JOURNEE NATIONALE DE LA MALADIE DE GAUCHER, ALGER 19

NOVEMBRE 2019

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DE LA MALADIE DE GAUCHER DE TYPE 1

MANIFESTATIONS ATYPIQUES DE LA MALADIE DE GAUCHER DE TYPE 1

D HAKEM*, A BERRAH
MEDECINE INTERNE
HOPITAL DR MOHAMMAD-LAMINE DEBAGHINE, CHU BAB EL OUED, ALGER
EPH DE MOSTAGANEM, CHE GUEVARRA, MESRA*
 INTRODUCTION
• Les manifestations cardinales (hépato-splénomégalie et atteintes
osseuses) de la maladie de Gaucher (MG) sont associées à d’autres
manifestations plus ou moins caractéristiques.

• Ces manifestations sont dominées par les atteintes neurologiques à

base de la classification de la MG.

• Les autres manifestations cliniques dites rares ou atypiques expriment

soit la surcharge des différents organes (poumon, cœur, rein, œil…) soit
l’activation macrophagique (sécrétion des cytokines….).
 GENETIQUE
• MG : maladie génétique transmise selon le mode autosomique récessif.
• Gène GBA, codant la bêta-glucocérébrosidase localisé sur le bras long du ch1 en q21.

• MG : >500 mutations décrites, avec des fqces différentes dont les plus fréquentes sont :
- N370S : état homozygote (44%) ou hétérozygote, exclut le risque de MG2/ou MG3.

- L444P : présente à l’état homozygote (17%) associée à un très haut risque de MG3 +/- MG2.

- 84GG : présente à l’état homozygote (2%), associée à un haut risque de MG type 3.

• MG1 : Il y a peu de corrélation fixe entre le génotype et le phénotype.

PHYSIOPATHOLOGIE

L’absence de β-glucocérébrosidase entraine une accumulation de

glucocérébrosides (glucosylcéramides) au sein des lysosomes macrophagiques
donnant naissance aux cellules de Gaucher (aspect caractéristique « froissé »
visible en microscopie).

Ces cellules particulières envahissent les organes entrainant une

organomégalie. L’envahissement se fait principalement dans le foie, la rate, les ACTIVATION MACROPHAGIQUE : libération d’enzymes (chitotriosidase, phosphatases acides,
os et parfois les poumons et d’autres organes. Il est probable que l’infiltration ECA), la ferritine, et la sécrétion des cytokines (CCL18/PARC, IL-1, IL-6), pourraient provoquer des
par les cellules de Gaucher comprime les petits vaisseaux qui irriguent ces troubles de la circulation sanguine réalisant ischémie puis un infarctus (foie, rate, os ou des poumons)
organes. aboutissant à la nécrose de ce tissu remplacée par de la fibrose cicatricielle.

ATTEINTE
NEUROLOGIQUE

Turn over du Glucosylceramide est faible dans les

neurones et son accumulation n’est significative que
lorsque l’activité résiduelle est trés basse caracterisant
certaines mutations du géne GBA1
Ancienne classification: Déterminée pas l’atteinte du SNC
• MG : formes en fonction de la présence ou non d'une atteinte du SNC.
• GC absente dans la MG 2 et diminuée dans la MG1 et très diminuée MG3
• Les phénotypes sont classés par ordre de sévérité croissante.
Classification de la MG : Revisitée?

• La classification actuelle de la MG est fondée sur l’existence ou non d’une

atteinte neurologique et de son âge d’apparition [le type 1 ou forme non
neuronopathique chronique, constitue la forme la plus fréquente (90%)].

• Cependant, les études anatomopathologiques ont montré l’existence de lésions

cérébrales y compris dans le type 1 et plusieurs études récentes ont souligné la
fréquence de syndromes parkinsoniens et probablement d’autres manifestations
neurologiques centrales ou périphériques spécifiques dans ce type.

• Réciproquement, les mutations à l’état hétérozygote du gène de la

glucocérébrosidase semblent constituer, au moins dans certaines populations, un
facteur de risque pour la maladie de Parkinson. Revue Neurologique. Vol 162, N° 11 - novembre 2006: pp. 1076-1083
CLASSIFICATION NOUVELLE APPROCHE
 ATTEINTE NEUROLOGIQUE
• L’atteinte neurologique de la MG2 et MG3 imparfaitement élucidée : dysfonction, mort neuronale…
accumulation de la glucosylsphingosine ; mutations de LIMP-2 (molécule d’adressage)

• Action toxique de l’accumulation du glucocéramide → formation de polymères d’α-synucléine, dont

les agrégats forment les corps de Lewy dans les neurones dans la maladie de Parkinson

• Polyméres d’α-synucléine inhibent l’action de Glucocérobrosidase

• Inflammation directe sur le SNC (?).

• L’existence des différents types de MG expliquée en partie par les altérations différentes du gène.

• Certaines mutations comme la N370S semblent être spécifiques de la forme 1 ; cette mutation,
protège contre l’atteinte neurologique dans le cas de patient hétérozygote pour la N370S/L444P.
 CONFRONTATIONS GENETIQUE ET PHENOTYPE
• L'analyse des mutations : principal critère Pc , prédire la survenue d'une atteinte du SNC.

• N370S : Aucun des patients pour lesquels on note la présence d'au moins un allèle N370S
ne présente d'atteinte neurologique et de ce fait il est établi qu’il existe une corrélation
forte entre la présence d'au moins une copie de l'allèle N370S et la MG1.

• L444P : L'association entre l'existence de symptômes neurologiques (MG2 ou MG3) et

l'homozygotie pour l'allèle L444P est démontrée dans le registre français de la MG.

• Variants c.1448>C(L444P) et recNciI : homozygotie (quasi-constamment) associée à MG2 et 3

• Autres mutations : 84insG, IVS2 G(+1)ÆA, F213I et V394L responsables de l'apparition

d'une forme neurologique si associées à la mutation L444P (isolée ou intégrée à un allèle complexe).
MG et MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES DE L’ADULTE

MG 3 (5%)
Juvénile<20ans, subaigu…. MG2

L’atteinte neurologique comprend :

Les signes neurologiques suivants doivent être recherchés : - Initialement : paralysie
- Apraxie oculomotrice horizontale (pouvant constituer le seul oculomotrice horizontale ou
symptôme neurologique). strabisme fixé bilatéral
- Secondairement : évolution vers
- Syndrome cérébelleux. une encéphalopathie rapidement
- Encéphalopathie progressive conduisant au poly-handicap associant : progressive
épilepsie myoclonique, myoclonies non épileptiques , spasticité, associant des signes d’atteinte du
démence. tronc cérébral (stridor, apnée
centrale, troubles
sévères de la déglutition, accès
L’examen neurologique est complété par un enregistrement filmé d’opisthotonos) ; l’éveil et le
incluant un examen de l’oculomotricité. contact restent
longtemps normaux.
MG3 et manifestations neurologiques
MG1 ET PRINCIPALES MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES

• Atteintes neurologiques :
• Par définition, l’atteinte du SNC n’est pas imputable au processus de surcharge (MG1).

• Manifestations neurologiques décrites sont liées à

• Tableaux de compression médullaire ou radiculaire observés après tassement vertébral .
• Manifestations liées à une dysglobulinémie
• Tremblements, paresthésies…..
• Maladie de Parkinson : début précoce, akinétique, doparésistante; +/- troubles cognitifs, démence

• Autres : troubles auditifs, anomalies des Mvts oculaires, paresthésies membres inférieurs.

Neuropathies périphériques : risque supérieur à celui de la population générale en cas de MG type 1 (Biegstraaten et al, 2008, 2010).
 MALADIE DE PARKINSON ET MG1

Syndrome parkinsonien : risque accru en cas de MG de type 1 (Bultron et al, 2010; Almeida, 2012;
Mazzulli et al, 2011; Goker-Alpan et al, 2008; Sidransky et al, 2009; Kraoua et al, 2009).
HISTORIQUE : Association Parkinson et
MG
• 1996 : Premiers cas rapportés

• 2000 : Premières séries (patients plus jeunes, formes rapidement évolutives , troubles
cognitifs fréquents)

• 2004: Parkinson familial chez les patients atteints de MG1 (25%)

• 2008: données histologiques et imagerie en faveur d’une démence à corps de Lewy

chez les patients présentant une mutation de la glucocérébrosidase

• 2011: implication de la glucocérobrosidase dans les pathologies des synucléinopathies

Neurological manifestations in patients with Gaucher disease and their relatives, it is just a coincidence?
P Giraldo, J-L Capablo, P Alfonso, B Garcia-Rodriguez, P Latre, P Irun, A Saenz de Cabezon and M Pocovi. Journal of Inherited Metabolic Disease (JIMD), 08 March 2011; https://doi.org/10.1007/s10545-011-9298-4
MUTATION GBA, ARKINSON ET MG
• Association significative entre les mutations à l’état hétérozygote (sur une
seule copie) du gène GBA, et la maladie de Parkinson, en particulier dans
les populations ashkénaze ~20% contre ~5%-7% chez les témoins.

• Les mutations sont plus fréquentes chez les patients parkinsoniens

(6,7%) que chez les témoins (1%) avec un risque de développer la
maladie multiplié par 7 chez les porteurs, par rapport aux témoins.

• La fréquence des mutations du gène GBA est plus élevée dans les formes
familiales (8,4%) que dans les cas isolés (5,3%).
Données anatomopthologiques
• Abnormal α-synuclein accumulation
• Immune cell activation (astroglia, microglia)
• Neuroinflammation
• Synaptic dysfunction
• Altered nigrostratal synaptic function
• Decreased dopamine release
• Role of Gcase
• Gène L444P OR = 6,12 Joseph R et all, Cell, Volume 146, Issue 1, 8 July 2011, 37-52
Ginns EI, Molecular Genetics and Metabolism, 2014
• Gène 370S : OR = 3,16 Horrowitz M, Mol Gen 2013
CONSEQUENCES DES MUTATIONS DE LA
GLUCOCEROBRIASE ET MALADIE DE PARKINSON
• Accumulation de l’α synuclein?
- Gain de fonction?

- Perte de fonction?

-Autres facteurs (génétiques,

environnementaux) ?

• Relargage de calcium à partir de stocks intracellulaires?

• Activation de l’apoptose via l’accumulation de glycosylcéramides ?

MALADIE DE PARKINSON ET MG :
CLINIQUE
• Les patients porteurs de mutations du gène GBA présentent une
maladie de Parkinson très similaire à la maladie dite «idiopathique».

• Cependant, les patients porteurs de mutations du gène GBA

responsables de formes sévères de MG ont un âge de début de la
maladie plus précoce (40±10 ans) que ceux porteurs de mutations
conduisant à des formes moins sévères de MG (52±12 ans).
a) FLAIR axial brain MRI exhibiting subtle cortical atrophy; (b) FLAIR axial brain MRI exhibiting
mild cortical atrophy (c) Dopamine transporter scan (DaTScan) exhibiting bilateral decrease in
tracer uptake, greater in the left putamen and, to a lesser extent, caudate nuclei

Journal of Clinical Movement Disorders volume 4, Article number: 7 (2017)

Schematic representation of the most common
pathogenic mutations of the GBA genes and
associated phenotypes. Phenotypes were
grouped based on homozygous and
heterozygous mutations, ancestry, and specific
associated features

Giulietta M. Riboldi and Alessio B. Di Fonzo.Cell 2019, 8(4), 364

 Pénétrance de la Maladie de Parkinson chez les porteurs
d’une mutation du gène GBA
= 29,7 % à 80 ans

Penetrance of Parkinson disease (PD) in glucocerebrosidase gene mutation carriersEstimated

age-specific cumulative risk (penetrance) of PD in glucocerebrosidase gene mutation carriers
(red line; 95% confidence interval, black lines) compared with the cumulative risk in noncarriers
(blue line) derived from incidence figures in a Caucasian population
Anheim M, Elbaz A, Lesage S, Durr A, Condroyer C, Viallet F, Pollak P, Bonaïti B, Bonaïti-Pellié
C, Brice A; French Parkinson Disease Genetic Group. 2012. P
enetrance of Parkinson disease in glucocerebrosidase gene mutation carriers. Neurology.
 Publications ….

Lachmann 2010, Zimran A, 2009, Grobois B, 2010, Stirnemann J, 2012

EXPLORATIONS DEDIEES A L’EXPLORATION DES
AUTRES MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES
• Les examens spécifiques à ces formes sont dictés par les atteintes neurologiques :
-Examen des mouvements oculaires, si possible par électro-oculographie afin de rechercher
un ralentissement des saccades non visible par le seul examen clinique.
-Examen ophtalmologique (ophtalmoscopie).
-Audiogramme.
-Potentiels évoqués auditifs (exploration du tronc cérébral).
-IRM cérébrale.
-Electroencéphalogramme.
- Tests neuropsychologiques.

Echographie cardiaque pour recherche de calcifications valvulaires .

AUTRES MANIFESTATIONS DE LA MG1
AUTRES MANIFESTATIONS DE LA MG1

• IMPUTABLES A LA SURCHARGE

• MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DE LA MALADIE

• COMORBIDITES
 ATTEINTE PULMONAIRE DE LA MG
• Atteinte pulmonaire : rare, relève de différents mécanismes physiopathologiques.
• Pneumopathie infiltrative diffuse : due à l'infiltration diffuse des régions péri vasculaires,
péribronchiques et septales par les cellules de surcharge, responsable d'une fibrose interstitielle
objectivée à la radiographie pulmonaire.
• Hypertension artérielle pulmonaire : risque majoré chez les splénectomisés et la grossesse.
• Syndrome restrictif : compression pulmonaire par l'hépatosplénomégalie, cyphoscoliose induite par
les tassements vertébraux, PID, poumon cardiaque (décompensation d’une HTAP)…..
• Risque de PID est associé avec homozygotie L444P mutation.

• Bilan diagnostique d'une dyspnée chez un patient atteint de MG : Imagerie thorax,

scintigraphie pulmonaire perfusion/ventilation, tests fonctionnels respiratoires (DLCO)et une
échocardiographie doppler afin d'évaluer de façon non invasive les pressions pulmonaires. L’HTAP
sera confirmée par un cathétérisme droit avant l’introduction d’un traitement spécifique .
Manifestations pulmonaires et Maladie
Gaucher

Axial (A), coronal (B), and sagittal (C) MDCT scans of the right lung showing diffuse, marked thickening of the
interlobular and intralobular septa, accompanied by ground-glass opacity of the lung parenchyma,
characteristic of the crazy-paving pattern. Note also the irregularity with the pleural surface and the
thickening of the fissures (arrowheads).

Radiol Bras vol.50 no.6 São Paulo Nov./Dec. 2017

AUTRES MANIFESTATIONS RARES DE LA MG
Autres manifestations décrites au cours de la MG 1 : sont diversement appréciés
- Cardiaques : Infiltration myocardique et péricardique
- Pigmentation cutanée : pigmentation brun-jaune prédominant sur le visage et les tibias.
- Atteinte oculaire : opacités cornéennes, amincissement de la rétine.
- Manifestations gastro-intestinales : VO, entéropathie exsudative, ADP mésentériques,
hyperplasie lymphoïde iléale, colite hémorragique, hémorragie digestive, infiltration colique
(Jones et al, 1991; Henderson et al, 1991).
- Manifestations biliaires : l’incidence des lithiases biliaires est augmentée au cours de la MG (Ben
Harosh-Katz et al, 2004; Rosenbaum & Sidransky, 2002; Taddei et al, 2010). Les lithiases biliaires (risque X 5), et environ 35%
des patients MG en sont atteints et plus particulièrement les patients splénectomisés.
- Manifestations rénales : hyperfiltration glomérulaire, IR, SN (Becker-Cohen et al, 2005; Santoro et al, 2002).
- Atteintes des glandes salivaires : hyposécrétion salivaire, syndrome sec, SGS (Dayan et al, 2003).
- Manifestations rhumatologiques : ankylose des sacroiliaques, ostéonécrose calcaneum….
- Tumeur des parties molles et sur-risque de cancers (carcinome hépatocellulaire et rénal).
Manifestations cardiaques de la MG
• Rares

• Calcifications valvulaires

• Péricarde : péricardite parfois hémorragique, voire constrictive….

• Myocarde : Infiltration myocardique…..

Mester & Weston, 1992, Chabas et al, 1995

 CALCIFICATIONS CARDIAQUES ET MG

HOMOZYGOUS FOR THE D409H MUTATION

CARDIAC CT SCAN SHOWING CALCIFICATION OF THE AORTA.

Ophthalmic manifestations of Gaucher disease: the most common lysosomal storage disorder,” British Journal of Ophthalmology

- Strabisme
- Ptérygion
- Opacités cornéennes et vitréennes
- Atteinte rétinienne
-Hémorragies rétiniennes et ischémie périphérique
- Occlusion de l’artère rétinienne
A branch retinal artery occlusion in a patient with Gaucher disease.
Alice Bruscolini1, Maria Pia Pirraglia1, Lucia Restivo1, Giovanni Spinucci1 and Alessandro Abbouda1
1
 Ocular Immunovirology Service, Department of Ophthalmology, Sapienza University of Rome, V.le del Policlinico 155, 00161 Roma, Italy.

Anomalies vasculaires
INFLAMMATION parois Seidova SF, Kotliar K, Foerger F, Klopfer M, Lanzl I.
vasculaires Functional retinal changes in Gaucher disease.
Doc Ophthalmol 2009; 118(2): 151–154.
 ATTEINTE RENALE DANS LA MALADIE DE
GAUCHER
A 33-year-old Japanese male, first diagnosed as having Gaucher's
disease at the age of 3 years, died of renal and pulmonary failure.
Autopsy findings disclosed the proliferation of Gaucher's cells in the
liver, bone marrow, lymph nodes, kidneys and lungs. Electron-
microscopical findings suggested that the Gaucher's cells observed in
the renal glomeruli might be derived from circulating macrophages.

Five cases of Gaucher's disease with severe renal involvement

Published in Virchows Archiv 1994

Gaucher's disease, type I (adult type), with massive involvement of
the kidneys and lungs.
Yutaka Morimura, Hiroshi Hojo, Masafumi Abe, Haruki Wakasa
Clusters of Gaucher's cells obliterated capillary lumina of
glomerular lobule in part (right).
Periodic acid-Schiff stain, x264

Published in Virchows Archiv 1994

Gaucher's disease, type I (adult type), with massive
involvement of the kidneys and lungs

Yutaka Morimura, Hiroshi Hojo, Masafumi Abe, Haruki

Wakasa
Autres signes biologiques retrouvés de façon plus rares
au cours de la MG1

• En dehors des perturbations biologiques spécifiques aux différentes atteintes

d’organe et à leur degrés de sévérité (syndrome de malabsorption, osseuses,
HTAP…) on note une propension à :
• la présence d’auto-anticorps de type anti-nucléaires, de facteur
rhumatoïde, des ANCA et d’anticorps anti-phospholipides.
• une tendance à la diminution du HDL cholestérol sans risque
cardiovasculaire évident (de Fost et al, 2009) se corrigeant sous
traitement enzymatique substitutif (Stein et al, 2011).
 CONCLUSION
• MG1 : spectre clinique large, expressions hétérogènes parfois méconnues

• Connaitre, Reconnaitre et évaluer voire dépister chaque atteinte pour préserver une
qualité de vie

• Intérêt d’une concertation multidisciplinaire

• Profil algérien ?

• Intérêt d’un registre national.