Bioéquivalence des médicaments

génériques
Règles générales

Deux médicaments sont équivalents d'un point de vue thérapeutique lorsqu'ils sont
bioéquivalents : cela signifie que la mesure dans laquelle et la vitesse à laquelle le
médicament sous sa forme active atteint la circulation générale après administration d’une
même dose sont suffisamment similaires pour conclure à une efficacité et une sécurité
identiques.

La bioéquivalence est démontrée sur la base des courbes de concentrations plasmatiques en

fonction du temps, où l’on compare le taux et la vitesse d'absorption de la/des substance(s)
active(s) du médicament testé et du médicament de référence chez un certain nombre de sujets
sains. On utilise pour cela les paramètres pharmacocinétiques suivants :

 la surface sous la courbe de concentration plasmatique de la substance active en

fonction du temps (AUC), paramètre mesurant le taux d’absorption ;
 la concentration plasmatique maximale de la substance active (C ), max

 le moment où la concentration plasmatique maximale est observée (T ), paramètre

max

mesurant la vitesse d’absorption de la substance active.

L'évaluation de ces données est effectuée au moyen de méthodes statistiques scientifiquement
acceptées. Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments sont
comparées et  les intervalles de confiance à 90 % sont calculés. La bioéquivalence est prouvée
si les intervalles de confiance de ces paramètres cinétiques se situent dans une fourchette de
80 à 125 %.

En pratique, dans la grande majorité des cas, la bioéquivalence entre deux produits ne pourra
être prouvée que si les valeurs moyennes pour l’AUC et le C  présentent un écart de moins de
max

5 % entre le produit test et le produit de référence. En effet, en raison de la variabilité de la

biodisponibilité inhérente à chaque produit et au patient lui-même, des différences de valeurs
moyennes de plus de 5 % risquent de donner des intervalles de confiance débordant de la
fourchette de 80 à 125 %.

Pour certaines substances actives et certaines formes pharmaceutiques, la bioéquivalence et

par conséquent l'équivalence thérapeutique peut être admise entre le médicament testé et le
médicament de référence sans devoir effectuer une étude de bioéquivalence in vivo ; cela peut
se faire, par exemple, sur la base des données in vitro.

Cas particuliers

Beaucoup de questions se posent au sujet de la bioéquivalence des médicaments à marge

thérapeutique étroite et de l’équivalence thérapeutique des différents sels d’une même
substance active.

 Médicaments à marge thérapeutique étroite

Pour certains médicaments, des différences de dose ou de concentrations relativement légères
peuvent entraîner des échecs thérapeutiques et/ou des effets indésirables graves. Ces
médicaments sont appelés médicaments à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que la
différence entre la dose toxique et la dose thérapeutique est faible. La plupart de ces
médicaments nécessitent un monitoring, c’est-à-dire un suivi de la concentration sanguine
afin de contrôler et d’individualiser le traitement du patient. 

Les médicaments à marge thérapeutique étroite se retrouvent principalement dans les classes
thérapeutiques suivantes : 

- antiarythmiques ;

- antiépileptiques ;

- anticoagulants oraux ;

- digitaliques ;

- immunosupresseurs ;

- théophylline et dérivés.

Quand il s’agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, une légère différence dans la
quantité disponible dans l’organisme peut avoir des conséquences plus graves que pour
d’autres médicaments. Il faut donc obtenir des garanties strictes quant à leur bioéquivalence
lorsqu’on compare un médicament générique à un médicament original.

Les experts évaluent les médicaments à marge thérapeutique étroite, originaux et génériques,
en appliquant des critères adaptés, stricts et rigoureux, garantissant une efficacité, une sécurité
et une qualité équivalentes à celles des autres médicaments.

Par exemple, l’évaluation statistique des différents paramètres pharmacocinétiques utilisés en

bioéquivalence peut être plus sévère pour ces médicaments, grâce à l’utilisation de valeurs
limites encore plus étroites. La fourchette stricte de 80 à 125 % utilisée habituellement est,
dans certains cas, resserrée à 90-111 %.

Même si la bioéquivalence entre deux médicaments est démontrée, il est recommandé au

médecin de prendre certaines mesures de précaution lors d’un éventuel passage (switching
thérapeutique) d’un médicament à marge thérapeutique étroite à un autre médicament
contenant la même substance active. Ce changement nécessite un suivi plus rapproché durant
la période de transition, avec une éventuelle adaptation de la dose.

Cependant, de manière générale, le « switching thérapeutique » entre des médicaments dont

les substances actives n’offrent qu’une marge thérapeutique étroite est déconseillé (que ce soit
d’un générique à un original, d’un original à un original, d’un générique à un générique, ou
d’un original à un générique) parce que de petites fluctuations de concentrations plasmatiques
peuvent mener à des différences en termes d’efficacité et de sécurité.

 Différents sels d'une même substance active

Beaucoup de substances actives existent sous différentes formes de sels, par exemple
chlorhydrate de morphine et sulfate de morphine. La question se pose de savoir dans quelle
mesure ces sels diffèrent entre eux en ce qui concerne leur absorption, distribution et
élimination dans/par l’organisme.

Généralement, la solubilité, la stabilité et la toxicité des différents sels d’une même substance
active sont similaires. Dans de rares cas seulement, des différences ont été observées (par
exemple au niveau de la solubilité et de la vitesse d’absorption des sels de propoxyphène, au
niveau de la stabilité des sels de pilocarpine, de lincomycine ou de pénicilline G ou au niveau
de la tolérance locale des sels d’alprénolol). En général, la différence de sel n’influence donc
pas le comportement du médicament dans l’organisme et n’en modifie pas l’efficacité.

Lors de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM), les experts
évaluent les médicaments en tenant compte du sel proposé et en s’assurant de l’efficacité, de
la sécurité et de la qualité des différents sels d’une même substance active.

L’équivalence thérapeutique entre deux médicaments qui contiennent des sels différents d’une
même substance active est démontrée par la réalisation d’une étude de bioéquivalence.
Cependant, conclure à l’équivalence thérapeutique entre deux sels ne suffit pas puisque ces
sels doivent non seulement avoir la même efficacité mais également le même profil de
sécurité. Une évaluation toxicologique est donc nécessaire, en complément à l’étude de
bioéquivalence.