Rev Fr Allergol Immunol Clin 2001 ; 41 : 74-84

© 2001 f~ditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s

Traitement de rasthme de renfant :

actualit~s et perspectives

Antihistaminiques H1
G. D u t a u l*, P. M i c h e a u 1, A . D i d i e r 2, F. R a n c 6 ~, F. B r 6 m o n t ~, M . M u r r i s - E s p i n 2

SAllergologie et pneumologie, hOpital des Enfants, 330, avenue de Grande-Bretagne, BP 3119, 31026 Toulouse
cedex 3, France ; 2service de pneumologie et allergologie, hOpital de Rangueil, 1, avenue du Pr.-Jean-Poulhks,
31054 Toulouse cedex, France

Rdsumd
Bien que connus depuis le ddbut du siecle, puis tres largement utilises & partir des annees 1950, les
antihistaminiques restent des medicaments puissants dont les effets anti-allergiques et anti-inflam-
rnatoires sont toujours recherches par les therapeutes. Les molecules de premiere g6ndration ont des
effets antihistaminiques H1 puissants, rnais aussi des effets lateraux en particulier anticholinergiques
et s6datifs. En revanche, les antihistaminiques de derni~re gdn~ration poss~dent des effets anti-aller-
giques aussi importants rnais ils n'ont que peu ou pas d'effets s~datifs, offrant un rapport b~n~fices-
risques tres largernent positif. Leurs indications sont representdes par : 1) la rhinite allergique o~J ils
sont concurrencds par les corticoi'des nasaux ; 2) les dermatoses allergiques (derrnatite atopique,
urticaires chroniques, prurigo strophulus, piq0res d'insectes) ; 3) la prevention des effets adverses de
I'irnmunoth~rapie ; 4) la prevention de I'asthme chez les sujets a risque. En effet, la recherche clinique
en prevention secondaire de I'asthme offre des perspectives interessantes, connaissant la cornplexit~
de la prdvention primaire et I'inconstance de ses effets. De nouvelles mol6cules plus puissantes aux
effets anti-inflammatoires plus importants et aux effets adverses encore r~duits sont de nature
conforter la position des antihistaminiques dans le traitement de I'allergie. © 2001 I~ditions scienti-
fiques et mediales Elsevier SAS

antihistaminiques / mddicaments anti-allergiques / dermatite atopique / asthme / rhinite

allergique ! urticaire / prdvention de I'allergie

Summary - HI antihistamine.
A/though antihistamines have been we!I-known since the beginning of the century and widely used
since the fifties, they remain powerful medications whose anti-allergic and anti-inflammatory action is
still useful in treatment. The first generation molecules were powerful H1 receptor antagonists but also
had side effects, in particular anticholinergic and sedative. The most recent antihistamines have the
advantage of being equally efficacious against allergy but with little or no sedation, giving an
extremely positive risk-benefit ratio. Their indications are: 1) allergic rhinitis, where they are in
competition with nasal steroids; 2) allergic skin diseases (at opic dermatosis, chronic urticaria, prurigo
strophulus, insect bites); 3) prevention of the adverse effects of immunotherapy, and 4) prevention of
asthma in at-risk subjects. Clinical research on secondary prevention of asthma opens interesting
perspectives, since primary prevention is complex and its effects inconstant. New, more powerful
molecules with increased anti-inflammatory action and even fewer side-effects should reinforce the
role of antihistamines in the treatment of allergy. © 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier
SAS
antihistamines / antiallergic drugs ! atopic dermatitis ! asthma / allergic rhinitis / urticaria /
prdvention of allergy

* Correspondance et tir~s ?tpart.

 Antihistaminiques
Bien que de nombreux mrdiateurs prrformrs et
nroformrs soient en cause au cours de la rraction
allergique de type immrdiat IgE-drpendante, l'hista-
mine, drcouverte puis isolre au drbut du sircle
(1906-1910), est le plus important d'entre eux. Le
premier antihistaminique H1 a 6t6 identifi6 par Staub
et Bovet en 1937. Depuis cette date, la recherche a
drvelopp6 des mrdicaments de plus en plus anti-
histaminiques, de moins en moins anticholiner-
giques ou srdatifs, h partir de la phenbenzamine et
surtout de la chlorphrnyramine. Drj~t longue, leur
liste s'enrichit rrguli&ement de molrcules nouvelles.
I1 est donc utile de prrciser les modalitrs d'utilisation
et les indications des antihistaminiques H 1 actuelle-
ment disponibles.
L ' H I S T A M I N E : MI~TABOLISME
ET A C T I O N S P H Y S I O L O G I Q U E S
L'histamine ou 2 (-4 imidazolyl) 6thylamine est une
monoamine naturelle trrs rrpandue dans le monde
animal et vrgrtal [1, 2]. Elle provient de l'histidine
par drcarboxylation sous l'action de l'histidine
drcarboxylase, enzyme dont le cofacteur est la vita-
mine B6 (phosphate de pyridoxal) (figure 1). Une
activit~ histidine drcarboxylase est observre dans de
nombreux tissus, proportionnelle au nombre de
mastocytes et de polynuclraires basophiles. Cette
activit6 est 6galement drcelre dans le tissu nerveux,
les muqueuses gastrique et intestinale, les lympho-
cytes T [2].
L'histamine est le principal mrdiateur chimique
prrform6 de l'allergie IgE-drpendante, contenue dans
les mastocytes (peau, poumon, intestin, estomac) et
dans les polynuclraires basophiles. On estime qu'un
mastocyte et un polynuclraire basophile contient res-
pectivement 4 et 1 h 2 picogrammes d'histamine [2].
L'histamine est librrre des cellules par des mrca-
nismes non immunologiques et immunologiques.
Parmi les premiers, trrs nombreux, on peut citer les
stimuli physiques, les produits de contraste iodrs, les
antigrnes viraux et bactrriens, plusieurs enzymes
(phospholipase A2), les neuropeptides, plusieurs
cytokines [2]. La rraction antigrne-anticorps IgE-
drpendante librre l'histamine prrformre aprrs fixa-
tion des IgE sur les rrcepteurs de forte affinit6
(FceRI). Chez l'atopique, on estime que le nombre
de molrcules d'IgE fixres aux basophiles est de
H1 75
Histidine
DOPA ~~~.__...._Histidine-
drcarboxylase drcarboxylase
Histamine
DAOAcide(histaminase)+ribosylrib°ser~ [• transf~raseHiN-m~thyl
stamine
imidazole ac~tique ~ r~ N-n~thyl
histamine
Acide m~thyl
imidazole ac~tique
500000 ~ 600 000, tandis qu'il est infrrieur
100 000 chez l'individu normal non atopique [in 2].
Cette librration est accrue par la sortie de potassium ;
elle est augmentre par l'entrre de sodium et par les
inhibiteurs des 6changes calciques.
L'histamine srrique est de 60 + 23 ng/mL chez
l'individu normal [2]. Chez l'asthmatique atteint
d'allergie, entre les crises, elle se situe entre 100 et
200 ng/mL, puis baisse fi 20-30 ng/L au moment des
crises par drgranulation des basophiles et passage de
l'histamine dans les tissus [2].
L'histamine agit par l'intermrdiaire de trois types
de rrcepteurs. Les rrcepteurs de type 1 (HI) sont
connus depuis 1964. En 1972, la constatation d'une
inhibition partielle de l'histamine par la mrpyramine
a conduit ~ drcouvrir des rrcepteurs H2 inhibrs par
la cimrtidine. Enfin, en 1983, l'absence d'inhibition
totale de l'histamine par l'association mrpyramine et
cim~tidine a permis de drcouvrir un troisi~me type
de rrcepteurs (H3). Inhibrs par la thioprramide, ces
rrcepteurs ont d'abord 6t6 localisrs dans le cerveau
puis dans les terminaisons nerveuses prrivasculaires.
Ainsi, ces donnres illustrent la diversit6 des rrles de
l'histamine qui drbordent le cadre strict de l'inflam-
mation allergique.
En physiologie, l'histamine active les rrcepteurs
H2 de l'estomac (fundus) qui favorisent la srcrrtion
acide. Elle intervient dans la neurotransmission : les
neurones, en particulier hypothalamiques, expriment
des rrcepteurs de type H1, H2 et H3. L'activation
des rrcepteurs H 1 favorise la neurotransmission et,
inversement, celle des rrcepteurs H3 l'inhibe. On a
76 G. Dutau et al.

Tableau I. Lcs activit6s biologiques principales de l'histamine.

Organes et cellules Consequences Rdcepteurs

Vaisseaux sanguins
ArtO'es et vcinules postcapillaires Constriction (HTAP) H1
Art6rioles et capillaircs art&iolaircs Dilatation (r6flexe d'axone) HI +H2
Cellules cndoth61ialcs Hyperperm6abilit6 capillaire HI
Facteurs chimiotactiques (PNn) H2
Mol6cules d'adh6sion H1
Terminaisons nerveuses Prurit HI+H2
Muscle lisse Contraction H1
S6er~tions
Salive, mucus nasal Hypers6cr6tion H1
Mucus gastrique, mucus bronchique Hypers6cr~tion H2
Leucocytes
Mastoeytes, polynucl6aires basophiles Chimiotactisme, activation H1
Polynucl6aires neutrophiles, 6osmophiles Chimiotactisme, activation H1
Macrophages Phagocytose, cytotoxicit6 H1
Cellules NK Activation H1
Compl6ment Production C2, C3, C4, B H1
Lymphocytes T Production MIF H1
Production LCF H2
Cogur
Conduction auriculoventriculaire Ralentie HI
Rythme et ~jection Augment~s( troubles du rythme) H2

Tableau II. Effets de l'histamine sur la r6ponse immunitaire et l'inflammation (d'apr6s [2], modifi6).

Organes et tissus Consdquence$ Rdcepteurs

Muscles lisses (bronches, intestin) Relaxation (moder6e) I-I2
CeUules 6pith61iales (bronches) Facteurs bronchorelaxants H2
Mastocytes, basophiles Inhibition de la d6granulation H2 +H3
Polynucl&tires neutrophiles, 6osinophiles Inhibition du chimiotactisme et de l'activation des Pn H2
Macrophages Inhibition de la production d'IL-1 H2
Plaquettes Inhibition de la lib&ation de s&otonine H2
Compl6ment Inhibition de la production H2
Lymphocytes
ProlifOration Inhibition H2
Production IL-2, IFN ~/ Inhibition H2
Production d'anticorps Inhibition H2

aussi montr6 que l'histamine intervenait dans l'alter-
nance veille-sommeil, l'activit6 locomotrice, les
centres r6gulateurs de la faim et de la temp6rature.
Enfin, elle exerce une activit6 r6gulatrice sur la
microcirculation [in 2]. Les principales activit6s
biologiques de l'histamine sont r6sum6es dans le
tableau L
L'histamine poss~de une action immunomodula-
trice. Elle agit sur les diff6rentes cellules de la
r6action inflammatoire : polynucl6aires basophiles
et mastocytes (histaminolib6ration), 6osinophiles
(chimiotactisme), neutrophiles (actions variables
selon la concentration sur le chimiotactisme, la
migration et la production de radicaux libres de
l'oxyg~ne), monocytes-macrophages (inhibition de
l'interleukine 1) (tableau II).
CLASSIFICATION
DES ANTIHISTAMINIQUES H1
On peut classer les antihistaminiques en trois cat6-
gories selon leur niveau d'action [3, 4].
Un seul m6dicament s'oppose /t la synth6se de
l'histamine: la tritoqualine (Hypostamine ®) qui
 Antihistaminiques H1
inhibe l'histamine drcarboxylase. Les inhibiteurs de
la librration d'histamine sont reprrsentrs par toutes
les molrcules qui augmentent le taux intracellulaire
de I'AMP cyclique en stimulant t'adrnyl-cyclase
(adrrnaline, isoprrnaline, terbutaline), en inhibant la
phosphodiestrrase (throphylline), ou en agissant sur
les flux calciques cellulaires (cromoglycate diso-
dique, nrdocromil). Les antagonistes sprcifiques des
rrcepteurs ~t l'histamine de type H1 sont les vrri-
tables antihistaminiques [3]; ils rrpondent g la
formule grnrrale suivante :
R ~ X - CH2- CH2-N / R-
R" / ~R""
L'activit6 antihistaminique est li6e au groupement
6thylamine, analogue de la chaine lat6rale de l'hista-
mine qui se fixe de fagon comp6titive sur le r6cep-
teur H1, s'opposant ainsi aux effets m6taboliques de
l'histamine. Les diff6rentes classes d'antihistami-
niques H 1 ont 6t6 (et sont) les suivantes :
-6thyl6nes diamines (X = N) : m6pyramine, n6o-
antergan, antistine,
- 6thanolamines (X = O) : diph6nydiamine (Allerga®) ;
- alcoylamines (X = C) : dexchlorpb6noxamine
(Polaramine ®) et bromph6nyramine (Dim6gan ®) ;
-di6thyl6nes amines ou pip6razines (X = N avec
cyclisation) : chlorhydrate de cyclizine (Marzine®),
buclizine (Aphilan~), dichlorhydrate d'hydroxyzine
(Atarax ®) et oxatomide (Tinset ®) ;
- ph6nothiazines (X = N reli6 ~ deux cycles benz6-
niques) : prom6thazine (Ph6nergan®), alim6mazine
(Th6ral6ne®), m6quitazine (Primalan ®, Quitadrill ®) ;
-les autres antihistaminiques H1 ont des formules
plus complexes : carbinoxamine (Allerg6fon®), cypro-
heptadine (P6riactine®), doxylamine (M6r6pfine®),
k6totif6ne (Zaditen®), terf6nadine (Teldane®),
f6xof6nadine (Telfast®), ast6mizole (Hismanal®),
c&irizine (Zyrtec ®, Viflix®), loratadine (Clarytine®),
mizolastine (Mizolen ®, Mistaline®), 6bastine (non
commercialis6e en France).
| l e s t plus pratique de distinguer les antihistami-
niques H1 a traditionnels >) comme la dexchlor-
ph6noxamine (Polaramine ®) ou le dichlorhydrate
d'hydroxyzine (Atarax ®) entrainant une somnolence,
et les antihistaminiques de ~ seconde g6n6ration )>
qui ont des effets adverses mineurs ou nuls, peu ou
pas s6datifs et d6pourvus d'effets anticholiner-
77
giques. I1 s'agit de l'astrmizole, de la crtirizine, de la
loratadine et de la frxofrnadine, mrtabolite actif de
la terfrnadine, de la mizolastine. Toutes ces molr-
cules sont disponibles sous forme orale ; une seule,
l'azrlastine (Allergodil ®) est commercialisre en
France sous forme topique.
En 1997, la terfrnadine a 6t6 retirre du march6 par
l'Agence du mrdicament en raison d'effets car-
diaques latrraux, connus ~ partir de 1986-1988:
allongement de l'espace QT avec risque de tachy-
cardie ventriculaire et de torsades de pointes. En
1994, le consensus international sur le diagnostic et
le traitement des rhinites indiquait ce risque [5]. La
terfrnadine fut retirre du march6 amrricain en 1998.
Certains des antagonistes de l'histamine ont des
mrtabolites aussi actifs ou m~me plus actifs que les
molrcules originelles : loratadine, terfrnadine, astr-
mizole, hydroxyzine [6] (cf. infra). Pour mrmoire,
les antihistaminiques H2 sont la cimrtidine (Taga-
met ®) et la ranitidine (Azantac ®, Raniplex®).
PHARMACOLOGIE
Pharmacocin~tique
La pharmacocinrtique des antihistaminiques H1
varie selon les molrcules. Aprrs administration
orale, l'absorption est en grnrral rapide, en une
trois heures pour les molrcules de derni+re grnrra-
tion [7]. La demi-vie, 6galement variable, entre
quelques minutes (rbastine) et 20 heures (astemi-
zole), 8,5 heures (terfrnadine), 7-10 heures (crtiri-
zine), 12-15 heures (loratadine) [7] ; toutefois celle
de la loratadine est <<biphasique >>avec des pics/l
1 heure et 15 heures. Ainsi, ces diff&ents mrdi-
caments se pr~tent ~ une prise unique. L'action est
rapide pour tousles antihistaminiques de dernirre
grnrration (en particulier crtirizine, loratadine, frxo-
frnadine), sauf pour l'astrmizole off plusieurs jours
sont nrcessaires pour obtenir un effet clinique
optimal. Dans l'ensemble, les antihistaminiques de
dernirre grnrration ont une liposolubilit6 beaucoup
plus faible que les molrcules plus anciennes, ce qui
contfibue ~t diminuer leurs adverses (somnolence).
Certaines molrcules ont des mrtabolites actifs : des-
mrthylastrmizole (pour l'astrmizole), frxofrnadine
(pour la terfrnadine), descarboxyrthoxyloratadine
(pour la loratadine), carrbastine (pour l'rbastine) [8].
78 G. Dutau et al.
Le mrtabolisme des antihistaminiques de demirre
grnrration drpend du cytochrome 3A4, un iso-
enzyme appartenant ~ la superfamille du cytochrome
P-450 prrsent dans le foie (30 %) et les intestins
(70 %) (7,8). En grnrral, l'insuffisance hrpatique
majore la demi-vie des antihistaminiques et, par
consrquent, celui d'effets indrsirables, mais tous ces
mrdicaments ne sont pas concemrs de la m~me
fagon [in 8].
Propri~t~s
Les antihistaminiques agissent en bloquant de fagon
comp&itive les rrcepteurs histaminergiques de
type 1 des <~ cellules cibles >> (mastocytes, poly-
nuclraires basophiles, 6osinophiles, etc.) siturs au
niveau des bronches, des vaisseaux et de l'intestin,
par antagonisme sprcifique et comprtitif ce qui rend
compte de leur inefficacit6 au cours de la crise
d'asthme et des rractions allergiques graves (choc
anaphylactique, cedrme de la glotte).
Au niveau de la peau, ils inhibent la triade de
Lewis (papule, 6rythrme, prurit) induite par l'injec-
tion d'allergrnes ou de chlorhydrate d'histamine. En
pratique, il faut les arr~ter avant la rralisation des
prick-tests cutanrs d'allergie, pendant une durre qui
varie de quelques jours fi deux mois: trois jours
(mrquitazine), une semaine (crtirizine, loratadine),
15 jours (krtotifrne), quatre fi huit semaines (astrmi-
zole) [9]. L'inhibition de la rraction cutanre induite
par l'histamine varie largement selon l'antihistami-
nique considrrr. Dans l'rtude de Monroe et al. [ 10],
l'inhibition la plus forte est obtenue avec la crtiri-
zine. Toutefois, il n'y a pas de corrrlation entre
l'inhibition de la rdaction cutanre induite par l'hista-
mine et l'efficacit6 clinique des antihistaminiques
[10].
Les antihistaminiques H1 inhibent le broncho-
spasme provoqu6 par l'inhalation d'histamine, mais
cette activit6 bronchodilatatrice reste modeste [11,
12], a priori sans utilit6 en pratique clinique dans le
traitement de fond de l'asthme [ 13], probablement en
raison de la multiplicit6 des m6diateurs produits au
cours de la r6action inflammatoire bronchique [3].
Les m6canismes de leur action anti-inflammatoire
sont d'une grande diversit6, eu ~gard fi la multiplicit~
des effets biologiques de l'histamine. Ils s'opposent
l'augmentation de la perm~abilit6 vasculaire
induite par l'histamine. Certains des antihistami-
niques H1 de nouvelle grnrration inhibent la libr-
ration d'histamine et d'autres mrdiateurs par les
mastocytes et les polynuclraires basophiles. Une
partie de cette action peut 6tre lire/l la capacit6 de
certains d'entre eux ~ s'opposer fi la librration d'his-
tamine induite au cours de l'inhalation d'allerg~nes
au cours des tests de provocation [ 14].
D'autres modes d'action originaux ont 6t6 drcrits
avec telle ou telle molrcule. A titre d'exemples, on
peut citer :
- l e krtotifrne, antihistaminique, qui poss~de aussi
des proprirtrs antidrgranulantes en tant que stabili-
sateur membranaire et anti-PAF acrther [ 15] ;
- la crtirizine qui inhibe l'afflux des 6osinophiles et
la librration tardive d'histamine [16], la librration
des prostaglandines PGD2 et le recrutement des 6osi-
nophiles et des neutrophiles [17] diminue l'expres-
sion des molrcules d'adhrsion comme I'ICAM-1
[ 18], et rrduit l'hyperrractivit6 bronchique fi l'hista-
mine [11] ;
- la loratadine inhibe la librration de certaines pros-
taglandines (PGD2) [14] et des leucotrirnes (LTC4)
[19], diminue l'afflux calcique fi l'intrrieur des
mastocytes [20], l'expression de la molrcule d'adhr-
sion ICAM-1 et le recrutement des 6osinophiles
[21];
- la f6xof~nadine qui, comme la terf~nadine, exerce
un effet direct sur les cellules 6pith61iales et les fibro-
blastes en r6duisant l'expression de I'ICAM-1 et,
partiellement, la lib6ration d'ICAM-1 soluble [22].
La br~ve relation de ces propri6t6s montre que les
modes d'action des antihistaminiques de nouvelle
g6n6ration sont tr~s voisins.
De plus, certaines mol6cules poss~dent aussi des
actions particuli6res. Par exemple, le dichlorhydrate
d'hydroxyzine et la prom6thazine ont une activit6
anticholinergique ; le dichlorhydrate d'hydroxyzine,
la cyproheptadine et l'alimrmazine, une activit6 anti-
srrotoninergique.
I N D I C A T I O N S THI~RAPEUTIQUES
Les indications grnrrales des antihistaminiques
prrcisres par l'Autorisation de mise sur le marchr,
figurant aux dictionnaires Doroz et Vidal sont au
hombre de quatre :
 Antihistaminiques H1 79

Tableau HI. Les traiternents m6dicamenteux et leur efficacit6 sur les diff~rents sympt6mes de la rhinite allergique (d'apr6s [24, 25],
modifi6s).
SymptOmes Anti-H1 Anti-H1 Stdro~des Vaso- ACS Cromoglycate
oraux nasaux nasaux contricteurs nasal nasal
l~coulement ++ ++ +++ 0 4-+ +
l~ternuements ++ ++ +++ 0 0 +
Prurit ++ ++ +++ 0 0 +
Obstruction + + +++ ~,~~÷ 0 +
Conjonctivite ++ + ++ 0 0 0
Vitesse d'action . 1h 15 rain 12 h 5-15 rain 15-30 min Variable
Dur6e d'action 12-24 h 6-12 h 12-48 h 3-6 h 4-12 h 2-6 h
Le s6rum sal6 est tr6s actif sur l'obstruction nasale ( I I I ) et beaucoup moins sur l'6coulement (+). Seuls les corticoides locaux sont
mod6r6ment actifs sur l'hyposmie.

-traitement symptomatique des dermatoses aller-
giques (urticaires, formes b6nignes des ~ed6mes de
Quincke, r6actions locales b6nignes dues aux piqfires
d'insectes) ;
- traitement symptomatique des rhinites et des rhino-
sinusites p6riodiques ou ap6riodiques et des conjonc-
tivites allergiques ;
-traitement symptomatique adjuvant des dermatoses
prurigineuses (ecz6ma, prurigo)
-pr6vention des r6actions secondaires (recrudes-
cence des manifestations allergiques) lors des traite-
ments de d6sensibilisation sp6cifique.
Rhinites ailergiques
Les antihistaminiques H1 constituent le traitement le
plus classique des rhinites allergiques [23, 24]. Les
indications sont /~ nuancer selon les sympt6mes
dominants de la rhinite (rhinorrh6e, prurit nasal,
6ternuements, obstruction). Classiquement, les corti-
coYdes locaux semblent plus efficaces sur l'obstruc-
tion, tandis que les antihistaminiques le seraient sur
les autres sympt6mes (tableau III) [24, 25].
Globalement, la moiti6 des 6tudes en double insu
contre placebo montre que les cortico~des topiques
ont sup6rieurs aux antihistaminiques H1 oraux, les
autres n'objectivant pas de diff6rence [26]. Dans
certaines 6tudes, l'association antihistaminique et
corticoi'de topique d6montre une plus grande effi-
cacit6 sur les sympt6mes de conjonctivite [27],
parfois aussi sur le prurit nasal et les 6ternuements
[28], comparativement aux corticoYdes locaux seuls.
Toutefois, dans d'autres 6tudes l'association corti-
coYdes nasaux + antihistaminiques H1 n'apporte pas
de bdn~fice suppl6mentaire par rapport aux corti-
coi'des nasaux seuls [29]. Plus r6cemment, le propio-
nate de fluticasone s'est r6v616 plus efficace que les
antihistaminiques de derniSre g6n6ration [in 26].
Toutefois, l'observance du traitement par les anti-
histaminiques en une seule prise est meilleure que
celle des corticoi'des topiques en prises multiples,
d'autant que la prise (</l la demande >>des corticoi'des
topiques est moins efficace que le traitement continu
[30]. N6anmoins, la mise/l disposition de cortico~des
topiques de longue dur6e d'action, ne n6cessitant
qu'une seule prise, a am61ior6 consid6rablement
cette observance.
L'az61astine montre une efficacit6 comparable aux
antihistaminiques par voie orale [31]. Les m6mes
r6serves valent pour les corticoi'des topiques concer-
nant l'observance. Toutefois, au cours des rhinites
allergiques s6v6res, l'association spray nasal +
forme orale d'az61astine est plus efficace que le
spray seul [in 26].
Tout r6cemment, une m6ta-analyse a compar6 les
corticoi'des par voie nasale et les antihistaminiques
H1 par voie orale [32]. En 30 ans, de 1966/l 1997,
ces auteurs ont retenu 16 6tudes contr616es totalisant
2 267 patients. Les sympt6mes de rhinite sont signi-
ficativement mieux am61ior6s avec les corticoi'des
locaux qu'avec les antihistaminiques H1 comme
en t6moignent la moyenne des risques relatifs
(intervalle de confiance fi 95 %) : obstruction nasale
( - 0 , 7 3 ) , 6coulement nasal ( - 0 , 5 ) , prurit nasal
(-0,38), 6coulement pharyng6 post6rieur (-0,24),
score total des sympt6mes nasaux (-0,42) [32].
80 G. Dutau et al.
Dans le d6tail, toutes les 14 6tudes retenues sont en
faveur des corticoides locaux pour l'obstruction
nasale, toutes sauf u n e l e sont vis-h-vis de l'6coule-
ment nasal, et toutes sauf deux le sont vis-h-vis des
6temuements [32]. La pr66minence des corticoides
locaux apparait aussi dans le tr6s r6cent consensus
sur le traitement de la rhinite [24].
Dermatoses allergiques
Le prurit rel6ve souvent d'un traitement antihistami-
nique s6datif, par exemple ~ base de dichlorhydrate
d'hydroxyzine.
Le traitement de l'urticaire aigu~ fait appel h des
antihistaminiques d'action rapide et de dur6e d'action
peu prolong6e : on peut utiliser par exemple, la
m6quitazine ou la chlorph6nyramine.
Au cours des urticaires chroniques, les antihistami-
niques ayant une dur6e d'action prolong6e sont
indiqu6s : ast6mizole, c6tirizine, f6xof6nadine, k6to-
tif6ne, loratadine, misolastine. Ils sont efficaces au
cours de l'urticaire chronique idiopathique, actifs
surtout sur le prurit mais aussi sur les 6ruptions cuta-
n6es [33-35]. Le prurigo strophulus et surtout la
dermatite topique rel6vent des m6mes indications ; il
faut souvent trouver la mol6cule qui ~ convient le
mieux ~ un patient donn6 >>. Une 6tude en double
insu de la loratadine objective une r6duction tr6s
significative de la papule (p < 0,001), du prurit
(p=0,011) et de la r6action locale tardive
24 heures (p = 0,004) provoqu6es au laboratoire par
une piqfire de Aedes aegypti chez des enfants fig6s de
deux /l 11 ans ayant d6j/~ pr6sent6 des r6actions
adverses aux piqfires de moustiques [36].
Certaines formes d'urticaires peuvent justifier une
prescription particuli~re: hydroxyzine (urticaire
cholinergique), cyproheptadine (urticaire au froid).
Prevention des effets adverses
de l'immunoth~rapie
La pr6vention des incidents de l'immunoth6rapie
sp6cifique est bien confirm6e dans l'6tude de
Nielsen et al. [37], bas6e sur un protocole de d6sen-
sibilisation aux pollens de bouleau et de gramin6es
(14 injections en sept semaines pour atteindre la dose
d'6quilibration). La pr6m6dication par la loratadine
(10 mg/j versus placebo) s'est montr6e tr6s efficace
pour diminuer les r6actions syst6miques : 33 % de
r6actions adverses avec la loratadine versus 79 %
avec le placebo (p < 0,002) [37]. Dans les deux
groupes, il n'a pas 6t6 observ6 de r6action mettant en
jeu le pronostic vital. Toutefois, les r6actions syst6-
miques furent plus s6v6res dans le groupe placebo en
raison d'une plus forte incidence de l'urticaire
(p = 0,022) [37].
Une autre 6tude men6e avec la f6xof6nadine [38] a
donn6 des r6sultats assez comparables. Cinquante-
sept patients ayant pr6sent6 des r6actions g6n6ra-
lis6es apr+s piqfires d'abeilles ont b6n6fici6 d'une
immunoth6rapie selon un protocole ultrarapide (cinq
injections par voie sous-cutan6e permettant d'obte-
nir une dose cumul6e moyenne de 111 ~tg en trois
heures et demie) ; par la suite, ils recevaient deux
injections de 50 ~tg (h j8), puis 100 ~tg (h j22), puis
100 mg (toutes les quatre semaines). Le traitement
pr6ventif consistait h prendre 180 mg de f6xof6na-
dine (versus placebo) le matin de l'injection, puis
deux heures avant la premi6re injection h j 1, j8, j22,
et j50, tandis que ~j80 ils ne recevaient aucun traite-
ment pr6ventif. A j 1, les auteurs ont observ6 une
diminution du nombre de patients d6veloppant une
r6action locale sup6rieure ~ 6 cm (64 % versus 88 %)
tandis qu'un plus grand nombre avait une r6action de
dur6e inf6rieure ~ 24 heures (67 % versus 38 %)
(p < 0,05). De plus, l'administration pr6ventive de
f6xof6nadine a r6duit la fr6quence des r6actions
g6n6ralis6es ~ type de prurit, urticaire et/ou angio-
oed6me (3,6 % versus 23 %, p > 0,05) (38).
Indications nouvelles en prevention secondaire
Quelques 6tudes ont 6t6 men6es pour appr6cier les
6ventuels effets pr6ventifs secondaires de certains
antihistaminiques chez les nourrissons atopiques.
Iikura et al. [39] ont administr6 pendant un an du
k6totif6ne versus un placebo ~ des nourrissons atteints
de dermatite atopique mais n'ayant aucun sympt6me
6vocateur d'asthme (toux et/ou sibilances) au
moment de leur entr6e dans l'6tude. 121 nourrissons
ont 6t6 examin6s tousles deux mois pendant un an.
Dans le groupe <<k6totif6ne >>un asthme n'apparaTt
que huit fois sur 53 enfants (13,1% des cas), contre
25 fois sur 60 (41,6 %) dans le groupe <<placebo >~,
ce qui repr6sente une diff6rence hautement significa-
tive (p < 0,001) [39].
 Antihistaminiques H 1
Bustos et al. [40] ont 6galement conduit une 6tude
comparable /l la prrcrdente, mais de durre plus
longue. Les nourrissons ont 6t6 srlectionnrs sur deux
crit~res: des antrcrdents familiaux d'atopie au
premier ou au second degr6 (au moins un parent
atteint de rhinite ou d'asthme allergique) et une
616vation personnelle des IgE srriques totales (plus
de 20 UI/mL avant l'fige de six mois, plus de 30 UI/mL
de six/l 12 mois, et plus de 40 UI/mL de un/l deux
ans). Les 100 nourrissons recrutrs, figrs en moyenne
de 11 mois au drbut de l'rtude, furent suivis pendant
30/l 40 mois, recevant en double insu soit du krto-
tifrne (0,5 mg x 2 jusqu'/l l'fige de trois ans, puis
1 mg × 2 aprrs l'fige de trois ans), soit un placebo
[40]. Les enfants qui drvelopprrent au moins trois
6pisodes de dyspnre siffiante furent considrr6s
comme ~ asthmatiques >>. Dans le groupe ~ k6toti-
frne >>quatre des 45 enfants (soit 9 % de l'effectif)
ont prrsent6 un asthme, contre 14 sur 40 (35 %) dans
le groupe ~ placebo >) (p = 0,003). Au drpart, les
caractrristiques de ces deux groupes 6taient iden-
tiques en ce qui conceme l'fige, 11,5 versus 10,8
mous), le score des antrcrdents familiaux d'atopie
(2,8 versus 3), les IgE srriques totales (81,4 UI/mL
versus 74,9 UI/mL), et le score du tabagisme passif
(1,79 versus 1,91) [40].
L'6tude ETAC [41] a concern6 817 nourrissons
atteints de dermatite atopique mais exempts d'asthme
au moment de leur inclusion, suivis pendant deux
ans. En double insu, ils ont regu pendant 18 mois de
la cetirizine (0,25 mg/kg deux fois par jour) ou un
placebo. Dans le groupe ~ placebo )), le risque relatif
de drvelopper un asthme a 6t6 61ev6 dans le sous-
groupe des enfants ayant des IgE srriques totales
61evres (> 0,30 kU/L) ou ayant des IgE sprcifiques
61evrs (>0,35 kU/L) vis-/t-vis des pollens, des
acariens de la poussirre de maison, ou des phanrres
animales (risques relatifs compris entre 1,4 et 1,7).
Comparativement au placebo, la cetirizine a rrduit
des moiti6 le risque d'asthme avec un risque relatif
de 0,6 pour les enfants sensibilisrs aux pollens et de
/i 0,6 pour ceux qui 6taient sensibilis6s aux acariens
[41].
L'rtude des relations entre infections, asthme et
allergies respiratoires a suscit6 un grand nombre de
travaux [in 42]. Des tentatives sont menres pour
essayer de rrduire l'hyperrractivit6 bronchique et
81
l'asthme induits par les viroses respiratoires chez les
enfants ~t risque [43].
Posologies et interactions m~dicamenteuses
Les posologies prdiatriques sont reprrsentres dans le
tableau IV. Les principales interactions mrdicamen-
teuses [3] se font avec l'alcool, les drpresseurs cen-
traux (hypnotiques, tranquillisants, neuroleptiques,
analgrsiques), les anticholinergiques, l'rrythro-
mycine et les macrolides (pour certains antihistami-
niques), les azolrs (pour certains antihistaminiques).
EFFETS SECONDAIRES
Les effets secondaires les plus importants sont le
risque de srdation et de troubles du rythme cardiaque.
Effets s~datifs
En principe, les effets srdatifs (srdation, troubles de
la vigilance, diminution de la performance) ne
concement pas les antihistaminiques de seconde
grnrration. Le risque d'accident fatal de la circula-
tion est plus important si les conducteurs prennent
des antihistaminiques de premirre grnrration que
s'ils n ' e n prennent pas [in 18]. Il existe toutefois
de grandes variations individuelles : des patients
peuvent n'avoir aucune somnolence, alors que
d'autres 6prouveront une srdation nette avec des
posologies faibles. L'alcool potentialise ces effets.
Aprrs une administration prolongre, on peut obser-
ver une accoutumance h la srdation chez certains
individus, mais ces rrsultats sont controversrs [44].
II faut aussi distinguer la srdation des troubles
cognitifs et psychomoteurs qui sont plus difficiles
identifier.
Chez l'enfant, des troubles de l'apprentissage
scolaire ont 6t6 drmontrrs avec certains antihistami-
niques de premirre grnrration [45, 46]. Pour plu-
sieurs raisons (lipophilie plus faible, plus grande
dimension molrculaire, charge 61ectrostatique), les
antihistaminiques de nouvelle grnrration (astrmi-
zole, crtirizine, loratadine, frxofrnadine, misolas-
tine) ne passent pas (ou peu) la barrirre hrmato-
mrningre, d'o~ la diminution ou l'absence d'effets
srdatifs. De plus, ils se fixent prrfrrentiellement sur
les rrcepteurs H1 prriphrriques.
82 G. Dutau et al.

T a b l e a u IV. Posologies des antihistaminques H 1 actuellement disponibles sur le march6 fran~ais (adultes et enfants).

Bromphdniramine (Dimdgan ®)
Adulte et enfant (> 12 arts) : l c p (4 mg) ~ renouveler au bout de 4 h (sans d6passer 6 cp) ou 1 g61ule (12 mg) sans d6passer 2 g61ules
Nourrisson et enfant (< 6 arts) : 2,5 mL de sirop (1 mg), 1 ~ 3 fois/j
Enfant (6-12 ans): 5 mL (2 mg) 1/t 3 fois/j
Cdtirizine (Zyrtec®, Virlix®)
Adulte et enfant (> 12 ans): 1 cp (10 mg)/j
Enfant (6-12 ans): 1/2 cp (5 mg), 1 ~t2 fois/j
2/t 6 ans: 10 gouttes (avant 6 ans) et 20 gouttes (apr6s 6 ans)
Fdxofdnadine (Telfast ®120 rag)
.~ partir de 12 ans: lcp/j (rhinite saisonni~re)
F.dxofdnadine (Telfast ®180 rag)
A partir de 12 ans (prurit de l'urticaire chronique) : lcp/j
Cyproheptadine (Pdriactine ®)
Adulte : cp (4 mg), 3 cp/j (~t l~partir)
Enfant (> 6 ans) : 1/t 3 cp/j
Dexchlorphdniramine (Polaramine ®)
Sirop : 1 cuilI&e-mesure (cm) = 5 mL = 0,5 mg
Avant 30 mois : 0,5 cm (2,5 mL), 2 ~ 3 fois/j
30 mois-10 ans: 1 cm (5 mL), 2 ~ 3 fois/j
10-15 aim : 2 cm (10 mL), 2 h 3 fois/j
Comprimds : 1 cp = 2 mg
Enfant (6-12ans) : ½ cp, 2 A 3fois/j
Adulte et enfants (>12 alas) : t cp, 3 A 4 fois/j
Solution injectable : 1 ampoule = 5 mL = 25 mg (IV, IM, sous-cutan6)
Adulte et enfants (> 30 mois) : 1 ampoule, A renouveler 1 fois (si besoin)
Hydroxizine (A tarax ®)
Comprimds : 25 mg et 100 mg
Posologie variable selon les indications : m6decine g6n6rale (50-100 mg/j), allergologie (50-100 rag/j),
neuropsychiatrie (100-300 mg/j) (voir Vidal)
Sirop : 1 cuill6re ~tcaf6 = 10 mg
Adulte : 1 cuill6re ~ soupe, 1 A4 fois/j
Enfant : 1 mg/kg/j en m o y e n n e
Kdtotifbne (Zaditen ®)
Solution : 1 m g = 5 mL
6 mois A 3 arts : 1/2/~ 1 mesure x 2/j
Apr6s 3 arts (et adulte) : 1 rnesure x 2/j
LP: 1 cp=2mg
1 cp/j au-dessus de 6 ans
Loratadine ( Clarytine ®)
Adulte et enfant (> 12 ans): 1 cp ou 1 g61ule = 10 mg, de pr6f6rence le matin
Enfant (2-12 arts) : sirop (1 mesure = 5 mL = 10 rag)
< 30 kg : 1 mesure/j
30 kg : 2 mesures/j
Mdquitazine (Primalan ®)
Adulte : 1 cp (10 mg), 1 fois/j ou ½ cp, 2 fois/j
Enfant : sirop (1 cm = 2,5 mL = 1,25 mg)/l la posologie de l cm/5 kg de poids corporel
Oxatomide (Tinset®)
Adulte : comprim~ s6cable A 30 mg (1 mg/kg/j/t r6"partir en 2 prises matin et soir, soit en moyenne 2 cp/j)
Enfant (> 20 kg) : 2/t 3 mg/kg/j en 2 ~ 3 prises, soit :
20-30 kg : ½ cp, 3 fois/j
> 30kg : 1 cp, 2 fois/j
Mizolastine (Mizollen ®)
Adulte et enfant (> 12 ans): 1 cp (10 mg)
 Antihistaminiques H 1
Effets cardiaques
Les effets cardiaques des antihistaminiques ont 6t6
d6crits avec l'ast6mizole et surtout avec la terf6-
nadine, retir6e du march6 depuis 1997 [47]. Avec
I'ast6misole, on a rapport6 une possibilit6 d'allonge-
ment de l'espace QT avec risque de torsades de
pointes et de tachycardie ventriculaire, surtout en cas
de surdosage [48]. Avec la terf6nadine, le risque de
torsades de pointes est plus important, r6sultant sur-
tout d'associations avec des m6dicaments qui dimi-
nuent son catabolisme (6rythromycine, josamycine,
k6toconazole, itraconazole) ou d'insuffisance h6pa-
tique. I1 convient de signaler que ces risques 6taient
relativement faibles : on a estim6 que 100 millions
de patients avaient d6j/l re~u de la terf6nadine avant
que le premier cas d'arythmie cardiaque s6rieuse
n'ait 6t6 d6crit [49]. Selon Rankin [47], la crainte que
tousles antihistaminiques H 1 aient une certaine toxi-
cit6 cardiaque n'est pas fond6e.
Autres effets ind~sirables
Des crphalres, des troubles digestifs, des rractions
cutanres allergiques (rash, angio-cedrme, urticaire)
ont 6t6 rapportrs. Chez l'enfant, il faut aussi penser
des intolrrances aux conservateurs (benzoates). Les
ph6nothiazines peuvent 6tre h l'origine de photo-
sensibilisations, prescription h 6viter au moment des
expositions solaires. Un effet srdatif est possible.
Certains antihistaminiques comme la cyprohepta-
dine, le krtotifrne, l'astrmizole peuvent &re orexi-
grnes, provoquant parfois une prise de poids, effet qui
n'est pas forcrment indrsirable chez le jeune enfant.
D'autres molrcules possrdent des effets atropi-
niques (par exemple, la m6quitazine) surtout ~ forte
dose : sensation de bouche srche, viscosit6 des srcrr-
tions, constipation, tachycardie, troubles de l'accom-
modation. Le risque des autres effets atropiniques est
beaucoup moins marqu6 chez l'enfant que chez
l'adulte : glaucome, dysurie, rrtention aigu~ d'urines.
Au total, eu 6gard au nombre de prescriptions, les
effets adverses des antihistaminiques de dernirre
grnrration sont trrs rares.
CONCLUSIONS
Bien que connus depuis le drbut du si~cle, puis trrs
largement utilisrs h partir des annres 1950, les anti-
83
histaminiques restent des mrdicaments puissants
dont les effets anti-allergiques et anti-inflammatoires
sont toujours recherchrs par les thrrapeutes. Les
antihistaminiques de derni&e grnrration offrent un
rapport brnrfices-risques tr6s largement positif. La
recherche clinique en prrvention primaire de l'asthme
et de l'atopie offre de nouvelles perspectives intrres-
santes, sachant la complexit6 de la prrvention pri-
maire et l'inconstance de ses effets. De nouvelles
molrcules plus puissantes, aux effets anti-inflamma-
toires plus importants et aux effets adverses encore
rrduits sont de nature h conforter leur position dans
le traitement de l'allergie.
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