Polyarthrite rhumatoïde : traitement de fond

Idées-Forces tirées de Prescrire jusqu’au n° 356 (juin 2013)

● On ne connaît pas de traitement curatif de la polyarthrite rhumatoïde. En complément

de traitements physiques et psychologiques, de mesures environnementales, de médicaments
à visée symptomatique ou d’interventions chirurgicales, on a recours à des traitements dits
de fond qui visent à freiner l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde vers des handicaps
majeurs à long terme. (n° 211, p. 760) (n° 211, p. 767)

Lire aussi les Idées-Forces Prescrire “Polyarthrite rhumatoïde, en bref” et

“Polyarthrite rhumatoïde : traitement symptomatique”

Objectifs principaux du traitement, critères d’intervention

● Le risque d’évolution de la maladie vers un handicap fonctionnel et des complications
extra-articulaires graves ne doit pas faire oublier qu’il y a peu de données sur les bénéfices
réels des traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde. L’agressivité de ces traitements
est à mettre en balance avec la sévérité de la maladie, et n’est acceptable que quand des
bénéfices tangibles sont vraisemblables. Les décisions thérapeutiques sont à partager avec
le patient afin de lui permettre de comprendre les incertitudes relatives à l’importance réelle
des bénéfices et des effets indésirables à long terme de ces traitements. (n° 211, p. 767)

Choix des traitements

● Le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde n’est pas consensuel. L’attitude
généralement admise est d’introduire tôt le traitement de fond, avant l’apparition des lésions
osseuses, sans preuve que ce type de traitement modifie l’évolution de la maladie ni qu’il
diminue le risque de handicap grave ou la mortalité. (n° 242, p. 616) (n° 211, p. 759) (n° 312,
p. 768)

Traitement de première ligne

Premier choix
● Chez la plupart des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, quand un traitement
de fond est jugé nécessaire, le méthotrexate par voie orale, à raison de 7,5 mg à 25 mg
en une seule prise par semaine, est le traitement de fond dont l’efficacité est la mieux
établie, avec un long recul d’utilisation. (n° 242, p. 616) (n° 312, p. 765)
● Les effets indésirables du méthotrexate, parfois graves, voire mortels, sont notamment
des pancytopénies généralement réversibles en quelques jours après arrêt du traitement
et administration d’acide folinique. Les autres effets indésirables sont des troubles
digestifs, hématopoïétiques, hépatiques, infectieux, rénaux, pulmonaires et cutanéo-
muqueux. Ces effets indésirables augmentent en fonction de la dose et de l’altération de
la fonction rénale. Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate expose à un risque
accru de cancers. Le méthotrexate est photosensibilisant, et expose à des convulsions.
(n° 350 suppl., 20-1-4-2) (n° 350 suppl., Fiche B6) (n° 328, p. 112)

Autres options
● L’étanercept et l’adalimumab, des anti-TNF alpha en injections sous-cutanées, ont été
testés en première ligne chez des patients n’ayant jamais été traités par méthotrexate.
Ils n’ont pas été comparés entre eux mais des comparaisons indirectes sont en faveur
d’une efficacité similaire. Ils n’ont pas été plus efficaces que le méthotrexate sur
l’évolution clinique au bout de un an à deux ans. (n° 312, p. 766)
● Les anti-TNF alpha sont immunodépresseurs. Ils exposent à une diminution de la
résistance aux infections pulmonaires et urinaires, et aux infections opportunistes

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notamment la tuberculose. Les autres effets indésirables sont des troubles digestifs, des
atteintes hématologiques dont des agranulocytoses, des aggravations de maladies
démyélinisantes telles que la sclérose en plaques, des neuropathies optiques, des
aggravations d’insuffisance cardiaque, des troubles auto-immuns (notamment syndromes
lupiques), des atteintes cutanées graves telles que des syndromes de Lyell, des
pneumopathies interstitielles, des manifestations d’hypersensibilité. Les anti-TNF alpha
augmentent l’incidence des lymphomes. Ils exposent à des retards de cicatrisation de
plaies chirurgicales ou traumatiques. (n° 350 suppl., 20-1-5-2) (n° 350 suppl., 20-1-5-4)
(n° 350 suppl., Fiche B6) (n° 350, p. 913)
● Des réactions locales (érythèmes, prurits, douleurs, tuméfactions) au point d’injection
sous-cutanée sont fréquentes avec l’étanercept et l’adalimumab. (n° 350 suppl.,
20-1-5-2)

Traitements des formes résistantes

Premiers choix
● En cas d’effet insuffisant du méthotrexate seul au bout d’environ 3 mois de prise,
associer un anti-TNF alpha au méthotrexate est souvent efficace. Le choix se porte sur
l’étanercept ou sur l’adalimumab, plus faciles d’emploi, plutôt que sur l’infliximab. Un
risque accru d’effets indésirables sévères (infections, cancers) lié à une association
méthotrexate + anti-TNF alpha n’est pas exclu. (n° 312, p. 768) (n° 350 suppl.,
20-1-Introduction) (n° 350 suppl., 20-1-4-3) (n° 350 suppl., 20-1-5-2)
● Outre les effets indésirables communs aux anti-TNF alpha, l’infliximab expose à des
atteintes hépatiques graves. Il expose aussi à des ulcérations cutanées et à des réactions
à la perfusion, aiguës ou retardées. Ces réactions sont une des principales causes des
arrêts de traitement par l’infliximab. Le développement d’anticorps anti-infliximab est
associé à un raccourcissement de la réponse thérapeutique et à une augmentation de
la fréquence des réactions d’hypersensibilité. (n° 350 suppl., 20-1-5-2) (n° 233, p. 751)
(n° 256, p. 818-3/818-4 sur le site Prescrire)

Autres options
● Chez les malades en échec d’un traitement d’environ 3 mois par méthotrexate +
anti-TNF alpha, l’association du méthotrexate avec le rituximab, un anticorps monoclonal,
constitue un recours. Mais les effets indésirables sont importants et on manque de recul
dans ce domaine. Un suivi minutieux des patients est justifié. En cas de succès suivi de
rechute, une deuxième cure de méthotrexate + rituximab paraît à nouveau efficace.
(n° 282, p. 255-3 sur le site Prescrire) (n° 312, p. 767/768)
● Le profil d’effets indésirables du rituximab est principalement constitué de : réactions
d’hypersensibilité liées à la perfusion, qui conduisent à lui associer un corticoïde ; troubles
cardiovasculaires graves ; moindre résistance aux infections, réactivations d’hépatite B,
leucoencéphalites multifocales progressives ; atteintes hématologiques survenant parfois
plusieurs mois après l’arrêt du traitement ; pneumopathies interstitielles ; perforations
digestives ; neuropathies tardives. Des troubles musculosquelettiques et neuro-
psychiques ont aussi été observés. Une augmentation du risque de cancer n’est pas
exclue avec ce cytotoxique immunodépresseur. (n° 350 suppl., 20-1-11-2) (n° 328, p. 111)
(n° 338, p. 895-2 sur le site Prescrire)
● Chez les patients en échec de traitements antirhumatismaux comportant au moins un
anti-TNF alpha, l’abatacept, un inhibiteur de l’activation des lymphocytes T, en association
avec le méthotrexate, a une balance bénéfices-risques incertaine et un recul d’utilisation
limité. Son profil d’effets indésirables comporte notamment des infections sévères parfois

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mortelles, des réactions aiguës lors de la perfusion, des cancers et des affections auto-
immunes. (n° 312, p. 767/768) (n° 295, p. 333-1 sur le site Prescrire) (n° 314, p. 904)
(n° 328, p. 96)
● Une corticothérapie au long cours a une efficacité symptomatique durant au moins
3 mois, mais habituellement moins de un an. Son efficacité chez les patients en échec
thérapeutique est incertaine. Mieux vaut la réserver, à dose minimale, aux cas à forte
activité inflammatoire, non calmée par d’autres traitements, notamment en début de
traitement par un antirhumatismal, en attendant l’éventuelle efficacité de ce dernier.
(n° 312, p. 768)
● Seuls ou en association, les autres antirhumatismaux de synthèse, tels que
l’azathioprine, la chloroquine et ses dérivés, la ciclosporine, le cyclophosphamide, la
D-pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine et plus récemment le léflunomide ont une
balance bénéfices-risques moins bonne que celle des traitements à base de
méthotrexate. Ils sont à réserver aux échecs des autres antirhumatismaux dans des
formes sévères. Notamment, le léflunomide, la sulfasalazine, la D-pénicillamine, le
cyclophosphamide, l’azathioprine sont myélotoxiques. (n° 312, p. 765) (n° 312, p. 766)
(n° 312, p. 767) (n° 242, p. 616/617) (n° 211, p. 726) (n° 328, p. 112) (n° 328, p. 111)
(n° 350 suppl., 20-1-Introduction)
● D’autres anti-TNF alpha (certolizumab pégol, golimumab, etc.) ainsi que certains
anticorps monoclonaux (tocilizumab, etc.) sont des traitements à réserver aux patients
en échec des traitements plus anciens. (n° 321, p. 488) (n° 317, p. 173) (n° 307, p. 337)
● L’anakinra, un antagoniste du récepteur de type I de l’interleukine-1, est à haut risque
d’effets indésirables alors que son efficacité en deuxième ligne dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde n’est pas démontrée. (n° 242, p. 577-3/577-4 sur le site Prescrire)
(n° 312, p. 767)

Interactions
● Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale du méthotrexate augmentent sa
toxicité : aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, pénicilline, etc. Le méthotrexate augmente le risque hémorragique chez les
patients traités par antivitamine K. Le méthotrexate expose aussi à des interactions
médicamenteuses par addition d’effets indésirables immunodépresseurs, antifoliques,
photosensibilisants. L’association du méthotrexate avec le léflunomide expose à une addition
des effets indésirables hépatiques, respiratoires et hématologiques. (n° 350 suppl., 20-1-4)
(n° 350 suppl., Fiche P4) (n° 314, p. 904) (n° 260, p. 256)
● Les anti-TNF alpha exposent à des interactions médicamenteuses par addition d’effets
indésirables immunodépresseurs avec augmentation du risque infectieux et de cancers, du
risque de maladie infectieuse invasive en cas de vaccination avec un vaccin vivant atténué
; par addition d’effets indésirables hématologiques ou par diminution de l’effet de certains
médicaments tels que les vaccins de tous types, les anti-infectieux, les médicaments de
l’insuffisance cardiaque. (n° 350 suppl., 20-1-5) (n° 350 suppl., 10-1-1)
● En raison de risques infectieux graves, mieux vaut ne pas associer l’anakinra avec un
anti-TNF alpha. (n° 261, p. 352)
● Le rituximab expose à des interactions médicamenteuses par addition d’effets
indésirables notamment avec des immunodépresseurs et avec des médicaments qui
exposent à des troubles cardiaques ou à des agranulocytoses. (n° 350 suppl., 20-1-11)

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Surdose
● Une surdose en méthotrexate a des conséquences cliniques graves voire mortelles. Les
troubles évocateurs d’une surdose en méthotrexate sont des ulcérations buccales, des
atteintes hématopoïétiques (aplasies médullaires, neutropénies avec cytolyse hépatique)
et hépatiques, des insuffisances rénales, des troubles digestifs, cutanéomuqueux et
pulmonaires. (n° 350 suppl., 20-1-4-2) (n° 336, p. 747)

Surveillance, conditions d’arrêt des traitements

● L’ampleur des effets indésirables des médicaments immunodépresseurs, associés ou
non, justifie de réviser régulièrement la balance bénéfices-risques du traitement avec
chaque patient. (n° 211, p. 766) (n° 256, p. 818-4 sur le site Prescrire)
● Lors d’un traitement par méthotrexate, une surveillance rapprochée du patient permet
d’être rapidement alerté par des signes cliniques évocateurs de surdose. Une surveillance
hématologique, hépatique et rénale est justifiée. Un rythme mensuel, voire hebdomadaire
au cours des trois premiers mois, est souvent préconisé. (n° 283, p. 352) (n° 284, p. 413)
(n° 312, p. 768)
● Le risque infectieux lié aux anti-TNF alpha justifie une surveillance attentive prolongée
pendant le traitement puis jusqu’à plusieurs mois après son arrêt. (n° 290, p. 909)

Situations particulières
● Dans les formes de polyarthrite rhumatoïde agressives, l’association méthotrexate +
étanercept est une option en première ligne, au prix de risques à long terme mal connus.
(n° 350 suppl., 20-1-Introduction) (n° 312, p. 765) (n° 312, p. 767) (n° 312, p. 768) (n° 350
suppl., 20-1-5)
● Chez les hommes, des médicaments immunodépresseurs tels que le méthotrexate, la
sulfasalazine, le cyclophosphamide ou le léflunomide sont susceptibles d’exposer à une
infertilité ou à un risque pour les enfants conçus en cours de traitement. (n° 211, p. 766/767)
● La dose de méthotrexate est à diminuer chez les patients âgés et les patients insuffisants
rénaux. (n° 283, p. 354)

Grossesse et allaitement
● Chez les femmes enceintes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et chez lesquelles le
maintien d’un traitement de fond est nécessaire, il est préférable de recourir, faute de
mieux, à la sulfasalazine ou à la chloroquine. (n° 211, p. 766)
● L’abatacept, l’azathioprine, la ciclosporine, la D-pénicillamine, l’étanercept, l’infliximab,
le léflunomide, le méthotrexate et les sels d’or sont notamment à écarter pendant la
grossesse. (n° 295, p. 333-3 sur le site Prescrire) (n° 191, p. 8) (n° 197, p. 519/520)
(n° 266, p. 757) (n° 216, p. 257-3) (n° 212, p. 819) (n° 211, p. 726) (n°  350 suppl.,
20-1-4-2)

Modalités pratiques
● La prescription, la dispensation ou l’administration d’une prise hebdomadaire de
méthotrexate par voie orale sont des situations à haut risque d’erreur, à l’origine de surdoses
parfois mortelles. Le plus souvent la surdose résulte de la prise quotidienne de la dose
hebdomadaire. Il est de l’intérêt des patients d’organiser précisément la prise hebdomadaire
des comprimés de méthotrexate en définissant le jour de prise, en le précisant sur
l’ordonnance et sur la boîte, avec la tenue d’une fiche de suivi visant à vérifier
l’administration correcte. (n° 283, p. 352/353) (n° 336, p. 747)

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● L’étanercept (en général une injection par semaine) et l’adalimumab (en général une
injection tous les 15 jours) sont administrés en ambulatoire par voie sous-cutanée (n° 283,
p. 338) (n° 312, p. 767)
● L’infliximab est à conserver entre + 2 °C et + 8 °C et ne doit pas être congelé. L’infliximab
est administré en perfusions intraveineuses réalisées à l’hôpital (une perfusion intraveineuse
de 2 heures toutes les 8 semaines). (n° 256, p. 818-2 sur le site Prescrire) (n° 312, p. 768)
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Sources
• “Retards de cicatrisation causés par des médicaments” Rev Prescrire 2012 ; 32 (350) : 911-916.
• “10-1-1. Effets indésirables communs aux immunodépresseurs” Rev Prescrire 2012 ; 32 (350 suppl.
interactions médicamenteuses).
• “20-1. Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde” Rev Prescrire 2012 ; 32 (350 suppl. interactions
médicamenteuses).
• “Fiche P4. Rein et médicaments en bref” Rev Prescrire 2012 ; 32 (350 suppl. interactions médica-
menteuses).
• “Fiche B6. Anémies médicamenteuses en bref” Rev Prescrire 2012 ; 32 (350 suppl. interactions
médicamenteuses).
• “rituximab-Mabthera° en traitement d’entretien dans le lymphome folliculaire. Pas mieux
qu’une surveillance attentive” Rev Prescrire 2011 ; 31 (338) : 895 (version complète sur le site
www.prescrire.org : 5 pages).
• “Méthotrexate hebdomadaire : encore des décès en 2011 en France” Rev Prescrire 2011 ; 31 (336) :
747.
• “abatacept après échec du méthotrexate-Orencia°. Une AMM de consolation” Rev Prescrire 2011 ;
31 (328) : 96.
• “Neutropénies sévères et agranulocytoses d’origine médicamenteuse” Rev Prescrire 2011 ; 31 (328) :
110-115.
• “certolizumab pégol et polyarthrite-Cimzia°. Encore un anti-TNF alpha, sans progrès” Rev Prescrire
2010 ; 30 (321) : 488.
• “golimumab-Simponi°. Rhumatismes inflammatoires : un autre anti-TNF alpha, sans progrès” Rev
Prescrire 2010 ; 30 (317) : 173-174.
• “Abatacept : infections graves” Rev Prescrire 2009 ; 29 (314) : 904.
• “Leflunomide + méthotrexate : risque d’atteintes respiratoires accru” Rev Prescrire 2009 ; 29 (314) :
904.
• “Polyarthrite rhumatoïde : choisir le traitement antirhumatismal. Méthotrexate d’abord” Rev
Prescrire 2009 ; 29 (312) : 764-769 + (317) : II de couv.
• “tocilizumab-Roactemra°. Polyarthrite rhumatoïde : encore un “mab” sans progrès” Rev Prescrire
2009 ; 29 (307) : 334-337.
• “abatacept-Orencia°. Polyarthrite rhumatoïde : après échec des anti-TNF alpha et du rituximab”
Rev Prescrire 2008 ; 28 (295) : 333 (version complète sur le site www.prescrire.org : 4 pages).
• “Anti-TNF alpha : réactivation d’hépatite B” Rev Prescrire 2007 ; 27 (290) : 909.
• “méthotrexate-Méthotrexate Bellon°. Arthrite juvénile idiopathique : l’immunodépresseur de
base” Rev Prescrire 2007 ; 27 (284) : 413.
• “infliximab-Remicade°. Rhumatisme psoriasique : me-too par voie IV, sans plus” Rev Prescrire 2007 ;
27 (283) : 338.
• “Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur” Rev Prescrire 2007 ; 27 (283) : 352-
355.
• “rituximab-Mabthera°. Dans la polyarthrite rhumatoïde : pour quelques patients suivis de près”
Rev Prescrire 2007 ; 27 (282) : 255 (version complète sur le site www.prescrire.org : 4 pages).
• “Psoriasis des adultes : des rémissions, mais pas de traitement curatif” Rev Prescrire 2005 ; 25 (266) :
751-762.
• “Infliximab : hépatites graves et lymphomes (suite)” Rev Prescrire 2005 ; 25 (261) : 352.
• “léflunomide-Arava°. Dans le rhumatisme psoriasique : trop de risques et trop peu d’efficacité”
Rev Prescrire 2005 ; 25 (260) : 254-258.
• “infliximab-Remicade°. Nouvelle indication dans la maladie de Crohn, au long cours : avec
prudence, pour certains malades” Rev Prescrire 2004 ; 24 (256) : 818 (version complète sur le site
www.prescrire.org : 5 pages).
• “anakinra-Kineret°. Peu efficace dans la polyarthrite rhumatoïde” Rev Prescrire 2003 ; 23 (242) :
577 (version complète sur le site www.prescrire.org : 4 pages).

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• “Les traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde” Rev Prescrire 2003 ; 23 (242) : 616-617.
• “Ulcérations cutanées dues au méthotrexate” Rev Prescrire 2002 ; 22 (233) : 751-752.
• “pénicillamine-Trolovol°. Reconnaissance du chélateur de référence dans la maladie de Wilson”
Rev Prescrire 2001 ; 21 (216) : 256-259.
• “infliximab-Remicade° et polyarthrite rhumatoïde. Utile en cas d’échec du méthotrexate” Rev
Prescrire 2000 ; 20 (212) : 817-820.
• “léflunomide-Arava° et polyarthrite rhumatoïde. Ni le mieux toléré, ni le plus efficace des anti-
rhumatismaux d’action lente” Rev Prescrire 2000 ; 20 (211) : 723-727.
• “Les traitements de la polyarthrite rhumatoïde. Des inconnues à long terme” Rev Prescrire 2000 ;
20 (211) : 759-768.
• “Azathioprine : agranulocytose chez un nouveau-né exposé in utero”. In : “Vingtièmes journées
françaises de pharmacovigilance” Rev Prescrire 1999 ; 19 (197) : 519-521.
• “azathioprine et maladies intestinales inflammatoires. Une alternative utile” Rev Prescrire 1999 ;
19 (191) : 6-8.

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