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Pharmacologie des antiépileptiques :

d’une génération à l’autre
Antiepileptic drugs : from a generation to another
! R. Bordet*

RÉSUMÉ. Si, pendant plusieurs décennies, le traitement de l’épilepsie a reposé sur l’utilisation de quatre antiépileptiques principaux, l’arse-
nal thérapeutique antiépileptique s’est enrichi, pendant les années 1990-2000, de la mise sur le marché de sept nouveaux antiépileptiques.
Cette nouvelle génération d’antiépileptiques répond à un besoin thérapeutique en raison des pharmacorésistances qui existent chez les patients
épileptiques. Cet article a pour but de faire une synthèse des particularités, tant sur le plan pharmacodynamique et pharmacocinétique qu’en
termes d’effets indésirables, des antiépileptiques de la nouvelle génération, alors qu’une autre génération est déjà en train de voir le jour.
Mots-clés : Antiépileptiques - Épilepsie - Développement clinique - Pharmacovigilance.

ABSTRACT. So during several decades, the treatment of epilepsy rested on the use of four main antiepileptic drugs, the antiepileptic thera-
peutic arsenal grew rich, during the years 1990-2000, by the marketing of seven new antiepileptic drugs. The new generation of antiepileptic
drugs meets a therapeutic need because of the pharmacoresistance which exist among epileptic patients. The purpose of this article is to make
a synthesis of the characteristics as well on the pharmacodynamic and pharmacokinetic levels as in term of adverse drug reactions of this new
antiepileptic drug generation, whereas another generation is already being born.
Key words : Antiepileptic drugs - Epilepsy - Drug development - Post-marketing surveillance.

A
vec une incidence de cinquante nouveaux cas
pour 100 000 personnes par an et une prévalence
estimée à 0,5 % de la population, la maladie épi-
leptique est une des pathologies neurologiques les plus fré-
quentes, touchant 50 millions de personnes dans le monde et
300 à 400 000 sujets en France (1). Pendant plusieurs décen-
nies, le traitement de cette maladie a reposé sur l’utilisation de
quatre médicaments antiépileptiques principaux (phénobarbi-
tal, phénytoïne, carbamazépine, valproate de soude), mis sur le
marché entre les années 1910 et 1960, ainsi que sur quelques
antiépileptiques d’appoint (primidone, éthosuximide, benzo-
diazépines), eux aussi mis sur le marché depuis plus de trente
ans (2). Jusqu’au début des années 1990, l’arsenal thérapeu-
tique antiépileptique n’a guère évolué, en dehors d’adaptations
galéniques ou pharmacocinétiques des antiépileptiques exis-
tants (formes à libération prolongé, fosphénytoïne…) et de la
commercialisation du progabide, un agoniste du récepteur
GABA-A retiré du marché en raison de la survenue d’effets
indésirables hépatiques sévères (3). Depuis 1990, et surtout
depuis 1995, la pharmacopée antiépileptique s’est enrichie
de la mise sur le marché de sept nouveaux produits (4). Cette
*Service de pharmacologie hospitalière, CHU de Lille, 59045 Lille Cedex.
[1]
La classification des antiépileptiques en quatre générations est utilisée, dans
l’ensemble de l’article, pour des raisons de commodité. Elle repose sur une
classification chronologique arbitraire (la troisième génération regroupant les
antiépileptiques mis sur le marché de 1990 à 2000). Elle ne repose pas sur une
quelconque hiérarchie en termes de supériorité.
nouvelle génération d’antiépileptiques, qui peut correspondre
à une troisième génération[1] sur la base d’une classification
purement chronologique (tableau I), répond à un besoin thé-
rapeutique, et présente pour certains agents des particularités
en termes de mécanisme d’action, de pharmacocinétique, mais
aussi d’effets indésirables. L’intégration au schéma thérapeu-
tique des antiépileptiques de la troisième génération, sous-ten-
due par leurs propriétés pharmacodynamiques, leur efficacité
sur les différents types d’épilepsies, voire leur toxicité,
est encore en cours (5, 6), alors qu’une quatrième génération
d’antiépileptiques est déjà en train de voir le jour.
L’EXISTENCE DE NOUVEAUX ANTIÉPILEPTIQUES :
UNE NÉCESSITÉ ?
L’analyse des études cliniques comparant l’efficacité en mono-
thérapie des quatre principaux antiépileptiques de la première
et deuxième génération permet d’aboutir à la conclusion que
70 % des patients épileptiques sont bien contrôlés, le critère
d’évaluation étant l’absence de crise pendant au moins un an.
Le corollaire de ces études est que 30 % des patients épilep-
tiques peuvent être considérés comme partiellement ou totale-
ment résistants, la pharmacorésistance se définissant comme la
persistance de crises malgré la prescription, bien conduite et
bien observée, d’un traitement antiépileptique (7). Si cette pro-
portion de patients épileptiques pharmacorésistants justifie, à
elle seule, le développement de nouveaux agents pharmacolo-
giques, d’autres raisons peuvent également être avancées (8).

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Première génération Deuxième génération Troisième génération
– Phénobarbital (1912) – Carbamazépine (1960) – Vigabatrin (1990)
– Phénytoïne (1938) – Éthosuximide (1962) – Gabapentine (1994)
– Primidone (1953) – Valproate de sodium (1967) – Felbamate (1995)
– Progabide* (1984) – Lamotrigine (1995)
– Benzodiazépines – Tiagabine (1997)
– Topiramate (1998)
– Oxcarbazépine (2000)
* Retiré du marché.
En dépit d’une bonne réponse initiale, un échappement théra-
peutique peut survenir chez 30 % des patients après une rémis-
sion de trois ans. La survenue d’effets indésirables induits par
les antiépileptiques de première et deuxième génération, avec
une incidence qui peut atteindre 30 % des cas, rend souvent
nécessaire le changement d’antiépileptique. Si la pharmacoré-
sistance, qu’elle soit initiale ou secondaire, ou la survenue
d’effets indésirables rendent nécessaire le recours à un nouvel
antiépileptique, ce changement thérapeutique ne sera efficace
que dans 15 % des cas, l’échec d’un premier antiépileptique
constituant un facteur favorisant l’échec avec le deuxième
antiépileptique utilisé. Les échecs répétés de contrôle d’une
épilepsie en monothérapie conduisent à recourir à des poly-
thérapies souvent difficiles à manier en raison des nombreuses
interactions médicamenteuses, en particulier pharmacociné-
tiques, qui existent entre les antiépileptiques de première et
deuxième génération.
En dehors des raisons sous-tendues par d’évidentes stratégies
commerciales, d’autres arguments expliquent la multiplication
du nombre d’antiépileptiques de la troisième génération. Les
épilepsies pharmacorésistantes, qui recouvrent principalement
des épilepsies partielles (notamment symptomatiques de
lésions cérébrales) et des épilepsies généralisées symptoma-
tiques ou cryptogéniques (9), constituent une entité clinique
hétérogène justifiant la nécessité de disposer de plusieurs
antiépileptiques possédant des mécanismes d’action différents
(7). Les progrès dans la connaissance des mécanismes physio-
pathologiques des différents syndromes épileptiques devraient
permettre, à l’avenir, de choisir un antiépileptique dont le
mécanisme d’action est adapté au mécanisme physiopatholo-
gique du syndrome épileptique à traiter (9). L’analyse des
essais cliniques jugeant de l’efficacité des nouveaux antiépi-
leptiques a permis de montrer que tout nouvel agent pharma-
cologique ne permettait de contrôler qu’une fraction des
patients pharmacorésistants, justifiant le développement paral-
lèle d’autres produits. En outre, comme pour les antiépilep-
tiques de première et deuxième génération, une limitation
des indications de certains antiépileptiques de la troisième
génération a été rendue nécessaire en raison de la survenue
d’effets indésirables graves. Toutes ces raisons expliquent le
développement et la commercialisation concentrés dans le
temps d’une troisième génération d’antiépileptiques dont
aucun ne pouvait constituer, à lui seul, une “magic bullet”.
36
Quatrième génération Tableau I. Les quatre
générations d’antiépilep-
– Lévétiracétam (2001) tiques.
– Zonisamide
– Ganaxolone
– Rémacémide
– Losigamone
– Prégabaline
– Rufinamide
– Rétigabine
– Valrocémide
MÉCANISMES D’ACTION DES ANTIÉPILEPTIQUES
DE TROISIÈME GÉNÉRATION
Les mécanismes d’action des antiépileptiques de la troisième
génération ont été le plus souvent découverts après leur sélec-
tion, en raison de propriétés anticonvulsivantes, parmi plusieurs
milliers de molécules (10, 11). Dans certains cas, en particu-
lier celui du vigabatrin, la découverte du nouvel antiépileptique
a été la conséquence d’une analyse de la relation structure/acti-
vité fondée sur un mécanisme d’action prédéterminé. Le méca-
nisme d’action des antiépileptiques est sous-tendu par la physio-
pathologie de la maladie épileptique (12), qui résulte d’une
hyperexcitabilité neuronale conduisant à des décharges anor-
males de potentiel d’action, responsables de la survenue des
crises convulsives (figure 1). Cette hyperexcitabilité neuronale
résulte d’un déséquilibre entre la diminution de l’activité du
système inhibiteur GABA-ergique et l’activation de la trans-
mission excitatrice glutamatergique, liée à l’activation exces-
sive des canaux sodiques voltage-dépendants des neurones
glutamatergiques (figure 1). L’effet pharmacologique des anti-
épileptiques, toutes générations confondues (figure 1), résulte
soit d’un renforcement du système inhibiteur GABA-ergique,
par action sur différentes cibles permettant d’activer ce sys-
tème, soit d’une inhibition du système excitateur, en particu-
lier par le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants.
Certains antiépileptiques de la troisième génération répondent
à ces deux types de mécanismes d’action.
Différentes cibles pharmacologiques peuvent être utilisées pour
induire un renforcement du système GABA-ergique. Le viga-
batrin ou gamma-vinyl-GABA, un analogue du GABA, joue le
rôle de faux substrat pour la GABA-transaminase, la principale
enzyme de catabolisme du GABA, qu’il inhibe ainsi de manière
sélective et irréversible, provoquant une augmentation parallèle
des taux cérébraux de GABA, démontrée expérimentalement.
La gabapentine, en dépit de sa structure moléculaire proche du
GABA, ne semble pas agir directement sur le récepteur GABA.
Elle renforcerait l’action GABA-ergique par son action sur un
site cérébral spécifique, qui reste toutefois à déterminer. Une
augmentation de la libération du GABA ainsi qu’une inhibition
des canaux sodiques voltage-dépendants ont également été sug-
gérées pour expliquer l’action anticonvulsivante de la gabapen-
tine. La tiagabine renforce la voie GABA-ergique en inhibant
de manière spécifique la recapture neuronale et gliale du GABA,
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Neurone
activateur
Neurone inhibiteur
Cellule
gliale
gabapentine Na+
- lamotrigine
tiagabine - acide valproïque
+ - NW 1015
- phénytoïne
- carbamazépine
- lamotrigine
- felbamate
vigabatrin GABA - gabapentine
- topiramate
a se
Métabolites amin - zonisamide GLUTAMATE
trans R-NMDA
inactifs GABA - NW1015
- topiramate
rétigabine
+
- rufinamide
R-GABA-A Na - felbamate
- phénobarbital K+ - harkoséride
- benzodiazépines - rémacémide
- ganaxolone R-AMPA
- losigamone - LY 300 164

Site régulateur du R-GABA-A

- gabapentine Cl- - acide valproïque
- topiramate Na+ Ca2+ - éthosuximide
- prégabaline Activité neuronale
- + - zonisamide
- AWD 131-138

voies activatrices voies inhibitrices

Figure 1. Cibles d’action moléculaires des différentes générations d’antiépileptiques sur la voie inhibitrice GABA-ergique et la voie activatrice
glutamatergique.

avec pour conséquence un accroissement des concentrations et
du temps de présence synaptiques du GABA, provoquant une
augmentation de son effet postsynaptique.
Les autres antiépileptiques de la troisième génération (lamotri-
gine, felbamate, topiramate, oxcarbazépine) ont tous en commun
de bloquer les canaux sodiques voltage-dépendants, provoquant
ainsi une inhibition de l’hyperactivité neuronale et une diminu-
tion de la libération des acides aminés excitateurs (figure 1). De
plus, certains agents, comme la lamotrigine, pourraient inhiber
directement la libération des acides aminés excitateurs par une
interaction avec le système d’exocytose calcium-dépendant. Le
topiramate possède des propriétés antagonistes des récepteurs
ionotropiques des acides aminés excitateurs, et pourrait égale-
ment renforcer directement l’activité GABA-ergique.
PHARMACOCINÉTIQUE DES ANTIÉPILEPTIQUES
DE TROISIÈME GÉNÉRATION
Les principales caractéristiques pharmacocinétiques (10, 11) des
antiépileptiques de troisième génération sont rassemblées dans
le tableau II. La biodisponibilité orale des antiépileptiques de
troisième génération est globalement bonne, voire très bonne,
pour certains agents comme la lamotrigine ou le felbamate. La
concentration plasmatique maximale, après administration orale,
est atteinte en moyenne pour tous ces médicaments en deux
heures environ. En dehors de la tiagabine, le taux de fixation
aux protéines plasmatiques est habituellement faible, exposant
peu aux risques d’interactions médicamenteuses par déplace-
ment des sites de fixation. Parmi les antiépileptiques de troi-
sième génération, la lamotrigine, la tiagabine et le topiramate
sont métabolisés par le foie, ce qui peut conduire à une dimi-
nution des concentrations plasmatiques en cas d’association
aux antiépileptiques inducteurs enzymatiques (13). À l’inverse,
l’acide valproïque, du fait de son caractère inhibiteur enzyma-
tique, conduit à une augmentation des concentrations plasma-
tiques, en particulier de la lamotrigine, nécessitant une adapta-
tion posologique en cas d’association. Le felbamate a des
propriétés d’inhibiteur enzymatique expliquant que son intro-
duction au schéma thérapeutique conduise à une augmentation
des concentrations plasmatiques de carbamazépine, de phény-
toïne ou d’acide valproïque, nécessitant une réduction d’envi-
ron 20 à 30 % des posologies de ces antiépileptiques de
première et deuxième génération. Le topiramate est un faible
inhibiteur enzymatique, et l’oxcarbazépine possède un
effet inducteur enzymatique moindre que la carbamazépine,
expliquant que lorsqu’elle lui est substituée, il faille habituelle-
ment diminuer la posologie des autres antiépileptiques qui lui

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sont associés. Selon les cas, l’élimination est rénale, hépatique,
voire mixte (tableau II). La demi-vie plasmatique des antiépi-
leptiques de troisième génération est variable. Des demi-vies
plasmatiques suffisamment longues pour la lamotrigine, le topi-
ramate et le felbamate expliquent que ces agents puissent être
donnés en deux prises par jour. Dans le cas du vigabatrin, il
n’existe pas de relation entre la demi-vie plasmatique courte et
la durée d’action longue liée au caractère irréversible de l’inhi-
bition de la GABA-transaminase, expliquant qu’une prise quo-
tidienne unique de ce médicament soit possible.
EFFICACITÉ ET UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
DES ANTIÉPILEPTIQUES DE TROISIÈME GÉNÉRATION
Une des principales caractéristiques pharmacodynamiques des
antiépileptiques est représentée par l’hétérogénéité de leur effi-
cacité selon le syndrome épileptique considéré (2, 5, 6, 10, 11).
Les antiépileptiques de troisième génération sont habituelle-
ment efficaces sur les crises partielles, avec ou sans générali-
sation secondaire (tableau III). En revanche, leur efficacité
est parfois moins complète pour les crises généralisées tonico-
cliniques. Plusieurs de ces nouveaux antiépileptiques sont
inefficaces, voire peuvent même aggraver les crises générali-
sées de type absence et/ou crises myocloniques.
Le développement clinique des antiépileptiques de troisième
génération n’a pu se faire qu’en utilisant une stratégie de traite-
ment adjuvant (add-on therapy). En effet, il n’était pas éthique
d’envisager dans les essais cliniques une randomisation entre un
traitement connu, ayant une efficacité dans 70 % des cas et un
médicament nouveau, dont on ne connaissait ni l’efficacité poten-
tielle ni la toxicité éventuelle (14). Cette stratégie de développe-
ment a conduit initialement à ne tester l’efficacité de ces anti-
épileptiques de troisième génération que dans la catégorie très
particulière des patients pharmacorésistants, ce qui constituait
une contrainte importante pour l’ensemble de ces candidats médi-
caments. Pour atténuer cette contrainte, un critère de jugement
principal moins restrictif (diminution du nombre de crises d’au
moins 50 %) a été choisi, bien qu’il ne soit pas corrélé à la qua-
lité de vie, puisque seule l’absence de crise constitue un critère
qui conditionne une réelle amélioration de la qualité de vie (14).
Cette stratégie de développement explique que ces antiépilep-
tiques de troisième génération n’aient été initialement mis sur le
marché que dans des indications très restreintes correspondant en
pratique à des épilepsies partielles et/ou généralisées pharmaco-
résistantes, en association avec les antiépileptiques de première
et deuxième génération (15). Dans certains cas, ces indications
ont encore été secondairement restreintes, comme dans le cas du
felbamate qui, du fait de sa toxicité, n’est plus indiqué que dans
le syndrome de Lennox-Gastaut de l’adulte ou de l’enfant résis-
tant à tous les autres traitements en pesant le bénéfice-risque. À
l’inverse, la poursuite des études cliniques d’évaluation de ces
antiépileptiques de troisième génération a parfois conduit à en
étendre les indications. Le vigabatrin, le premier, a obtenu son
indication en monothérapie dans le syndrome des spasmes infan-
tiles, ou syndrome de West.

Tableau II. Synopsis des propriétés pharmacocinétiques des antiépileptiques de troisième génération.
Paramètre Vigabatrin Gabapentine Lamotrigine Felbamate Topiramate Tiagabine Oxcarbazépine

Biodisponibilité orale ++ ++ +++ +++ +++ +++ ++

Tmax (h) 1-2 2-3 2-3 1-4 3-4 2 -
Fixation protéique (%) - - 55 25 15 96 40
Métabolisme - - Hépatique Hépatique Hépatique (±) Hépatique Hépatique
Élimination Rénale Rénale Rénale Rénale et hépatique Rénale et hépatique Hépatique Rénale
T 1/2 (h) 5-8 5-7 25 15-23 2-1 7-9 8-14
Délai pour atteindre 2 1-2 3-15 4 4-8 2 3
le steady state (j)
Interaction " autres AE # PHT - - $ PHT, CBZ, VPA - - -
Autres AE " interactions - - VPA "$ Inducteur # Inducteur # Inducteur # -
Inducteur " #

Molécule Crise partielle Crise généralisée

Sans généralisation Avec généralisation Tonico-clonique Absence Myoclonie
secondaire secondaire

Vigabatrin + + + (?) - -
Gabapentine + + + (?) 0 - (?)
Lamotrigine + + + + +
Felbamate + + + (?) + (?) ?
Tiagabine + + ? ? ?
Topiramate + + + ? +
Oxcarbazépine + + + - -
Zonisamide + + + (?) ? + (?) Tableau III. Synopsis des
Lévétiracétam + + ? ? ? propriétés pharmaco-
+ : efficacité prouvée ; + (?) : efficacité probable ; 0 : inefficacité ; - : aggravation des crises ; ? : effet inconnu.
dynamiques des nouveaux
antiépileptiques.

38 La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 2 - mars-avril 2002

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La deuxième étape a donc consisté à envisager l’utilisation de
ces antiépileptiques de troisième génération en monothérapie
de deuxième intention. La lamotrigine et la gabapentine ont ainsi
obtenu une AMM comme traitement substitutif de deuxième
intention après l’échec d’un antiépileptique conventionnel pres-
crit en première intention. La dernière étape du développement
de ces antiépileptiques de troisième génération a consisté à envi-
sager leur utilisation en monothérapie de première intention. Les
critères de choix d’un antiépileptique en première intention repo-
sent sur son efficacité, sa pharmacocinétique adaptée, une bonne
tolérance et un minimum d’interactions médicamenteuses, cri-
tères auxquels sont parfois loin de répondre les antiépileptiques
de première et deuxième génération, offrant donc un champ
d’application aux antiépileptiques de troisième génération. En
termes d’efficacité, de pharmacocinétique, voire d’interactions
médicamenteuses, nombreux étaient les antiépileptiques de troi-
sième génération pouvant envisager une prescription en mono-
thérapie de première intention (15, 16). La gabapentine et la
lamotrigine ont récemment obtenu une telle AMM, que devrait
également obtenir l’oxcarbazépine, en raison de son importante
homologie avec la carbamazépine. La survenue d’effets indési-
rables sévères a, dans certains cas, conduit à surseoir à ces exten-
sions d’AMM. Le coût relativement élevé de ces antiépilep-
tiques de troisième génération doit également être pris en compte
dans leur usage en première intention bien que l’absence
d’études solides de coût-efficacité empêche de tirer des conclu-
sions définitives.
EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTIÉPILEPTIQUES
DE TROISIÈME GÉNÉRATION
Les antiépileptiques de troisième génération ont eu, dans un pre-
mier temps, comme tout nouveau médicament, la réputation
d’être moins pourvoyeurs d’effets indésirables que ceux de pre-
mière et deuxième génération. Cependant, l’utilisation de ces
antiépileptiques de troisième génération a conduit à réviser cet
optimisme initial (17). Leurs effets indésirables, dont seuls les
plus significatifs seront décrits, peuvent être d’ordre pharma-
codynamique et dose-dépendants, ou d’origine idiosyncrasique.
En dehors des effets indésirables (sédation, somnolence,
fatigue, troubles de la concentration) liés aux propriétés phar-
macologiques GABA-ergiques du vigabatrin, deux types d’ef-
fets iatrogènes conduisent à des précautions d’emploi. Les
symptômes psychiques imputables à la prise de vigabatrin, qui
surviennent dans environ 5 à 10 % des cas, doivent rendre son
utilisation prudente chez les patients aux antécédents psychia-
triques. Ces symptômes correspondent soit à des états psycho-
tiques avec réactions paranoïdes, soit à des troubles de l’hu-
meur à type de dépression. Ces manifestations psychiques ont
un caractère dose-dépendant, sont favorisées par certaines
formes d’épilepsie (épilepsie généralisée idiopathique) et res-
tent de physiopathologie inconnue, bien que l’implication des
récepteurs dopaminergiques ait été évoquée, mais sans être
prouvée. Des anomalies du champ visuel ont également été rap-
portées avec une prévalence élevée chez les patients traités par
le vigabatrin (environ un patient sur trois). Le degré de rétré-
cissement concentrique, parfois important, reste habituellement
La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 2 - mars-avril 2002
asymptomatique, mais peut conduire à une baisse d’acuité
visuelle avec vision tubulaire. Cette atteinte visuelle est géné-
ralement irréversible, sauf arrêt très précoce du traitement par
vigabatrin. Si, en raison d’études animales montrant un œdème
intramyélinique chez le rat et le chien, l’hypothèse d’une névrite
optique iatrogène a été initialement évoquée pour expliquer ces
anomalies du champ visuel, celle-ci est peu probable chez
l’homme puisque les études neurophysiologiques, radiolo-
giques, voire anatomopathologiques, ont exclu une lésion du
nerf optique. L’hypothèse d’une lésion directe de la rétine, peut-
être par effet toxique direct du GABA, semble plus probable.
La lamotrigine expose à un risque élevé d’accidents cutanéo-
muqueux avec la survenue de rashes cutanés dans 5 à 10 % des
cas, rashes qui peuvent régresser malgré la poursuite du traite-
ment. Ces accidents cutanéo-muqueux peuvent être graves pour
1 % des patients (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de
Lyell, œdème de Quincke). Ces complications surviennent
habituellement dans les quatre premières semaines de traite-
ment. Néanmoins, ces réactions immuno-allergiques pourraient
être évitées par une introduction très progressive de la lamo-
trigine et l’absence d’association au valproate de soude.
D’autres effets indésirables, en particulier hématologiques ou
neurologiques (diplopie, syndrome vertigineux, somnolence),
voient leur risque accru en cas d’association avec la carbama-
zépine, du fait d’interactions pharmacodynamiques.
Les effets indésirables graves imputables au felbamate ne sont
véritablement devenus significatifs qu’après que plus de
100 000 patients aient été traités dans le monde. Une toxicité
hématologique avec un risque d’aplasie médullaire peut sur-
venir avec une incidence cent fois supérieure à celle considé-
rée comme “normale” en population générale. Ces aplasies
médullaires, mortelles dans 30 % des cas, surviennent 2 à
12 mois après le début du traitement avec un risque qui persiste
pendant plusieurs mois après son arrêt. Des cas d’insuffisance
hépatique aiguë (mortelle dans 30 % des cas) ont également été
rapportés chez des patients traités par felbamate. Enfin, il existe
un risque important de réaction d’hypersensibilité à type de
choc anaphylactique, de syndrome de Stevens-Johnson ou de
dermatose bulleuse. L’ensemble du risque iatrogène lié à la
prise de felbamate explique que sa prescription soit limitée aux
cas de syndrome de Lennox-Gastaut résistants à tous les autres
antiépileptiques, sous couvert d’une surveillance clinico-bio-
logique régulière. Des données récentes suggèrent que la pro-
duction d’un métabolite réactif pourrait expliquer la toxicité
hématologique et hépatique. Une susceptibilité de certains indi-
vidus pourrait être sous-tendue par un polymorphisme d’acti-
vité de certaines enzymes de détoxification, suggérant qu’une
prédiction de la survenue de la toxicité puisse être envisagée à
terme (11).
Les effets indésirables décrits avec la gabapentine ou la tiagabine
sont essentiellement d’ordre neurologique (somnolence, ataxie,
sensation vertigineuse, troubles sensitifs), et n’ont pas de carac-
tère spécifique. Les effets indésirables décrits avec le topiramate
sont eux aussi d’ordre neurologique, liés à une toxicité directe sur
39
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le système nerveux central, en particulier des systèmes cérébel-
leux et vestibulaires. Des désordres cognitifs, notamment pha-
siques, imputables à la prise de topiramate ont été décrits. Plu-
sieurs cas de myopie associée à un glaucome ont été récemment
décrits. Le risque de formation de calculs rénaux est augmenté,
en particulier chez les patients prédisposés à la lithiase rénale.
L’oxcarbazépine, en raison d’une moindre formation de dérivés
époxides, induit moins de réactions idiosyncrasiques que la car-
bamazépine. L’oxcarbazépine est un promédicament rapidement
transformé dans le foie en 10,11-dihydro-10-hydroxycarbama-
zépine qui emprunte une voie métabolique hépatique différente
de celle de la carbamazépine. En revanche, en termes de réac-
tions iatrogènes pharmacodynamiques, l’oxcarbazépine et la
carbamazépine semblent équivalentes comme tendent à le
démontrer des taux d’incidence d’hyponatrémie identiques.
Une revue systématique des essais contrôlés, randomisés et
contre placebo, des nouveaux agents antiépileptiques utilisés
en traitement adjuvant dans les épilepsies partielles réfractaires
a permis de montrer que les patients arrêtaient plus fréquem-
ment le traitement pour intolérance quand ils utilisaient le viga-
batrin ou le topiramate que lorsqu’ils recevaient de la lamotri-
gine ou de la gabapentine, sans toutefois préjuger de la gravité
des effets indésirables. Cependant, une méta-analyse d’essais
randomisés ne montrait pas de différence significative dans l’in-
cidence de survenue d’effets non spécifiques (ataxie, vertiges,
fatigue, nausées, vomissement, somnolence) entre la lamotri-
gine, le vigabatrin, la gabapentine ou le topiramate (17).
De manière globale, en termes de tératogénicité, les études ani-
males sont plutôt rassurantes puisque aucun effet tératogène
n’a été décrit chez l’animal avec le felbamate, la tiagabine et la
lamotrigine, et que seules de rares malformations fœtales dans
certaines espèces animales ont été signalées pour de fortes doses
de vigabatrin, de gabapentine ou de topiramate (18). En dépit
de ces données expérimentales plutôt rassurantes et du fait du
faible recul qui existe pour leur prescription au cours de la gros-
sesse (eu égard à leurs indications longtemps restreintes), ces
antiépileptiques de troisième génération restent à éviter au cours
de la grossesse. Les conseils habituels concernant la prise en
charge pharmacologique des patientes épileptiques qui sou-
haitent mener une grossesse doivent être respectés.
ANTIÉPILEPTIQUES DE TROISIÈME GÉNÉRATION
ET SUIVI THÉRAPEUTIQUE
Des dosages existent pour tous les antiépileptiques de troisième
génération. Néanmoins, le suivi thérapeutique semble,
dans l’état actuel des choses, moins nécessaire que pour les anti-
épileptiques de première et deuxième génération, et ce pour plu-
sieurs raisons : prescription dans le cadre de la pharmaco-résis-
tance qui expose moins au risque d’inobservance (si cette dernière
n’est pas la cause de l’inefficacité !) ; risque diminué d’interac-
tions médicamenteuses ; absence de corrélation systématique
entre les taux plasmatiques et l’efficacité ou la toxicité (19, 20).
Cependant, le dosage de la lamotrigine pourrait s’avérer inté-
ressant pour le suivi thérapeutique, en particulier lorsque l’asso-
40
ciation au valproate de sodium est nécessaire (19). Pour certains
auteurs, le dosage d’autres antiépileptiques de troisième généra-
tion comme l’oxcarbazépine, la tiagabine ou le topiramate pour-
rait être nécessaire (20). Dans l’éventualité d’une généralisation
des indications de première intention de ces antiépileptiques, le
dosage pourrait permettre, en cas de récidive des crises ou de
non-contrôle, de juger de l’observance du traitement et/ou d’un
surdosage éventuel expliquant une recrudescence des crises
convulsives liée à un possible effet proconvulsivant.
LES ANTIÉPILEPTIQUES DE QUATRIÈME GÉNÉRATION
Alors même que l’intégration des antiépileptiques de troi-
sième génération aux schémas thérapeutiques de l’épilepsie
reste à mieux définir, une quatrième génération d’antiépilep-
tiques, qui agissent le plus souvent sur les mêmes cibles que
les antiépileptiques de première ou troisième génération
(figure 1), est en cours de développement ou proche de la
mise sur le marché, parfois déjà accordée au Japon ou aux
États-Unis (11, 21). Le lévétiracétam (Keppra®), déjà utilisé
dans plusieurs pays, vient d’obtenir son AMM en France. Son
mécanisme d’action antiépileptique reste encore inconnu. La
zonisamide, utilisée au Japon et aux États-Unis, agit en blo-
quant les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, et
pose le problème de la survenue de lithiases rénales. Le stiri-
pentol, parfois utilisé en ATU chez l’enfant, modulerait posi-
tivement la transmission GABA-ergique. En association avec
les autres antiépileptiques, il provoque une augmentation de
leurs concentrations plasmatiques à cause de son pouvoir inhi-
biteur enzymatique, en particulier du CYP2D6, ce qui rend
son maniement difficile en raison du risque important d’in-
teractions médicamenteuses. Parmi les autres antiépileptiques
de quatrième génération dont le développement est moins
avancé, certains diminuent l’hyperactivité neuronale paroxys-
tique en agissant sur les canaux ioniques contrôlant la genèse
des potentiels d’action : blocage des canaux sodiques voltage-
dépendants (AWD 131-138, rufinamide, rémacémide, NW 10-
15) ; activation de l’ouverture du canal potassique de type M
(rétigabine). D’autres agents modulent l’activité GABA-
ergique : la prégabaline, un analogue du GABA, agirait sur le
même site que la gabapentine ; la losigamone augmente l’en-
trée de chlore dans la cellule par une activation du récepteur-
canal GABA-A bien que, sur ce complexe macro-moléculaire
réceptoriel, le site d’action, qui reste à déterminer, soit diffé-
rent des sites de fixation du GABA, des benzodiazépines ou
de la picrotoxine ; la ganaxolone, un neurostéroïde, est un
modulateur allostérique positif du complexe réceptoriel
GABA-A. D’autres encore agissent en inhibant la transmis-
sion glutamatergique soit par un antagonisme des récepteurs
NMDA (harkoséride, rémacémide) ou des récepteurs AMPA
(LY 300 164), soit par une diminution de la libération de glu-
tamate (NW 1015). Enfin, certains composés, qui possèdent
des propriétés anticonvulsivantes chez l’animal, agissent par
un mécanisme qui reste encore inconnu (valrocémide, NPS
1776). Pour l’un des antiépileptiques de quatrième génération
(DP-valproate), l’innovation pharmacologique pourrait résul-
ter du mode de libération ciblé de la molécule active, l’acide
valproïque, administrée sous forme complexée à un trans-
La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 2 - mars-avril 2002
 P H A R M A C O L O G I E
porteur phospholipidique. La scission entre le transporteur et
la molécule active ne se produirait que sous l’action de la
phospholipase A2, lorsqu’elle est activée par une hyperacti-
vité neuronale anormale, permettant une action de l’acide
valproïque limitée au foyer épileptogène (figure 2).
A sibles, en particulier en tenant compte de mécanismes d’action
DP
VPA
PLA2 inactive
B and new developments. Drugs 1996 ; 52 : 483-93.
- 5. Brodie MJ, French JA. Management of epilepsy in adolescents and adults.
DP
VPA
+ 10. Dichter MA, Brodie MJ. New antiepileptic drugs. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1583-8.
PLA2 active
Figure 2. Mécanisme d’action du DP-valproate : en l’absence
d’hyperactivité neuronale, l’acide valproïque forme un complexe
inactif avec une molécule phospholipidique ; en cas d’hyperactivité
neuronale, la phospholipase A2 (PLA2) est activée, permettant la
scission de la molécule phospholipidique et de l’acide valproïque,
qui devient ainsi actif.
CONCLUSION
L’apparition des nouveaux antiépileptiques constitue, sans nul
doute, un progrès permettant une augmentation des possibili-
tés de choix, et donc de diversification des schémas thérapeu-
tiques. Leur avenir en monothérapie et/ou en première inten-
tion dépendra des résultats d’études d’efficacité comparative et
La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 2 - mars-avril 2002
d’études coût-efficacité, ainsi que du recul en termes de iatro-
genèse. Beaucoup reste à faire concernant la création d’algo-
rithmes d’intégration des anciens et des nouveaux antiépilep-
tiques pour un schéma thérapeutique optimal. Une telle
intégration nécessitera de comparer les antiépileptiques de pre-
mière et deuxième génération et ceux de troisième génération
en monothérapie, de déterminer les meilleures associations pos-
complémentaires, de définir la réponse pharmacologique des
différents syndromes épileptiques aux nouveaux antiépilep-
tiques, conduisant à un choix rationalisé prenant en compte le
mécanisme physiopathologique du syndrome épileptique et le
mécanisme d’action de l’antiépileptique, de définir leur place
chez l’enfant, dont le développement cérébral en cours peut
expliquer des réponses différentes de celles de l’adulte, d’éva-
luer à long terme les effets indésirables ainsi que les effets sur
les processus cognitifs. Ce travail sera rendu d’autant plus dif-
ficile qu’apparaissent et qu’apparaîtront dans les années à venir
de nouveaux agents constituant une éventuelle quatrième géné-
ration de médicaments antiépileptiques. %
R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
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Remerciements
L’auteur remercie Mme Sabine Duriez pour la réalisation
des figures et la mise en forme du manuscrit
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