmolo-
giques doivent conduire à doser les anticorps anti-HTLV-1.
Au Japon, l’HU est l’une des principales causes d’uvéite [72] avec
le Vogt-Koyanagi-Harada, la sarcoïdose et le Behçet [73] . Dans le
Bassin caribéen, Merle et al. [74] retrouvent 14,5 % d’HU dans
une série de 200 patients HTLV-1. Il s’agit d’uvéites antérieures
ou intermédiaires, uni- ou bilatérales, de sévérité modérée, parfois
asymptomatiques. Volontiers isolées, elles peuvent être associées à
une TSP/HAM et sont alors d’autant plus fréquentes que le patient
est jeune, la TSP/HAM de début précoce et responsable d’un han-
dicap moteur sévère [74] . L’HU est corrélée à une forte synthèse
intrathécale en IgG et pourrait représenter un marqueur de sévé-
rité de l’atteinte HTLV-1.
Le passage intraoculaire de cellules infectées CD4+ est à l’origine
de la production de cytokines inflammatoires, expliquant la cor-
ticosensibilité de l’uvéite.
La kératite interstitielle est associée à une CPV élevée et retrou-
vée dans 10 % des cas de TSP/HAM [74] .
Des atteintes ophtalmologiques de mécanisme différent, en
rapport avec un ATL, sont également rapportées : infiltration cho-
roïdienne lymphomateuse ou cas de sclérite avec bonne réponse
thérapeutique aux anticorps monoclonaux.
Syndrome sec oculobuccal
La KCS et le syndrome sec buccal associés à HTLV-1 se
distinguent du syndrome de Gougerot-Sjögren par l’absence

EMC - Neurologie 9
17-048-A-10  Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)
Figure 8. Imagerie par résonance magnétique médullaire. Coupe sagit-
tale chez un patient ayant installé sur 2 mois une paraplégie avec Disability
Status Scale (DSS) 8,5. Tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated mye-
lopathy (TSP/HAM) définie selon les critères de Belem et charge provirale
(CPV) human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1) élevée et CPV-
liquide cérébrospinal/CPV-sang supérieur à 1. Séquence T2 montrant un
hypersignal étendu suggérant une myélite extensive associée à HTLV-1.
d’anticorps anti-SSA/SSB. Le syndrome sec est plus fréquent chez
le patient TSP/HAM que chez le HA [74] . Dans la population
TSP/HAM martiniquaise, 50 % ont une KCS à l’examen ophtal-
mologique et/ou un score de Chisholm à 3-4 sur la biopsie des
glandes salivaires accessoires [6] .
Atteinte bronchoalvéolaire associée
au HTLV-1
L’atteinte pulmonaire est définie par l’existence d’une hyper-
lymphocytose bronchoalvéolaire (> 15 % de lymphocytes). Elle
peut être symptomatique, à type de panbronchiolite diffuse ou
de pneumonie interstitielle lymphoïde. Elle est le plus souvent
asymptomatique et constatée chez 80 % des TSP/HAM [6] . Elle se
rencontre chez le sujet HA, TSP/HAM ou HU [37] . Récemment, des
cas de miliaires micronodulaires ont également été rapportés [75] .
L’hyperlymphocytose du liquide de lavage bronchioalvéolaire
(LBA), à prédominance CD8+ [76] , est corrélée aux CPV plasma-
tique et du LBA. Enfin, l’atteinte alvéolaire favorise l’infection
tuberculeuse.
10
Tableau 1.
Critères diagnostiques de la tropical spastic paraparesis/HTLV-I-associated
myelopathy (TSP/HAM), Belem 2003 [11] .
Définie
1. Paraparésie spastique progressive non rémittente avec troubles de la
marche suffisamment sévères pour être perçus par le patient, avec ou
sans trouble sensitif, mais qui restent discrets sans niveau médullaire net
lorsqu’ils sont présents. Les troubles vésicosphinctériens sont présents
ou absents
2. Présence d’anticorps anti-HTLV-1 dans le sérum et le LCS confirmée
par le western blot et/ou une PCR HTLV-I positive
3. Exclusion des autres diagnostics différentiels a
Probable
1. Présentation clinique monosymptomatique : spasticité ou
hyperréflexie des membres inférieurs associée ou non à de discrets
troubles sensitifs, ou présence d’un signe de Babinski isolé, ou troubles
vésicosphinctériens neurologiques isolés mais confirmés par des tests
urodynamiques
2. Présence d’anticorps anti-HTLV-1 dans le sérum et/ou le LCS
confirmée par le western blot et/ou une PCR HTLV-I positive
3. Exclusion des autres diagnostics différentiels a
Possible
1. Présentation clinique complète ou incomplète
2. Présence d’anticorps anti-HTLV-1 dans le sérum et/ou le LCS
confirmée par le western blot et/ou une PCR HTLV-I positive
3. Les diagnostics différentiels n’ont pas pu être exclus de façon
exhaustive a
HTLV-1 : human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 ; PCR : polymerase chain reaction ;
LCS : liquide cérébrospinal.
a
Les diagnostics différentiels suivants doivent être exclus par les examens
cliniques, radiologiques et biologiques appropriés : sclérose en plaques ; para-
parésie spastique familiale ; sclérose latérale primitive ; syringomyélie ; déficit
en vitamine B12 ou en folates ; neurosyphilis ; neurosarcoïdose ; collagénose ;
syndrome de Goujerot-Sjögren ; sclérose latérale amyotrophique ; compression
médullaire ; myélopathie endémique régionale (incluant les schistosomiases et
la neurocysticercose) ; méningite carcinomateuse ; myélite transverse inflam-
matoire ; syndrome paranéoplasique ; maladie de Lyme ; Neuro-Behçet ;
neurotuberculose ; myélopathie vacuolaire du sujet atteint par le VIH ; myé-
lopathie auto-immune ; myélopathie toxique ; myélopathie fungique.
Dermatite infectieuse liée au HTLV-1
C’est une éruption exsudative eczématiforme chronique sur-
infectée (surinfection à Staphylococcus aureus et streptocoque
␤-hémolytique) [77] . Elle touche presque exclusivement la popula-
tion pédiatrique et constitue la première manifestation clinique
de l’infection par HTLV-1 chez l’enfant. Elle débute vers l’âge de
2 ans pour s’éteindre au début de l’âge adulte. Son évolution se fait
par poussées et son traitement fait appel à une antibiothérapie par
voie générale, répétée sur de longues périodes, souvent décevante.
Classiquement, l’éruption touche le cuir chevelu, les régions péri-
nasales, le contour des yeux, les régions rétro-auriculaires, le cou
et les creux axillaires.
Fréquente dans le Bassin caribéen et au Brésil, elle est moins
répandue au Japon. Les mécanismes physiopathologiques à
l’origine de cette entité semblent emprunter à la réaction dysim-
munitaire de la TSP/HAM et à l’hyperlymphocytose de l’ATL [76] .
Autres atteintes systémiques liées au HTLV-1
D’autres manifestations cliniques sont décrites en association
avec HTLV-1 incluant la polyarthrite [78] et la thyroïdite [79] .
 Pathogénie de la « tropical
spastic paraparesis/HTLV-1
associated myelopathy »
Anatomopathologie des lésions
neurologiques dans la « tropical spastic
paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy »
La lésion princeps de la TSP/HAM est une myélite chronique
intéressant la substance blanche et la substance grise, conduisant
EMC - Neurologie
 Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)  17-048-A-10

CD4+ TNF-α/IL-1α Cellules gliales

CD8+
spécifique HTLV-1 Apoptose

Ag tax
Provirus
HTLV-1

Cytokines/
Chémokines
hnRNP-A1
Cellules dendritiques
Dégénérescence
axonale

LAF-1/ICAM-1

C
SN
VAL 4/VCAM-1
MMP-9
gn

Lymphocytes B Ac Anti-tax et
Sa

hnRNP-A1
Cellules endothéliales de la BHE
Figure 9. Hypothèses physiopathogéniques de l’human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1) dans la tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated
myelopathy (TSP/HAM). La principale hypothèse retenue est celle du « témoin innocent ». Les CD4+ infectés ayant passé la barrière hématoméningée (BHE)
sont reconnus par les CD8+ spécifiques de tax. L’interaction va conduire à la libération de cytokines et chémokines qui activent les cellules gliales et conduisent
à leur apoptose. Les anticorps (Ac) anti-tax reconnaîtraient la protéine neuronale intracellulaire heterogeneous nuclear ribonucleic protein-A1 (hnRNP-A1) et
contribueraient aux lésions des neurones médullaires. LAF-1 : lymphocyte activating factor ; ICAM-1 : intercellular adhesion molecule 1 ; VCAM-1 : vascular
cellular adhesion molecule 1 ; VLA 4 : very late antigen-4 ; MMP : matrix metalloproteinases ; SNC : système nerveux central ; TNF : tumor necrosis factor ; IL :
interleukine ; Ag : antigène.

à une dégénérescence axonale qui touche préférentiellement la
partie moyenne et basse de la moelle thoracique. L’analyse his-
topathologique retrouve une démyélinisation et une atteinte
axonale prédominantes dans les cordons latéraux de la moelle.
Il s’y associe une infiltration lymphocytaire périvasculaire et
parenchymateuse, des macrophages spumeux, une prolifération
astrocytaire et une gliose fibrillaire [80] . Progressivement, les lésions
deviennent de moins en moins cellulaires et font place à une
sévère atrophie de l’architecture médullaire. TNF-␣, interféron
gamma (IFN-␥) et IL-1␤ ont été détectés dans les cellules mononu-
cléées périvasculaires [81] . Il n’y a pas d’argument en faveur d’une
infection directe des neurones, des astrocytes ou de la microglie
par le virus HTLV-1. L’infiltration lymphocytaire associe au début
de la maladie CD4+ et CD8+ puis devient à très nette prédomi-
nance CD8+ spécifiques de la protéine tax au cours des stades
ultérieurs [82] . Une infiltration périvasculaire similaire est observée
au niveau du tissu cérébral des patients TSP/HAM [83] .
Réponse immune au virus HTLV-1 [84]
Réponse humorale à l’infection par HTLV-1
Les anticorps anti-HTLV-1 sont détectés chez tous les individus
infectés mais avec un titre plus élevé chez le patient TSP/HAM que
chez l’HA. Dans la TSP/HAM, la réponse humorale se distingue par
une forte immunité envers les épitopes de tax en comparaison des
HA ou des patients atteints d’ATL [85] .
Réponse cellulaire à l’infection par HTLV-1
Les CD4+ sont scindés en deux catégories majeures : les lym-
phocytes Tregs (régulateurs) et les lymphocytes Th (auxilliaires
ou helper). HTLV-1 infecte préférentiellement et durablement les
CD4+ CD25+ qui sont majoritairement constitués de cellules Tregs.
Les cellules Tregs, particulièrement celles exprimant le facteur
de transcription FoxP3, ont une action inhibitrice de la réponse
immune dirigée contre l’antigène tax, facilitant la persistance
virale et augmentant la CPV [86] .
Les cellules Th activent la réponse immune en secrétant des
cytokines pro-inflammatoires. Elles dirigent la réponse des lym-
phocytes B et des cytotoxic T lymphocyte (CTL). Elles reconnaissent
les antigènes d’enveloppe. Le phénotype Th1 de la réponse est
dominant parmi ces CD4+ . Elles produisent IFN-␥, TNF-␣ et IL-2.
Le rôle du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe
II dépendant de chaque individu conduit à une réponse immune
plus ou moins efficace.
La réponse CD8+ cytotoxique est dirigée contre tax présentée
par le CMH de classe I. Bien que le nombre de CD8+ spécifiques
de tax soit plus élevé dans la TSP/HAM que chez le sujet HA,
leur efficience semble réduite. En effet, leur capacité lytique telle
que déterminée par le CD107a est plus faible dans la TSP/HAM.
Les CD8+ limitent la réplication virale et leur efficacité pourrait
être génétiquement déterminée. Leur rôle dans la TSP/HAM est
débattu : contribution au processus inflammatoire conduisant à la
démyélinisation ou protection par élimination des CD4+ infectés.
Les cellules natural killer (NK) et particulièrement la sous-
population CD3+ CD16+ sont moins fréquentes et moins actives
chez le patient TSP/HAM que chez le sujet HA. La réponse NK
est induite par leur reconnaissance du CMH non polymorphique
HLA-E. Dans la TSP/HAM, les NK porteuses du CMH HLA-E sont
moins nombreuses que chez le sujet HA. Ainsi, le terrain géné-
tique pourrait également jouer un rôle majeur dans l’efficacité des
cellules NK chez l’individu infecté par HTLV-1.
Les cellules dendritiques présentent les antigènes en association
avec le CMH de classe II. Elles pourraient être infectées par HTLV-1
dans la TSP/HAM [87] et contribueraient au transfert du virus vers
les CD4+ [88] . Elles joueraient un rôle crucial dans la génération et
la maintenance de la réponse CTL spécifique de tax.
Hypothèses physiopathologiques
de la « tropical spastic paraparesis/HTLV-1
associated myelopathy » (Fig. 9)
On considère que les lésions dans la TSP/HAM résultent d’une
déviance du système immunitaire (auto-immunité, dysimmunité,

EMC - Neurologie 11
17-048-A-10  Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)

Tableau 2.
Traitements testés et potentiellement applicables dans la tropical spastic paraparesis/HTLV-I-associated myelopathy (TSP/HAM).
Traitement Description Références
[84]
Corticoïdes Traitement le plus utilisé/Efficacité prédominante dans les formes récentes/Pas d’étude
randomisée
[101, 102]
Interféron-␣ Traitement immunomodulateur/1 étude contrôlée double aveugle (n = 48 sur 28 j)/1
étude ouverte (n = 167 sur 28 j)/Réponse clinique modérée dans deux tiers des cas au
prix d’effets secondaires très fréquents et parfois sérieux
[103]
Interféron-␤ Immunomodulateur améliorant certaines composantes de la fonction motrice/Étude
ouverte (n = 12)
[104, 105]
Antirétroviraux Observations rapportant des améliorations cliniques sous zidovudine ou
lamivudine/1 étude en double aveugle négative et testant une association
zidovudine-lamivudine/1 étude ouverte négative avec ténofovir (n = 6)
[106]
Ciclosporine A 1 étude ouverte (n = 7, 48 semaines de traitement)/Amélioration clinique pour 5/7
[107, 108]
Danazol 2 études ouvertes (n = 6 et n = 8)/2 patients en fauteuil roulant ont repris la marche
[109, 110]
Vitamine C 1 étude ouverte (n = 7)/Amélioration du handicap après 9 mois de traitement
[111]
Plasmaphérèse Observations décrivant des améliorations cliniques
[14, 112, 113]
Acide valproïque Inhibiteur des histones désacétylases et permettant de démasquer la latence virale/1
étude ouverte (n = 19, 2 ans) sans efficacité clinique démontrée
[114]
Thé vert Diminution de la charge provirale chez des HTLV-1 positifs asymptomatiques (37
traités par extrait de thé vert versus 46 contrôles)
[115]
Lactobacillus casei 1 étude ouverte (n = 10, 4 semaines)/Amélioration de la spasticité et troubles urinaires
[116]
Pentoxifylline 1 étude ouverte (n = 15, 4 semaines)/Amélioration handicap et spasticité pour 13
patients et suppression de la prolifération spontanée des cellules mononucléées
circulantes
[117]
Héparine 1 étude ouverte (n = 10)/Amélioration des performances motrices
[118]
Prosultiamine 1 étude ouverte (n = 24, 12 semaines)/Amélioration de la spasticité et de la rapidité de
marche
[119]
Polysulfate de pentosane 1 étude ouverte (n = 12)/Amélioration des performances motrices
[120]
Anticorps monoclonal (daclizumab) 1 étude ouverte (n = 9)/Pas d’amélioration significative
[15]
Anticorps monoclonal 1 étude ouverte (n = 21)/Diminution de la charge provirale HTLV-1/Amélioration du
(mogamulizumab/anti-CCR-4) handicap moteur et de la spasticité

HTLV-1 : human T-cell leukemia/lymphoma virus 1.

inflammation) plus que d’un effet direct de l’infection sur les
cellules du système nerveux central (SNC). Trois hypothèses
se dégagent pour rendre compte du mécanisme immunitaire
délétère. Chaque hypothèse postule un passage de la barrière
hémato-encéphalique (BHE) par le virus. Les mécanismes condui-
sant à la rupture de la BHE sont partiellement connus. Les MMP,
notamment MMP-9, favoriseraient, par leur action lytique, la
migration des CD4+ infectés à travers la BHE [89] . Il a également
été démontré que TNF-␣ et IL-1␣, sécrétés par les CD4+ infectés,
activent la voie NF-␬B au niveau des cellules endothéliales qui faci-
lite la disjonction intercellulaire. Un autre mécanisme serait celui
de l’infection directe des cellules endothéliales par HTLV-1 suivie
d’une désorganisation des jonctions intercellulaires sous l’effet de
l’activité de tax [90] . Cette dernière phase pourrait être facilitée
par les couples de molécules lymphocyte activating factor 1 (LAF-
1)/intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) et very late antigen-4
(VLA 4)/vascular cellular adhesion molecule 1 (VCAM-1) jouant un
rôle majeur dans l’adhésion des lymphocytes [91] .
Toxicité directe du virus sur les cellules
neurologiques
Les cellules gliales seraient infectées par HTLV-1 et présente-
raient à leur surface des antigènes viraux tels que les protéines tax
ou HBZ. Les CTL spécifiques passeraient la BHE, reconnaîtraient
les cellules infectées et les détruiraient en libérant des cytokines.
Cependant, l’infection directe des cellules du SNC (astrocytes,
oligodendrocytes, neurones) n’a jamais été véritablement démon-
trée.
Comme chez les patients atteints de troubles neurodégénéra-
tifs, les niveaux des chimiokines sériques CCL5, CXCL8, CXCL9
et CXCL10 sont modifiés dans l’infection par HTLV-1. Des taux
élevés de CXCL9 et CXCL10 dans le LCS et des taux sériques
faibles CCL2 ont été corrélés à la TSP/HAM [92] . L’infection par
HTLV-1 est associée à une expression accrue des récepteurs des
chimiokines sur les sous-ensembles de monocytes influençant
leur réactivité aux cytokines/chimiokines. Ceci conduit à une
augmentation de la migration monocytaire vers les sites inflam-
matoires tissulaires, les exposant ainsi à une contamination virale
accrue [93] .
Mécanisme auto-immun
Il suppose une homologie antigénique entre les cellules gliales
et HTLV-1. Les CD4+ spécifiques du HTLV-1 passeraient la BHE et
reconnaîtraient des cellules gliales comme si elles étaient infec-
tées. Ainsi, l’infection par HTLV-1 induirait une réponse immune
croisée dirigée à la fois contre une protéine virale et contre un
auto-antigène du SNC (mimétisme moléculaire). Nagai et al. [94]
ont montré qu’un clone de lymphocytes T circulants reconnais-
sait à la fois des épitopes d’HTLV-1 et des antigènes spinaux, et
sécrétait des quantités considérables d’IFN-␥, de TNF-␣ et d’IL-6.
Un processus auto-immun mettant en jeu les anticorps a égale-
ment été suggéré. Il prévoit une réaction anticorps croisée entre
les protéines du virus et celles de l’hôte en raison d’un mimétisme
moléculaire. Lee et al. [95] ont montré que les anticorps dirigés
contre un des épitopes dominant de tax réagissaient également
avec la protéine neuronale intracellulaire heterogeneous nuclear
ribonucleic protein-A1 (hnRNP-A1).
Effet « bystander » ou du « témoin innocent »
C’est l’hypothèse qui semble prévaloir. La séquence des événe-
ments conduisant aux lésions du SNC pourrait être la suivante :
l’activation des lymphocytes T par HTLV-1 permet l’activation des
CD4+ et CD8+ ainsi que leur migration à travers la BHE du sang cir-
culant vers le SNC. Les CD4+ infiltrés sécrètent des cytokines telles
qu’IFN-␥ et TNF-␣ et activent les cellules microgliales et les astro-
cytes. Les CD8+ spécifiques d’HTLV-1 reconnaissent les cellules
exprimant les antigènes viraux. Il s’agit particulièrement des CD4+
et peut-être des cellules gliales infectées. La destruction immune
des cellules infectées par les CTL spécifiques s’accompagnerait
d’une libération de nombreuses cytokines neurotoxiques. Les

12 EMC - Neurologie
 Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)  17-048-A-10

Figure 10. Arbre décisionnel. Prise en charge d’un patient

TSP/HAM atteint de tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelo-
pathy (TSP/HAM) (inspiré par [100] ). i.v. : intraveineux.

Début < 3 ans Début > 3 ans

Aggravation dans Stabilité depuis au

l’année précédente moins 1 an

Aggravation après Traitement

période de stabilité symptomatique

Vérifier cause Aggravation

intercurrente (infection,
thrombose, etc.)

Si – Si +

Méthylprednisolone i.v. Traitement

intercurrent
Traitement d'attaque : 500–1000 mg
i.v. /j pendant 1–3 j
Puis 500 mg i.v. /mois pendant 6 mois
Puis 500 mg i.v. tous les 2 à 3 mois (durée ?)

Poursuite de l’aggravation ou
contre-indication de la
corticothérapie
Thérapeutiques alternatives
(vitamine C, ciclosporine A,
Interféron, mogamulizumab, etc.)
ou inclusion dans études
thérapeutiques

lésions du SNC seraient ainsi secondaires au processus inflamma-
toire immunitaire déclenché par HTLV-1 et n’impliquerait pas de
réponse immune directe dirigée contre les constituants des cel-
lules nerveuses.
 Prévention et traitement
Prévention de la transmission de l’infection
par HTLV-1
La prévention de la transmission de l’infection par HTLV-1
repose sur trois grands axes :
• dépistage systématique des femmes enceintes et contre-
indication à l’allaitement en cas de séropositivité lorsque les
ressources socio-économiques le permettent, dans les zones
d’endémie ;
• utilisation des préservatifs, efficace pour minimiser le risque de
transmission par voie sexuelle ;
• détection systématique lors des dons de sang et d’organes.
Ces actions de prévention ont clairement démontré, dans cer-
taines régions du monde, une diminution de la séroprévalence [96]
et plus récemment une diminution de l’incidence de la TSP/HAM
en Martinique [16] .
D’importants efforts en termes de prévention sont encore néces-
saires pour éradiquer l’infection par HTLV-1. Un groupe d’experts
a publié en 2018 une lettre ouverte à l’OMS afin d’obtenir son
appui pour la mise en œuvre de stratégies de prévention à l’échelle
planétaire [97] .
Traitement de l’infection par HTLV-1
Aucun traitement n’a démontré son efficacité sur la progression
du handicap de la TSP/HAM. De nombreuses molécules ont été
testées depuis la découverte de la maladie et plusieurs études ont
rapporté une amélioration clinique.
La corticothérapie confère souvent une amélioration clinique
transitoire [98] qui pourrait être prolongée avec des bolus de
méthylprednisolone mensuels. Son efficacité semble optimale au
début de la maladie qui pourrait correspondre à la phase inflam-
matoire ainsi que dans les rares formes d’évolution très rapide
associées à des lésions inflammatoires sur l’IRM médullaire [7] . Les
améliorations rapportées par les patients concernaient le plus sou-
vent les symptômes douloureux. Les symptômes de HAIM sont
souvent partiellement sensibles à la corticothérapie per os au prix
d’un traitement chronique. Il n’y a aujourd’hui aucun consen-
sus sur les modalités d’utilisation de la corticothérapie dans la
TSP/HAM. Les complications infectieuses et ostéo-articulaires fré-
quentes dans cette population limitent souvent la corticothérapie
au long cours [99] . De nombreux autres traitements ont été essayés
et leurs résultats sont succinctement résumés dans le Tableau 2. La
Figure 10 propose un algorithme de prise en charge des patients
souffrant d’une TSP/HAM, inspiré de la publication de Bangham
et al. [100] .
Traitements symptomatiques et surveillance
du patient TSP/HAM [121]
Une surveillance clinique annuelle est recommandée. La pro-
gression du handicap par les échelles décrites précédemment est
évaluée et un traitement de la spasticité proposé. Les troubles
vésicosphinctériens sont surveillés par un éventuel bilan urody-
namique et une échographie postmictionnelle afin de guider le
traitement et débuter les sondages intermittents si indication.
Les informations sur les troubles vésicosphinctériens comprenant
la recherche systématique d’infection urinaire sont rappelées.
Les douleurs sont traitées par des antalgiques classiques ou à

EMC - Neurologie 13
17-048-A-10  Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)

Sociodémographique
- Assistante sociale
- Logement
- Ergothérapie pour adaptation du logement et des
- Activité professionnelle
loisirs
- Loisirs
- Soutien psychologique

- Fièvre ? - Recherche infection urinaire, anguillulose

Général - Rougeur ou douleur oculaire ? - Consultation ophtalmologique pour uvéite ou kératite
- Adénopathie, hyperéosinophilie ? - Développement d’un lymphome (ATL) ?

- Kinésithérapie si douleur mécanique, rachis++

- Douleur = plainte la plus fréquente
- Corticothérapie souvent efficace
- Type de douleur : mécanique, nociceptive,
- Anti-épileptique ou antidépresseur contre les douleurs
neuropathique ?
neuropathiques, stimulation électrique transcutanée
Douleur et sensibilité
- Troubles centraux proprioceptifs ou
thermoalgiques ?
- Rééducation proprioceptive, ergothérapie
- Troubles périphériques en lien avec une
neuropathie associée à HTLV-1 ?

- Recherche épine irritative augmentant la spasticité

- Évaluation de la marche, test de rapidité de
(infection, fécalome, thrombose, etc.)
marche
Performance motrice - Rééducation motrice douce et étirements
- Évaluation de la force musculaire analytique
- Traitement antispastique baclofène per os ou pompe
- Évaluation de la spasticité
intrathécale

- Antispasmodique sur pollakiurie/impériosité

- Évaluation des troubles urinaires : interrogatoire, - Technique de biofeedback périnéal
échographie et bilan urodynamique - Antibiothérapie pour infection urinaire
Troubles
- Recherche infection urinaire/créatininémie - Autosondages intermittents
vésicosphinctériens
- Évaluation des troubles sexuels - Inhibiteur phosphodiestérase pour les troubles de
- Évaluation de la constipation l’érection
- Hygiène alimentaire, microlavement pour constipation

Figure 11. Structuration de la prise en charge symptomatique de la tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy (TSP/HAM). HTLV-1 : human
T-cell leukemia/lymphoma virus 1 ; ATL : adult T-cell lymphoma.

Tableau 3.

“ Point fort Axes de recherches actuels.

TSP/HAM : établir le diagnostic et assurer le suivi
• La TSP/HAM est une paraparésie spastique proximale
progressive associée à des troubles vésicosphinctériens.
• Les critères de 2006 définissent trois niveaux diagnos-
tiques : TSP/HAM définie, probable et possible.
• Ces critères reposent sur une symptomatologie clinique
compatible et la détection des anticorps anti-HTLV-1 dans
le sang et/ou le LCS ou une polymerase chain reaction (PCR)
HTLV-1 positive.
• La DSS ou le score d’Osame sont couramment utilisés
pour l’évaluation du handicap tandis que l’IPEC Scale pour-
rait s’imposer dans les années à venir, notamment pour
l’évaluation de l’efficacité des thérapeutiques.
• En Martinique, les délais médians d’atteinte des scores
DSS 6, 6,5 et 8 sont de 6, 13 et 21 ans.
• L’évolution est hétérogène et les formes rapides sont
liées à : une contamination par transfusion ou transplan-
tation d’organe, un âge de début supérieur à 50 ans, une
CPV élevée, des taux élevés de néoptérine et de CXCL10
plasmatiques.
• Le suivi des complications vésicosphinctériennes est
indispensable pour minimiser le risque d’évolution vers
une insuffisance rénale terminale.
• La corticothérapie, particulièrement par bolus intravei-
neux, reste le traitement spécifique de première intention
de la TSP/HAM.
Virologie
Mieux comprendre les voies de régulation de la latence du provirus
intégré au génome cellulaire
Identifier de nouvelles cibles constituant des éléments-clés de la
contamination intercellulaire du virus HTLV-1
Clinique
Poursuite du démembrement des syndromes neurologiques inclus dans
le complexe neurologique associés à HTLV-1
Poursuite de la description des atteintes systémiques associées à HTLV-1
Constitution de cohorte multicentrique permettant de mieux décrire
l’évolution clinique et de mettre en réseaux les acteurs de soins afin
d’envisager des études sur des échantillons de tailles critiques
Physiopathologie
Mieux comprendre les facteurs conduisant au déclenchement de la
TSP/HAM
Identifier de nouveaux facteurs biologiques de progression de la
TSP/HAM, notamment dans le champ des cytokines chimiotactiques
(chimiokines)
Quel rôle jouent les mécanismes de neurodégénération dans
l’aggravation progressive de la TSP/HAM ?
Thérapeutique
Développement d’anticorps monoclonaux dirigés contre des cibles
moléculaires impliquées dans la pathogénie virale
Mise en œuvre d’essais thérapeutiques combinant plusieurs molécules
telles que corticoïdes, interféron, valproate, vitamine C
Développement d’un vaccin : la vaccination par HBZ pourrait stimuler
les lymphocytes CD8+ et diminuerait l’expression d’HBZ par les cellules
lymphomateuses
Extension des procédures de prévention permettant de réduire le risque
de contamination interindividuelle à l’échelle d’une population
HTLV-1 : human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 ; TSP/HAM : tropical spastic
paraparesis/HTLV-I-associated myelopathy ; HBZ : HTLV-1 BZip factor.

visée neuropathique. Il existe une surprévalence de l’anguillulose immunitaire que confère l’infection. Une recherche systématique
chez les porteurs du HTLV-1 favorisée par le dysfonctionnement de l’anguillulose devant tout nouveau signe digestif doit être

14 EMC - Neurologie
 Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma virus » type 1 (HTLV-1)  17-048-A-10
proposée, suivie d’un traitement antihelminthique en cas de posi-
tivité. Un examen ophtalmologique annuel ou en cas d’œil rouge
douloureux est programmé pour détecter une HU et proposer une
corticothérapie locale. La Figure 11 résume la structure de la prise
en charge symptomatique des patients TSP/HAM.
 Axes de recherche
De nombreuses questions restent encore en suspens concernant
HTLV-1 et son implication dans la TSP/HAM. Le Tableau 3 collige
des questions et des axes de recherche sur lesquels des travaux
sont actuellement en cours.
 Conclusion
La longue période de latence précédant les manifestations
neurologiques et le réservoir mondial d’environ 20 millions de
séropositifs justifient d’intensifier la recherche fondamentale et
clinique. La TSP/HAM est l’atteinte la plus fréquente et la plus
handicapante du complexe neurologique associé au HTLV-1. La
progression de cette paraparésie spastique conduit la moitié des
patients à marcher avec une canne dans les six ans et à être
confinés au fauteuil en moins de 21 ans. La CPV HTLV-1 consti-
tue un excellent biomarqueur puisque la moitié des patients
possédant un taux élevé (> 10 %) ne pourra plus marcher en
moins de 14 ans contre seulement un quart pour les patients
disposant d’un taux bas (< 10 %). Les travaux sur les cytokines chi-
miotactiques ont permis d’identifier de nouveaux biomarqueurs
comme la chimiokine CXCL10 qui semble fortement associée
à l’activité de la TSP/HAM. Ces biomarqueurs constituent des
outils précieux pour évaluer l’efficacité de molécules qui seront
testées dans les futurs essais thérapeutiques. La prochaine étape
est bien celle du traitement spécifique de l’infection par HTLV-1.
“ Points essentiels
• Le rétrovirus HTLV-1 est responsable d’une infection
persistante des lymphocytes CD4+ CD25+ grâce à ses pro-
téines tax et HBZ.
• L’infection par HTLV-1 est endémique et se transmet par
l’allaitement maternel, les rapports sexuels et les transfu-
sions sanguines.
• L’infection par HTLV-1 est associée à un complexe
clinique neurologique de nature dysimmunitaire compre-
nant : TSP/HAM, myosite, polyneuropathie et pseudosclé-
rose latérale amyotrophique.
• Le diagnostic de TSP/HAM est défini par : une paraparé-
sie spastique progressive + troubles vésicosphinctériens +
sérologie HTLV-1 (confirmée western blot) et/ou une PCR
positive dans le sang et le LCS + élimination des diag-
nostics différentiels de myélopathie (par IRM médullaire
notamment).
• L’évolution de la TSP/HAM est hétérogène, le délai
médian de confinement au fauteuil est de 21 ans et une
CPV HTLV-1 supérieure à 10 % est un facteur indépendant
de mauvais pronostic.
• Aucun traitement spécifique n’a démontré son efficacité
sur la progression du handicap mais le développement des
traitements par anticorps monoclonaux est prometteur.
• Les mesures symptomatiques, notamment celles proté-
geant le haut appareil urinaire, sont capitales.
• Les mesures de prévention appliquées aux régions
de forte prévalence font chuter la séroprévalence et
l’incidence de la TSP/HAM.
EMC - Neurologie
Les résultats récents d’un traitement par mogamulizumab, anti-
corps monoclonal dirigé contre la sous-population CCR4+ de
lymphocytes T, eux-mêmes impliqués dans le processus inflam-
matoire médullaire, sont encourageants. Enfin, plusieurs travaux
ont démontré que les stratégies de prévention de la transmission
interindividuelle du virus conduisaient à une réduction de la séro-
prévalence mais également à la diminution de l’incidence des cas
de TSP/HAM. Un effort important est actuellement réalisé par la
communauté scientifique et médicale pour harmoniser les procé-
dures de prévention et les appliquer à l’ensemble des populations
exposées.
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs n’ont pas transmis de déclaration
de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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S. Olindo, MD (stephane.olindo@chu-bordeaux.fr).
Service de neurologie, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France.
S. Jeannin, MD.
Immeuble Opale Etang Z Abricot, 97200 Fort-de-France, France.
A. Lezin, PhD.
EA 7524, maladies infectieuses et tropicales dans la Caraïbe, Laboratoire de virologie, PZQ2, CHU de Martinique, Université des Antilles, 97261 Fort-de-France,
France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Olindo S, Jeannin S, Lezin A. Manifestations neurologiques liées à l’ « human T-cell leukemia/lymphoma
virus » type 1 (HTLV-1). EMC - Neurologie 2021;44(1):1-18 [Article 17-048-A-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

18 EMC - Neurologie
  17-210-B-10

Examens cytologique, histologique,

immunohistochimique et génétique
des tumeurs du système nerveux central
F. Forest, P. Dal-Col, R. Appay

Résumé : L’examen anatomopathologique des tumeurs du système nerveux central est crucial pour la
prise en charge des patients. Il repose sur la cytologie, l’examen histopathologique standard après inclu-
sion en paraffine et sur des techniques complémentaires telles que l’immunohistochimie et la biologie
moléculaire. Un examen extemporané est parfois réalisé pour s’assurer de la représentativité du maté-
riel tumoral dans le cas de biopsies stéréotaxiques. Un fragment tumoral peut également être congelé
pour constituer une tumorothèque s’il existe suffisamment de matériel. Le rôle de l’anatomopathologiste
consiste à retenir un diagnostic selon les recommandations établies par la classification de l’Organisation
mondiale de la santé (OMS) 2016 des tumeurs du système nerveux central. Chaque tumeur est définie
par des critères histopathologiques et parfois moléculaires permettant de fournir un diagnostic et des
éléments pronostiques sous la forme d’un grading. En effet, la révision de la 4e édition des tumeurs
du système nerveux central publiée par l’OMS en 2016 propose pour la première fois un diagnostic dit
« intégré » associant aux aspects histopathologiques la caractérisation d’anomalies moléculaires sous-
jacentes. Parmi les tumeurs primitives, ce sont les glioblastomes, isocitrate déshydrogénase (IDH)-non
mutés et les méningiomes qui sont les plus fréquentes.
© 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Cytologie des tumeurs du système nerveux central ;

Histopathologie des tumeurs du système nerveux central ;
Immunohistochimie des tumeurs du système nerveux central ; Gliomes ;
Biologie moléculaire des tumeurs du système nerveux central

Plan  Introduction
■ Introduction 1 L’examen anatomopathologique des tumeurs du système ner-
■
veux central (SNC) est déterminant pour la prise en charge
Examen du liquide cérébrospinal et liquide de ponction
thérapeutique. La nature des prélèvements est fonction des cir-
intratumoral 1
constances cliniques.
■ Prélèvements biopsiques 2 Il peut s’agir de prélèvements cytologiques, essentiellement de
■ Examen histopathologique d’une pièce opératoire 3 liquide cérébrospinal (LCS), de prélèvements biopsiques ou de
■ Principales tumeurs du système nerveux 5 pièces opératoires accompagnés ou non de demande d’examen
Tumeurs astrocytaires ou oligodendrogliales diffuses 5 extemporané. Il est extrêmement important de préciser qu’aucun
Autres tumeurs astrocytaires et autres gliomes 9 prélèvement ne peut être interprété correctement sans la prise en
Tumeurs épendymaires 10 compte des antécédents du patient (tumoraux, contexte de muta-
Tumeurs des plexus choroïdes 10 tion germinale), son âge, la localisation et l’aspect en imagerie par
Tumeurs neuronales et glioneuronales 11 résonance magnétique (IRM) de la lésion ainsi que son mode de
Tumeurs embryonnaires 12 révélation et son évolutivité.
Tumeurs de la région pinéale et tumeurs germinales 16
Tumeurs méningées 16
Tumeurs des nerfs crâniens 18  Examen du liquide cérébrospinal
Tumeurs mélaniques 18
Tumeurs de la région sellaire 18 et liquide de ponction intratumoral
Lymphomes et tumeurs hématologiques 19 La rapidité d’acheminement de ces liquides est le garant de
Métastases 19 leur bonne conservation permettant une analyse morphologique
■ Génétique des tumeurs du système nerveux central 19 optimale.
■ Consensus c-IMPACT, perspectives futures 19 Ces liquides, en général paucicellulaires, bénéficient d’une cyto-
centrifugation préalable et sont classiquement colorés par le

EMC - Neurologie 1
Volume 44 > n◦ 1 > janvier 2021
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(20)42750-2
17-210-B-10  Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

A B C
Figure 1. Liquide cérébrospinal (LCS). Aspect cytologique, coloration May-Grünwald-Giemsa.
A. Localisation dans le LCS d’un carcinome mammaire.
B. Localisation dans le LCS d’un adénocarcinome pulmonaire.
C. Dissémination dans le LCS d’un lymphome B diffus à grandes cellules.
D. Localisation dans le LCS d’un médulloblastome.

May-Grünwald-Giemsa. En pathologie tumorale, les localisations
secondaires de carcinomes prédominent (Fig. 1A, B). Ces dernières
sont caractérisées par la présence d’amas de cellules d’allure épi-
théliale cohésive à nucléole bien visible, à cytoplasme plus ou
moins abondant « frangé » dans le cas d’un carcinome mammaire
(Fig. 1A). À l’inverse, des cellules tumorales discohésives sont
retrouvées dans le cas d’une localisation de lymphome (Fig. 1C)
ou de leucémie.
En fonction de la quantité de liquide prélevée, des lames sup-
plémentaires peuvent être réalisées et utilisées pour réaliser des
techniques complémentaires d’immunocytochimie orientées en
fonction des aspects microscopiques et des renseignements cli-
niques. En effet, lorsque la tumeur primitive n’est pas connue,
des techniques immunocytochimiques peuvent être réalisées en
les hiérarchisant compte tenu de la paucité du matériel : mar-
queurs plus spécifiques (thyroid transcription factor-1 [TTF-1]) ou
sous-types de cytokératines pour préciser l’origine d’une méta-
stase par un carcinome, marqueurs lymphoïdes (CD20, CD3) pour
typer une prolifération lymphomateuse. Il est également possible
de rechercher des marqueurs ayant un intérêt thérapeutique dans
le LCS, par exemple mutations d’EGFR et BRAF, réarrangements
d’ALK et de ROS1 dans les adénocarcinomes pulmonaires.
L’examen du LCS peut également mettre en évidence une dis-
sémination d’une tumeur primitive du SNC par exemple d’un
médulloblastome (Fig. 1D), d’un germinome, d’un carcinome des
plexus choroïdes ou d’un mélanocytome méningé. Comme tout
examen cytologique, il n’a de valeur que s’il est positif, l’absence
de cellule tumorale n’éliminant pas de façon définitive une dissé-
mination.
En revanche, l’examen de liquide de ponction d’une tumeur
nécrotique ou kystique n’est que rarement contributif en raison
essentiellement de la paucicellularité et de la mauvaise conserva-
tion cellulaire.
 Prélèvements biopsiques
Il s’agit de prélèvements chirurgicaux partiels : biopsies chi-
rurgicales, ou de biopsies stéréotaxiques dont l’analyse est, par
définition, conditionnée à la représentativité lésionnelle. Ces
prélèvements de petite taille peuvent faire l’objet d’un examen
extemporané dont le principal objectif est de s’assurer de leur
caractère pathologique afin d’éviter la réalisation de biopsies sté-
réotaxiques dites « blanches », en dehors de la zone lésionnelle et
sans valeur diagnostique. En seconde intention, cet examen per-
met de communiquer une orientation diagnostique peropératoire
pouvant conditionner la suite de la prise en charge chirurgicale.
On peut citer notamment le cas de l’arrêt du geste opératoire
en cas de diagnostic de germinome ou de lymphome ou encore
l’administration de traitements « in situ » dans certains proto-
coles spécifiques. L’examen extemporané garde alors que de rares
indications : représentativité de prélèvements biopsiques et type
tumoral pour guider l’extension de la résection.
En raison de leur petite taille, les prélèvements biopsiques
doivent être acheminés rapidement, sans sérum physiologique
ni compresse, auxquels il convient de privilégier un support
inerte (plastique ou métallique) pour éviter la dessiccation, source
d’artefacts.
Pour réaliser l’examen extemporané, on peut, selon le contexte,
utiliser trois types de techniques : deux permettant un examen
essentiellement cytologique, les appositions et/ou les smears, et
une permettant un examen histologique, les coupes en congé-
lation à l’aide d’un cryostat (Fig. 2A) [1] . Les appositions et
les smears fournissent des détails cytologiques importants pour
l’identification morphologique des tumeurs tout en préservant un
certain degré d’architecture tissulaire (Fig. 2B). Par leur rapidité de
réalisation, les appositions sont particulièrement rentables pour le
diagnostic de certaines entités. Elles sont réalisées par dépôts des
empreintes sur lames et colorées par un colorant « rapide » tel que
le bleu de toluidine. Dans le cas d’un méningiome, on visualise des
placards de cellules plus ou moins régulières présentant un aspect
cohésif avec la formation d’enroulements cellulaires et parfois de
psammomes. Les métastases de carcinomes ou de mélanomes sont
quant à elles respectivement reconnues par l’identification de pla-
cards de cellules cohésives à noyaux atypiques hyperchromatiques
et mitotiques et à cytoplasme plus ou moins abondant dans le cas
des carcinomes ou de nappes de cellules globuleuses, à cytoplasme
éosinophile, parfois pigmenté, à noyau fortement nucléolé dans
le cas des mélanomes. Des stigmates de kératinisation ou de muco-
sécrétion peuvent être observés dans les carcinomes.
Le diagnostic peropératoire de lymphome peut également être
évoqué grâce aux appositions ou aux smears montrant des cel-
lules à haut rapport nucléocytoplasmique, discohésives, à noyau
convoluté parfois muni d’un nucléole proéminent.
Les médulloblastomes montrent sur les appositions une forte
cellularité avec la présence de cellules à haut rapport nucléo-
cytoplasmique avec atypies cytonucléaires, à noyaux anguleux.
Parfois, des rosettes peuvent être visibles. Les appositions de

2 EMC - Neurologie
 Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central  17-210-B-10
A B
germinome mettent en évidence un double contingent cellulaire :
fond constitué de petits lymphocytes matures associés à de volu-
mineuses cellules tumorales bien nucléolées, à cytoplasme clair.
En revanche, les tumeurs gliales sont mieux analysées sur des
smears (ou écrasis) [2] . Ils sont réalisés à partir d’un petit prélè-
vement tissulaire d’environ 1 mm3 que l’on place à l’extrémité
d’une lame. Avec l’extrémité d’une autre lame, on lui imprime
une pression légère et constante, adaptée à la consistance tissu-
laire, permettant l’étalement. Les lames réalisées sont fixées dans
l’alcool absolu, rincées à l’eau, puis colorées par différents passages
dans l’hémalun de Mayer (1 min environ), rincées à l’eau, puis
par l’éosine (30 s environ), puis rincées dans des bains successifs
d’alcool à concentration croissante. L’alcool est ensuite éliminé à
l’aide d’une solution adaptée et les lames montées.
Les gliomes se caractérisent par des aspects différents selon leur
grade et qu’il s’agisse de tissu tumoral ou de cellules tumorales iso-
lées. Dans le premier cas, les cellules tumorales sont nombreuses
et associées à une vascularisation anormale. Dans le second, les
cellules tumorales ont un aspect de noyaux nus, les capillaires
sont grêles et il y a une gliose réactionnelle associée. Des calci-
fications peuvent être présentes. Les astrocytomes pilocytiques
sont aisément identifiés par l’existence d’une composante piloïde
évidente. Les gliomes de haut grade montrent une cytologie pléio-
morphe avec des cellules très irrégulières, de nombreux noyaux
nus et une vascularisation exubérante (vaisseaux glomérulés). Les
vaisseaux sont bien visibles sur les smears réalisant soit un réseau
de fins capillaires dans le cas des gliomes diffus de bas grade, soit
d’épais bourgeons vasculaires dans le cas des gliomes diffus de
haut grade. Cependant, l’hyperplasie endothéliale ne peut être
évaluée précisément sur les smears car l’épaisseur des prélèvements
peut fausser l’interprétation. Un épendymome se caractérise par
des nappes de cellules allongées parfois plasmocytoïdes à dispo-
sition périvasculaire. Les smears montrent également assez bien
l’infiltration du parenchyme cérébral par des cellules tumorales
isolées.
Une coupe au cryostat peut également être réalisée si la cytolo-
gie n’est pas suffisamment informative. Elle est si possible évitée
en raison des artefacts de congélation engendrés pouvant gêner
ensuite l’interprétation définitive après inclusion en paraffine
(Fig. 2A). Elle est en général inutile dans les gliomes.
 Examen histopathologique
d’une pièce opératoire
Le diagnostic définitif des tumeurs cérébrales s’effectue sur des
prélèvements fixés, en général au formol, inclus en paraffine et
colorés à l’hématoxyline-éosine avec un examen en microsco-
pie optique. Idéalement, les coupes histologiques sont examinées
conjointement avec les smears réalisés à partir des prélèvements
frais (Tableau 1). La réception des prélèvements à l’état frais per-
met également la congélation d’un fragment tumoral en vue de la
constitution d’une tumorothèque [3] . Des colorations dites « spé-
ciales » peuvent dans certains cas être utilisées en complément.
Par exemple, la réticuline souligne une organisation nodulaire
dans les médulloblastomes desmoplasiques et est classiquement
monocellulaire dans les hémangiopéricytomes et les xanthoastro-
EMC - Neurologie
Figure 2. Techniques d’examen extemporané.
A. Bleu de toluidine, grossissement × 200,
épendymome de grade II, difficilement recon-
naissable avec artefacts de congélation.
B. Hématoxyline-éosine rapide, grossisse-
ment × 200, smear d’un astrocytome pilocytique
montrant un aspect piloïde des cellules
tumorales.
Tableau 1.
Conditionnement des prélèvements en neuropathologie tumorale.
Prélèvement tumoral frais
Avec ou sans examen extemporané (smears, appositions, coupes en
congélation)
Prélèvements congelés (conditionnement pour tumorothèque à visée
sanitaire recommandé par l’Institut national du cancer dans les tumeurs
de l’enfant, recommandé chez l’adulte à visée de recherche, intérêt en
cas de mauvaise conservation des acides nucléiques du prélèvement fixé
en formol et inclus en paraffine pour les techniques de biologie
moléculaire)
Fixation formol
Inclusion en paraffine
HE ± colorations spéciales ± immunohistochimie ± biologie
moléculaire
(microscopie électronique si inhabituel)
HE : hématoxyline-éosine.
cytomes pléiomorphes. Des techniques immunohistochimiques
sont souvent effectuées en complément dans le but de mettre en
évidence des antigènes ayant un intérêt diagnostique ou pronos-
tique (Tableau 2).
La microscopie électronique est très exceptionnellement uti-
lisée à l’heure actuelle et a largement perdu son intérêt du fait
d’avancées immunohistochimiques et de biologie moléculaire et
de son caractère chronophage.
L’ensemble des procédures anatomopathologiques nécessaires
au diagnostic a été rassemblé dans des standards, options et
recommandations (SOR) résumés dans le Tableau 3 [4] .
L’objectif de l’anatomopathologiste est alors d’identifier, de
typer et de grader le processus tumoral suivant les recomman-
dations de la mise à jour de la 4e édition de la classification des
tumeurs du système nerveux central publiée par l’Organisation
mondiale de la santé (OMS) en 2016 [5] . La première version
de cette 4e édition, datant de 2007, proposait une classifica-
tion uniquement basée sur l’aspect microscopique des tumeurs.
Cependant, les avancées récentes dans la caractérisation molé-
culaire des tumeurs du SNC ont permis la mise en évidence
d’altérations moléculaires d’intérêts diagnostiques et pronos-
tiques majeurs. Ainsi, en 2016 et pour la première fois, la notion
d’intégration de données moléculaires aux aspects microsco-
piques a été proposée au travers d’une mise à jour proposant alors
une classification dite « histomoléculaire » ou de « diagnostic inté-
gré ». La classification de l’OMS de 2016 reconnaît différents types
de tumeurs primitives du SNC (Tableau 4).
Du fait de l’évolution des connaissances scientifiques, il
incombe également au pathologiste de prendre en considéra-
tion, au cours de sa démarche diagnostique, les données les plus
récentes issues de la littérature. Dans cette optique, un groupe
d’experts, The consortium to Inform Molecular and Practical
Approaches to CNS Tumor Taxonomy (cIMPACT-NOW), a été
formé en 2016 afin d’établir et de proposer de nouvelles recom-
mandations entre les mises à jour de l’OMS.
À titre d’exemple, l’utilisation du suffixe NOS (not otherwise spe-
cified) utilisé dans la classification de l’OMS a fait l’objet d’une
3
17-210-B-10  Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

Tableau 2.
Principaux anticorps en neuropathologie tumorale (liste non exhaustive).
Tumeurs primitives
Marqueurs visant à déterminer un lignage cellulaire
GFAP : protéine gliofibrillaire Gliomes (astrocytaires, oligodendrogliomes, épendymomes)
Olig2 : oligodendrocyte transcription factor 2 Gliomes, ne marquent jamais les épendymomes ni les neurocytomes
Perdu dans les gliomes avec mutation G34
NF-кB L’expression nucléaire témoigne d’une activation de la voie dans les
épendymomes avec fusion RELA
Filamine, YAP1, GAB1, ␤-caténine Permet de caractériser le sous-type moléculaire de médulloblastome
NF : neurofilaments Tumeurs glioneuronales (gangliogliome), neuropile sous-jacente des
gliomes infiltrants
Synaptophysine : vésicules synaptiques Tumeurs neuronales et glioneuronales (neurocytome), tumeurs pinéales,
tumeurs embryonnaires, certains glioblastomes
Chromogranine : vésicules à cœur dense Tumeurs neuronales et glioneuronales, paragangliogliomes
NeuN Marqueur neuronal
EMA : antigène épithélial de membrane Épendymomes, méningiomes, marquage cytoplasmique des cellules
rhabdoïdes
PS 100 : protéine S100 Gliomes, méningiomes, schwannomes
CD20, CD79a : marqueurs B Lymphomes B
CD3 : marqueur T Lymphomes T
SSTR2a : récepteurs de la somatostatine Méningiomes
CD34 Tumeurs glioneuronales
TTF-1 : thyroid transcription factor 1 Gliomes chordoïdes, tumeurs de la posthypophyse
Marqueurs témoignant d’une altération génique
p53 : accumulation nucléaire de la protéine en cas de mutation Gliomes astrocytaires (dont glioblastome) principalement IDH-mutés
EGFR : gène amplifié dans les glioblastomes Principalement glioblastome IDH-non muté
IDH1R132H : exprimé en cas de mutation R132H du gène IDH1 Gliomes infiltrants de grades II à IV
B-caténine : marquage nucléaire ayant une valeur pronostique dans Médulloblastomes Wnt, craniopharyngiomes
les médulloblastomes
BRAFV600E Détecte la mutation V600E de BRAF
ATRX : perte d’expression nucléaire lors d’une mutation du gène Gliomes astrocytaires (dont glioblastome) IDH-mutés
Glioblastome avec mutation H3 G34R/V
H3K27M Détecte la mutation H3K27M du gène H3F3A (histone H3.3)
H3K27me3 Détecte la perte de triméthylation de l’histone H3.3
Lin28A Détecte la mutation du gène LIN28 dans les tumeurs embryonnaires à
rosettes pluristratifiées
BAF47 (INI1/SMARCB1) : recherche d’une perte de l’expression Altération principalement observée dans les AT/RT
nucléaire traduisant une altération du gène
BRG1/SMARCA4 : recherche d’une perte de l’expression nucléaire Altération pouvant être rencontrée dans les AT/RT
traduisant une altération du gène
STAT6 Détecte la fusion NAB2-STAT6 dans les tumeurs fibreuses
solitaires/hémangiopéricytome
Anticorps à visée pronostique (Ac anti-)
Ki67 (MIB1) : marqueur des cellules en phase active du cycle Mise en évidence d’une prolifération gliale de bas grade
cellulaire Aide au grading des méningiomes
Tumeurs secondaires
Kératines, EMA Tumeurs épithéliales
PS100, HM45, Melan A, Sox10 Mélanomes
Cytokératines 7, 20, 5/6, TTF-1, PSA, p40, PAX8, SOX2, Orientation vers le site d’origine potentiel de la tumeur primitive et typage
thyroglobuline, CDX2 du carcinome

AT/RT : tumeur rhabdoïde/tératoïde atypique ; IDH : isocitrate déshydrogénase ; NF-кB : nuclear factor kappa B.

clarification par le comité d’expert c-IMPACT-NOW et celui-ci
doit être précisé exclusivement dans les situations pour les-
quelles les investigations complémentaires requises ne peuvent
pas et ne pourront pas être réalisées (plus de matériel, échec
technique, etc.). À l’inverse, un suffixe NEC (not elsewhere clas-
sified) a été introduit afin de caractériser les situations pour
lesquelles, en dépit de la réalisation d’investigations molécu-
laires complémentaires, les résultats obtenus ne permettent pas
de classer le cas selon un diagnostic listé dans la classification de
l’OMS [6] . Cette clarification permet alors une meilleure compré-
hension du diagnostic final retenu par l’anatomopathologiste, en
distinguant les diagnostics « incomplets », caractérisés par le suf-
fixe NOS, des diagnostics « complets » mais ne correspondant
pas à une entité reconnue par l’OMS, caractérisés par le suffixe
NEC.
Chez l’enfant ou l’adulte jeune, les tumeurs circonscrites de bas
grade sont prédominantes. Parmi les tumeurs circonscrites pédia-
triques, le diagnostic à envisager est fonction de la localisation et
de l’aspect IRM. Une lésion kystique circonscrite sous-tentorielle,
hypothalamochiasmatique ou médullaire doit faire envisager le
diagnostic d’astrocytome pilocytique, alors qu’une localisation au
niveau temporal oriente en priorité vers une tumeur glioneuro-
nale parmi lesquelles le gangliogliome est une des plus fréquentes.
Une lésion solide corticale doit faire envisager le diagnostic de
dysembryoplastic neuroepithelial tumors (DNET), survenant le plus
souvent dans un contexte d’épilepsie. Les tumeurs diffuses

4 EMC - Neurologie
 Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central  17-210-B-10
Tableau 3.
Standards, options et recommandations pour le diagnostic histologique.
Standards
Techniques :
– obtention d’un fragment représentatif de la lésion
– smears (écrasis)
– fixation et inclusion en paraffine
Classification et grading histopronostique (OMS 2016)
Options
Techniques : immunohistochimie (à visée diagnostique ou pronostique)
Classification et grading selon d’autres classifications
Recommandations
Techniques : congélation, éventuellement conditionnement pour ME
ou cytogénétique
Corrélations anatomocliniques avant tout traitement
Relecture des lames par un comité d’experts pour les cas difficiles
OMS : Organisation mondiale de la santé ; ME : microscopie électronique.
pédiatriques ou de l’adulte jeune sont minoritaires et
comprennent les gliomes de haut grade avec une mutation
d’un gène codant les histones ou les gliomes diffus de type
pédiatrique, sans mutation histone ni isocitrate déshydrogénase
(IDH), qui sont de meilleurs pronostics et classiquement associés
à une altération de la voie des mitogen activated proteins (MAP)
kinases ou des gènes MYB/MYBL1 [7] .
Chez l’adulte, les gliomes infiltrant de haut grade prédominent
et se présentent à l’IRM comme une lésion diffuse prenant le
contraste. Le glioblastome se présente classiquement avec un
aspect en « cocarde », associant une nécrose centrale à une prise
de contraste annulaire périphérique et œdème périlésionnel, qui
est également l’aspect des métastases et des abcès cérébraux.
À l’inverse, une prise de contraste n’est qu’exceptionnellement
visualisée dans le cas des gliomes infiltrant de bas grade.
Les diagnostics à évoquer devant les moins fréquentes tumeurs
circonscrites de l’adulte sont les mêmes que chez l’enfant, cepen-
dant, l’astrocytome pilocytique est rare chez l’adulte et il faut
toujours se méfier des oligodendrogliomes infiltrant le cortex pou-
vant mimer histologiquement une DNET.
 Principales tumeurs du système
nerveux
Tumeurs astrocytaires ou oligodendrogliales
diffuses
Initialement, les gliomes diffus de l’adulte étaient classés en
trois grands groupes selon le type cellulaire identifié en micro-
scopie : les gliomes astrocytaires, les gliomes oligodendrogliaux
et les gliomes mixtes oligoastrocytaires. Le grading au sein de
chaque groupe était effectué selon la présence ou l’absence de
critères histologiques d’agressivité, comprenant le nombre de
mitoses et la présence de prolifération endothéliocapillaire ou de
nécrose. Depuis la mise à jour de la 4e édition de la classifica-
tion des tumeurs du SNC de l’OMS, les gliomes diffus de l’adulte
sont toujours classés en trois grands groupes mais sur la base de
la présence d’altérations moléculaires d’intérêts diagnostiques et
pronostiques majeurs, incluant la présence de mutations dans les
gènes IDH et la codélétion-1p/19q. On distingue ainsi les gliomes
présentant une mutation d’IDH et une codélétion-1p/19q (dits
« gliomes oligodendrogliaux »), les gliomes présentant une muta-
tion d’IDH sans codélétion-1p/19q (dits « gliomes astrocytaires »)
et enfin les gliomes sans mutation d’IDH (dont la grande majorité
correspond à des glioblastomes IDH-non mutés). De plus, au sein
de ce groupe de gliome diffus a été individualisée une nouvelle
entité pédiatrique, le gliome diffus de la ligne médiane, caractérisé
par la mise en évidence d’une mutation H3K27M.
Les « gliomes astrocytaires » correspondent aux gliomes dif-
fus présentant une mutation d’IDH sans codélétion 1p/19q.
L’astrocytome diffus, IDH-muté de grade II, se caractérise au
niveau histopathologique par une cellularité augmentée par rap-
EMC - Neurologie
port à la substance blanche normale et l’existence d’atypies
cytonucléaires (Fig. 3A). L’architecture tumorale est souvent fibril-
laire, avec un aspect infiltrant. Il n’y a par définition jamais de
nécrose ni de prolifération endothéliocapillaire et les mitoses sont
exceptionnelles. Le diagnostic d’astrocytome anaplasique IDH-
muté de grade III est retenu lorsque le nombre de mitoses est
augmenté, avec un seuil classiquement utilisé de deux pour dix
champs au grossissement × 400. Enfin, le diagnostic de glioblas-
tome, IDH-muté de grade IV est posé lorsqu’une prolifération
endothéliocapillaire et/ou de la nécrose sont visualisées. Sur le
plan immunohistochimique, ces tumeurs expriment classique-
ment la glial fibrillary acidic protein (GFAP) et oligodendrocyte
transcription factor (OLIG2), la mutation IDH1R132H majoritaire
peut être visualisée avec un anticorps spécifique et la majorité
des cas présentent une surexpression nucléaire de la protéine p53
associée à une perte de l’expression nucléaire de ATRX (Fig. 3B, C).
Sur le plan moléculaire, les gliomes astrocytaires présentent,
par définition, une mutation d’IDH1/2 sans codélétion-1p/19q,
et classiquement des mutations des gènes ATRX et TP53 [8] . La
présence d’une délétion homozygote de CDKN2A est associée à un
mauvais pronostic et un grade IV est probablement attribué aux
astrocytomes présentant cette altération, y compris en l’absence
de prolifération endothéliocapillaire et/ou de nécrose [9–11] .
Il est important de noter que le diagnostic de glioblastome IDH-
muté est source de confusion puisque le terme « glioblastome »
est attribué dans la classification de l’OMS 2016 à des entités diffé-
rentes avec ou sans mutation d’IDH. Le terme de glioblastome est
donc probablement réservé aux gliomes de haut grade dépourvus
de mutation d’IDH. Un gliome diffus de haut grade présentant
une mutation d’IDH sans codélétion 1p/19q serait alors nommé
astrocytome IDH-muté de grade IV [12] .
Les « gliomes oligodendrogliaux » correspondent aux
gliomes diffus présentant une mutation d’IDH associée à
une codélétion-1p/19q. La classification de l’OMS 2016 distingue
l’oligodendrogliome IDH-muté et 1p/19q-codélété de grade II et
l’oligodendrogliome anaplasique, IDH-muté et 1p/19q-codélété
de grade III (Fig. 4A, B). Les oligodendrogliomes ont une
architecture en « nid d’abeille », les cellules tumorales sont
arrondies à noyau régulier, à cytoplasme clair. Ils comportent
généralement des microcalcifications parfois visibles à l’imagerie
et leur vascularisation est représentée par des capillaires fins
et branchés. Un grade III est attribué lorsque le nombre de
mitoses dépasse six pour dix champs au grossissement × 400
ou lorsqu’il y a présence de prolifération endothéliocapillaire
ou de nécrose. Sur le plan immunohistochimique, on observe
classiquement une expression de la GFAP et de OLIG2, IDH1
est exprimé en cas de mutation du gène correspondant et il
n’y a pas de perte d’expression d’ATRX ni surexpression de la
protéine p53 (Fig. 4E, F). L’index de prolifération avec le Ki67 est
variable, dépendant en partie du grade, mais sans seuil certain
(Fig. 4C, D). Sur le plan moléculaire, ces gliomes présentent
par définition une mutation d’IDH1/2 ainsi qu’une codélétion
1p19q, et fréquemment des mutations de pTERT, CIC et FUBP1.
Le glioblastome IDH-non muté de grade IV est une tumeur
très agressive survenant à un âge plus tardif que les gliomes
IDH-mutés [13] . Histologiquement, l’aspect caractéristique est celui
d’une prolifération gliale de densité élevée, dont les cellules pré-
sentent des atypies cytonucléaires marquées et les mitoses sont
nombreuses (Fig. 5A, B) Cette prolifération s’associe à une vascula-
risation anormale avec prolifération endothéliocapillaire, parfois
gloméruloïde, ainsi que des foyers de nécrose avec organisa-
tion palissadique des cellules périphériques (Fig. 5A, C). Le profil
immunohistochimique « typique » est une expression hétérogène
de la GFAP et de OLIG2, un index de prolifération élevé évalué
avec l’anticorps anti-Ki67. Par définition il n’y a pas d’expression
d’IDH1R132H en immunohistochimie et l’expression d’ATRX est
généralement maintenue (Fig. 5D, E). Sur le plan moléculaire, il
n’y a par définition pas de mutation des gènes IDH et les altéra-
tions les plus fréquentes sont un gain du chromosome 7 associé
à une perte du 10, une amplification d’EGFR et la présence d’une
mutation du promoteur de TERT. Lorsque l’aspect microscopique
n’est pas typique, sans augmentation du nombre de mitoses,
sans prolifération endothéliocapillaire ni nécrose, il est recom-
mandé de réaliser des analyses moléculaires complémentaires afin
5
17-210-B-10  Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

Tableau 4.
Classification des tumeurs du système nerveux central, adaptée d’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016.
Type ou groupe tumoral Grade OMS
Gliomes diffus
Astrocytome diffus, IDH-muté II
Astrocytome diffus, IDH-non muté II
Astrocytome anaplasique IDH-muté III
Astrocytome anaplasique IDH-non muté III
Glioblastome IDH-muté IV
Glioblastome IDH-non muté IV
- Gliosarcome IV
- Gliobastome épithélioïde IV
Gliome diffus de la ligne médiane H3K27M-muté IV
Oligodendrogliome, IDH-muté avec codélétion 1p19q II
Oligodendrogliome anaplasique, IDH-muté avec codélétion 1p19q III
Autres gliomes
Astrocytome pilocytique I
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes I
Xanthoastrocytome pléomorphe II
Xanthoastrocytome pléomorphe anaplasique III
Gliome angiocentrique I
Gliome chordoïde du IIIe ventricule II
Astroblastome À définir
Tumeurs épendymaires
Subépendymome I
Épendymome myxopapillaire I
Épendymome II
Épendymome avec fusion RELA II ou III
Épendymome anaplasique III
Tumeurs des plexus choroïdes
Papillome des plexus choroïdes I
Papillome atypique des plexus choroïdes II
Carcinome des plexus choroïdes III
Tumeurs neuronales et glioneuronales
Tumeur neuroépithéliale dysembryoplasique I
Gangliocytome I
Gangliocytome dysplasique du cervelet I
Gangliogliome I
Gangliogliome anaplasique III
Tumeur papillaire glioneuronale I
Tumeur glioneuronale à rosettes I
Tumeur glioneuronale leptoméningée diffuse À définir
Gangliogliome et astrocytome desmoplastique infantile I
Neurocytome central II
Neurocytome extraventriculaire II
Liponeurocytome cérébelleux II
Paragangliome I
Tumeurs pinéales
Pinéalocytome I
Tumeur du parenchyme pinéal de différenciation intermédiaire II–III
Pinéaloblastome IV
Tumeur papillaire de la région pinéale II–III
Tumeurs embryonnaires
Médulloblastomes définis génétiquement IV
- Médulloblastome avec activation de la voie Wnt IV
- Médulloblastome SHH-activé et TP53 muté IV
- Médulloblastome SHH-activé et TP53 sauvage IV
- Médulloblastome du groupe 3 IV
- Médulloblastome du groupe 4 IV
Médulloblastomes définis histologiquement IV
- Médulloblastome classique IV

IDH : isocitrate déshydrogénase ; SHH : Sonic Hedgehog.

6 EMC - Neurologie
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Tableau 4.
(suite) Classification des tumeurs du système nerveux central, adaptée d’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016.
Type ou groupe tumoral Grade OMS
- Médulloblastome desmoplasique/nodulaire IV
- Médulloblastome à nodularité extensive IV
- Médulloblastome à grandes cellules/anaplasique IV
Tumeur embryonnaire à rosettes pluristratifiées, C19MC-altéré IV
Médulloépithéliome IV
Tumeur tératoïde/rhabdoïde atypique (ATRT) IV
Tumeurs des nerfs crâniaux et paraspinaux
Schwannome I
Neurofibrome I
Périneuriome I–II–III
Tumeur maligne des gaines nerveuses (MPNST) Pas de critère robuste pour les grader
Tumeurs méningées
Méningiome I
Méningiome atypique II
Méningiome anaplasique III
Tumeur fibreuse solitaire/hémangiopéricytome II-III
Hémangioblastome I
Tumeurs de la région sellaire
Craniopharyngiome (adamantin et papillaire) I
Tumeur à cellules granuleuses de la région sellaire I
Pituicytome I
Oncocytome à cellules fusiformes I

IDH : isocitrate déshydrogénase ; SHH : Sonic Hedgehog.

A B C
Figure 3. Astrocytome diffus, grade II.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, cellularité discrètement augmentée, tumeur gliale
infiltrante de morphologie astrocytaire.
B. Immunohistochimie anti-isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1)R132H , grossissement × 200, marquage
de l’ensemble des cellules tumorales.
C. Immunohistochimie anti-alpha-thalassemia/mental retardation, X-linked (ATRX), grossisse-
ment × 200, absence d’expression nucléaire par l’ensemble des cellules tumorales, contrôle
interne positif (cellules non tumorales).
D. Immunohistochimie anti-Ki67, grossissement × 200, index de prolifération faible.
D

de caractériser la présence des altérations précédemment citées.
Cette situation peut se rencontrer en cas de gliome dont la biop-
sie est réalisée très précocement dans l’évolution, ou bien en cas
d’une représentativité imparfaite de la biopsie adressée. En effet,
le groupe de travail cIMPACT-NOW recommande d’attribuer un
grade IV à un gliome diffus IDH-non muté lorsque ces anoma-
lies moléculaires caractéristiques du glioblastome sont mises en
évidence [14] . Par ailleurs, au sein de ce groupe de tumeurs, la
méthylation du promoteur de MGMT peut être évaluée car une
hyperméthylation est associée à une meilleure chimiosensibilité
au témozolomide.
Le gliome diffus de la ligne médiane muté H3K27M de grade IV
est un gliome infiltrant atteignant plutôt l’enfant et l’adulte jeune,
de topographie médiane, et présentant une mutation de type
K27M le plus souvent du gène H3F3A mais pouvant plus rarement
concerner les gènes HIST1H3B ou HIST1H3C. Il s’agit de gliomes
à différenciation généralement astrocytaire auxquels un grade IV
est attribué malgré un aspect histopathologique pouvant être par-
fois faussement rassurant, dépourvu de critères d’anaplasie [15] .
Cette tumeur est par définition de topographie médiane loca-
lisée au niveau du tronc cérébral, de la moelle épinière ou du
thalamus. Sur le plan immunohistochimique, le diagnostic peut
être évoqué à l’aide de l’utilisation de l’anticorps dirigé contre la
mutation H3F3A K27M. Ce diagnostic ne peut être porté que s’il
s’agit d’un gliome infiltrant, de topographie médiane, avec une
mutation des histones de type K27M [16, 17] . La présence exclusive
d’une mutation H3FA K27M ne suffit pas à classer une tumeur
dans cette catégorie si elle ne présente pas l’ensemble des critères
précédemment cités.
Le gliome diffus avec mutation H3F3A de type G34 R/V
n’est pour l’instant pas individualisé comme une entité dis-
tincte dans la classification OMS 2016 mais devrait être reconnu
lors de la prochaine révision. Il s’agit d’un gliome diffus hémi-
sphérique de l’adolescent et du jeune adulte dont l’évolution

EMC - Neurologie 7
17-210-B-10  Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

A B C

D E F
Figure 4. Oligodendrogliomes.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, oligodendrogliome de grade II, aspect en « nid d’abeille », pas de prolifération endothéliocapillaire, mitoses
en nombre limité.
B. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, oligodendrogliome de grade II, aspect en « nid d’abeille », prolifération endothéliocapillaire présente, mitoses
nombreuses.
C. Immunohistochimie anti-Ki67, grossissement × 200, oligodendrogliome de grade II.
D. Immunohistochimie anti-Ki67, grossissement × 200, oligodendrogliome anaplasique de grade III, index de prolifération très élevé.
E. Immunohistochimie anti-isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1)R132H , grossissement × 200, marquage des cellules tumorales.
F. Immunohistochimie anti-alpha-thalassemia/mental retardation, X-linked (ATRX), pas de perte d’expression par les cellules tumorales.

A B C

D E F
Figure 5. Glioblastome-isocitrate déshydrogénase (IDH)-non muté, grade IV.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, densité cellulaire élevée, prolifération endothéliocapillaire.
B. Hématoxyline-éosine, grossissement × 400, présence de nombreuses mitoses, atypies cytonucléaires marquées.
C. Hématoxyline-éosine, grossissement ×100, nécrose d’aspect palissadique.
D. Immunohistochimie anti-IDH1R132H , grossissement × 200, absence de marquage des cellules tumorales.
E. Immunohistochimie anti-alpha-thalassemia/mental retardation, X-linked (ATRX), grossissement × 200, pas de perte d’expression par les cellules tumorales.
F. Immunohistochimie anti-Ki67, grossissement × 200, index de prolifération élevé.

semble légèrement meilleure que celle des glioblastomes IDH-non
mutés [18] . Ces tumeurs se présentent histologiquement sous la
forme d’une prolifération gliale généralement astrocytaire avec
signes d’anaplasie incluant un nombre de mitoses augmenté,
une prolifération endothéliocapillaire et de la nécrose. Sur le
plan immunohistochimique cette entité associe une absence
d’expression OLIG2, une perte de l’expression nucléaire d’ATRX
et une surexpression de la p53 [18–20] . Le diagnostic repose alors sur
la mise en évidence d’une mutation du gène H3F3A de type G34R
ou plus rarement G34V en biologie moléculaire.
Ainsi, depuis cette révision de la classification des tumeurs du
SNC, compte tenu de la caractérisation moléculaire requise pour
les différents groupes de gliomes diffus précédemment cités, il
incombe alors au pathologiste de :
• rechercher une mutation d’IDH chez tous les patients de
moins de 55 ans, incluant la réalisation de technique de
biologie moléculaire complémentaire en cas de négativité de
l’immunohistochimie dirigée contre la mutation majoritaire
d’IDH1 de type R132H [6] ;
• rechercher une codélétion chez tous les patients ayant un
gliome IDH-muté sans perte de l’expression nucléaire d’ATRX
et/ou surexpression de la protéine p53 ;
• rechercher une mutation du promoteur de TERT et/ou une
amplification de l’EGFR et/ou un gain du chromosome 7 et

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A B C

D E F
Figure 6. Astrocytome pilocytique.
A. Imagerie par résonance magnétique, séquence T1 avec injection de gadolinium, tumeur infratentorielle, kystique, avec nodule mural prenant le contraste.
B. Hématoxyline-éosine, grossissement × 100, architecture biphasique.
C. Hématoxyline-éosine, grossissement × 100, architecture microkystique.
D. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, cellules tumorales monomorphes, sans mitose, sans nécrose, avec présence de fibres de Rosenthal.
E. Immunohistochimie anti-glial fibrillary acidic protein (GFAP), grossissement × 200, expression intense et diffuse par les cellules tumorales.
F. Immunohistochimie anti-Ki67, index de prolifération faible.

une perte du chromosome 10 chez tous les patients ayant un
gliome diffus IDH-non muté dépourvu d’aspect microscopique
d’anaplasie ;
• rechercher une mutation des histones en cas de gliomes IDH-
non muté du sujet jeune ;
• ne plus porter les diagnostics d’astrocytome ou oligodendro-
gliome sans préciser le statut IDH ;
• ne plus porter les diagnostics d’oligoastrocytomes ou de glio-
matose cérébrale.
Autres tumeurs astrocytaires et autres
gliomes
L’astrocytome pilocytique se développe essentiellement chez
l’enfant, préférentiellement au niveau du cervelet, et constitue
un gliome astrocytaire bien limité et bénin de grade I. L’aspect
IRM de l’astrocytome pilocytique est celui d’une lésion prenant
le contraste de façon intense et comportant fréquemment une
composante kystique (Fig. 6A). Dans sa présentation histopatho-
logique typique, il s’agit d’une tumeur biphasique associant des
zones denses fibrillaires et des zones plus lâches microkystiques
(Fig. 6B, C). La composante dense comprend des cellules fusi-
formes à longs prolongements cytoplasmiques dits « piloïdes »
et une composante microkystique où les cellules apparaissent
plus rondes (Fig. 2B, 6D). Des fibres de Rosenthal sont souvent
présentes, mais également parfois quelques corps granuleux éosi-
nophiles (Fig. 6D). Les cellules tumorales sont fortement marquées
par l’anticorps anti-glial fibrillary acidic protein (GFAP) (Fig. 6E).
Elles n’expriment pas IDH1 et il n’y a pas de perte d’expression
d’ATRX. L’index de prolifération évalué avec l’anti-Ki67 est géné-
ralement bas (Fig. 6F). De rares mitoses, d’occasionnelles atypies
cytonucléaires, une prolifération vasculaire peuvent être présentes
mais ne sont pas synonymes de malignité. Certains aspects mor-
phologiques peuvent être trompeurs, notamment si l’une des
deux composantes est absente pouvant mimer un oligodendro-
gliome ou un astrocytome fibrillaire. Le spectre des diagnostics
différentiels comprend également d’autres tumeurs pouvant être
cerclées par des fibres de Rosenthal. L’astrocytome pilomyxoïde
qui était reconnu comme une entité distincte dans la précé-
dente classification OMS 2007 est désormais considéré comme
un variant morphologique d’astrocytome pilocytique [21] . Il s’agit
d’une tumeur faite de cellules fusiformes dans un fond lâche
fibrillaire et myxoïde dépourvu de fibres de Rosenthal asso-
ciées à des dispositifs périvasculaires. Une exérèse complète à ce
niveau est impossible, or il s’agit du facteur pronostique majeur
pour ces tumeurs. Pour ce variant, il n’est pas recommandé
d’allouer un grade. Sur le plan immunohistochimique, classique-
ment, l’astrocytome pilocytique n’exprime pas p53, IDH1R132H ,
internexine-␣, et il n’y a pas de perte d’expression d’ATRX. Sur
le plan moléculaire l’altération caractéristique est une fusion
KIAA1549-BRAF présente dans plus de 70 % de ces tumeurs [22]
et plus rarement d’autres altérations de la voie des MAP kinases.
Enfin, l’astrocytome pilocytique anaplasique n’est pas reconnu
comme une entité propre dans la classification OMS 2016. Chez
l’adulte, la présence de critères d’anaplasie doit faire évoquer une

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entité de description récente nommée « astrocytome anaplasique
avec aspect piloïde », associant une altération de la voie des MAP
kinases, une délétion homozygote de CDKN2A et une perte de
l’expression nucléaire de ATRX (secondaire à une mutation) [23] .
En revanche, chez l’enfant, la présence de critère d’anaplasie ne
semble pas correspondre à une entité propre [24] .
Le xanthoastrocytome pléomorphe est une tumeur rare de
l’adulte jeune. Il s’agit d’un gliome généralement de bon pronostic
auquel est attribué un grade II et qui est caractérisé par la présence
de cellules pléomorphes avec un cytoplasme xanthélasmisé asso-
ciées à des corps granuleux. Un rattachement leptoméningé est
fréquent, ainsi qu’une topographie temporale. Les cellules tumo-
rales expriment la GFAP et il y a une expression variable des
marqueurs neuronaux. Sur le plan moléculaire, l’anomalie molé-
culaire la plus fréquente est la présence d’une mutation V600 de
BRAF et la délétion homozygote de CDKN2A [25, 26] . Le xanthoas-
trocytome pléomorphe anaplasique de grade III est défini par la
présence de plus de cinq mitoses pour dix champs, au grossisse-
ment × 400 (surface = 2,3 mm2 ) et est de plus mauvais pronostic.
Il existe d’autres variétés plus rares de gliomes individualisées
par l’OMS : le gliome chordoïde du IIIe ventricule, l’astrocytome
subépendymaire à cellules géantes, l’astroblastome et le gliome
angiocentrique [27–29] .
Grâce à l’étude de biopsies stéréotaxiques en corrélation avec
l’imagerie, Daumas-Duport et al. ont défini la structure spatiale
des gliomes infiltrants (Fig. 7) [30] . Deux composantes peuvent être
observées dans les gliomes :
• « le tissu tumoral solide » : celui-ci n’est formé que de cellules
tumorales avec microangiogenèse se traduisant à l’imagerie par
une prise de contraste ;
• « les cellules tumorales isolées » : au sein de cette composante,
le parenchyme est morphologiquement et fonctionnellement
intact et il n’existe pas de vaisseaux néoformés. Il n’y a pas
de prise de contraste, mais du fait de l’œdème fréquemment
associé, on observe une hypodensité au scanner, et à l’IRM un
hyposignal en T1 et un hypersignal en T2.
Tumeurs épendymaires
Les épendymomes se présentent souvent comme des tumeurs
bien limitées en imagerie. Ce sont les tumeurs les plus fréquentes
chez l’enfant après l’astrocytome pilocytique et le médulloblas-
tome. Elles siègent en général proches des ventricules, mais
des localisations extraventriculaires sont également possibles en
particulier pour la topographie supratentorielle. Le diagnostic
microscopique repose sur la mise en évidence de pseudorosettes
périvasculaires et de rosettes épendymaires vraies (inconstantes),
facilement identifiables dans les formes de bas grade, plus rares
dans les formes de haut grade moins différenciées (Fig. 8A à C).
Les vaisseaux ont souvent une paroi sclérohyaline (Fig. 8A à C).
Des critères microscopiques d’anaplasie peuvent être visuali-
sés, incluant des atypies cytonucléaires, une augmentation de
l’activité mitotique, la présence de prolifération endothéliocapil-
laire ou de nécrose. L’immunohistochimie montre généralement
dans les épendymomes une positivité focale avec l’epithelial
membrane antigen (EMA) pouvant être apicale au niveau de la
membrane au contact des lumières des tubes épendymaires, punc-
tiforme cytoplasmique focale (paragolgienne) ou plus rarement
Structure Tissu
Tissu tumoral
Cellules tumorales
et cellules
spatiale tumoral
tumorales isolées
isolées
Prise de prise
Prise de
Aspect à Prise de de gadolinium
gadolinium
I’IRM gadolinium hypo-intense en T1
(TT uniquement)
hypo-intense en T2
Principaux Glioblastome
Astrocytome Oligodendrogliome
types Oligodendrogliome
pilocytique et astrocytome
tumoraux et astrocytome
10
en anneau intracytoplasmique (Fig. 8F) et une positivité de la
GFAP renforcée autour des vaisseaux au sein des pseudorosettes
(Fig. 8E). Une positivité intense avec l’anticorps anti-Olig2 doit
faire remettre en cause ce diagnostic.
Les épendymomes ont un pronostic variable en fonction
de l’histologie, de la topographie, de l’âge et de la qualité
de l’exérèse chirurgicale [31, 32] . La classification de l’OMS 2016
distingue les épendymomes de grade II, les épendymomes ana-
plasiques de grade III, trois variants morphologiques : à cellules
claires, tanicytique ou papillaire ainsi qu’un sous-type molécu-
laire, l’épendymome avec fusion RELA. Cependant, la valeur
pronostique du grading de l’OMS ainsi que sa reproductibilité sont
discutées [33–35] . Cette classification est en cours d’évolution afin
de prendre en considération la localisation ainsi que les altéra-
tions moléculaires sous-jacentes permettant d’individualiser des
groupes pronostiques.
Au niveau supratentoriel, il convient d’identifier deux types
d’épendymomes caractérisés par des transcrits de fusion spé-
cifiques : les épendymomes avec une fusion C11orf95-RELA,
qui peuvent se révéler à tout âge, présentant une expression
nucléaire de nuclear factor-kappa B (NFкB) observable en immu-
nohistochimie ; d’un autre côté, les épendymomes avec fusion
YAP1-MAMLD1 sont essentiellement rencontrés chez l’enfant (< 3
ans) et de meilleur pronostic [36] .
Au niveau de la fosse postérieure on distingue également deux
groupes. Les épendymomes de type PFA, principalement observés
chez l’enfant, de morphologie souvent anaplasique et présen-
tant une perte de la triméthylation de l’histone H3 en position
K27 objectivable en immunohistochimie. Le second type, PFB,
est observable à tout âge et de meilleur pronostic.
Au niveau médullaire, il convient de reconnaître les épendy-
momes avec une amplification de MYCN, de morphologie souvent
anaplasique et de pronostic défavorable.
L’épendymome myxopapillaire survient presque exclusivement
au niveau du cône médullaire, de la queue de cheval et du filum
terminale. Cette tumeur peu agressive se distingue par la présence
d’un fond mucoïde (Fig. 8D).
Le subépendymome est une tumeur bénigne d’évolution lente
et de découverte souvent fortuite siégeant dans la paroi du IVe
ventricule ou des ventricules latéraux. Il est constitué de cellules
dont les noyaux se regroupent au sein d’une matrice fibrillaire
(Fig. 8A).
Tumeurs des plexus choroïdes
Les tumeurs des plexus choroïdes, de topographie intraventri-
culaire, sont rares chez l’adulte, plus fréquemment observées chez
l’enfant. Elles comprennent les papillomes, tumeurs bénignes
(grade I) faites de structures papillaires revêtues d’une assise de
cellules régulières (Fig. 9), et les carcinomes, tumeurs malignes
(grade III) faites de massifs de cellules présentant de franches
atypies, de la nécrose, une architecture solide et une activité
mitotique élevée (souvent > cinq pour dix champs au grossis-
sement × 400, surface = 2,3 mm2 ). Entre ces deux entités, on
observe des papillomes « atypiques » avec une cellularité aug-
mentée, une architecture solide, des zones de nécrose, des atypies
cytonucléaires et des mitoses (> deux pour dix champs au gros-
sissement × 400, surface = 2,3 mm2 ), de pronostic probablement
Figure 7. Structure spatiale des gliomes. IRM : imagerie par résonance magnétique.
A. Corrélation avec l’imagerie et les principaux types tumoraux.
EMC - Neurologie
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B
Figure 7. (suite) Structure spatiale des gliomes. IRM : imagerie par résonance magnétique.
B. Application pratique sur une pièce de lobectomie temporale pour astrocytome diffus. Tissu tumoral (TT) solide avec nombreuses cellules marquées par
l’anti-p53 (C). Infiltration du tissu glial par des cellules tumorales isolées marquées par l’anti-p53 (D).

intermédiaire. Les papillomes expriment les marqueurs épi-
théliaux (EMA, kératine), la PS100 et la transthyrétine (ou
préalbumine). Ces deux derniers marqueurs sont généralement
absents dans les carcinomes qui expriment en revanche les kéra-
tines. Il est important de noter que, chez l’adulte, la présence d’un
carcinome de topographie intraventriculaire doit faire évoquer en
première intention le diagnostic de métastase.
Tumeurs neuronales et glioneuronales
Les tumeurs neuronales et glioneuronales les plus fréquentes
sont les gangliogliomes, les DNET et les neurocytomes [37] .
Les gangliogliomes sont constitués d’une composante tumo-
rale neuronale correspondant à des cellules d’aspect ganglionnaire
positives pour la synaptophysine et le neurofilament, et d’une
composante gliale d’aspect variable, astrocytaire ou oligodendro-
cytaire (Fig. 10A à F). Ce sont des tumeurs de bas grade, mais une
transformation anaplasique aux dépens de la composante gliale
est possible. Sur le plan moléculaire, une mutation du gène BRAF
de type V600E est fréquente [26] .
Les DNET se caractérisent par un contexte d’épilepsie partielle
révélée dans l’enfance classiquement avant l’âge de 20 ans. Il s’agit
de tumeurs de localisation corticale surtout temporale volontiers
multinodulaires d’aspect triangulaire en imagerie sans effet de
masse ni œdème avec parfois une déformation osseuse en regard.
La présence de septa en IRM (séquence T1) au sein de la tumeur est
évocatrice du diagnostic. En histologie, dans les formes classiques,
on observe la composante glioneuronale spécifique représentée
par les prolongements axonaux entourés d’oligodendrocytes bai-
gnant dans des nappes de substance lâche et myxoïde. Entre ces
colonnes, on visualise des neurones flottants (Fig. 11A à D). Ce
sont des lésions bénignes dont le diagnostic différentiel principal
est représenté par les oligodendrogliomes. Sur le plan molécu-
laire, des altérations de FGFR1, notamment une duplication du
domaine à activité tyrosine kinase, et l’activation de la voie des
MAP kinases sont fréquentes [38, 39] .
Les neurocytomes sont des tumeurs intraventriculaires de
l’adulte jeune localisées de façon préférentielle au sein du IIIe
ventricule et ventricule latéral, constituées de cellules rondes
régulières présentant une différenciation neuronale avec expres-
sion de la synaptophysine et le plus souvent du NeuN mais pas
de la chromogranine ni du neurofilament (Fig. 12A à C). Elles
sont généralement bénignes bien qu’une résection incomplète,
un volume tumoral élevé, et la présence de plus de trois mitoses
pour dix champs au grossissement × 400 seraient de plus mauvais
pronostic, alors que l’index de prolifération évalué par le Ki67
n’aurait pas de valeur pronostique [40] .
Au niveau cérébelleux, on peut retrouver le liponeurocytome
cérébelleux comprenant d’une part un contingent de neurocy-
tome et d’autre part un contingent adipocytaire [41] .
Le gangliogliome infantile desmoplastique et l’astrocytome des-
moplastique infantile se présentent comme une très volumineuse
lésion supratentorielle du nouveau-né ou de l’enfant jeune avec

EMC - Neurologie 11
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A B C

D E F
Figure 8. Tumeurs épendymaires.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, subépendymome, grade I, faible cellularité, vaisseaux aux parois sclérohyalines.
B. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, épendymome, grade II, vaisseaux aux parois sclérohyalines, pseudorosettes périvasculaires épendymaires.
C. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, épendymome anaplasique, grade III, vaisseaux aux parois sclérohyalines, pseudorosettes périvasculaires épen-
dymaires, nombreuses mitoses.
D. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, subépendymome, grade II, tumeur épendymaire avec fond mucoïde (encadré).
E. Immunohistochimie anti-glial fibrillary acidic protein (GFAP), grossissement × 200, marquage hétérogène des cellules tumorales avec renforcement périvas-
culaire.
F. Immunohistochimie anti-epithelial membrane antigen (EMA), marquage punctiforme cytoplasmique caractéristique.

La tumeur glioneuronale leptoméningée diffuse est une tumeur

rare atteignant la leptoméninge avec parfois une expansion
intraparenchymateuse. Elle présente généralement un aspect oli-
godendroglial avec d’un point de vue moléculaire une délétion
du 1p pouvant être associée à une fusion KIAA1549-BRAF ou une
délétion 19q mais sans mutation d’IDH.
Le paragangliome spinal est une tumeur neuroendocrine encap-
sulée et bénigne, siégeant souvent au niveau de la queue de cheval
et du filum terminale. Elle est faite de cellules neuronales agen-
cées en nid, entourées de cellules sus-tentaculaires situées au sein
d’une vascularisation capillaire fine.
Figure 9. Papillome des plexus. Hématoxyline-éosine, grossisse-
ment × 200, papillome typique.

une partie kystique et une partie solide. Ce sont des lésions
de bas grade caractérisées par la présence d’un contingent des-
moplastique leptoméningé, d’un contingent neuroépithélial peu
différencié, et d’un contingent cortical. Ces tumeurs présentent
fréquemment une mutation V600 de BRAF et une activation de la
voie des MAP kinases.
Le gangliocytome est une lésion faite de groupes de volumi-
neux et irréguliers neurones multipolaires souvent dysplasiques.
Le tissu de soutien comprend des cellules gliales non néoplasiques
et un réseau de réticuline dense.
La tumeur papillaire glioneuronale est plutôt de localisation
hémisphérique, et se caractérise histologiquement par une archi-
tecture papillaire ou pseudopapillaire dont les papilles sont
couvertes par des cellules gliales cuboïdes et dont les vaisseaux
sont hyalinisés. En interpapillaire, des amas de neurocytes ou de
cellules ganglionnaires sont visibles. Une anomalie moléculaire
caractéristique a récemment été mise en évidence, il s’agit de la
fusion SLC44A1-PRKCA, plus rarement de la fusion de SLC44A1
avec un autre gène [42] .
La tumeur glioneuronale à rosettes est une lésion située sur la
ligne médiane pouvant occuper le IVe ventricule ou l’aqueduc et
pouvant s’étendre au tronc cérébral, au vermis, à la glande pinéale
et au thalamus. Souvent bien limitées, elles peuvent avoir parfois
un comportement infiltrant. Histologiquement, elles se caracté-
risent par une architecture biphasique neurocytique, organisée en
rosettes, et gliale. Sur le plan moléculaire, il y a une mutation de
FGFR1 constante, souvent associée à une mutation de PIK3CA
dans deux tiers des cas ou de NF1 dans un tiers des cas [43] .
Tumeurs embryonnaires
Les tumeurs embryonnaires correspondent essentiellement aux
médulloblastomes, aux tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes aty-
piques, aux tumeurs embryonnaires à rosettes pluristratifiées. Les
autres tumeurs embryonnaires sont plus rares et les données
récentes obtenues par analyse du profil de méthylation suggèrent
une révision de leur classification [44] .
Les médulloblastomes sont des tumeurs de la fosse postérieure
survenant le plus souvent chez l’enfant. Ces tumeurs sont défi-
nies dans l’OMS 2016 d’une part sur le plan histopathologique
et d’autre part sur le plan moléculaire. Les deux classifications
histopathologique et moléculaire doivent être précisées, car elles
présentent un intérêt dans la stratification du risque de récidive
permettant leur prise en charge thérapeutique postopératoire. La
stratification du risque de ces tumeurs diffère chez l’enfant et chez
l’adulte [45, 46] . L’histopathologie montre une tumeur densément
cellulaire faite de petites cellules, à haut rapport nucléocyto-
plasmique au noyau hyperchromatique (Fig. 13A). Des rosettes
d’Homer Wright peuvent être visibles. Les mitoses sont très
nombreuses et la nécrose souvent présente. Quatre sous-types
morphologiques sont reconnus, incluant le type classique, le
type desmoplasique/nodulaire, le type à nodularité extensive et
le type anaplasique/à grandes cellules. Le type classique est le
type histopathologique le plus fréquent, représentant 70 % de
l’ensemble des médulloblastomes quel que soit l’âge. Il est plu-
tôt de siège vermien et/ou atteint le IVe ventricule. Le type
desmoplasique/nodulaire comporte en morphologie standard un
aspect nodulaire avec la présence d’îlots « pâles » peu cellulaires

12 EMC - Neurologie
 Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central  17-210-B-10

A B C

D E F
Figure 10. Gangliogliome, grade I.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, présence de cellules ganglionnaires dont certaines sont binucléées.
B. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, infiltrats lymphoïdes périvasculaires.
C. Contingent glial.
D. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, corps granuleux éosinophiles.
E. Immunohistochimie antineurofilaments (NF), grossissement × 200, marquage d’une cellule ganglionnaire.
F. Immunohistochimie anti-CD34, grossissement × 200, marquage d’une cellule ganglionnaire.

A B C
Figure 11. Tumeur dysembryoplasique neuroépithéliale, grade I.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, architecture microkystique.
B. Bleu alcian, grossissement × 200, fond mucoïde.
C. Neurones flottants.
D. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, architecture oligo-like.

et constitués de cellules régulières, dépourvus de réticuline. Ces
nodules de différenciation neurocytique expriment les marqueurs
neuronaux tels que la synaptophysine ou NeuN. En dehors de
ces nodules, le réseau réticulinique est plus dense et les cellules
tumorales indifférenciées. Il peut être de siège vermien et hémi-
sphérique, mais la plupart des médulloblastomes hémisphériques
sont desmoplasiques. Une forme de bon pronostic est représen-
tée par le médulloblastome à nodularité extensive, qui présente
un aspect radiologique évocateur multinodulaire en « grappe » et
survient typiquement avant 4 ans. Le médulloblastome à grandes
cellules/anaplasique est caractérisé soit par la présence d’une ana-
plasie sévère, soit par la présence d’un aspect à grandes cellules.
L’anaplasie correspond à une prolifération de cellules indifféren-
ciées avec des atypies cytonucléaires très marquées, des nucléoles
proéminents, des images d’enroulement cellulaires (wrapping) et
des aspects de moulage nucléaires. La tumeur présente des index
mitotique et apoptotique très élevés. La forme à grandes cel-
lules présente un aspect plus monomorphe et se caractérise par
la présence de cellules tumorales de grandes tailles présentant des
nucléoles proéminents. Ces aspects peuvent cependant être obser-
vés a minima dans d’autres types de médulloblastomes et doivent
donc représenter plus de 50 % de la surface tumorale pour que le
diagnostic de médulloblastomes anaplasiques/à grandes cellules
soit retenu. Cette forme à grandes cellules/anaplasique est une

EMC - Neurologie 13
17-210-B-10  Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

A B C
Figure 12. Neurocytome.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, tumeur faite de cellules rondes monomorphes.
B. Immunohistochimie antisynaptophysine, grossissement × 200, marquage diffus des cellules tumorales.
C. Immunohistochimie anti-insulinoma-associated 1 (INSM1), grossissement × 200, marquage diffus des cellules tumorales.

A B C

D E
Figure 13. Tumeurs embryonnaires.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, médulloblastome tumeur à petites cellules à noyau hyperchromatique.
B. Immunohistochimie antisynaptophysine, grossissement × 200, marquage diffus des cellules tumorales.
C. Immunohistochimie anti-Ki67, grossissement × 200, activité proliférative marquée.
D. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, tumeur tératoïde et rhabdoïde atypique, présence de cellules rhabdoïdes malignes.
E. Immunohistochimie anti-BAF47/INI1, grossissement × 200, perte d’expression dans les cellules tumorales alors que l’expression est maintenue dans le
contrôle interne (vaisseaux).

entité plus rare (10 % des cas) de mauvais pronostic. En immu-
nohistochimie, les cellules tumorales expriment les marqueurs
neuronaux tels que la neuron specific enolase (NSE), la synapto-
physine et NeuN, l’expression de BAF47/INI1 est constamment
maintenue (Fig. 13B, C).
La classification moléculaire des médulloblastomes comprend
les médulloblastomes avec activation de la voie Wnt, les médul-
loblastomes avec activation de la voie SHH associés ou non à une
mutation de TP53, ainsi que les médulloblastomes non-Wnt/non-
SHH actuellement regroupé en deux sous-groupes : groupe 3 et
groupe 4. Les tumeurs du groupe WNT activé représentent envi-
ron 10 % des médulloblastomes et sont définies par l’activation
oncogénique de la voie WNT, liée dans la grande majorité des cas
à la présence de mutations du gène CTNNB ou plus rarement des
mutations germinales d’APC. Les médulloblastomes WNT activé
sont associés à un excellent pronostic chez l’enfant. Les tumeurs
SHH activées sont caractérisées par l’activation oncogénique de
la voie Sonic Hedgehog et sont divisées en deux groupes selon le
statut de TP53. Les tumeurs SHH activé et TP53 muté surviennent
typiquement chez l’adolescent et sont associées à un pronostic
défavorable, alors que celles TP53 sauvage qui surviennent sur-
tout chez le jeune enfant et l’adulte sont associées à un pronostic
intermédiaire. Les médulloblastomes du groupe non-WNT/non-
SHH correspondent aux formes les plus fréquentes de ces tumeurs,
représentant environ 60 % des médulloblastomes. Ce groupe est
divisé par l’OMS en deux sous-groupes : le groupe 3 et le groupe
4. Ils présentent tous les deux une fréquence élevée de méta-
stases au diagnostic, de l’ordre de 30 à 40 %. Le groupe 4 est
associé à une survie intermédiaire. Le groupe 3 présente une
survie plus défavorable et peut être associé à des amplifications
de MYC, reconnues comme un critère de mauvais pronostic. Le
groupe moléculaire non-WNT/non-SHH est actuellement en cours
de démembrement [47, 48] .
L’OMS ne recommande pas actuellement de méthode pré-
cise pour déterminer le groupe moléculaire des médulloblas-
tomes. Elle peut être établie de façon rapide et fiable par
l’immunohistochimie, à l’aide d’un panel de plusieurs anticorps.
Les médulloblastomes de la voie WNT sont caractérisés par une
expression de la filamine associée à un marquage nucléaire de
la bêtacaténine (relocalisation nucléaire de la protéine lors de
l’activation de la voie WNT). Ce marquage peut parfois être
d’interprétation délicate car le marquage nucléaire peut être focal
et les cellules peuvent maintenir un marquage cytoplasmique.
Une technique adaptée à ces tumeurs est nécessaire pour cet anti-
corps. Par ailleurs, les tumeurs des autres groupes moléculaires
présentent un marquage cytoplasmique pour cet anticorps. L’OMS
2016 suggère que cet immunomarquage peut être éventuellement
complété, soit par le séquençage du gène CTNNB1, soit par la
recherche d’une monosomie du chromosome 6. Les médullo-
blastomes du groupe SHH activé présente une expression de la
filamine associée à celle de la protéine GAB1. Des auteurs ont rap-
porté des difficultés avec cet anticorps et ont proposé d’utiliser
en complément l’anticorps OTX2 (perte d’expression nucléaire
des cellules tumorales) [49] . Pour ces tumeurs, l’évaluation du

14 EMC - Neurologie
 Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central  17-210-B-10
Tableau 5.
Principes de classification des méningiomes.
Grade OMS Sous-types histologiques
I (« bénin »)
II (« atypique ») À cellules claires, chordoïde
III (« anaplasique ») Papillaire, rhabdoïde
OMS : Organisation mondiale de la santé.
A B
D E
Figure 14. Méningiomes, critères de grading.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement ×100, envahissement du tissu cérébral.
B. Hématoxyline-éosine, grossissement × 400 nombreuses mitoses (flèches).
C. Hématoxyline-éosine, grossissement ×100, architecture diffuse.
D. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, foyer de petites cellules.
E. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, hypercellularité, macronucléoles (encadré).
F. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, foyer de nécrose.
niveau d’expression de p53 par la tumeur peut être indicative
de la présence d’une mutation du gène TP53 [50] . Cependant, il
n’y a actuellement pas de consensus sur le seuil de positivité de
cet anticorps. Certains auteurs suggèrent que toute tumeur de
ce groupe devraient bénéficier d’un séquençage du gène TP53,
notamment en raison de la fréquence des mutations germinales
de TP53 dans ces tumeurs, dont l’identification permet d’orienter
le patient vers une consultation d’oncogénétique [51] . Les tumeurs
du groupe non-WNT, non-SHH sont caractérisées par une absence
d’expression de la filamine et de YAP1. Enfin, une amplification
de c-MYC et n-MYC doit systématiquement être recherchée car
associée à un mauvais pronostic.
La tumeur embryonnaire avec rosettes pluristratifiées (ETMR)
est constituée de petites cellules rondes avec des rosettes
épendymaires et des zones plus lâches et une expression immuno-
histochimique de la protéine LIN28. Cette tumeur se caractérise
sur le plan moléculaire par une amplification génomique focale
de C19MC.
Les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques sont des
tumeurs malignes au pronostic sombre qui siègent au niveau de la
fosse postérieure de l’enfant : cervelet et angle pontocérébelleux.
EMC - Neurologie
Caractères histologiques
Ne remplissant pas les critères d’un grade 2 ou 3
Au moins un des 3 critères suivants :
- plus de 4 mitoses pour 10 champs au grossissement × 400 (surface = 1,6 mm2 )
- invasion du tissu cérébral
- et/ou au moins 3 des 5 paramètres suivants : cellularité augmentée, foyers de
petites cellules, nécrose spontanée, nucléole proéminent, architecture diffuse
20 mitoses ou plus pour 10 champs au grossissement × 400 (surface = 1,6 mm2 )
et/ou présentant des caractéristiques histopathologiques d’anaplasie
C
F
Elles disséminent volontiers au niveau du LCS. Il s’agit de lésion
de diagnostic difficile associant des foyers de cellules rhabdoïdes
(Fig. 13D) à des territoires de cellules de différenciation variable,
neurectodermique (medulloblastome-like), mésenchymateuse (cel-
lules fusiformes atypiques) ou épithéliale (aspect papillaire ou
tératomateux). En immunohistochimie, les cellules rhabdoïdes
expriment l’EMA de façon membranaire et cytoplasmique, la
vimentine en « boule » (cf. Fig. 16B) et l’actine muscle lisse. Les
zones indifférenciées expriment de façon variable la vimentine,
le neurofilament, la GFAP tandis que les zones de différenciation
épithéliale sont positives pour les marqueurs épithéliaux. Cette
tumeur présente le plus souvent une perte d’expression en immu-
nohistochimie de l’expression de SMARCB1 reflétant l’altération
du gène BAF47/INI1 (Fig. 13E). Plus rarement, il s’agit d’une perte
d’expression en immunohistochimie de SMARCA4 secondaire à
une altération du gène BRG1.
Le neuroblastome olfactif (esthésioneuroblastome) se localise
de façon caractéristique au niveau de la lame criblée avec exten-
sion locorégionale et à distance possible. En histologie, on observe
des nappes de cellules rondes à haut rapport nucléocytoplasmique
agencées en rosettes de type Homer Wright. Il existe une positivité
15
17-210-B-10  Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

A B C
Figure 15. Tumeur fibreuse solitaire/hémangiopéricytome.
A, B. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, spectre morphologique, tumeur de densité cellulaire
variable, compte mitotique variable, présence de vaisseaux en « bois de cerf ».
C, D. Immunohistochimie anti-signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6), grossisse-
ment × 200, marquage nucléaire diffus des cellules tumorales.

Figure 16. Mélanocytome.

A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200,
tumeur mélanique aux atypies cytonucléaires
peu marquées.
B. Immunohistochimie anti-HMB45, grossis-
sement × 200, marquage diffus des cellules
tumorales.

A B

pour les marqueurs suivants : NSE, chromogranine, synaptophy-
sine, neurofilament.
Les autres tumeurs embryonnaires sont plus rares et en cours
de révision. De nouvelles entités reconnues par leur profil de
méthylation spécifique et définies par la présence d’une altéra-
tion moléculaire sous-jacente caractéristique pourraient intégrer
la prochaine classification OMS. Cependant, leur dénomination
exacte ainsi que la catégorie dans laquelle ces tumeurs seront clas-
sées ne sont pour l’instant pas formellement établies. Il s’agit des
neuroblastomes du système nerveux central avec activation de
FOXR2, des sarcomes de la famille Ewing avec fusion CIC-NUTM1,
des tumeurs avec duplication en tandem de BCOR ainsi que des
tumeurs neuroépithéliales de haut grade du SNC avec altération
de MN1 [36, 44] .
Tumeurs de la région pinéale et tumeurs
germinales
Les tumeurs germinales du SNC sont plus fréquentes chez
l’enfant et l’adolescent et correspondent à 3 % des tumeurs céré-
brales à ces âges. Elles siègent préférentiellement au niveau de
la ligne médiane : région pinéale et IIIe ventricule. Les aspects
histologiques sont semblables aux autres sites. Les germinomes
sont les tumeurs les plus fréquentes. Ils sont composés de cel-
lules rondes à noyau vésiculeux, bien nucléolé et à cytoplasme
clair (riche en glycogène) abondant. Il s’y associe fréquemment
un infiltrat lymphocytaire et parfois des cellules géantes de type
syncytiotrophoblastique isolées (β-human chorionic gonadotrophin
[␤-HCG] positives). Les deux composants sont bien visibles sur
les appositions et les smears. Les cellules tumorales expriment
la phosphatase alcaline placentaire (PLAP) de façon variable,
CD117 (c-kit), SALL4 et OCT4. Les tératomes sont la deuxième
tumeur germinale par ordre de fréquence. Ils récapitulent le déve-
loppement somatique embryonnaire avec la présence des trois
feuillets : ectoderme, endoderme et mésoderme. Ils sont matures
ou immatures suivant le degré de différenciation des tissus qui
les constituent. On peut également observer des tumeurs vitel-
lines positives pour l’␣-fœtoprotéine (␣-FP) qui est dosable dans
le sang périphérique, des carcinomes embryonnaires positifs pour
la kératine et à un moindre degré la PLAP ou des choriocar-
cinomes dont les cellules syncytiotrophoblastiques expriment
la ␤-HCG. Les germinomes purs sont de bon pronostic en
raison de leur radio-chimio-sensibilité. Les tératomes matures
sont également de bon pronostic si l’exérèse chirurgicale est
complète.
Les tumeurs de la pinéale sont rares et correspondent aux
pinéalocytomes, pinéaloblastomes, tumeurs de différenciation
intermédiaire et aux tumeurs papillaires de la région pinéale [52–54] .
Tumeurs méningées
En dehors des tumeurs gliales, les tumeurs primitives les plus
fréquentes du SNC sont les méningiomes. Ce sont des tumeurs
de croissance lente développées à partir des cellules arachnoï-
diennes. Il existe de nombreux sous-types histologiques. Les plus
fréquents sont représentés par les sous-types : méningothélial, cor-
respondant à des nappes ou des lobules de cellules séparés par
de fin septa fibreux, transitionnel, avec la présence de nombreux
enroulements particulièrement bien visibles sur les appositions, et
fibroblastique, caractérisé par des faisceaux de cellules fusiformes.
L’OMS définit trois grades histopathologiques dont les principes
de classification sont détaillés dans le Tableau 5 (Fig. 14) [55–57] .
Les méningiomes sont des tumeurs en général de croissance lente
mais pouvant occasionnellement disséminer au sein du névraxe
ou métastaser en extranévraxique [58] . La qualité de l’exérèse
chirurgicale ainsi que le grade histopathologique sont les fac-
teurs pronostiques majeurs déterminant le risque de récidive.
L’immunohistochimie a une place dans le diagnostic différentiel
même si le diagnostic reste morphologique dans la plupart des
cas, les méningiomes expriment EMA, RP, SSTR2a et n’expriment
jamais STAT6 [59] .
Parmi les tumeurs méningées, mérite également d’être signalé
le spectre tumeur fibreuse solitaire/hémangiopéricytome/tumeur
fibreuse solitaire. Ces tumeurs auparavant considérées comme
des tumeurs distinctes sont aujourd’hui considérées comme des

16 EMC - Neurologie
 Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central  17-210-B-10

A B C
Figure 17. Craniopharyngiomes.
A. Hématoxyline-éosine-safran, grossissement × 100, présence de kératine sèche, d’un épithélium avec
architecture palissadique et de mailles lâches d’un craniopharyngiome adamantin.
B. Immunohistochimie anti-␤-caténine, présence d’une internalisation nucléaire au sein d’un cranio-
pharyngiome adamantin.
C. Hématoxyline-éosine-safran, grossissement × 100, craniopharyngiome papillaire.
D. Immunohistochimie anti-␤-caténine, absence d’internalisation nucléaire au sein d’un craniopharyn-
giome papillaire.

A B C
Figure 18. Lymphome B diffus à grandes cellules.
A. Hématoxyline-éosine, grossissement × 200, infiltration du tissu glial par des cellules lymphoïdes de
grande taille.
B. Immunohistochimie anti-CD20, grossissement × 200, marquage des cellules tumorales.
C. Immunohistochimie anti-PAX5, grossissement × 200, marquage des cellules tumorales.
D. Immunohistochimie anti-Ki67, grossissement × 200, index de prolifération élevé.

Tableau 6.
Principales altérations moléculaires à visée diagnostique des gliomes diffus.
Astrocytome, IDH-muté de grades Oligodendrogliome, IDH-muté et Glioblastome IDH-non muté
II et III et glioblastome, IDH-muté 1p/19q-codélété de grades II et III
Mutation d’IDH1/2 Constante Constante Absente
Mutation d’ATRX (perte d’expression Fréquemment Absente Parfois
en immunohistochimie)
Codélétion 1p19q Absente Constante Absente
Mutation du promoteur de TERT Rarement Fréquemment Fréquemment
Gain du chromosome 7 et perte du 10 Absente Absente Fréquemment

IDH : isocitrate déshydrogénase ; ATRX : alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked ; TERT : telomerase reverse transcriptase.

tumeurs représentant les extrêmes d’un spectre morphologique
large. Il s’agit de tumeurs à cellules fusiformes présentant une
densité cellulaire variable, parfois de nombreuses mitoses et une
vascularisation singulière, dite « hémangiopéricytaire » ou « en
bois de cerf » (Fig. 15A, B). Ces tumeurs expriment CD34 et
sont marquées par l’anticorps anti-STAT6 (Fig. 15C, D) [60–62] .
Elles sont caractérisées sur le plan moléculaire par une fusion
NAB2-STAT6 [63] . Sur le plan pronostique, différents systèmes de
grading ont été suggérés, on peut citer le grading de Marseille
qui a l’avantage de combiner des items simples (nécrose, compte
mitotique avec un seuil ≥ cinq mitoses pour dix champs au gros-
sissement × 400 [surface = 2,2 mm2 ]).

EMC - Neurologie 17
17-210-B-10  Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

Tableau 7.
Principales altérations moléculaires à visée diagnostique des principales tumeurs glioneuronales.
Gangliogliome DNET DIG-DIA PGNT RGNT
Mutation V600 de BRAF Fréquente Possible Fréquente Absente Absente
Fusion SLC44A1-PRKCA ou Absente Absente Absente Fréquente Absente
SLC44A1 avec un autre gène
Mutation de FGFR1 Absente Possible Absente Absente Constante

DNET : dysembryoplastic neuroepithelial tumors ; DIG-DIA : desmoplastic infantile ganglioglioma-desmoplastic infantile astrocytoma ; PGNT : papillary glioneuronal tumor ; RGNT :
rosette-forming glioneuronal tumors ; BRAF : v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B ; FGFR1 : fibroblast growth factor receptor 1.

Tableau 8.
Consensus The consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy (c-IMPACT NOW).
Principales propositions de changements
Update 1 Le suffixe NOS (not otherwise specified) est à utiliser que lorsque les informations histopathologiques ou moléculaires ne
permettent pas d’établir un diagnostic dans une catégorie de l’OMS
Le suffixe NES (not elsewhere classified) est à utiliser lorsque toutes les techniques ont été réalisées avec succès et que les résultats
ne permettent pas de classer une tumeur dans une catégorie de l’OMS
Update 2 Le terme de gliome diffus de la ligne médiane, H3K27M-muté, doit être réservé aux tumeurs diffuses, de la ligne médiane, gliales
et mutées H3K27M. Les autres tumeurs H3 K27M-mutées ne respectant pas ces conditions n’appartiennent pas à cette entité
Dans le cadre d’un gliome astrocytaire de grade II ou III avec mutation d’IDH et une perte d’expression d’ATRX et/ou une
expression intense et diffuse de p53, le diagnostic d’astrocytome diffus ou anaplasique, IDH-muté, peut être porté sans nécessité
d’évaluation du statut 1p/19q
Update 3 Pour les gliomes diffus et anaplasiques sans mutation d’IDH, la présence d’une des altérations suivantes : amplification d’EGFR
et/ou gain du chromosome 7 et perte totale du chromosome 10 (+7/-10) et/ou la mutation du promoteur de TERT doit conduire
au diagnostic de « gliome astrocytaire diffus, IDH-non muté, avec aspects moléculaires de glioblastome, grade IV de l’OMS »
Update 4 Définitions de nouvelles classes de gliomes définis sur le plan moléculaire affectant préférentiellement les enfants, parfois
l’adulte, généralement de bon pronostic :
- gliome diffus avec altération de MYB
- gliome diffus avec altération de MYBL1
- gliome diffus avec mutation de FGFR1
- gliome diffus avec duplication du domaine tyrosine kinase de FGFR1
- gliome diffus avec mutation V600E de BRAF
- gliome diffus avec autre altération de la voie des MAP kinases
Update 5 Suggestion que le terme de glioblastome soit réservé aux tumeurs astrocytaires diffuses IDH-non mutées avec des aspects
histopathologiques, génétiques prédictifs d’un comportement clinique agressif correspondant à un grade IV
Proposition de changer la terminologie du grading en chiffre romain (de I à IV) en chiffres arabes (de 1 à 4)
La présence d’une délétion homozygote de CDKN2A au sein d’un gliome astrocytaire doit faire porter le diagnostic
d’astrocytome, IDH-muté, grade 4
La terminologie d’astrocytome, IDH-muté, grade 4 se substitue à celle de glioblastome, IDH-muté, grade IV
Pour les astrocytomes diffus de grades 2 et 3, la délétion homozygote de CDKN2A est absente
Update 6 Ces propositions reprennent en partie les propositions précédentes
- Possibilité de glioblastome, IDH-non muté, grade 4 en cas de gliome astrocytaire diffus avec prolifération microvasculaire ou
nécrose ou au moins une des trois altérations moléculaires suivantes : +7/-10, mutation du promoteur de TERT, amplification
d’EGFR
- Approche matricielle pour les tumeurs gliales et glioneuronales pédiatriques permettant un diagnostic intégré
- Reconnaissance de nouvelles entités : gliomes diffus H3.3 mutés G34, astrocytome de haut grade avec aspects piloïdes,
astroblastome avec altération de MN1, tumeur glioneuronale diffuse leptoméningée, tumeur glioneuronale myxoïde, tumeur
neuroépithéliale polymorphe de bas grade du jeune, tumeur multinodulaire et vacuolisante, neuroblastome du système nerveux
central avec activation de FOXR2, tumeur du système nerveux central avec duplication en tandem de BCOR, sarcome CIC
- Définition des épendymomes en plusieurs classes : épendymome supratentoriel avec fusion YAP1-MAMLD1, épendymome de
la fosse postérieure de type pédiatrique/PFA, épendymome de la fosse postérieure de type adulte/PFB, épendymome spinal avec
amplification de MYCN, épendymome supratentoriel avec fusion RELA

Tumeurs des nerfs crâniens Tumeurs mélaniques

Les schwannomes sont des tumeurs bénignes constituées de
cellules de Schwann. Il s’agit de tumeurs fréquentes du sys-
tème nerveux périphérique, pouvant s’observer au niveau des
nerfs crâniens ou de l’émergence des racines des nerfs au
niveau de la moelle. En histologie, il s’agit de tumeurs faites de
cellules fusiformes agencées en faisceau avec disposition palissa-
dique des noyaux (type A d’Antoni). Ces zones alternent avec
des zones plus lâches (type B d’Antoni) dans lesquelles on
visualise des cellules inflammatoires (lymphocytes et histiocytes
spumeux). Les cellules tumorales expriment de façon diffuse la
protéine S100 et Sox 10. Une forme particulière, le schwan-
nome cellulaire, se définit par un contingent cellulaire de type A
d’Antoni exclusivement avec une augmentation de la densité cel-
lulaire et quelques mitoses. Il a un risque plus élevé de récidive
locale.
Ces tumeurs représentent un groupe particulier de tumeurs
mélaniques. Elles comprennent la mélanocytose et la mélano-
matose méningée qui sont des tumeurs diffuses ou multifocales
des leptoméninges dont le pronostic est mauvais [64] . Elles
comprennent également le mélanocytome méningé et le méla-
nome méningé (Fig. 16). La localisation spinale cervicale ou
thoracique est très évocatrice de mélanocytome. Le mélanocy-
tome présente des mutations de GNAQ et GNA11. Le mélanome
primitif est impossible à distinguer sur le plan histopathologique
d’une métastase de mélanome.
Tumeurs de la région sellaire
Les craniopharyngiomes comprennent les craniopharyngiomes
papillaires et adamantins (Fig. 17). Ces tumeurs se présentent

18 EMC - Neurologie
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comme des tumeurs kystiques de la région sellaire. Les cranio-
pharyngiomes papillaires ont un stroma fibrovasculaire bordé par
un épithélium malpighien non kératinisant. Cette tumeur pré-
sente une mutation V600 du gène BRAF. Le craniopharyngiome
adamantin présente un épithélium malpighien avec présence de
palissade et de kératine « sèche », en immunohistochimie il y a
une internalisation nucléaire de la ␤-caténine.
Parmi les autres tumeurs de la région sellaire, hors adé-
nome hypophysaire, les tumeurs neurohypophysaires comme le
pituicytome, la tumeur à cellules granuleuses de la région sel-
laire, et l’oncocytome à cellules fusiformes sont caractérisées par
l’expression de TTF-1 en immunohistochimie [65] .
Lymphomes et tumeurs hématologiques
Les lymphomes primitifs du SNC sont pour 98 % des
lymphomes B diffus à grandes cellules de type « non centrogermi-
natif » selon l’algorithme immunohistochimique de Hans et sans
expression d’Epstein-Barr virus. Ils présentent un agencement
périvasculaire avec envahissement des espaces de Virchow-Robin
et s’accompagnent d’un certain degré de gliose (Fig. 18) [66–68] . Les
plus rares lymphomes intravasculaires ont parfois une présenta-
tion clinique trompeuse sous la forme d’une démence et ont un
pronostic sombre.
D’autres tumeurs hématologiques plus rares peuvent atteindre
le système nerveux central, on peut citer par exemple la maladie
de Rosai-Dorfman qui peut mimer radiologiquement un ménin-
giome [69] .
Métastases
Les métastases cérébrales sont des tumeurs du SNC et sont
dominées par les localisations secondaires d’adénocarcinomes
essentiellement bronchopulmonaires, mammaires, plus rarement
de mélanomes [70] . L’histopathologie peut évoquer dans certains
cas l’origine, mais l’immunohistochimie est essentielle pour le
diagnostic dans les tumeurs peu différenciées et permet parfois de
déterminer le site probable d’origine grâce à certains marqueurs.
Enfin, pour certains types tumoraux il est recommandé de préser-
ver au maximum le matériel tumoral pour effectuer les analyses
moléculaires et immunohistochimiques à visée thérapeutique.
 Génétique des tumeurs
du système nerveux central
La génétique des tumeurs du SNC a connu de nombreux pro-
grès durant les dernières années. L’apport de nouvelles techniques
permettant l’examen de l’exome, du transcriptome ainsi que les
techniques permettant d’explorer l’épigénétique telles que le pro-
fil de méthylation de l’acide désoxyribonucléique ont permis
d’apporter des informations plus précises que les techniques de
cytogénétique conventionnelles ou de séquençage ciblé.
Désormais, comme présenté précédemment, certaines entités
sont définies par la présence d’une ou plusieurs altérations molé-
culaires spécifiques. Par exemple, l’oligodendrogliome est défini
par l’association d’une mutation d’IDH et d’une codélétion 1p19q.
À l’inverse, certaines altérations sont fréquemment rencontrées
dans certains types tumoraux mais non spécifiques. C’est par
exemple le cas de la fusion KIAA1549-BRAF classiquement obser-
vée dans les astrocytomes pilocytiques, mais pouvant également
être observée dans les tumeurs glioneuronales diffuses leptomé-
ningées par exemple.
Certains anticorps permettent d’appréhender la présence ou
non d’une mutation. Par exemple, l’anticorps anti-IDH1R132H ne
détecte que la mutation R132H d’IDH1 mais ne permet pas de
détecter les autres mutations : celles d’IDH2 et les mutations mino-
ritaires (rares) d’IDH1.
Les principales altérations moléculaires des gliomes infiltrants
ainsi que des tumeurs glioneuronales les plus fréquentes sont résu-
mées dans les Tableaux 6, 7.
EMC - Neurologie
Il est désormais recommandé, pour les tumeurs gliales infil-
trantes notamment, de porter un diagnostic intégré comprenant
plusieurs niveaux de diagnostic : un diagnostic histopatholo-
gique, un diagnostic ou des données moléculaires et enfin un
diagnostic intégrant l’ensemble de ces données et des données
cliniques (âge, localisation et imagerie).
Récemment, l’analyse de la méthylation de l’ADN a permis
de mieux comprendre, classer et individualiser certaines tumeurs
difficilement classables sur l’histopathologie ou piégeuses. La
place de cette technique en pratique diagnostique courante
mérite d’être mieux précisée mais elle semble être d’un apport
considérable dans les cas dont le diagnostic est difficile en histo-
pathologie [71] .
 Consensus c-IMPACT,
perspectives futures
Les données scientifiques et les connaissances des tumeurs
cérébrales évoluent extrêmement rapidement, et des suggestions
de consensus entre la parution de deux classifications OMS
afin de donner un cadre nosologique commun ou des notions
de terminologie commune sont proposées. À ce jour, il y a
six consensus c-IMPACT-NOW parus, qui devraient préfigurer
certains changements de la prochaine classification OMS. Les
principales propositions de ces consensus sont résumées dans le
Tableau 8 [6, 7, 12, 14, 17, 36] .
“ Points essentiels
• Examen histologique des tumeurs gliales infiltrantes
• Anomalies génétiques des tumeurs gliales infiltrantes et
notion de diagnostic intégré
• Examen histologique des astrocytomes pilocytiques,
gangliogliomes et xanthoastrocytomes pléiomorphes
• Anomalies génétiques des astrocytomes pilocytiques,
gangliogliomes et xanthoastrocytomes pléiomorphes
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Forest F, Dal-Col P, Appay R. Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique
des tumeurs du système nerveux central. EMC - Neurologie 2021;44(1):1-21 [Article 17-210-B-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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