Plan

• Introduction
• Epidémiologie
• Pathogénie
• Histoire naturelle du diabète
• Hétérogénéité du DT1
• Immunité humorale et cellulaire
• Prédisposition génétique
• Facteurs environnementaux
• Prévention
 Introduction

• Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune spécifique

d'organe, survenant sur un terrain favorable
• est une affection très hétérogène.
• caractérisé par des gènes de susceptibilité(CMH II) et provoquée
par l'intervention de facteurs liés à l'environnement.

• La phase infra clinique peut être diagnostiquée grâce aux

marqueurs sérologiques.
• Ces marqueurs constituent une opportunité pour des études de
prévention (suivi de leur cinétique).
 Epidémiologie

• C’est l’une des maladies les plus astreignante de l’enfant

• pic de survenue: 5 à 7 ans et en péri-puberté
• L’incidence varie selon la saison(automne et en hiver)

→ rôle de l’environnement comme agent causal ou

déclencheur du processus pathologique du DT1.
 Epidémiologie
• Finlande: 60 cas par 100000 personnes chaque année
• Sardaigne :40 cas par 100000 personnes par an
• Beaucoup moindre dans le reste de l’europe
• chine, inde, venezuela :0∙1 par 100 000 personne par an et le
moyen orient
• elle augmente annuellement en Norvège, Allemagne et
Finlande
 Pathogénie
• Le DT1 est la conséquence finale d’un processus lent et progressif de la
destruction des cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas.
plusieurs étapes:

• Étape 1 : le développement de la réaction auto-immune: infiltration progressive

de lymphocytes T au niveau des îlots de Langerhans, sans destruction des
cellules ß

• Étape 2 : sous l’effet d’un facteur déclenchant environnemental, interviendraient

les effecteurs responsables de la destruction de ces cellules ß

• étape 3: stade prédiabétiques, certains signes révélateurs de la lésion des

cellules ß peuvent déjà être mis en évidence en particulier les auto-Ac

• étape 4 : lorsque la masse des cellules ß devient insuffisante: signes cliniques

 L’histoire naturelle

• L’influence de l’environnement intervient tôt dans la vie intra-utérine

et continue pendant les premiers mois de la vie influençant ainsi
l’auto-immunité de la cellule Beta.
• Une dysrégulation immunitaire facilitée par une susceptibilité
génétique entraine une destruction précoce des cellules beta.

• Tous les individus qui présentent une auto immunité anti cellule Beta
n’évoluent pas vers le diabète pour des raisons encore non connues.
 L’accès au pancréas
• L'accès au pancréas des patients atteints de DT1 a été
historiquement limité, mais il a été possible d'obtenir du
pancréas des patients par autopsie, biopsie et don d'organes.
• 3biobanques pancréatiques soutiennent activement
Recherche sur le DT1.
• le Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes
(nPOD) aux États-Unis.
 Histoire naturelle du DT1

• un diagramme explicatif ayant pour abscisse l'échelle de temps et

pour ordonnée la masse de cellules β

• il fait figurer la succession des évènements précédant l'apparition

du DT1 :
1)Prédisposition génétique,
2)rôle de l'environnement( évènement déclencheur)
3)apparition des auto-anticorps,
4)début de l'altération fonctionnelle de la sécrétion d'insuline,
5)Découverte du DT1 clinique.
 Histoire naturelle du DT1

Schéma de G. Einsenbarth
 Hétérogénéité du DT1

• Lorsque la destruction de la masse cellulaire β devient

importante: → symptômes + insulino-dépendance
• Après le Dc, la sécrétion résiduelle d’insuline ( peptide C
détectable) est hétérogène (disparait très tôt ou persiste
longtemps) .
• Certains DT1 gardent une sécrétion résiduelle des
années après le diagnostic du diabète.
• hétérogénéité du DT1 +++: rôle de la génétique, de
l’âge au moment du diagnostic et du traitement sur la
préservation de la fonction β.
 Hétérogénéité du DT1
• Il est aussi possible de retrouver chez certains sujets des îlots
contenant encore des cellules bêta marquées après plus de
dix années de diabète ce qui peut expliquer la présence de
sujets micro sécréteurs d’insuline.
 Hétérogénéité du DT1
• Le contexte inflammatoire et l’hyperglycémie au début clinique
du diabète rendent difficile une approche quantitative de perte
de la masse de cellules bêta.

Il est probable qu’il existe une partie importante d’anomalies

fonctionnelles avec une réduction de la sécrétion d’insuline en lien
avec un stress métabolique expliquant les possibles rémissions
cliniques dans les semaines qui suivent la normalisation glycémique.

La présence de cellules bêta et du stimulus créé par la persistance des

autoantigènes explique la persistance pendant de longues années
de celluleT effectrices mémoire.
on ne sait pas si ce déclin de la fonction
bêta est linéaire ou s’il n’évolue pas
plutôt par poussées progressives
Evolution du peptide c
(donnée Trial net)
Immunité humorale et cellulaire
Les principales cibles reconnues de la réponse immune

• l'insuline et la pro-insuline ;
• la GAD (décarboxylase de l'acide glutamique) ;
• l'antigène IA2 (Islet Antigen Number 2,
apparenté à une tyrosine phosphatase)
 Immunité humorale
• Les Ac peuvent donc précéder de plusieurs mois voire
années le début de la symptomatologie.
• Les anticorps permettent la prédiction du diabète , chez la
fratrie d’un cas index ou dans la population générale.
• Les différents anticorps disparaissent avec les années
d’évolution de la maladie (sauf les anticorps anti-gad)
• 50-65 % des patients DT1 gardent des taux d’anticorps positifs
10 ans après le diagnostic.
• Au moins l'un des autoanticorps témoins circulants
suivants est détectable dans 97 % des cas au diagnostic (++
+) :
• les anticorps anti-îlots (ICA), dont la recherche ne se fait
plus en routine dans la plupart des laboratoires
hospitaliers ;
• les anticorps anti-GAD ;
• les anticorps anti-IA2 ;
• les anticorps anti-insuline ;
• les anticorps anti-ZnT8 (transporteur du zinc de la
cellule bêta).
 les anticorps antidécarboxylase de l'acide
glutamique (GAD)
la GAD (isoforme de 65 kd) est une enzyme présente dans le
granule de sécrétion de la cellule β.

Les anti Gad sont présents dans 85 % des patients souffrant de

diabète de type 1.
Ils persistent tout au long de l'évolution de la maladie diabétique,
dans la phase préclinique et au cours du diabète avéré .
Ces qualités confèrent à ce dosage une excellente performance
diagnostic pour caractériser le diabète de type 1 même dans
ses formes cliniques atypiques et/ou après plusieurs années
d'évolution .
 les anticorps anti-IA-2( Insulinoma Antigen-2 )

La protéine IA2 et sa portion transmembranaire, appelée

phogrine sont localisées préférentiellement dans les granules
de sécrétion d’insuline.
Les AC sont dirigés contre la protéine transmembranaire
apparentée à la famille des tyrosines phosphatases, enzyme
impliquée dans la régulation de l’insuline.
• Anticorps anti-IA-2 dans 50 % des cas de diabète de type 1
récent.
• Ils sont d'autant plus fréquents chez le patient jeune. Ils ont
tendance à progressivement disparaître après le diagnostic
 les anticorps anti-insuline(IAA)
• Ces anticorps sont surtout retrouvés chez les diabétiques âgés
de moins de 15 ans.
• Leur prévalence est de 50 % environ.
• ils sont dosés par radio immunologie qui ne permet pas de les
distinguer des anticorps induits par une insulinothérapie.
• Ils pourraient être les premiers à apparaître au cours de la vie
chez les sujets prédisposés au diabète de type 1 (étude
BABYDIAB) .
• Des titres élevés d’IAA sont rencontrés avant l’âge de 5 ans et
sont associés à une forme agressive de destruction.
 les anticorps dirigés contre le transporteur ZnT-8

• ZnT-8 est un transporteur qui équilibre les échanges de

zinc dans la cellule β.
• Les anticorps dirigés contre Zn T-8 sont retrouvés
dans 60 à 80 % des cas de diabète de type 1.

• Un quart des patients porteurs d'un diabète de type 1

et qui sont négatifs pour les autres auto-anticorps .
• Le diagnostic nosographique du diabète de type 1 repose
essentiellement sur la recherche des anticorps anti-GAD et sur
les anticorps anti-IA-2 et les anti-insuline. Les ICA(Islet Cell
Anti body) détectés par immunofluoréscence indirect par
Bottazo, ne sont quasiment plus utilisés.
Immunité inné et adaptative
• 1)Libération des auto-antigènes à partir des cellules β, à la suite de phénomènes
d'apoptose qui peuvent être spontanés, provoqués par une réaction inflammatoire
et/ou oxydative ou encore créés par une infection virale, par un toxique…

• 2)Captage de ces auto-antigènes et transformation en peptides spécifiques par des

cellules dendritiques ou autres cellules présentatrices (macrophages…).
3)Migration de ces cellules présentatrices de l'antigène vers le ganglion de drainage.
4) Présentation des peptides antigéniques par les cellules dendritiques ou
macrophagiques aux lymphocytes T spécifiques en association avec des
mécanismes de cosignalisation (cytokines, CD28…).
5) Prolifération et activation de ces populations lymphocytaires T spécifiques.
6. Balance entre les populations autoréactives (CD4 helper, CD8 cytotoxiques…) et
celles qui ont un rôle régulateur (TH2, Treg…).
7. Migration des lymphocytes autoréactifs vers l'îlot de Langerhans.
8. Processus de cytotoxicité médiés par les lymphocytes CD8.
9. Effets délétères de l'inflammation et du stress du réticulum endoplasmique sur la
fonction et la survie des cellules
 Trois éléments sont donc essentiels au déclenchement
de l’auto-immunité du DT1 :
• des lymphocytes T auto-réactifs capables de reconnaître des antigènes bêta,
• la disponibilité de ces antigènes bêta pour une telle reconnaissance,
• et un contexte inflammatoire dans le microenvironnement
• Certains gènes de prédisposition vont agir
• au niveau de la tolérance centrale. C’est le
• cas par exemple du locus de susceptibilité
• INS VNTR, qui est une région régulatrice
• du gène de l’insuline. Cette région est capable
• de contrôler l’expression d’insuline
• au niveau thymique.
• Tous ces autoanticorps paraissent être des témoins de la
réponse immune plutôt que les agents responsables de la
destruction des cellules bêta.
• Les mécanismes cellulaires sont vraisemblablement
prédominants.
• La lésion pancréatique caractéristique est l'insulite
(inflammation avec infiltration cellulaire de l'îlot de
Langerhans), siège de la destruction des cellules bêta par
les lymphocytes T (au phénotype CD8 essentiellement
chez l'Homme) mais aussi vraisemblablement par des
cytokines macrophagiques.
 L’immunité cellulaire

• La lésion principale au niveau du pancréas est une insulite des îlots de

langerhans.
• Le DT1 est souvent classé dans les maladies Th1 à dominante
inflammatoire.
• Chez l'homme, l'infiltrat péri- et intra-insulaire est représenté
principalement par des lymphocytes cytotoxiques (CD8 +) auxquels sont
associés quelques lymphocytes CD4 + et des macrophages.
• les CD8+ semblent responsables de la destruction des cel β
• Les lymphocytes T CD8+ reconnaissent un peptide la glutamate
décarboxylase présenté par le HLA-A2.
• Les CD8+ libèrent alors des protéines qui entrainent l’apoptose de la
cellule beta.
• Le rôle de plusieurs cytokines produites par les macrophages
et les Th1 a été évoqué. (IL-1, TNFα, TNFβ et l’IFNγ) .
• Les macrophages secrètent sous l’action de l’IFNγ, de l’IL-1β
et du TNFα.
• L’IL 1β induit une augmentation de la concentration
intracellulaire de céramides dans les cel β induisant une
apoptose.
Le pancréas
 Le pancréas exocrine
• Présente une infiltration par des cellules inflammatoires, dont
l’importance semble indépendante de l’importance de
l’insulite . Ces infiltrats sont composés majoritairement par
des lymphocytes T CD8+, mais aussi par des lymphocytes
CD4+ ou des macrophages et quelques cellules dendritiques
CD11c+.
• Il est aussi important de noter que la masse de pancréas
diminue de 30 % dans les cinq ans après le diagnostic clinique.
• La fonction exocrine pancréatique est altérée chez les patients
avec DT1 en fonction de la durée de la maladie
 Histologie

• insulite (cellules mononuclées)

• perte des cellules beta
• nécrose des cellules beta et une apoptose
• diminution de l’insuline dans les cellules restantes
• atrophie de la région dorsale du pancréas , une atrophie
exocrine, une pseudoatrophie des cellules alpha, une
diminution de la lobulation des ilôts, et une insulite lobulaire
hétérogène.
• La pathogénie du DT1 serait due à des désordres affectant la
moelle osseuse, le thymus, le système immunitaire et les
cellules beta
• Au total, les données histologiques récentes obtenues chez
l’homme confirment que le DT1 est associé avec la perte
progressive du nombre de cellules bêta dans un contexte
inflammatoire qui touche à la fois le pancréas endocrine et
exocrine et la mise en jeu d’une réaction auto-immune au
niveau des îlots de Langerhans qui évolue par poussées.
 Susceptibilité génétique

1)Le DT1 survient sur un terrain génétique prédisposant

complexe, impliquant plusieurs gènes.
2)Cela se traduit par un risque augmenté dans la fratrie par
rapport à la population générale(6 versus 0,4 %)
3) une concordance de l’ordre de 40 à 50 % entre jumeaux
monozygotes. alors qu’elle n’est que de 10 % entre
jumeaux dizygotes.
4)Le risque dans la descendance d’un diabétique de type 1 est
de 3 à 4 %.
5) La susceptibilité est multigenique et n’obéit pas à un modèle
mendélien.
 Génétique
• le risque de développer un DT1 est 10 à 20 fois plus élevé
chez les enfants ayant un apparenté du 1er degré affecté
par cette forme de diabète (parent et/ou fratrie).
• Environ la moitié de ce risque peut être expliquée par des
allèles HLA spécifiques Les plus hauts risques sont trouvés
chez les sujets porteurs à la fois du HLA DR4/DQ8 et du
HLA DR3/DQ2.

• plus les sujets avec DT1 sont jeunes au diagnostic, et plus

la prévalence des haplotypes de haut risque est élevée
avec un risque génétique démontré plus élevé.
 La génétique du DT1
Les principaux locus de prédisposition et leurs odds ratio
Distribution relative des allèles HLA de prédisposition (DQ2, DQ8) et protecteurs (DQ6) chez
les sujets DT1 et sains.
• Les gènes HLA , se caractérisent par:
- - le déséquilibre de liaison (association fréquente de deux
allèles : DR et DQ).
• Pour chaque HLA donné, 2 allèles sont définis : allèle
paternel et allèle maternel.
• la probabilité pour deux enfants d’être HLA identiques est de
25 %
• Un individu HLA identique à son frère diabétique devient
diabétique dans 15 à 25 % des cas .
• CMH est impliqué dans la reconnaissance antigéniques.
 CMH HLA II
• La région HLA intervient pour 50 % dans la prédisposition génétique au DT1 .
• HLA de classe II est étroitement liée au DT1: 90 % des sujets
développant un DT1 sont HLA – DR3 et / ou DR4.

• Dans la population générale, la combinaison de ces deux haplotypes ne

s’accompagne que de 5 % de risque absolu de diabète contre 20 % dans
les familles de diabétiques de type 1

• Les hétérozygotes DR3-DR4 ont un risque plus élevé de développer un

DT1 (effet synergique de ces deux allèles).

• Les allèles du gène de classe II codant pour les molécules HLA DR et DQ

(fort déséquilibre de liaison) sont les plus associés au DT1.
 CMH DE CLASSE II

• La fonction des molécules du CMH de classe II est de

présenter le peptide aux cellules T CD4+

• Selon la composition en Aa de la poche dans laquelle sont

insérés les peptides présentés par les molécules HLA de classe
II aux lymphocytes CD4+ celle-ci confère soit une
prédisposition ou au contraire une protection vis-à-vis du DT1.
La présence d’Aa serine, valine, alanine en position 57 sur la
chaine DQB1et /ou en position 52 de la chaine DQA est
associée au DT1. Alors que l’acide aspartique en position 57
de la chaine DQB1 de la molécule DQ6 est plutôt protecteur.
hypothèses pouvant expliquer l’association HLA- DT1

• Seules les molécules HLA prédisposantes sont capables de fixer des

peptides diabétogènes.
• les molécules HLA protectrices sont plus efficaces que les molécules
prédisposantes pour induire dans le thymus soit la délétion de clones T
diabétogènes, soit la sélection positive de clones T régulateurs.
• les molécules de classe II peuvent présenter en périphérie des peptides
auto-antigéniques à des lymphocytesT fonctionnellement différents, les
allèles prédisposant induisant une réponse cellulaire préférentiellement
de type Th1 destructrice, tandis que les molécules protectrices
stimuleraient une réponses de type Th2.
• DR3 et DR4 associés à un bas âge de
survenue
• DR3 est associé à la positivité des anti GAD
• DR4 est associé aux IA2-A
Les haplotypes HLA associés au DT1
 Facteurs d'environnement, auto-immunité et
diabète de type 1
• Leur action est probablement de faciliter la
disponibilité des antigènes bêta à la
reconnaissance par les lymphocytes T et de
rajouter l’ingrédient inflammatoire nécessaire
à leur activation complète
 Théorie hygiéniste
• Les conditions de vie qui sont celles des pays développés ont
conduit par l'hygiène, les soins et les vaccinations à une
diminution substantielle de l'exposition des individus dans
leur jeune âge à de nombreux agents pathogènes, virus,
microbes et parasites.
• Cette protection peut altérer l'éducation du système
immunitaire.
 Facteur maternel et périnataux

• Les sur-risque lié à l'âge de la mère est très modeste (1,1

à 35 ans versus 25–30 ans), pour l'obésité : 1,4, et pour la
césarienne : 1,2. Mais le rôle de la césarienne a été
contredit depuis par plusieurs études .
• De même, le rôle d'un poids de naissance élevé de
l'enfant (>4 kg), la sédentarité, la vitesse de croissance de
l'enfant, et la prise de poids durant l'enfance, ont aussi
été incriminées .
 La vitamine D
• la 1α,25-dehydroxyvitamin D protège la destruction des
cellules β.

• La vitamine D aurait un effet immunosuppresseur ou immun

modulateur dans les affections auto-immunes.
 La vitamine D

• les concentrations plasmatiques en vitamine D durant la

grossesse ne seraient pas corrélées au risque de DT1
• Des études sont indispensables pour éclairer la question
de l'influence des apports en vitamine D en période
périnatale sur la séroconver sion et le DT1.
• une étude importante est en cours en Australie, «
Environmental determinants of islet autoimmunity »
(ENDIA).
 Vitamine D

• Des études plaident pour une corrélation entre taux

abaissés de vitamine D et incidence accrue de DT1 chez
l'adulte.
• Mais des études comme DAISY ou DIPP ne confirment
pas ce rôle chez l'enfant,
• The Environmental Determinants of Diabetes in the
Young (TEDDY) trouve que des taux élevés de vitamine D
s'accompagnent d'un risque réduit d'apparition d'auto-
anticorps anti-îlots.
DT1 et diabète de type 2 (DT2) durant la grossesse et diabète gestationnel

• le risque est plus grand pour le DT1 maternel (RR = 4,46 [IC 95
% : 2,89–6,89]), suivi du diabète gestationnel maternel (RR =
1,66 [IC 95 % : 1,16–2,36]) et, enfin, par le DT2 maternel (RR =
1,11 [IC 95 % : 0,69–1,80]).

• le surpoids et l'obésité maternelle s’accompagnent d'un sur

risque de DT1 démontré mais relativement modeste.
 Allaitement maternel
• Sur la base d'une très grande méta-analyse portant sur près
de 10 000 sujets avec DT1, l'allaitement maternel est apparu
comme protecteur mais faiblement de l’ordre de 15 à 25%.

• l'allaitement maternel demeure recommandé chez les

enfants à risque de DT1.
 Protéines de lait de vache
• L'étude « Diabetes AutoImmunity Study in the Young »
(DAISY) plaide pour un risque accru de développer des auto-
anticorps par des apports élevés de protéines de lait de vache
chez les enfants porteurs de HLA-DR de risque faible ou
modéré, alors que cela n'est pas vrai chez les enfants porteurs
de HLA-DR de risque élevé.

• Dans une autre étude, « type 1 Diabetes Prediction and

Prevention » (DIPP), l'interaction entre entérovirus et
exposition aux protéines de lait de vache avant l'âge de 3 mois
s'accompagne de plus d'auto-anticorps et de DT1.
• Il n’est pas encore établi si l’introduction précoce du lait de
vache chez les enfants avec HLA de susceptibilité à reellement
un rôle pathogène ou si l’allaitement maternelle prolongée a
un rôle protecteur
 Facteurs environnementaux

• Les facteurs toxiques: Nitrosamine

• Les virus
Les entérovirus, la rubéole, les oreillons, le rotavirus, le
parvovirus ou le cytomégalovirus peuvent déclencher
une auto-immunisation vis-à-vis des cellules β.
apparition préférentielle des anticorps pendant la
saison froide chez les individus à risque
(entérovirus).
 Entérovirus

• Le rôle des virus comme un facteur activant le

processus auto- immun est considéré comme
très plausible.
• Les entérovirus sont les plus suspectés,
comme l'indique une large étude dans
laquelle est retrouvée une association très
élevée .
 Entérovirus
• Ils ont un tropisme pour la cellule bêta, ce qui en provoque la
lyse et le relargage d’antigènes qui deviennent ainsi visibles
pour le système immunitaire.
• Ils provoquent une inflammation au niveau du pancréas.
• Des mécanismes de «mimétisme moléculaire » ont aussi été
suggérés:
• une réponse détournée vers la cellule bêta car les antigènes
viraux et bêta sont structurellement similaires et le système
immunitaire n’est pas capable de faire la différence.
 Le microbiote
• Ce microbiote du début de la vie de l'enfant est très influencé
par le mode de venue au monde (naturel ou césarienne),
l'allaitement maternel, l'introduction d'autres aliments et de
lait de vache, des antibiotiques, des probiotiques, et des
maladies infectieuses du nourrisson (bactéries et virus).
 L e microbiote

• les différences majeures mises en évidence se

résument par :
• une diversité plus faible et un enrichissement
en bactéries considérés pro-inflammatoires
chez les enfants auto- anticorps positifs ou
DT1.
 Prévention
• Prévention primaire: une population à haut risque
objectif principal une réduction de l’incidence des autoanticorps.

• la prévention secondaire concerne des sujets présentant des

marqueurs immunologiques à risque avec comme objectif principal la
prévention du diabète clinique.

La prévention tertiaire concerne des diabétiques de type 1 après la

découverte avec comme but la préservation de la masse et fonction
bêta résiduelle par la mesure du peptide C, avec un rôle bénéfique
potentiel sur le long terme
sur la stabilité de l’équilibre glycémique, sur les complications
dégénératives du diabète
 Prévention

Concepts de prévention primaire, secondaire et tertiaire du

diabète type 1
 Les messages à retenir
• Le diagnostic clinique est tardif ,précédé d’une phase variable
d’autoimmunité infra clinique
• La prédisposition génétique est majoritairement lié aux
haplotype HLA ,d’autres variants modulent les mécanismes de
tolérance centrale et périphérique.
• Les facteurs environnementaux jouent un rôle mais restent
méconnus
• Une phase précoce immunitaire innée est suivie d’une phase
adaptative(Lymphocyte T, AC).
• La céllule β est une cible auto immune privilégiée(synthèse
des proteines, vulnérabilité inflammatoire)