1.

1 Les antituberculeux

1.1.1 Généralités

La tuberculose est une maladie infectieuse provoquée par le bacille de Koch1

(Mycobacterium tuberculosis). Elle tue encore près de deux millions de personnes chaque
année dans le monde.

La tuberculose pulmonaire (phtisie) est de beaucoup la plus fréquente et la plus répandue,

mais il existe des atteintes osseuses (mal de Pott, tumeur blanche du genou...), rénales,
intestinales, génitales, méningées, cutanées (tuberculomes), etc.

La tuberculose est une maladie contagieuse. Comme un rhume banal, elle se propage par voie
aérienne. Seules les personnes dont les poumons sont atteints peuvent transmettre l’infection.
Lorsqu’elles toussent, éternuent, parlent ou crachent, elles projettent dans l’air les germes de
la maladie, appelés bacilles tuberculeux. Il suffit d’en inhaler quelques-unes pour être infecté.

En l’absence de traitement, une personne atteinte de tuberculose évolutive peut infecter en

moyenne 10 à 15 autres personnes en l’espace d’une année. Cependant, les sujets infectés ne
font pas nécessairement une tuberculose. Le système immunitaire oppose un « rempart » au
bacille tuberculeux qui, protégé par une épaisse couche cireuse, peut rester quiescent pendant
des années. Les sujets infectés dont le système immunitaire est affaibli sont plus susceptibles
de développer la maladie.

Lorsqu’elle se déclare, la tuberculose pulmonaire se manifeste par une toux, parfois

productive ou sanglante, des douleurs thoraciques, une asthénie, une perte de poids et des
sueurs nocturnes. Il est possible de traiter la tuberculose par la prise d’antibiotiques pendant
six mois. Selon l’OMS,

 on compte dans le monde une nouvelle infection par le bacille tuberculeux chaque
seconde ;
 un tiers de la population mondiale est actuellement porteur du bacille ;
 entre 5% et 10% des porteurs du bacille font une tuberculose.

Les personnes infectées à la fois par le VIH et le bacille tuberculeux sont beaucoup plus
susceptibles de développer la maladie.

En 2004, l’OMS a estimé le nombre annuel de nouveaux cas dans le monde à près de 9
millions (2004) dont seule moins de la moitié est officiellement déclarée, occasionnant 1,7
millions de décès.

La plupart des nouveaux cas (près de 50%) se situent dans les zones peuplées d'Asie :
Bengladesh, Pakistan, Inde, Chine et Indonésie. L'incidence a cependant clairement diminué
dans ces pays. Il existe par contre une forte augmentation dans les pays de l'Europe de l'est
Le déclin économique et l'augmentation de la précarité sont des causes reconnues de
l'augmentation du nombre de cas2.

La résistance aux médicaments anti-tuberculeux classiques reste rare (moins de 3% des

nouveaux cas) mais atteint 10% dans certains pays de l'Europe de l'est.

Le traitement de cette pathologie dure plusieurs mois et comporte deux phases.

1. Une première période de traitement quotidien intense (2-3 mois) par une
association de 3 ou 4 substances (rifampicine et isoniazide associés à l'éthambutol ou
au pyrazinamide) tente d’éviter le développement d’une résistance au moment où le
nombre des germes dans le foyer infectieux est le plus élevé.

2. Une seconde période de traitement d’une durée de 4 mois ou plus est généralement
constituée d'une administration de deux drogues (l’isoniazide et la rifampicine) 2 à 3
fois par semaine. Chez les sujets à risque, une chimio-prophylaxie à base d'isoniazide
représente le traitement préconisé.

1.1.2 Tuberculostatiques

Parmi les tuberculostatiques, on distingue les médicaments de première intention (ou

majeurs) et les tuberculostatiques de seconde intention (ou alternatifs) qui sont utilisés
lorsque des phénomènes de résistance apparaissent.

En monothérapie, une résistance apparaît rapidement avec tous les antituberculeux. Afin
d'éviter le développement d'une telle résistance, on utilise trois voire quatre principes actifs
différents durant la phase d'instauration du traitement alors que le nombre de bactéries dans
les foyers infectieux est très élevé.

1.1.2.1 Tuberculostatiques majeurs

Outre la rifampicine, il existe d'autres tuberculostatiques majeurs chimiquement très

différents. La streptomycine n’est plus considérée comme un tuberculostatique de première
intention. Elle a été le premier antituberculeux efficace, 1945, suivie de l'isoniazide, 1951, qui
est le médicament essentiel

L'isoniazide et la rifampicine constituent généralement les médicaments de base auxquels

viennent s’ajouter soit le pyrazinamide, soit l'éthambutol, soit les deux.

En dépit de leur efficacité indiscutable et reconnue depuis plus de quarante ans, les
mécanismes d'action des antituberculeux majeurs, comme l'isoniazide, sont encore très
mal connus. Un des mécanismes possibles serait l'inhibition de la synthèse des acides
mycoliques de la paroi des mycobactéries. Le mécanisme d'action de l'éthambutol et de la
pyrazinamide reste aussi mal élucidé.

L'isoniazide ou INH (NICOTIBINE®) souvent désigné par INH ou isoniazide, a été

synthétisé en 1912 par deux chimistes autrichiens. Il est resté inutilisé jusqu'en 1951 car on ne
connaissait pas ses propriétés antituberculeuses. A partir de 1945, divers travaux attirent
l'attention sur l'activité antituberculeuse de l'acide et de l'amide nicotiniques. Pour synthétiser
un dérivé de l'acide nicotinique, Fox et ses collaborateurs utilisent un intermédiaire, l'INH.
Cet intermédiaire avait, en fait, une activité antituberculeuse surprenante et une toxicité très
faible. En 1951, il a été introduit en thérapeutique et la tuberculose était vaincue au prix d'un
traitement correctement appliqué.

Il s’agit d’un produit blanc soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool et insoluble dans les
solvants organiques.

H
O N NH2

isoniazide

Les effets indésirables de l'isoniazide sont :

 des troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs épigastriques, possibilité

d'hépatite ;
 des troubles neuropsychiatriques : hyperactivité, euphorie, neuropathies périphériques
par carence en pyridoxine.

Le chlorhydrate d'éthambutol (MYAMBUTOL®) exerce un effet bactériostatique sur

Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii et avium. Il est efficace contre la
plupart des germes résistants à l'isoniazide et à la streptomycine.
 HO

H
N
N
H . 2 HCl

OH

(+)-éthambutol . 2 HCl

Son mécanisme d’action est méconnu. Les mycobactéries captent l'éthambutol lorsqu'elles
sont en phase de croissance exponentielle et l'éthambutol semble inhiber l'incorporation de
l'acide mycolique ou de l'arabinose dans la paroi bactérienne.

Il est à remarquer que l'éthambutol est un dérivé de l'éthylène diamine (NH2-CH2-CH2-NH2),

dérivé de l’EDTA (acide éthylène diamine tétraacétique) chélateur bien connu, et que
l'éthambutol lui-même chélate des métaux comme le zinc.

Le pyrazinamide (TEBRAZID®) est, comme l'isoniazide, un dérivé de la nicotinamide, actif

sur les bacilles tuberculeux à localisation intracellulaire.

Il a une activité bactéricide vis-à-vis du bacille tuberculeux, mais les résistances se

développent très rapidement s'il est administré seul.

Son mécanisme d'action n'est pas connu.

O NH2

pyrazinamide

1.1.2.2 Tuberculostatiques alternatifs

Parmi ceux-ci, nous citerons l'éthionamide et le protionamide qui sont des molécules issues
des recherches systématiques menées à partir de l'INH.
 S NH2 S NH2

N N

éthionamide prothionamide

L'acide para-aminosalicylique (PAS) a également été utilisé.

O OH

OH

NH2

acide para-aminosalicylique

La D-cyclosérine est une molécule élaborée par Streptomyces orchidacens, lavendulae ou

garyphalus. Elle est actuellement obtenue à partir de la D-sérine selon le schéma suivant.

O NH2

HN
O

D-cyclosérine

Elle est active per os et est capable d'atteindre le système nerveux central.

1.1.3 Vaccin contre la tuberculose

Le bacille de Calmette-Guérin (BCG) est une souche vivante atténuée de Mycobacterium
bovis. L’efficacité de la vaccination par BCG se limite à la protection contre l’évolution
mortelle de la tuberculose, particulièrement la méningite tuberculeuse et la maladie
disséminée (miliaire). Le vaccin est plus efficace chez le nouveau-né et l'enfant que chez
l'adulte.

Il ne permet donc pas d'empêcher la transmission de la maladie et d'enrayer l'épidémie

mondiale. L'avenir est dans la recherche des gènes de virulence de la bactérie.

Le vaccin B.C.G. n'est pas disponible pour le moment en Belgique. Le vaccin offre une
protection d’environ 50% pendant 10 à 15 ans.
Etant donné le risque relativement faible de contamination en Belgique, la protection limitée
et les effets indésirables, les indications sont limitées. La vaccination est recommandée
uniquement chez des sujets ayant une intradermoréaction négative et exposés au niveau
familial ou professionnel à la tuberculose: certaines personnes travaillant dans le secteur des
soins de santé, dans les pays en voie de développement, les enfants d’immigrés qui retournent
fréquemment ou longtemps dans leur pays..
Chez les voyageurs, l’intérêt de la vaccination est limité; l’Organisation Mondiale de la Santé
recommande toutefois la vaccination chez les enfants et les jeunes adultes qui envisagent un
séjour prolongé (au moins quelques mois) dans un pays où cette affection reste endémique.