MINI-PROJET

ACTIVITES PRATIQUES DE CHIMIE

Théme : Industrie pharmaceutique

Présenté par :

Molka Khoualdi

Licence en chimie des materiaux

Encadrante:Mme Abir Haloui

Titre

Fabrication des comprimés(Clamoxyl)

Entreprise :Adwya
 Sommaire :

I. Introduction
II. Presentation de la sociéte Adwya
1/Generalités
2/Composition des comprimés Clamoxyl
III. Processus de fabrication
1/Contrôle de qualité
IV. Conclusion
V. Bibliographie
 I. /Introduction

L’industrie chimique contemporaine est extremement diversifié; elle est à la base de la synthése de
nombreux produits et intervient dans des domaines trés larges.Il est difficile d’imaginer ce qu’il serait la
cosmétique, agroalimentaire et le pharmaceutique sans la chimie .

Grâce à un travail unique , le secteur joue un rôle important en aidant les chercheurs à mettre de nouveaux
médicamments à la disposition des patients. L'industrie pharmaceutique produit des médicaments. C'est un
sous-secteur de la chimie. Avec l´emergence des produits sur le marché. Le secteur sanitaire a toujours
occupé une place privilégiée dans la politique économique et sociale de la Tunisie, illustrant l’intérêt accordé
à la protection de l’individu et de la famille.

L´industrie pharmaceutique utilise des agents biologiques (comme les bactéries et les virus) dans de
nombreuses applications spéciales, telles que la production de vaccins, les processus de fermentation, la
préparation de dérivés sanguins et la biotechnologie. Les produits chimiques de base sont des principes
actifs: substances ayant un pouvoir thérapeutique, ou encore des médicaments ne pouvant être délivrés que
sur ordonnance. .[1]
Au cours de ce projet il y a eut recours à la présentation de l´entreprise ,des generalités ,composition
chimique du clamoxyl .De plus ,le processus de fabrication qui consiste a des étapes indispensables pour
l´obtention du medicamment accompagnés du contrôle de la qualité ,etudiés lors de ma visite effectuée à la
sociéte Adwya.

II. Présentation de la sociéte Adwya:

Adwya est une société spécialisée dans la production de produits pharmaceutiques à usage médical . Située
à la marsa .C'est l'une des plus grandes sociétés pharmaceutiques privées de Tunisie qui a été créée en 1983
par Moncef El Materi et Tahar El Materi . La gamme de produits d'Adwya couvre plusieurs disciplines
médicales, notamment la cardiologie , la dermatologie , la neuropsychiatrie et l'urologie . [2]

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1/Generalités:

a/Qu´est ce q´un médicamment ?

La plupart d’entre nous avons déjà pris un médicament pour traiter un symptôme, empêcher l’aggravation
d’une affection ou prévenir une maladie. Les médicaments contiennent des principes actifs. Ils ont des effets
bénéfiques mais aussi, parfois, des effets indésirables. Le traitement est adapté lorsqu’il apporte plus de
bénéfice au patient que de risque : c’est ce que l’on appelle la balance bénéfice-risque.

b/Définition des antibiotiques :

Les antibiotiques sont des substances chimiques élaborées par des micro- organismes capables d'inhiber la
multiplication (action bactériostatique) ou de tuer (action bactéricide) d'autres micro-organismes.
L'antibiotique est défini par son spectre qui correspond à l'ensemble des bactéries sensibles à
l'antibiotique.Le choix relève parfois d'un raisonnement probabiliste lorsque la situation clinique permet de
présumer du diagnostic et exige une antibiothérapie immédiate en raison du risque évolutif. Ce choix repose
alors sur la notion de la fréquence des germes les plus souvent responsables du tableau clinique observé et de
leur sensibilité usuelle aux différents agents anti-bactériens.

c/Définition d'amoxicilline:

L'amoxicilline est un antibiotique β-lactamine bactéricide de la famille des aminopénicillines indiqué dans le
traitement des infections bactériennes à germes sensibles. L'amoxicilline est l'antibiotique le plus
couramment utilisé, notamment chez les enfants, car elle présente une bonne absorption par voie orale, un
spectre d'action antimicrobien large et un coût faible. Elle fait partie de la liste des médicaments essentiels de
l'Organisation mondiale de la santé .[ 3]

2/Composition du Clamoxyl :
a/Définition d´excipient :

L'excipient a pour fonction d'améliorer l'aspect ou le goût, d'assurer la conservation, de faciliter la mise en
forme et l'administration du médicament. Il sert aussi à acheminer le principe actif vers son site d'action et à
contrôler son absorption par l'organisme.

Figure1:Clamoxyl comprimés

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 b/Mécanisme d’action:

L’amoxicilline est une pénicilline semi-synthétique (antibiotique de la famille des bêta-lactamines), qui
inhibe la synthése des bactéries en détruisant la paroi bacterienne.

c/Les constituants du Clamoxyl :

1/Excipients:-Aspartam (E951)-Arôme menthe-Stéarate de magnésium

- plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines de liaison aux pénicillines ou PLP) de la voie de
biosynthèse des bactéries. L’inhibition de la synthèse conduit à une fragilisation de la paroi cellulaire,
souvent suivie par la lyse et la mort cellulaires

2/Formules chimiques :

figure2:amoxicilline: C16H19N3O5S . figure3:AspartamE951: C14 H18 N2 O5

Figure4: stéarate de magnésium: Mg2(C18H35O2 ) Figure5:ErythrosineE127 :C20 H6 I4 Na2 O9

3/Composition de l ´enveloppe de la gellule:

-Les colorants des gellules sont: érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde de
fer jaune (E172).

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- Gélatine: Les capsules ne se dissolvent et ne diffusent les principes actifs que dans l'appareil digestif. La
fine enveloppe de gélatine facilite l'administration par voie orale et masque aussi le goût ou l'odeur
désagréable de certains ingrédients.

-Encre d'impression : gommes laques (E904), dioxyde de titane (E171).

4/Posologie:
Clamoxyl est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte et l'enfant : Sinusite
bactérienne aiguë Otite moyenne aiguë Angine/pharyngite documentée à streptocoque.

Spectres cibles du medicamment :

Type Spectre

Pénicilline (naturelle) - Streptocoques (B-hémolytique et

viridans)
Ampicilline/Amoxilline
(aminopenicillines) - Entérocoque - Pneumocoque

- Méningocoque - Listéria –
Pasteurella

- Quelques Entérobactéries

- Anaérobes

Effets secondaires : Allergie (le plus fréquent et allergie croisée avec les autres B-Lactames) Diarrhée/
Convulsion…[4 ]

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III. Processus de fabrication :

Lors de la fabrication, les médicaments suivent un cycle industriel qui les fait passer des matieres premiéres
au produit . La fabrication des comprimés est divisée en quelque étapes spécifique :

1/ La pesée : La pesée et la répartition des solides et des liquides sont des opérations très courantes dans
l’ensemble de l’industrie pharmaceutique. Généralement, l es solides sont répartis par prélèvement à la main,
et les liquides par versement (gravité) ou pompage (pompe à vide ou pompe à piston). Ces opérations sont
souvent effectuées dans un atelier de stockage lors de la fabrication de produits chimiques de base ou dans
une pharmacie lors de la mise en forme pharmaceutique.

Les composants du médicament sont pesés, c'est à dire que l'on

dose la quantité qui sera présente dans le médicament. La précision
de ce dosage à une importance plus ou moins grande en fonction
du produit, néanmoins il est important de les respecter le plus
possible.Selon le type de la poudre utilisée et le type de la
compression choisie on entame l’étape de granulation, pour la
compression directe qui reste rarement utilisée ne nécessite pas une
granulation par contre pour la compression indirecte il est
nécessaire de faire une granulation avant la procédure.

figure 6 :Salle de pesée

2/La granulation:

La granulation est une Opération de transformation de poudre en agrégat, Poudre pulvérulente qui donne de
grosses particules en agglomérats soit arrondis ou allongés. Il existe deux types de granulation pour les
fabricants de produits pharmaceutique, une par voie humide et une par voie sèche. La granulation par voie
sèche consiste à créer des liaisons entre les particules solides par simple agglomération mécanique des
poudres par compression d’un mélange de poudre (compactage ou briquetage). La granulation par voie
humide entre particule est réalisée par agglutination à l’aide d’un liquide de mouillage, suivie d’un séchage
en suivant ces étapes :Mélange des matières premières : cette étape a pour but de répartir le principe actif et
les excipients d’une façon homogène.

La granulation consiste aux étapes suivantes:

- Mouillage et mélange des poudres : créer des liaisons entre les particules,qui doivent etre fortes pour que
l’ensemble supporte l’opération de granulation proprement dite.

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- Répartition sur plateaux des granulés humides qui ont atteint la structure granuleuse .

- Séchage en étuve : cette étape permet de diminuer le taux d’humidité à une valeur adaptée pour éviter la
dégradation du principe actif et permettre la mise en forme. Un taux minimal d’humidité est cependant
nécessaire pour conserver les propriétés physiques de compressibilité.

- Calibrage : permet d’obtenir une bonne répartition granulométrique par passage à travers une grille
calibrée. Ces étapes sont réalisées dans des appareils différents, on parle alors de procédés polyphasique ou
sont réalisées dans un seul et même appareil appelé MGS (mélangeur granulateur sécheur).

Figure 6:Salle de granulation

Dans l’industrie pharmaceutique, la granulation humide est l’une des techniques de choix pour obtenir ce
granulé aux propriétés bien spécifiques. Elle fait partie des techniques les plus utilisées pour la fabrication
des comprimés. La granulation va provoquer l’apparition des liaisons entre les particules, Ces liaisons
peuvent contribuer à l’obtention et au maintien de l’homogénéité du mélange pendant toute la durée de la
compression. Lors de la fabrication des comprimés cette caractéristique favorisera le respect des
spécifications relatives à la teneur en principe actif.

- Le mélange :

Le mélange des solides divisés (poudres, milieux granulaires) est une opération clé dans les domaines
industriels pharmaceutique, le but du mélange est d’obtenir une homogénéité du produit final à partir des
différents composés initiaux. Quel que soit le prélèvement, on doit pouvoir retrouver le même pourcentage
des constituants initiaux en tout point du mélange, il est en effet la première responsable de l’atteinte des
spécifications et propriétés d’usage des produits formulés. 29 Les mélanges pharmaceutiques peuvent être
comprimés par granulation par voie humide, par compression directe ou par briquetage afin d’obtenir les
propriétés physiques désirées avant d’être mis sous leur forme finale.

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3/La compression :

est une opération qui permet la mise en forme de poudres en comprimés. La compression est un processus
dynamique irréversible complexe, au cours duquel la densité et la résistance du compact augmentent alors
que son volume et sa porosité diminuent. La compression qui conduira à la forme "comprimés", se fait sur
des grains : agglomérats de poudre, constituée du mélange du ou des principes actifs et des excipients
nécessaires. On a principalement deux types de compression :

a/ Compression directe :

C'est la méthode la plus simple mais rarement réalisable car les principes actifs doivent présenter une
aptitude particulière à la compression. Pour que la mise en forme des particules puisse se faire par
compression directe, il est nécessaire d’avoir une connaissance approfondie des propriétés physiques et
mécaniques des matières premières.

b/ Compression indirecte :

Quelque soit le type de machine utilisée, la compression suit toujours quatre étapes successives :

1/ L’alimentation ou remplissage : Le sabot d’alimentation se place au dessus des chambres de compression

vides (délimitées par la matrice et les poinçons, inférieur et supérieur), qui se remplissent de grains par
gravité.

2/ L’arasage : Le sabot se retire ensuite (il recule pour reprendre sa position initiale) en arasant le contenu
des chambres de compression.

3/La compression : Le poinçon supérieur tombe violemment sur le contenu de la chambre de compression,
comprimant les grains.

4/L’éjection : Le poinçon supérieur remonte ensuite dans sa position initiale, puis le poinçon inférieur
remonte pour amener le comprimé ainsi formé à la surface de la matrice.

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Figure 7: cycle de production pharmaceutique

4/ Le pelliculage :

Le pelliculage est une opération fondamentale qui consiste à recouvrir d’une ou plusieurs couches un
comprimé afin de lui conférer des propriétés esthétiques ou fonctionnelles. Le procédé de pelliculage
nécessite un savoir-faire important dû aux nombreux facteurs qui impactent sur le procédé. La maîtrise de la
formulation et des paramètres du procédé est capitale et fait une partie intégrante de notre expertise. On
distingue plusieurs intérêts au pelliculage :

* Ajouter de la coloration pour faciliter l’observance d’un traitement.

* produit Faciliter la prise de médicament .

* Masquer les caractéristiques intrinsèques du principe actif (goût, couleur, odeur).

* Protéger les noyaux des agressions extérieures par une barrière physique.

Figure8 :Salle depelliculage

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5/Le Conditionnement :

C’est un ensemble d’opérations comprenant le remplissage et l’étiquetage que doit subir un produit avant de
devenir un produit fini ou médicament c’est un ensemble d’articles entourant la forme pharmaceutique
depuis sa fabrication jusqu’à son utilisation (emballage).

Un conditionnement est dit primaire lorsqu’il est destiné à être en contact direct avec le médicament ,
secondaire lorsqu’il est destiné à protéger le conditionnement primaire et qu’il ne se trouve pas en contact
direct avec le médicament (emballage primaire), qui est directement en contact avec le médicament, résulte
de longs mois d’essais de stabilité dans différentes conditions de température et d’humidité relative, y
compris en temps réel.

Le conditionnement secondaire qui le protège et sur lequel figure les renseignements obligatoires. Le
conditionnement doit protéger le médicament et doit faciliter sa distribution et son administration. Il doit être
sécurisant et il doit porter un étiquetage conforme à la réglementation en vigueur [ 5].

Les rôles de conditionnement :

-Rôle de protection : Protéger le médicament jusqu’au moment de l’utilisation contre : Les agressions
extérieures : Humidité, lumière, air/ Contaminations biologiques./ Dommages physiques/ Contrefaçons

-Rôle fonctionnel : Faciliter l’emploi : Augmenter la sécurité de son utilisation : Conditionnement à sécurité
enfant.

-Rôle d’identification et d’information : Etiquetage : nom commercial, dosage, voie d’administration,

numéro de lot.Notice : indications, effets indésirables, mode d’emploi, précautions à prendre.

Le conditionnement est donc la résultante d’une bonne adéquation entre les matériaux (articles ou
emballages pharmaceutiques) dans les spécifications, et parmi d’autres facteurs un équipement en bonne
condition d’utilisation.

6/Le contrôle de la qualité :

a/Définition :

Le contrôle qualité des médicaments est un ensemble des mesures qui permet de savoir si les médicaments
fabriqués ou vendus par une entreprise sont conformes aux exigences du marché . Le contrôle de la qualité
concerne l’échantillonnage, l’établissement de spécifications et l’analyse, l’action de libération, ainsi que
l’organisation. Le contrôle de qualité est référencié à la pharmacopée et les bonnes pratiques de laboratoire..

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 il est important pour les comprimés de vérifier que les propriétés physiques et mécaniques des matières
. premières répondent aux exigences fixées par la réglementation de la pharmacopée européenne .

b/ Identification de l´amoxcilline par HPLC:

1/Reactifs :

-méthanol pour HPLC .

-Solution tampon au dihydrogenophosphate de sodium (0,02M) à ph égal à 4 ajusté avec une solution d´acide
phosphorique à 10%

2/Conditions operatoires :

-phase mobile: 5V methanol /95V tampon phosphate (0.02M ) à ph égal à 4.

-Colonne phase C18- longueur 25cm- diametre interne 4 mm- temperature 20ºC- diamètre particule 10 µm

-Débit 2ml/min

L´identification est realisée lors du dosage par chromatographie liquide à haute performance issue de la
préparation des échantillons et des solution temoins .Le temps de rétention du pic de l´essai doit etre le meme
que celui du pic du temoin injecté dans les mêmes conditions .

Comme le montre la figure 9 ci contre:

Figure 9 : chromatogramme temoin Figure 10 :Appareil HPLC

3/Mode operatoire :

*Préparation des témoins:

-Pesez deux prise d´essai de la substance de reference et introduisez chacune dans une fiole jaugée de
200ml .

-Dispersez dans 180 ml d´eau .

-Dissolvez par agitation magnetique pendant une heure .

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 -Ajustez le volume à 200 ml avec de l´eau et homogeneisez.

-Filtere à travers un filtre fd´ester de cellulose de 0,45 µm avant d´injecter.

-Injecter les temoins et effectuez le test du systeme .

Le temps de retention est de 4,5 minutes environ selon les conditions operatoires .

* Preparation des echantillons :

Le dosage du principe actif se faiortjn sur deux prises d´essai d´un broyat bissu de 15 comprimes

-Pesez deux prises d´essai du broyat environ 1,250 mg et introduisez chacune dans une fiole jaugée de
1000ml .

-Dispersez dans une fiole jaugée de 900 ml d´eau .

-Dissolvez par agitation magnetique pendant une heure .

-Ajustez le volume à 1000 ml avec de l´eau et homogeneisez.

-Filtere à travers un filtre fd´ester de cellulose de 0,45 µm avant d´injecter.

Le pourcentage en amoxicilline est donnée par la formule suivante :

𝑆𝐸 𝑃𝑒𝑇 𝑇𝑠𝑡𝑑 𝑉𝐸 .
Teneur%= × × × × 100
𝑃𝑒𝐸 𝑆𝑇 100 𝑉𝑇

SE :surface du pic echantillon /ST:surface du pic temoin /Tstd :titre de la substance reference

PeT :prise d´essai temoin /PeE :prise essai echantillon /VE :volume echantillon

VT:volume temoin

c/Determination du Teneur en eau :

Teneur en eau par Karl Fischer : Un titreur Karl Fisher est utilisé pour la détermination de la teneur en eau du
principe actif basé sur l’oxydation du dioxyde de soufre par l’iode dans une solution d’hydroxyde de
méthane

Le teneur est determinée a partir de deux prises d´ essai d ´un broyat de 15 comprimes prelevées au debut
suite et fin de la production.,effectuer chaque determination sur une prise d essai entre 0,100 g et 0,15g ,.

Le temps d ´agitation est de 120 secondes et la teneur en eau ne doit pas etre superieur à 14%.

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 Figure 11: Appareil de mesure de teneur en eau Karl Fischer

d/Dosage des produits de degradation :

1/Principe :

Ce dosage est realise par potentiometrie a l aide d une solution titree de nitrate mercurique et le resultat est
exprime en acide penicilloique qui est le produit de degradation de l´ amoxicilline

2/Appareillage :

Potentiomètre Metler Toledo équipé d´une electrode combinée .

3/Reactifs :

Chlorure de soduim (contient au minimum 99,95% de Nacl)./solution tampon borate ph=9.

Solution de nitrate mercurique (0,02M) /Anydride acetique R/Solution tampon acetate à ph=4,6.

4/Mode operatoire :

-Raccordez le titrateur avec une burette remplie avec la solution nitrate mercurique 0,02M.

-Pesez une masse de 0,0022 mg de chlorure de sodium desseché et le dissoudre dans 50ml d´eau.

-Titrez chacune par la solution de nitrate mercurique .

la moyenne des resultats doit etre comprise entre 0,018 M et 0,022M .

La molarité recherchée de la solution de nitrate mercurique est donnée par la formule suivante :

1000×𝑃𝑒 𝑇
M= ×
58,44×2×𝑉𝑒𝑞 100

Pe: prise d ´essai de chlorure de sodium desseché en g.

Veq :volume a l´ equilibre en ml de la solution de nitrate mercurique .

58,44 :masse moleculaire du chlorure de sodium ./T : pureté du chlorure de sodium en %.

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IV. Conclusion

Formuler un produit pharmaceutique, c’est associer un certain nombre de composants (un ou plusieurs
principes actifs et des excipients), avec l’objectif d’obtenir une forme pharmaceutique adaptée à la voie
d’administration choisie pour traiter les patients . La fabrication des produits pharmaceutiques sous forme
de comprimés nécessite un certain nombre d’opérations et un endroit bien précis : l’industrie
pharmaceutique est l’endroit adapté pour la fabrication pharmaceutique, Le processus de fabrication des
comprimés comprend quatre étapes principales : la granulation, la compression, le pelliculage et le
conditionnement. Toutes les étapes doivent être réalisées dans des conditions d'hygiène et de sécurité
étroitement contrôlées. Un médicament est un produit pas comme les autres dont sa composition possède
des propriétés curatives et préventives à l’égard des maladies, il doit répondre à cinq exigences
fondamentales : qualité, efficacité, pureté, identité et sûreté ; Il ne peut être mis en circulation qu’à l’issue
de l’assurance et de contrôle de la qualité portant sur toute la chaine de production .

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V. Bibliographie:

[1] https://www.processindustries.fr

[2 ] https://en.wikipedia.org

[3] https://www.vidal.fr

[4] //www.vidal.fr

[5] https://fac.umc.edu.dz

[6] https://www.ilocis.fr

[7] Technique de controle physico-chimiques /Clamoxyl dispersible 1g /laboratoire ß societe Adwya.

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