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Chapitre 4
Mécanismes de l'asthme non éosinophile

Arihiko Kanehiro

Résumé L'asthme peut être largement subdivisé en phénotypes éosinophiles ou

non éosinophiles sur la base des modèles cellulaires inflammatoires observés dans
les expectorations, le sang et les tissus des voies respiratoires. Cependant, la valeur
seuil la plus appropriée de l'asthme non éosinophile qui identifie les individus chez
qui les neutrophiles sont activés et contribuent aux processus pathogènes de
l'asthme n'est pas élucidée par rapport à l'asthme éosinophile. Les principaux
phénotypes cliniques de l'asthme non éosinophile comprennent les patients atteints
d'asthme neutrophile, paucigranulocytaire et d'asthme lié à l'obésité d'apparition
tardive. Le mécanisme de l'asthme non éosinophile est très complexe et n'a pas été
étudié en détail ; néanmoins, de nombreuses voies moléculaires potentielles
peuvent être impliquées dans le développement de l'asthme non éosinophile.
La cause de la neutrophilie des voies aériennes dans l'asthme est probablement
due à une immunité innée accrue, à une inflammation neutrophile médiée par la
voie IL-23-Th17-IL-17-ILC3, à une apoptose retardée des neutrophiles causée par
des cytokines et des facteurs de croissance dérivés des cellules épithéliales, un
traitement aux corticostéroïdes induisant une apoptose altérée des neutrophiles et
une efferocytose inefficace des neutrophiles par les macrophages, une
augmentation de l'activité de l'inflammasome NLRP-3 et de la p38/MAPK, une
réduction des niveaux de lipoxine, ainsi qu'une altération du microbiome des voies
respiratoires. L'inflammation non éosinophile est associée à une altération de la
réponse thérapeutique aux corticostéroïdes inhalés et aboutit généralement à un
asthme sévère non contrôlé. Une meilleure compréhension des mécanismes de
l'inflammation non éosinophile dans l'asthme permettra d'identifier de nouvelles
approches pour le traitement des patients souffrant d'asthme non éosinophile
sévère.

A. Kanehiro ( )
Département de médecine interne, centre d'allergie et de pneumologie, hôpital Okayama Rosai,
Okayama, Japon
e-mail : akanehir@md.okayama-u.ac.jp
Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2019 41
A. Yokoyama (ed.), Advances in Asthma, Respiratory Disease Series : Outils de
diagnostic et prise en charge des maladies, https://doi.org/10.1007/978-981-13-2790-
2_4
42 A. Kanehiro

Mots clés Asthme éosinophile - Asthme non éosinophile - Inflammation non

éosinophile des voies respiratoires - Inflammation neutrophile - Inflammation
paucigranulocytaire

Abréviations

CXCL1Ligand de la
chimiokine 1 CXCR2Récepteur
de la chimiokine 2 Cys-
LTsCystéinyl leucotriènes
ECPE Protéine cationique
de l'éosinophile EPOEosinophile
peroxydase
IFN Interféron
Cellule lymphoïde innée
LT Leucotriène
MBPMarine de base principale
MMP-
9Matrixmetalloproteinase-9 NK cell
Natural killer cell
NKT Cellule T tueuse
naturellePGD2Prostaglandine
D2
ROSEspèces réactives de l'
oxygène TGF-βFacteur de
croissance transformateur-β TNF-
αFacteur de nécrose tumorale-α
TSLPThymic stromal lymphopoietin (lymphopoïétine stromale)

4.1 Introduction

L'asthme peut être subdivisé en phénotypes "éosinophiles (réponse immunitaire

adaptative et innée de type 2)" ou "non-éosinophiles (non-type 2)" sur la base des
modèles cellulaires inflammatoires observés dans les expectorations, le sang et les
tissus des voies respiratoires. L'inflammation non éosinophile des voies aériennes
est un terme utilisé pour décrire un sous-type d'asthme associé à un nombre
normal d'éosinophiles dans les expectorations. Jusqu'à 50 % des patients n'ayant
jamais fumé ou des ex-fumeurs souffrant d'asthme stable léger à sévère présentent
une inflammation non éosinophile, et ce phénotype inflammatoire se retrouve
également chez les fumeurs asthmatiques, chez certains patients ayant un indice de
masse corporelle (IMC) élevé ou dans l'asthme professionnel. Le phénotype non
éosinophile est généralement subdivisé en inflammation neutrophile lorsque le
nombre de neutrophiles est supérieur à un seuil défini ou en inflammation
paucigranulocytaire lorsque le nombre d'éosinophiles et de neutrophiles est
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 43

normal. La proportion relative de chaque sous-type est incertaine en raison des

seuils variables utilisés pour définir la neutrophilie. De plus, la valeur la plus
appropriée pour indiquer si les neutrophiles sont activés et contribuent à
l'inflammation pathogène de l'enfant n'est pas toujours la même.
44 A. Kanehiro

dans l'asthme n'est pas clarifiée. Le développement urgent de nouvelles thérapies

est essentiel dans les phénotypes non éosinophiles tels que l'asthme neutrophile ou
paucigranulocytaire, où aucun traitement biologique ciblé ou autre nouvelle
thérapie n'est encore disponible et où les résultats des études manquent encore en
raison de l'absence de bons biomarqueurs dans l'asthme non éosinophile.

4.2 Profils cellulaires de l'asthme

éosinophile et non éosinophile

Les profils cellulaires des expectorations sont considérés comme le reflet direct de
l'inflammation pulmonaire et sont la méthode préférée utilisée dans la recherche
sur l'asthme pour déterminer l'asthme à éosinophiles. Des niveaux seuils
d'éosinophiles dans les expectorations supérieurs à 2 ou 3 % ont été utilisés pour
définir l'asthme éosinophile. Les exigences techniques pour le traitement des
expectorations et la numération cellulaire peuvent limiter la faisabilité de
l'utilisation de la numération des éosinophiles dans les expectorations dans toutes
les cliniques et tous les hôpitaux, et en outre, les échantillons de biopsie de la paroi
bronchique doivent être obtenus par bronchoscopie, ce qui n'est pas
systématiquement pratiqué chez les asthmatiques en dehors des hôpitaux
spécialisés dans la recherche. Cependant, le nombre d'éosinophiles dans
l'expectoration est associé au nombre d'éosinophiles dans le tissu bronchique, ce
qui suggère qu'il constitue un bon indicateur de la pathologie éosinophile des voies
respiratoires [1]. En revanche, le seuil pour un taux élevé de neutrophiles dans
l'expectoration n'est pas clairement établi, avec des valeurs allant de >40% à ≥76%
dans la littérature. La valeur seuil la plus appropriée pour identifier les individus
chez qui les neutrophiles sont activés et contribuent aux processus pathogènes de
l'asthme n'est pas élucidée. En outre, les neutrophiles dans les expectorations ne
sont pas en corrélation avec le nombre de tissus bronchiques, ce qui remet en
question leur valeur prédictive pour identifier l'inflammation des voies
respiratoires induite par les neutrophiles [1]. En outre, les taux de neutrophiles
dans le sang n'ont pas été fortement corrélés avec le nombre de neutrophiles dans
les voies respiratoires et d'autres biomarqueurs fiables de la neutrophilie des voies
respiratoires n'ont pas encore été établis [2].

4.3 Caractéristiques cliniques de l'asthme non éosinophile

Les endotypes associés aux phénotypes cliniques caractérisés par l'éosinophilie

comprennent l'asthme allergique précoce, l'asthme éosinophile tardif, la maladie
respiratoire exacerbée par l'aspirine, la mycose broncho-pulmonaire allergique et
l'asthme induit par l'exercice. D'autre part, l'inflammation non éosinophile se
manifeste cliniquement chez environ 50 % des personnes n'ayant jamais fumé ou
des ex-fumeurs souffrant d'asthme léger à sévère et se retrouve fréquemment chez
les fumeurs actuels souffrant d'asthme, avec ou sans inflammation neutrophilique
[3]. Les patients atteints d'asthme neutrophile sont plus âgés et moins atopiques.
Ils présentent une obstruction fixe des voies respiratoires et une insensibilité aux
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 45

corticostéroïdes. Les caractéristiques cliniques de l'asthme paucigranu- locytique

sont une apparition tardive (à l'âge adulte) et une moindre atopie, ainsi que la
présence d'éosinophiles et de neutrophiles.
46 A. Kanehiro

Clinique Pathobiologie

Allergies précoces Sensibilité aux Cytokines

Début dans aéroallergènes Autres Th2 IgE-
l'enfance maladies allergiques médiées
Asthme de longue date Eosinophiles moins clairs en
cas de maladie grave
Eosinophile persistant Sinusite, polypes nasaux Eosinophiles sanguins et
Apparition tardive (adulte), Moins atopique pulmonaires Immunité
souvent grave ILC2
Sinusite, polypes nasaux
Maladie respiratoire exacerbée par Moins atopique Voie des CysLTs
l'aspirine Apparition chez l'adulte, Bronchospasme avec
souvent grave Prédominance féminine AINS/aspirine
Augmentation de la toux et
Mycose broncho-pulmonaire allergique des mucosités Eosinophiles sanguins et
Apparition tardive (chez l'adulte), Bronchectasie centrale pulmonaires, taux élevé d'IgE
souvent grave Immunité adaptative mixte
Colonisation fongique
Très symptomatique
Liée à l'obésité Moins d'obstruction des Neutrophile ou
Apparition voies respiratoires Moins paucigranulocytaire Axe IL-17-
tardive (à l'âge d'atopie ILC3
adulte)
Prédominance féminine Obstruction fixe des voies
respiratoires Moins Paucigranulocytique Fibrose
Paucigranulocytaire atopique sous-épithéliale
Apparition tardive Insensibilité aux Hypertrophie musculaire
(adulte) Légère et corticostéroïdes lisse
sévère
Obstruction fixe des voies Neutrophiles
Neutrophile respiratoires Moins Axe IL-23-Th17-IL-17
Apparition tardive (à l'âge adulte) atopique Augmentation de l'immunité
Antécédents de innée Inflammasome
tabagisme Insensibilité
aux corticostéroïdes

Fig. 4.1 Phénotypes en relation avec l'inflammation éosinophile ou non éosinophile

Le nombre de neutrophiles est normal et indique une obstruction fixe du flux d'air
en raison de l'hypertrophie des muscles lisses des voies respiratoires et de la
fibrose sous-épithéliale. L'asthme sévère à IMC élevé se manifeste tardivement (à
l'âge adulte), touche principalement les femmes, est très symptomatique mais
présente une obstruction moindre des voies respiratoires et est généralement
associé à un phénotype non éosinophile ou pauci-granulocytaire, tandis que
d'autres présentent une éosinophilie sous-muqueuse [4]. Dans l'ensemble, les
phénotypes cliniques de l'asthme non associé aux éosinophiles (phénotypes non
éosinophiles) comprennent les patients souffrant d'asthme neutrophile, d'asthme
avec obstruction fixe du flux d'air et très peu d'inflammation
(paucigranulocytaire), et d'asthme tardif lié à l'obésité (Fig. 4.1). D'autres
phénotypes cliniques non éosinophiles dont les endotypes sont encore moins bien
définis comprennent l'asthme professionnel dû à des agents de faible poids
moléculaire ou à la pollution de l'environnement, et les infections respiratoires. En
général, l'inflammation non éosinophile est associée à une altération de la réponse
thérapeutique aux corticostéroïdes inhalés, bien que les voies pathobiologiques
détaillées ne soient pas encore définies [5].

4.4 Preuve de l'activation des neutrophiles dans l'asthme

De nombreuses données récentes suggèrent que le système immunitaire inné est

4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 47

activé dans l'asthme chronique. Les concentrations d'IL-8 et d'élastase neutrophile

dans les expectorations, les récepteurs de l'immunité innée (TLR) 2, TLR4 et CD
14, ainsi que les niveaux d'expression des gènes pro-inflammatoires IL-8 et IL-1β
sont augmentés dans l'asthme chronique.
48 A. Kanehiro

l'asthme neutrophile par rapport à l'asthme non neutrophile [6]. L'activation des
neutrophiles, mesurée par les taux de myéloperoxydase (MPO) dans les
expectorations des asthmatiques, est positivement associée au nombre de
neutrophiles dans les expectorations. En outre, des signatures d'expression génique
spécifiques dans les expectorations permettent de distinguer l'asthme éosinophile
de l'asthme non éosinophile et de prédire une réponse bénéfique aux
corticostéroïdes inhalés [7]. L'asthme non éosinophile a été identifié par une
augmentation de l'expression de l'IL-1β, de l'isozyme tissulaire non spécifique de
la phosphatase alcaline (ALPL) et de la CXCR2 dans les expectorations, tandis
que l'asthme éosinophile a été caractérisé par une augmentation de l'expression de
la galectine-10 (CLC), de la carboxypeptidase A3 (CPA3) et de la
désoxyribonucléase I-like 3 (DNASE1L3). L'inflammasome NLRP3 (nucleotide-
binding domain, leucine-rich repeat family protein) est régulé à la hausse dans
l'asthme neutrophile et peut augmenter la production d'IL-1β [8]. Les réponses
anti-inflammatoires peuvent être altérées dans l'asthme non éosinophile en raison
des concentrations réduites de galectine-3 dans les expectorations, qui augmentent
l'absorption des neutrophiles apoptotiques et réduisent le rapport IL-1RA/ IL-1β,
ce qui pourrait augmenter les actions pro-inflammatoires de l'IL-1β [9]. Le
récepteur soluble des produits de glycation avancée (RAGE) est déficient dans les
échantillons de lavage bronchoalvéolaire (BAL) dans l'asthme neutrophilique. La
voie du granzyme B des cellules T, dont on pense qu'il est le médiateur de
l'apoptose des cellules épithéliales, pourrait être défectueuse dans l'asthme non
éosinophile, si l'on en croit le rapport plus élevé entre l'expression du granzyme B
et celle de son inhibiteur dans les cellules T de ce groupe par rapport à l'asthme
éosinophile [10].
En outre, l'inflammation systémique est plus importante chez les patients
souffrant d'une inflammation neutrophile des voies respiratoires. La proportion de
patients présentant des concentrations élevées de CRP, d'IL-6 et d'élastase
neutrophile est plus élevée dans l'asthme neutrophile que dans le groupe non
neutrophile. L'inflammation neutrophile est associée à une augmentation de l'α-
défensine et de l'expression génétique de la protéase neutrophile dans le sang [11].
Dans l'asthme non éosinophile, les neutrophiles sanguins libèrent des niveaux
significativement plus élevés d'IL-8 au repos [11]. En outre, les marqueurs
d'expression génique de l'inflammation systémique étaient associés à un IMC plus
élevé, à des antécédents lourds de tabagisme, à une capacité vitale forcée (CVF)
plus faible et à une augmentation des neutrophiles dans les expectorations [12].

4.5 Mécanismes de l'asthme

éosinophile et non éosinophile

Comparé à l'asthme éosinophile, dans lequel la réponse immunitaire adaptative de

type 2 et la réponse immunitaire innée jouent un rôle important, le mécanisme de
l'asthme non éosinophile est très compliqué et n'a pas été étudié en détail. Dans les
principaux sous-types d'asthme non éosinophile, y compris l'asthme neutrophile,
l'asthme paucigranulo- cytique et l'asthme lié à l'obésité, de nombreuses voies
moléculaires potentielles peuvent être impliquées dans le développement de
l'asthme non éosinophile indépendamment de l'utilisation de corticostéroïdes (Fig.
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 49

4.1 et 4.2).
50 A. Kanehiro

Asthme

Asthme éosinophile Asthme non éosinophile

Phénotypes

éosinophile hyperréactivité des voies respiratoires neutrophile

inflammation paucigranulocytaire et remodelage
cliniques

inflammation inflammation
Eosinophil Th2 Cellule ILC2 Épithélium Th17 Neutrophil ILC3 Th1 NK/NKT
e mastoc e

IL-4 TSLP IL-17

Endoty

IL-33
IL-5 IL-25 IL-22 IL-8 IFN-γ
MMP-9 TNF-α
pes

TNF-α
IL-13 IL-13 Élastase
PGD2
MBP CXCL1 des
ECP IL-9
IL-8 neutrophile
EPO TGF-β s LTB4
PGD2
Cys-LTs TNF-α
TGF-β Cys-LTs ROS

Fig. 4.2 Phénotypes et endotypes de l'asthme éosinophile ou non éosinophile

4.5.1 Mécanismes de l'asthme à neutrophiles

Cliniquement, les patients atteints d'asthme neutrophile se développent à un âge

plus avancé et présentent une altération de la fonction pulmonaire, une moindre
réversibilité des bronchodilatateurs et moins d'atopie. Cependant, les mécanismes
détaillés de l'asthme neutrophile ne sont pas bien définis. On sait que les
corticostéroïdes inhibent l'apoptose des neutrophiles, ce qui à son tour peut
favoriser ou promouvoir la neutrophilie des voies respiratoires, ce qui pourrait
contribuer au diagnostic de l'asthme neutrophile. Une proportion significative de
patients asthmatiques sont des fumeurs, à des taux similaires à ceux de la
population générale. Plusieurs cohortes ont décrit les fumeurs asthmatiques
comme souffrant d'une maladie plus sévère et ayant moins d'éosinophiles spumeux
; les ex-fumeurs et les fumeurs actuels ont une inflammation neutrophile
prédominante [3]. L'insensibilité aux stéroïdes dans ce phénotype peut être due à
des altérations de l'activité de l'histone désacétylase. La fumée de cigarette est
toxique pour l'épithélium respiratoire et peut induire une inflammation de type 2 à
partir des cellules dendritiques sous-épithéliales. L'asthme professionnel dû à des
agents de faible poids moléculaire et secondaire à la pollution de l'environnement
peut être induit par des voies similaires.
L'IL-23 entraîne une infiltration de neutrophiles dans les voies respiratoires des
souris asthmatiques, ce qui est caractéristique de l'asthme sévère résultant du
développement des Th17 et de la sécrétion ultérieure d'IL-17.
L'inflammation Th17 est liée à un phénotype sévère, à des exacerbations
fréquentes, à une résistance aux stéroïdes, à un remodelage de la paroi bronchique,
à une hypersécrétion de mucus et à une hypertrophie des muscles lisses [13, 14].
L'IL-17 peut induire une inflammation neutrophile importante et l'axe IL-23-
Th17-IL-17 fait l'objet d'une attention particulière en raison de sa contribution à
l'inflammation neutrophile et granulocytaire mixte des voies respiratoires. L'IL-23
entraîne une infiltration neu- trophilique dans les voies aériennes de souris
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 51

asthmatiques, ce qui est caractéristique d'un asthme sévère résultant du

développement de Th17 et de la sécrétion ultérieure d'IL-17.
52 A. Kanehiro

Inflammation non Inflammatio

éosinophile n éosinophile
Cellule allergènes, virus, pollution de
Th17 IL-23 l'air
IgE
Cellule
IL-22 IL-17A Neutrophile dendritique
IL-17F Cellule
mastoc IL-4，IL-13
CXCR2
ILC3
Cellule Cellule
IL-4, IL-9
Protéase B
Th2 IL-4
(élastase neutrophile, MMP-9
） LTB4
TNF-α TSLP
IL-8 IL-9 IL-4
PGD2 IL-33
TNF-α CXCL1 IL-5
IL-25
ROS IL-8 Basophil
TGF-β e
TNF-α, IFN-γ
ILC2
Cellule Cellule Eosinophil
Th1 NK/NKT IL-5, IL-13, IL-4 e

Réponse immunitaire Réponse immunitaire adaptative

innée de type 2

Fig. 4.3 Mécanismes de l'inflammation éosinophile et non éosinophile dans l'asthme

L'IL-17 peut également contribuer à l'asthme sévère en induisant une non-réponse

relative aux stéroïdes [15] (Fig. 4.3). Dans l'asthme neutrophile, il existe des
preuves d'une activité accrue de l'inflammasome NLRP-3 [16]. Dans une étude
récente utilisant des clusters associés au transcriptome, le cluster caractérisé par
des gènes associés à l'IFN, au TNF et à l'inflammasome présentait la plus grande
neutrophilie dans les expectorations par rapport à d'autres clusters associés à
l'inflammation de type 2 ou à des gènes métaboliques/mitochondriaux et à
l'éosinophilie dans les expectorations [17]. Cela suggère un rôle pour les
mécanismes de l'inflammasome dans l'asthme neutrophile. Les inflammations des
voies respiratoires par les voies immunitaires acquises et innées peuvent distinguer
l'asthme neutrophile de l'asthme éosinophile. La réponse immunitaire innée est
activée lors d'une infection (virale, bactérienne) ou lors d'une exposition
environnementale irritante, telle que l'exposition à l'endotoxine, à l'ozone et aux
particules fines. Au lieu de déclencher les voies ILC2 ou Th2, ces agents peuvent
activer les TLR4 et CD14 sur les cellules épithéliales et les macrophages, ce qui
entraîne l'activation du facteur nucléaire (NF)-κB, qui à son tour crée un état
hautement pro-inflammatoire [6]. Cela conduit à une production amplifiée d'IL-8
qui recrute les neutrophiles activés dans les voies respiratoires.
Une autre voie importante pour l'augmentation des taux de neutrophiles dans
les expectorations en cas d'asthme neutro-phile peut être le résultat d'une
déficience de la phagocytose des cellules apoptotiques par les macrophages
alvéolaires (efférocytose). Dans une étude portant sur des patients souffrant
d'asthme stable et soumis à une induction d'expectoration, l'efferocytose des
macrophages était altérée chez les patients souffrant d'asthme neutrophile, ce qui
entraînait une neutrophilie persistante des voies aériennes, mais n'était pas altérée
chez les patients souffrant d'asthme éosinophile [18]. La kinase p38, qui fait partie
de la famille des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK), est induite
par des déclencheurs environnementaux (par ex, toxine endogène, stress oxydatif,
fumée de cigarette, pollution de l'air) liés à l'asthme et plus particulièrement à
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 53

l'asthme non éosinophile. L'inhibition de la p38/MAPK atténue les effets de

l'asthme neutrophile.
54 A. Kanehiro

inflammation, ce qui pourrait jouer un rôle dans l'asthme neutrophile [19]. Les
lipoxines sont des médiateurs endogènes pro-résolution dérivés de l'arachidonate
qui diminuent l'inflammation et sont réduits dans l'asthme sévère. Les lipoxines
inhibent le chimiotactisme des neutrophiles, la migration transcellulaire et la
dégranulation toxique et peuvent favoriser la fonction des cellules tueuses
naturelles (NK) ainsi que le trafic des éosinophiles dans l'asthme sévère [20]. Le
stress oxydatif dans les voies respiratoires asthmatiques est associé à des niveaux
réduits de lipoxine et à l'activité de l'époxyde hydrolase soluble dans l'enzyme.
L'inhibition de cette enzyme augmente les taux de lipoxine qui jouent un rôle de
médiateur dans les voies anti-inflammatoires liées à l'asthme [21]. Le CC16 a été
directement corrélé à la fonction pulmonaire et peut fonctionner comme un
médiateur anti-inflammatoire par le biais d'effets sur le récepteur de la lipoxine A4
qui est également exprimé par l'ILC2 [22]. Les traitements qui augmentent les
niveaux de lipoxine ou de CC16 peuvent être bénéfiques dans l'asthme
neutrophilique, compte tenu des effets cellulaires importants des lipoxines sur les
neutrophiles pulmonaires. Les cellules NK et NKT-like sont des lymphocytes
effecteurs qui constituent une source majeure de médiateurs pro-inflammatoires et
cytotoxiques avec une relative insensibilité aux corticostéroïdes, ce qui peut
contribuer au développement de l'asthme neutrophilique. Dans une étude de
cohorte, les sujets souffrant d'asthme neutrophilique mal contrôlé présentaient une
expression plus élevée de granzyme B par les cellules T CD8+, une production
élevée d'IFN-γ par les cellules NK et une production plus importante de TNF-α
par les cellules de type NKT que les sujets témoins en bonne santé [23]. Les effets
cytotoxiques du granzyme B peuvent entraîner une augmentation de la mort des
cellules épithéliales et de l'inflammation chronique, ce qui contribue à la
persistance des symptômes malgré le traitement par corticostéroïdes. L'infection
chronique peut être un stimulus sous-jacent clé de cette réponse inflammatoire de
type Th17 dans l'asthme, étant donné que les cellules Th17 produisent de l'IL-17
en plus d'autres cytokines pro-inflammatoires en réponse à une infection
bactérienne ou fongique. Certaines données suggèrent que les métabolites de la
15-lipoxygénase, tels que l'acide 15-hydroxyeicosatétraénoïque, sont des
médiateurs importants dans le développement de l'inflammation Th1 induite par
l'ovalbumine et l'ARN double brin dans un modèle murin d'asthme. Cela suggère
que l'asthme neutrophile pourrait être une manifestation d'asthmatiques ayant une
infection chronique subclinique sous-jacente ou des expositions inhalées [24].
L'asthme neutrophile associé à un virus avec un taux élevé d'IFN-γ, un phénotype
clinique propice aux exacerbations, peut s'expliquer par une réponse Th1 via un
mécanisme de 15-lipoxygénase [25].

4.5.2 Mécanismes de l'asthme paucigranulocytaire

L'asthme paucigranulocytaire représente jusqu'à 40 % de l'asthme non éosinophile

[26]. Bien que l'asthme paucigranulocytaire soit associé à un asthme intermittent
bien contrôlé ou léger dans la cohorte SARP, il peut être grave et ne pas bien
répondre aux médicaments standard contre l'asthme tels que les corticostéroïdes
inhalés. Les mécanismes qui sous-tendent l'asthme paucigranulocytaire seraient
liés à des anomalies ou à un dysfonctionnement des cellules structurelles,
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 55

notamment des muscles lisses des voies aériennes, des nerfs et du tissu vasculaire.
Le remodelage des voies aériennes, tel que l'hypertrophie du muscle lisse des
voies aériennes, la fibrose sous-épithéliale et l'hypertrophie des glandes à mucus,
peut résulter de mécanismes de réparation aberrants. En outre, le bronchospasme
des voies respiratoires peut induire une transformation de l'ADN.
56 A. Kanehiro

Le muscle lisse anormal des voies aériennes peut non seulement contribuer à une
obstruction sévère du débit aérien, mais aussi sécréter activement des chimiokines
et des cytokines qui favorisent et médiatisent l'obstruction du débit aérien. Ainsi,
dans l'asthme paucigranulocytaire, ce muscle lisse anormal des voies aériennes
peut non seulement provoquer une obstruction sévère du flux d'air, mais aussi
sécréter activement des chimiokines et des cytokines qui favorisent et médiatisent
l'inflammation.

4.5.3 Mécanismes de l'asthme non

éosinophile lié à l'obésité

L'obésité est de plus en plus reconnue comme une variable importante et constante
dans le développement et la sévérité de l'asthme. L'asthme lié à l'obésité,
d'apparition tardive et de phénotype féminin dominant, est associé à une
inflammation neutrophile ou paucigranulocytaire des voies aériennes avec un
faible nombre d'éosinophiles. Chez ces patients, l'élastance du tissu pulmonaire
périphérique et la résistance des voies aériennes sont anormalement élevées ;
néanmoins, l'augmentation de l'hyperréactivité des voies aériennes périphériques
peut être inversée par une perte de poids significative [27, 28]. Les mécanismes
qui sous-tendent ces changements peuvent être liés à l'inflammation du tissu
adipeux médiée par des macrophages activés, provoquant des augmentations d'IL-
6, de TNF-α et de leptine qui sont également réversibles avec une perte de poids.
Les patients souffrant d'asthme lié à l'obésité peuvent être plus sensibles aux
polluants environnementaux et aux irritants que les asthmatiques non obèses.
L'exposition à l'ozone peut diminuer la fonction pulmonaire, augmenter la
neutrophilie des voies respiratoires et induire l'IL-6 chez les femmes obèses
asthmatiques. Dans un modèle murin d'asthme obèse basé sur un régime riche en
graisses, l'hyperréactivité des voies aériennes s'est avérée indépendante de
l'immunité adaptative et caractérisée par l'IL-17A libérée par les cellules ILC3 et
l'IL-1β dérivée des macrophages [29]. La consommation d'un régime alimentaire
pauvre en antioxydants est associée à la progression des symptômes de l'asthme, à
la réduction de la fonction pulmonaire et à l'augmentation du pourcentage de
neutrophiles dans les expectorations. L'obésité est un modulateur complexe de
l'inflammation qui affecte non seulement l'asthme éosinophile en perpétuant
l'inflammation de type 2/Th2, mais aussi l'asthme non éosinophile en tant que
sous-phénotype distinct régi par plusieurs mécanismes ou endotypes.

4.6 Implications pour le traitement

de l'asthme non éosinophile

Les corticostéroïdes inhalés constituent la base du traitement de l'asthme, bien que

les données cliniques indiquent que l'asthme non éosinophile répond généralement
mal au traitement par corticostéroïdes, tant au niveau des symptômes que de la
fonction pulmonaire, et que le traitement par corticostéroïdes pourrait
potentiellement aggraver la maladie chez certains patients asthmatiques. Il existe
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 57

un besoin critique non satisfait de nouveaux traitements qui auront un impact sur
les résultats cliniques chez les patients souffrant d'asthme sévère avec une
inflammation non éosinophile. La prévention et le traitement non
pharmacologiques de l'asthme non éosinophile comprennent l'arrêt du tabac,
l'évitement des polluants environnementaux et professionnels, les changements
alimentaires et le traitement des affections comorbides susceptibles d'entraîner une
inflammation neutrophile.
58 A. Kanehiro

L'asthme non éosinophile semble avoir une efficacité limitée ou sélective.

L'utilisation non conforme à l'étiquetage de médicaments tels que les macro-
antibiotiques ou les statines dans l'asthme non éosinophile semble avoir une
efficacité limitée ou sélective, et il manque actuellement des données cliniques
pour soutenir leur utilisation étendue dans l'asthme non éosinophile. Récemment,
le ciblage des cellules structurelles des voies aériennes, comme la thermoplastie
bronchique, pourrait s'avérer utile dans l'asthme paucigranulocytaire ou l'asthme
lié à l'obésité. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l'effet des
nouveaux inhibiteurs à petites molécules et des agents biologiques qui peuvent
être ciblés pour traiter l'asthme non éosinophile.

4.7 Conclusions

Il est urgent d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes et les

phénotypes moléculaires qui sous-tendent les endotypes de l'asthme non
éosinophile et de l'asthme éosinophile. Nous devons remplacer ce phénotype par
une nomenclature plus descriptive basée sur les cytokines ou endotypique.
L'inflammation non éosinophile est associée à une altération de la réponse
thérapeutique aux corticostéroïdes inhalés. L'inflammation neutrophile est
associée à l'activation du système immunitaire inné dans l'asthme et à
l'inflammation systémique. Plusieurs mécanismes, seuls ou combinés, pourraient
expliquer le nombre élevé de neutrophiles dans les expectorations dans l'asthme,
notamment les corticostéroïdes, l'infection sino-bronchopulmonaire chronique
associée, l'apoptose retardée des neutrophiles humains due aux cytokines et aux
facteurs de croissance dérivés des cellules épithéliales, l'altération de la
phagocytose par les macrophages et l'altération du microbiome des voies
respiratoires. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'inflammation non
éosinophile et l'inflammation à faible taux de Th2 chez les non-fumeurs
asthmatiques présentent des caractéristiques immunopathologiques similaires,
notamment un nombre normal d'éosinophiles, de mastocytes sous-muqueux et une
épaisseur normale de la membrane basale sous-épithéliale. En raison de l'absence
de thérapies spécifiques efficaces ciblant l'inflammation non éosinophile, y
compris l'inflammation neutrophile, il n'existe actuellement aucune preuve
définitive de l'implication de ces phéno- types inflammatoires dans l'asthme
chronique. D'autres voies peuvent expliquer le mauvais contrôle de l'asthme chez
les patients souffrant d'asthme non éosinophile, notamment l'inflammation Th1,
l'inflammation Th17 ou une combinaison d'inflammation Th2 et Th17, ainsi que
l'insensibilité aux corticostéroïdes. Des mécanismes non inflammatoires peuvent
également être importants chez certains individus, notamment l'hyperréactivité
fixe des voies aériennes et le remodelage des voies aériennes.
Il existe un besoin non satisfait de nouveaux traitements qui auront un impact
sur les résultats cliniques chez les patients souffrant d'inflammation non
éosinophile. Le développement d'agents biologiques pour cibler l'inflammation
non éosinophile dans l'asthme a été décevant jusqu'à présent, avec l'arrêt des
études cliniques sur les anticorps monoclonaux ciblant l'IL-17 et le TNF-α. Dans
un avenir proche, la sélection de patients atteints d'asthme sévère et présentant des
signes d'inflammation à forte concentration de Th17 pourrait permettre d'identifier
4 Mécanismes de l'asthme non éosinophile 59

une sous-population répondant aux inhibiteurs de l'IL-17. Actuellement, les

antagonistes muscariniques à longue durée d'action (LAMA) ou la thermoplastie
bronchique sont des options thérapeutiques possibles pour les patients
symptomatiques présentant une inflammation paucigranulocytaire chez lesquels il
n'y a pas de preuve de voies inflammatoires activées ou d'insensibilité aux
corticostéroïdes qui pourraient être ciblées.
60 A. Kanehiro

par des thérapies spécifiques. Une meilleure compréhension des mécanismes de

l'inflammation non éosinophile dans l'asthme permettra d'identifier de nouvelles
approches pour le traitement de l'asthme non éosinophile sévère.

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