Dédoublement Par Formation de Diastéréoisomères

22/10/2023
Méthodes de Séparation des Enantiomères
Dédoublement d’un mélange racémique

▪ Dédoublement par formation de diastéréoisomères
Conversion d’un mélange d’énantiomères en
un mélange de diastéréoisomères par
réaction quantitative avec un énantiomère pur
d’un second réactif ; l’agent de dédoublement

- Choix de l’agent de dédoublement

-Etape supplémentaire pour la régénération
des énantiomères
- Quantité stœchiométrique
- Réaction réversible
-Conservation de la configuration absolue
des centres asymétriques
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➢ Diastéréoisomères à liaisons non covalentes
- Dédoublement par formation d'un sel diastéréoisomère
inhibiteur de la protéase du VIH

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L’acide (S)-mandélique (AMA), l’acide (R)-2-

méthoxyphénylacétique (AME) et l’acide (S)-2-
phénylpropionique (APH).
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Entrée Agent Rdt (%) ed (%) Configuration

de absolue de I
dédoublement
1 (S)-AMA 76 3 (-)-1S,2R
2 (R)-AME Aucun - -
cristal
3 (S)(APH) 35 > 99 (+)-1R,2S
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Tf [a] pKa
(°C) (°.cm3.dm-1.g-
1)
acide mandélique 118-120 0 3,4

racémique
Cinchonine 255 228 9,9
Sel I 176-178 154 -
Sel II 165 92 -
Acide (S)- 133-134 -157 3,4
mandélique
Acide (R)- 133-134 +157 3,4
mandélique
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- Dédoublement par formation d'un complexe diastéréoisomère

-Dédoublement par formation de diastéréoisomère labile :
Méthodes
chromatographiques
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Méthodes chromatographiques :
Deux énantiomères possèdent les mêmes propriétés
physiques, alors si la phase stationnaire est achirale,
les deux énantiomères du mélange racémique vont
migrer à la même vitesse, donc aucune séparation.
La séparation des énantiomères est rendue possible

grâce à l’addition d'un sélecteur chiral (une espèce
ayant une affinité préférentiellement plus élevée vers
l’un des énantiomères d'un mélange racémique.
11
11

▪ Les diastéréoisomères ne sont pas élués; ils se
forment lors de l’interaction d’un énantiomère avec la
phase stationnaire; plus le diastéréoisomère est
stable, plus l’énantiomère correspondant est retenu et
donc retardé dans sa progression.
▪ Les diastéréoisomères sont ici des entités de courte

durée de vie.
▪ Les énantiomères sont élués; leur vitesse dépend de

la stabilité des diastéréoisomères qu’ils forment avec
les greffons de la phase stationnaire.
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Types d’interactions mises en jeu :
• Interaction p-p
• Interactions dipôle-dipôle
• Liaisons hydrogène
•Interaction stérique
• Interactions ioniques
•Complexes d’inclusion
• Phénomènes de reconnaissance de forme
13
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Classification des sélecteurs chiraux :

Cette classification est basée sur leur structure et sur
les
interactions mises en jeu lors du processus de la
reconnaissance chirale. On peut ainsi distinguer deux
grandes familles de sélecteurs chiraux :
- Les sélecteurs dits « conventionnels »
- Les sélecteurs dits « sur mesure », spécifiques d’un
énantiomère prédéterminé.
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Les sélecteurs chiraux conventionnels
Type I-A : La première phase stationnaire chirale
(PSC), conçue par Pirkle est apparue sur le marché
en 1981. Les phases stationnaires de ce type sont
constituées d’une petite molécule, très souvent un
acide aminé possédant un noyau aromatique,
immobilisé de façon covalente sur un gel de silice. Le
mécanisme de reconnaissance chirale proposé par
Pirkle fait intervenir un complexe diastéréoisomère
superficiel soluté-sélecteur chiral. Les complexes
diastéréomères formés sont labiles. 16
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Groupe 1
(R)-1-naphthylglycine and
3,5-dinitrobenzoic acid
amide linkage, electron
acceptor designed for the
separation of :
- carboxylic acids, alcohols,
esters, non-steroidal anti-
inflammatory agents
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Groupe 2
(S)-tert-leucine and (S)-
1-(a-naphthyl)ethylamine
urea linkage, electron
donor designed for the
separation of :
- amino alcohols, esters
- aromatic amines
- cyano alcohols
- pesticides
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Greffage en surface de la silice
Silice
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Silanol
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(S)-tert-leucine and (S)-1-(a-naphthyl)ethylamine
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(S)-tert-leucine and (S)-1-(a-naphthyl)ethylamine
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Diastéréoisomères à interactions labiles
Type I-B : Echange de ligands
La séparation énantiomérique sur ce genre de
sélecteur est basée sur la formation d’un complexe
diastéréoisomérique composé de l’énantiomère, du
selecteur chiral et du cation métallique, en exigeant la
présence d’au moins deux groupes de type -COOH,
–OH, –NH2 pour former un complexe bi-denté.
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Acides aminés (proline, histidine, phénylalanine ou
valine en série L) greffés à la silice par une liaison
covalente
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Chirex® 3126
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Type II-A : Les cyclodextrines sont des
oligosaccharides de structure cyclique. Ils sont
constitués de plusieurs unités de D-glucose
(glucopyranose), en conformation chaise, liées par
des liaisons α-1,4. Les cyclodextrines naturelles α, β
et γ comportent respectivement 6, 7 et 8 unités de
glucose.
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Type II-A : L’arrangement spatial des unités de
glucose donne à la molécule une forme conique. Les
groupes hydroxyles secondaires sont localisés du
côté le plus ouvert tandis que les groupes hydroxyles
primaires sont du côté le plus étroit. Cette disposition
des groupes -OH confère à l’extérieur de la molécule
un caractère hydrophile tandis que les groupes -CH-,
localisés à l’intérieur de la cavité, déterminent le
caractère hydrophobe de la cyclodextrine
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a-cyclodextrine -cyclodextrine -cyclodextrine
Nombre d'unités glucose 6 7 8

Formule brute C36H60O30 C42H70O35 C48H80O40
Masse molaire (g.mol-1) 972 1135 1297
Solubilité dans l'eau (g.mol-1) 145 18.5 232
Diamètre cavité (A) 4,3-5,3 6,0-6,5 7,5-8,3
(Petite face-grande face)
Hauteur du cône (A) 7,9 +0,1
Volume approx. de la cavité (A3) 174 262 427
Nombre moyen de molécules d'eau 6-8 12 13
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Les cyclodextrines forment avec les composés à
séparer un complexe d’inclusion.
Un complexe d’inclusion est une association d’au
moins deux molécules dont l’une, le substrat (ou «
invité ») est encapsulée de façon totale ou
partielle par l’autre, le récepteur (ou « hôte »)
sous l’effet d’interactions faibles. Aucune liaison
covalente n’est créée, ce qui permet une
dissociation aisée et douce du complexe formé.
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Les cyclodextrines, ainsi que d’autres types de
molécules comme les éthers couronnes, les
calixarènes, etc... peuvent jouer le rôle de molécules
hôtes.
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Type III-A : Les polymères naturels
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Les sélecteurs chiraux sur mesure :
Les polymères à empreintes moléculaires
(MIPs :Molecularly Imprinted Polymers)
l’élaboration des MIPs consiste à créer un
matériau polymérique qui contient les empreintes
d’une molécule d’intérêt
Molécule
d’intérêt
Matériau à empreintes 44
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Les polymères à empreintes moléculaires
(MIPs :Molecularly Imprinted Polymers)
Ces matériaux sont obtenus par polymérisation
de monomères autour d’une molécule cible en
présence d’un agent de réticulation et d’un amorceur
de polymérisation.
Après l’élimination de la molécule cible, on obtient un
polymère poreux contenant ses empreintes, à savoir
des cavités possédant des sites de reconnaissance
spécifiques de cette molécule
45
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Molécule cible Polymérisation Extraction

Monomères fonctionnels
Monomère réticulant
Amorceur
Solvant
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Cliché de billes de polymères à empreinte obtenu

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en microscopie électronique à balayage
47

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48
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Structure des amorceurs radicalaires les plus couramment utilisés
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Structure des monomères fonctionnels les plus couramment utilisés
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Structure des monomères réticulants les plus couramment utilisés
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Critères de choix de la cible :
- Inerte vis-à-vis des conditions de polymérisation
(ne comporte pas de fonctions polymérisables,
ni inhibitrices de la polymérisation).
- Elle présente une stabilité thermique et/ou aux irradiations UV
Critères de choix du solvant :
- Il faut que les différents constituants du mélange soient
solubles dans le solvant
- Il doit produire des pores relativement larges pour
permettre à la cible de rentrer et de sortir du polymère 52
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4-L-phénylalanylaminopyridine
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Diastéréoisomères à liaisons covalentes
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Détermination de la configuration absolue
d’alcools secondaires et d’amines
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Quand on utilise l'acide de Mosher de
configuration R, si la configuration au
second centre stéréogène est R,
alors L3 donnera des signaux à
champ fort que pour le
diastéréoisomère dont la
configuration du second centre
stéréogène est S; L2 par contre
donnera des signaux à champ faible.
57
57

Des études conformationnelles
montrent que :
- La conformation de plus basse
énergie est celle dans laquelle l’atome
de carbone du groupe CF3, le groupe
CO2 et la liaison C-H de l'alcool se
situent dans un même plan.
- Le groupe phényle se situe dans le
plan orthogonal au plan contenant
l’enchaînement CF3-C-C1-H 58
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Les spectres RMN 1H à 500 MHz de P1 et P2 sont
enregistrés dans le chloroforme deutérié, puis analysés.
Entre les deux spectres, les différences de déplacement
chimique pour un atome Hi sont notées de la façon
suivante :
dSR(Hi) = dS(Hi) − dR(Hi) avec
dS(Hi) : le déplacement chimique de l’atome Hi dans P2.
dR(Hi) : le déplacement chimique de l’atome Hi dans P1.
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Hi H2 H3 H4 H6 H7 H8 H9 H10
d (Hi) −20 −10 0
SR +30 −155 −50 −60 +15
−15 −15 +65
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Dédoublement d’un mélange racémique

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Entrée Agent Rdt (%) ed (%) Configuration

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