Faculté de Médecine d'Alger

Département de Pharmacie
Laboratoire de Chimie Thérapeutique

Les Inhibiteurs
de l’Enzyme de Conversion

Dr A.S.TAIBI

ANNEE 2019-2020
Rappel : Connaissances inexigibles à l’examen.

Le système rénine- angiotensine-aldostérone SRAA représente un mécanisme de contrôle de

la pression artérielle ; il s’agit d’une cascade de réactions enzymatiques au cours de laquelle
est produite l’angiotensine II. En effet, la libération de l’angiotensine II est le résultat de
l’action de deux enzymes :

- La rénine : peptidase qui libère l’angiotensine I à partir de l’angiotensine II

- L’enzyme de conversion : transforme l’angiotensine I en angiotensine II.
Parallèlement à cela, l’enzyme de conversion dégrade la bradykinine (hormone
vasodilatatrice) en peptides inactifs.

L’angiotensine II provoque :

- Une vasoconstriction par action directe sur les muscles lisses vasculaire
- Une rétention hydro sodée par réduction de la filtration glomérulaire et stimulation de
la synthèse d’aldostérone.
- La dégradation de la bradykinine

Inhibition du SRAA
1/ Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) inhibent la
conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et augmentent les concentrations de
bradykinine( substance vasodilatatrice) .
2/ Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine (ARA II) sont des
inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II.
3/ Les inhibiteurs de la rénine.

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 Les Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion

L’ECA, enzyme membranaire qui fait partie des métalloprotéinases, catalyse l’éjection
par hydrolyse d’un fragment di peptidique à partie de l’extrémité C-terminale d’un
décapeptide appelé angiotensine I, ce qui fournit un octapeptide qui est l’angiotensine II

Développement des recherches : mise au point du Captopril

Etant donné que la structure de l’ECA n’était pas connue à l’époque, le design des IEC s’est
inspiré des connaissances acquises au sujet de la structure et du mécanisme d’action d’une
métalloprotéinase à base de Zn, à savoir la carboxypeptidase : cette dernière arrache un
aminoacide du coté c-terminal d’une chaine peptidique.

 La carboxypeptidase :

Le substrat peptidique se lie à l’enzyme de manière à ce que l’extrémité C-terminale, sous

forme carboxylate, forme une liaison ionique avec un résidu arginine chargée +, alors que le
groupe carbonyle de la liaison peptidique terminale est retenu par l’ion zinc. Il y a également
une poche appelée S1’ capable d’accepter la chaine latérale de l’acide aminé C-terminal.

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 L’acide L-benzylsuccinique inhibiteur de la carboxypeptidase a été conçu comme suit :

- Un groupe benzyle est censé occuper la poche S1’

- l’anion carboxylate doit interagir ionique voulue avec l’arginine
- Le second carboxylate sert de ligand de l’ion Zn imitant ainsi l’ion carboxylate du
produit d’hydrolyse.

 Conception d’un inhibiteur de l’ ECA :

Etape 1 :
Hypothèses formulées :

- Le site actif de l’ECA contiendrait le même ion zinc et la même groupe arginine
ionisée.
- l’ECA détachant un dipeptide, ces deux entités devraient se trouver plus éloignées
l’une de l’autre que dans le cas de la carboxypeptidase ou un seul acide aminé est
libéré.

Elaboration d’un inhibiteur :

A partir des données précédentes, la succinylproline a été élaborée en tant qu’inhibiteur de

l’ECA et analogue de l’acide benzylsuccinique et s’est avéré être dotée d’une activité
inhibitrice

La proline a été choisie car déjà présente au niveau d’un inhibiteur connu à l’époque de
l’ECA à savoir le téprotide.

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 -Fixation de la succinylproline au niveau de l’ECA-

Etape 2 :
Hypothèse formulée :

- L’ECA devait avoir deux poches hydrophobes S1’ et S2’pour accueillir les chaines
latérales des deux acides aminés.

Il s’en est suivi alors une extension de la chaine par introduction d’un méthyle qui
s’emboiterait dans une poche hydrophobe afin de renforcer l’interaction et donc l’inhibition.
Cela a permis d’exalter l’activité inhibitrice.
L’étape suivante consistait à remplacer le carboxylate par un meilleur groupe capable de
réagir avec le zinc : on constata que l’ion thiol donnait lieu à une activité améliorée

Et c’est ainsi qu’a été obtenu le Captopril (Lopril®), premier inhibiteur de l’ECA utilisé en
thérapeutique

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 -Principales étapes du développement du Captopril-

Développement des IEC de seconde génération : exemple de l’Enalapril

Il a fallu mettre en œuvre des stratégies d’extension dans le but de trouver un groupe capable
de réagir avec la poche S1 qui est normalement occupée par le groupe phénylalanine dans
l’angiotensine I. c’est ce qui a abouti à la mise au point de l’Enalaprilat, premier IEC
dicarboxylique.

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 -Enalaprilat au niveau de l’ECA-

-
COO CH3
N
NH
-
O COO

De même, le groupe thiol a été remplacé par un COO- dans le but de supprimer les effets
indésirables (agueusie et allergies cutanées) et l’inactivation rapide (et donc la durée d’action
courte)par formation de ponts disulfures.

Cependant, du fait de l’ionisation du groupe carboxyle, celui-ci s’est avéré peu absorbé per
os : une estérification de l'Enalaprilat avec de l'éthanol a conduit à l’Enalapril, pro drogue
métabolisée in vivo par les estérases en Enalaprilat

H COOEt
H3C (S) (S)
O
C NH
N
COOH
(S)
Enalapril

Comparaison entre le Captopril et l’Enalapril :

- Convergence
 Partie L-alanine-L- proline
 La stéréochimie des centres asymétriques :

L’inversion de la configuration du carbone porteur de CH3 diminue, sans la détruire,

l’activité inhibitrice : son rôle est de privilégier la conformation du peptide pour laquelle la
chaine est « transoide ».

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 -transoide- -cisoide-

 Le COO- du cycle pyrrolidine relie le site cationique ARG+

 Le CH3 occupe la poche S1’
 La proline occupe la poche S2’

- Divergence:
 Enalaprilat : analogue de tri peptide/captopril : dipeptide
 Le SH se lie au Zn pour le captopril/ COO- pour Enalapril
 Le phényl de l’Enalapril : interaction avec S1/ le Captopril n’interagit pas avec cette
poche.
 Le N-H de l’Enalapril: établie des liaisons H avec l’ECA mais ne jouerait qu’un rôle
secondaire dans l’interaction.
 Enalaprilat est administré sous forme de prodrogue
 La durée d’action est plus longue pour l’Enalapril par apport au Captopril qui est vite
transformé par établissement de ponts S-S.

Relation structure activité des IEC

- L’hétérocycle azoté doit contenir un groupe carboxyle pour imiter le carboxylate C-

terminal des substrats de l’ECA

- Les grands noyaux hétérocycliques hydrophobes augmentent l’intensité d’action et

modifient les paramètres pharmacocinétiques.

- Le ligand du zinc peut être soit le thiol (Captopril) , un groupe carboxyle

(Enalaprilat) ou un acide phosphinique.

- Le groupe SH est un meilleur groupe liant du Zn (une chaîne latérale comportant un

groupe phényle dans les composés dicarboxyliques et phosphiniques compense
l'absence de groupe SH).

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 - Les composés avec groupe SH peuvent provoquer une agueusie et une éruption
cutanée.

- Les composés avec groupe SH forment des ponts disulfures ce qui raccourcit la
durée d'action.

- Les composés qui se lient au zinc par un carboxylate ou un phosphinate imitent l’état
de transition d'hydrolyse peptidique.

- L'estérification du carboxylate ou du phosphinate produit une pro drogue efficace

par voie orale.

- X est habituellement un méthyle pour imiter la chaîne latérale de l'alanine. Dans la

série des IEC dicarboxyliques, lorsque X est égal à la n-butylamine (chaîne latérale de
lysine), le composé est actif par VO sous forme carboxylate (exemple du Lisinopril)

Synthèse des IEC

CH3 CH3 CH3

C hydratation énantioséléctive C SOCl2 C
H2C COOH par voie microbiologique HO COOH Cl COCl
acide méthylacrylique
H
N
COOH

L-proline

H3C H H3C H
O C Cl
O C SH C
C thiocarbonate de sodium
N N
COOH H2S + NH 4OH COOH

R
Captopril : Lopril

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 H
H3C (S) O H COOH
O H3C
C NH2 O
HOOC C N
N condensation
(S)
COOH
+ N
COOH
acide 2-oxo-4-phényl butanoique
Dipeptide L-Ala,L-Pro (alpha ceto-acide) intermédiaire base de Shiff

milieu réducteur
NaBH 3CN
hydrure métallique

H COOH
H COOEt H3C
H3C (S) (S,R) O
O C NH
C NH estérification
N
N COOH
COOH
(S)

séparation des diastéréoisomères

par chromatographie

H COOEt
H3C (S) (S)
O
C NH
N
COOH
(S)
Enalapril

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Indications :
- HTA
- Insuffisance cardiaque
- Protéinurie

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