GLYCOPEPTIDES

GLYCOPEPTIDES

Enseignant : F. Van Bambeke

FARM2233 – année 2011-2012

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Un peu d’histoire ….

~ 1950 :
découverte de la vancomycine
dans les boues du Mississipi

~ 1985 :
Usage clinique intensif aux USA
(infections Gram(+) - décontamination digestive
Problème:
¾ toxicité de la vancomycine due à des impuretés
Î amélioration des procédures de purification
~ 1980 :
Découverte de la teicoplanine, une autre molécule naturelle
avec un meilleur profil pharmacocinétique, utilisée uniquement
en Europe
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 Structure chimique
chaîne lipophile

glyco-

peptide cyclique

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Cible pharmacologique: synthèse du peptidoglycan

reticulation

cell wall

cytosol

precursor
synthesis

Van Bambeke et al., Drugs (2004) 64:913-936

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 Glycopeptides: mode d’action

Liaison au D-Ala-D-ala et
prévention de la réticulation
des précurseurs
du peptidoglycan

Van Bambeke et al., Drugs (2004) 64:913-936

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Liaison de la vancomycine au D-Ala-D-Ala

HOHO

O O OH
O
CH3
H2 N
O Cl
HO
H3 C O O

HO
Cl
O O
O H H
N N
N N NH
H H
HN
O O NHCH3
CONH2 O
HOOC

OH
HO OH

Liaison au D-Ala-D-Ala

Arthur et al, Trends Microbiol (1996) 4:401-407

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 Spectre d’activité

• incapacité à traverser la membrane externe des bactéries à Gram-négatif

Æspectre limité aux bactéries à Gram-positif

• Staphylocoques Résistance commence

à se développer,
• Entérocoques surtout aux USA

• Clostridium difficile

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Résistance chez les entérocoques :

modification de la cible
sensible … resistant…

Arthur et al, Trends Microbiol (1996) 4:401-407

1 pont H manque !
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4
 Résistance chez les entérocoques :
voie alternative de synthèse du peptidoglycan

ÔÔÔ
Liaison du
glycopeptide au
depsipeptide

D-Lac, D-Ser

P. Courvalin et al’s work

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Résistance chez les staphylocoques

paroi
épaissie
multiplication
de la cible !

Æ VISA: Vancomycin Intermediate Staphylococcus Aureus

Hiramatsu Lancet ID (2001) 1:147-155
Cui et al J Clin Microbiol (2003) 41:5-14
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 Résistance chez les staphylocoques

Æ VRSA: Vancomycin Resistant Staphylococcus Aureus

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Résistance chez les staphylocoques

Résistant à quasi
tous les antibiotiques
d’usage courant !

Que faire ?

Tenover et al AAC (2004) 48:275-80

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 Pharmacocinétique des glycopeptides

• Absorption nulle par voie orale

Æ Voie intraveineuse
Æ Voie orale pour une action locale dans le tube digestif

• Distribution rapide dans les tissus

pénétration dans le SNC Limitation
pour l’usage
faible pour la vancomycine
dans les méningites
insuffisante pour la teicoplanine

• Elimination rénale
t 1/2 longue pour la teicoplanine (liaison aux protéines)

Rein: cible de la toxicité

Ajustement de dose en cas d’IR

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Pharmacocinétique des glycopeptides

paramètre VAN TEC

Dosage
15 6
(mg/kg)
Cmax
20-50 43
(mg/L)
Cmin 5-12 5
(mg/L) (12 h) (24 h)
AUC
260 600
(mg.h/L)

(%) liaison prot. 55 88-94

2-4 (β) 10 (β)

T ½ (h)
3-9 (γ) 168 (γ)

Harding & Sorgel (2000) J. Chemother. 12:15-20

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 Indications cliniques
Antibiotiques réservés au milieu hospitalier

Voie orale: décontamination digestive

colite à Clostridium difficile

Voie intraveineuse: infections sévères à staphylocoques résistants

aux autres antibiotiques (MRSA)
• endocardites, septicémies
• infections de l’os et des tissus mous
• méningites (vanco)

Restriction stricte de l’usage pour éviter d’en arriver à la situation aux USA

Bonten et al, Lancet ID (2001) 1:314-325

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Effets secondaires

• phlébite au site d’injection

• syndrôme de l’homme rouge (hypotension, libération d’histamine)

Æ injection lente

• toxicité rénale et auditive

Æ éviter les associations avec d’autres médicaments oto- ou néphro-toxiques

(aminoglycosides)

Æ monotoring des taux sériques

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