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osseuse (les cellules de la moelle produisent les cellules sanguines, d'où le terme parfois utilisé
de cancer du sang), faisant partie des hémopathies malignes.
Les leucémies sont à distinguer des lymphomes qui se développent à partir d'un organe
lymphoïde secondaire. Dans certains cas, néanmoins, la distinction est purement nosologique :
une leucémie aiguë lymphoblastique et un lymphome lymphoblastique avec envahissement
médullaire ne sont pas différenciables, et se traitent de la même façon. Au XIXe siècle, ce terme
ne désignait qu'une seule maladie, mortelle. Le sang extrait des patients atteints par une
leucémie était d'aspect blanchâtre, du fait de l'augmentation du nombre de globules blancs, d'où
le nom de leucose. On distingue aujourd'hui de nombreux types de leucémies, qui demandent
chacune un traitement spécifique.
En 1847, Rudolf Virchow, un médecin histologiste allemand, fut l'un des premiers à décrire la
leucémie. Cette maladie débute dans la moelle osseuse. Les cellules leucémiques se
comportent de manière anormale en raison d'une modification de leur génome avec une
accumulation, au niveau de leur ADN, de mutations acquises qui permettent la transformation de
la cellule.
Les cellules souches de la moelle osseuse produisent quotidiennement des milliards de globules
rouges, de globules blancs et de plaquettes. La leucémie est caractérisée par une prolifération
anormale et excessive de précurseurs des globules blancs, bloqués à un stade de
différenciation, qui finit par envahir complètement la moelle osseuse puis le sang. S'installe alors
un tableau d'insuffisance médullaire, avec production insuffisante de globules rouges (source
d'anémie), de globules blancs normaux, polynucléaires principalement (neutropénie, source
d'infections graves) et de plaquettes (thrombopénie, source d'hémorragies provoquées ou
spontanées).
Les cellules leucémiques peuvent également envahir d'autres organes comme les ganglions
lymphatiques, la rate, le foie, les testicules ou le système nerveux central.
Certains hématologues avancent l'idée que les progrès en matière de leucémie se font plus
rapidement que pour les autres cancers, grâce à la facilité d'accès aux cellules sanguines (par
une prise de sang), accélérant ainsi la recherche.
● fièvre qui peut être inflammatoire (fièvre spécifique) ou en rapport avec une infection
favorisée par la neutropénie ;
● baisse du nombre de globules blancs et en particulier des polynucléaires
neutrophiles (neutropénie), à l'origine d'infections graves à répétition, comme une
angine grave, une pneumonie, une septicémie… ; dans certaines formes de
leucémie il peut y avoir une augmentation très importante du nombre de globules
blancs (on parle de formes hyper-leucocytaires si les globules blancs dépassent 100
000/mm3) du fait du passage des cellules leucémiques dans le sang : la proportion
de blastes au sein des globules blancs est alors supérieure à 90 % ;
● baisse des plaquettes (thrombopénie) responsable de manifestations hémorragiques
: hémorragies des gencives, des muqueuses, des tissus sous-cutanés… Ce risque
hémorragique est surtout important si les plaquettes sont inférieures à 20 000/mm3.
Le risque hémorragique peut être très augmenté en cas de complications de
l'hémostase associées au processus leucémique : coagulation intra-vasculaire
disséminée (CIVD) ou fibrinolyse ;
● diminution du nombre de globules rouges, entraînant une anémie, accompagnée de
pâleur et de palpitation ;
● les blastes (précurseurs des globules blancs) envahissent les os (douleurs osseuses
de rythme inflammatoire) et certains organes comme les ganglions (présence
d'adénopathies), le foie (hépatomégalie), la rate (splénomégalie), les testicules, le
système nerveux (atteinte des paires crâniennes, paralysie faciale en premier lieu,
syndrome méningé, céphalées, troubles de conscience) ou la peau, entraînant
l'apparition de leucémides (localisations spécifiques).
● douleur articulaire, pouvant se transformer en luxation articulaire, souvent une
luxation temporo-mandibulaire ou une luxation acromio-claviculaire
● Au niveau des analyses de laboratoire : présence de blastes au frottis sanguin
(cellules présentant souvent un grand noyau avec peu de cytoplasme et présence de
nucléoles. Dans la forme myéloïde, il peut y avoir présence de corps d'Auer.
La leucémie chronique, ici les cellules cancéreuses sont plus matures, bien que toujours
anormales. L'évolution peut se faire sur des mois à des années. Les cellules tumorales sont
créées en plus grand nombre que la normale mais la tolérance clinique est initialement bonne.
Les leucémies chroniques se voient principalement chez les personnes âgées. Le traitement de
ce type de leucémie est le plus souvent moins urgent, voire peut n'être débuté qu'après une
phase d'observation.
Ce sont des leucocytes (globules blancs) dont le développement s'est bloqué à un stade
immature ; ces blastes sont donc dans l'incapacité de protéger le sujet contre les corps
étrangers, ce que font toutes les cellules normales de notre système immunitaire. En l'absence
de traitements, les blastes vont proliférer, envahir la moelle osseuse, et tous les autres organes.
C'est une maladie rare (moins de 300 nouveaux cas par an en France1) dont les causes sont
encore inconnues. Elle n'est pas contagieuse, ni transmissible et ni héréditaire. Elle peut survenir
à tout âge, chez le nourrisson comme chez la personne âgée, avec de fréquentes périodes de
rémission chez l'enfant2.
● fatigue ;
● anémie ;
● perte de poids et d'appétit ;
● essoufflement ;
● palpitations ;
● douleurs osseuses ;
● augmentation du poids et de la taille de la rate1 ;
● gonflement des ganglions (les ganglions étant le lieu de réunion des lymphocytes en
vue de la purification de la lymphe avant son retour dans le sang, ils se remplissent
de lymphoblastes et gonflent) ;
● extrémité chaudes (oreilles, pieds, etc.).
Des symptômes dus au manque de lymphocytes viables peuvent également apparaître :
Elles sont encore inconnues. Aucune cause environnementale certaine n'a été identifiée et,
selon les données disponibles, la cause n'est pas non plus directement infectieuse (au contraire,
les maladies bénignes de l'enfant semblent le protéger des leucémies4).
Les malades sont soignés par chimiothérapie et parfois par greffe de cellules souches
hématopoïétiques (allogreffe5).
Les cellules Jurkat sont fréquemment utilisées comme modèle en recherche scientifique pour ce
type de leucémie6. Un traitement basé sur le Transfert adoptif de cellules s'est avéré à ce jour
comme la méthode obtenant le taux de guérison le plus durable7,8,9.
En août 2017, le premier traitement à base de CAR a été approuvé par la FDA américaine10
pour le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques chez l'enfant et les jeunes adultes11.
Lors des essais cliniques, 79 % des patients traités avaient survécu 12 mois après traitement. Le
coût du traitement appelé Kymriah et produit par Novartis s'élève à 475 000 dollars américains et
n'est facturé qu'en cas de réussite du traitement11.
Erytech Pharma réalise des études cliniques concernant l'encapsulation de l'Asparaginase dans
des globules rouges pour traiter la maladie.
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie cancéreuse du sang (leucémie),
caractérisée par la prolifération de lymphocytes ce qui la place dans la catégorie des
hémopathies lymphoïdes chroniques. Il s'agit de la leucémie la plus fréquente, touchant de façon
préférentielle les personnes âgées de plus de 50 ans. En dehors de quelques cas familiaux, on
ne connaît pas de facteurs favorisant le déclenchement de la maladie qu'ils soient
environnementaux, génétiques ou infectieux. Cette affection est incurable à ce jour, mais le
pronostic est extrêmement variable d'un malade à l'autre. Pour 60 % des patients il n'est pas
nécessaire de commencer un traitement lors du diagnostic initial de la maladie compte tenu de
sa lente évolutivité.
Les premières recherches sur les leucémies datent du XIXe siècle. La leucémie lymphoïde a été
individualisée grâce aux colorations cytologiques d'Ehrlich au sein des leucémies chroniques
vers 18801.
La leucémie lymphoïde chronique est définie par la prolifération monoclonale d'une population
mature de lymphocytes B (il peut s'agir de lymphocytes de type T dans 5 % des cas) ; ces
lymphocytes vont envahir progressivement le sang, les organes lymphoïdes et la moelle
osseuse2.
L'hypothèse d'une apoptose réduite (mort cellulaire programmée) a été évoquée comme
possible cause de la prolifération de lymphocytes matures : l'expression de certains gènes en
rapport avec l'inhibition de l'apoptose semble être augmentée dans certains cas6.
Elles sont mal comprises et probablement souvent multifactorielles (peut être, rarement,
génétiques car quelques cas familiaux ont été signalés). Comme pour d'autres maladies ayant
une composante auto-immune, des facteurs environnementaux sont évoqués, notamment par
une étude cas-témoin faite dans 3 régions françaises. Ce travail a recherché les facteurs de
risque de développer un lymphome non hodgkinien (hémopathies lymphoïdes telles qu'on les
observe depuis quelques décennies). Chez 298 malades, comparés à et 276 témoins) ; les
facteurs étudiés ont été la consommation de tabac et d'alcool, l'usage de teintures capillaires,
l’exposition au soleil et aux radiographies, l’influence de maladies allergiques, infectieuses et non
infectieuses, de médicaments, de vaccins, de la santé et la proximité avec des animaux lors de
l'enfance. L'étude (sur la base d'immunophénotypage à partir d'analyses de sang) a décrit des
marqueurs de prolifération cellulaire et d’apoptose pour cette maladie, et elle pose la question de
l’hypothèse hygiéniste et du « paradigme TH1/TH2 »7.
En matière de leucémie lymphoïde chronique, le pic de fréquence se situe vers l'âge de 65 ans.
La LLC est exceptionnelle avant 40 ans, touche un patient de plus de 50 ans dans 90 % des cas
et de plus de 60 ans dans 66 %.
C'est la leucémie chronique la plus fréquente dans les pays occidentaux, son incidence est
évaluée à 3,5 nouveaux cas pour 100 000 personnes par an aux États-Unis8 avec environ 20
000 nouveaux cas et 4000 décès annuels9.
Il semble parfois exister une prédisposition familiale avec un risque multiplié par trois si un
membre de la fratrie est atteint10, avec des facteurs de confusion parfois possibles.
L'exposition à un pesticide défoliant, l'agent orange (ou aux résidus de Dioxines qu'il contenait),
pourrait augmenter le risque de la maladie6. Le risque est également majoré chez ceux qui
vivent dans une ferme11.
Le diagnostic est souvent suspecté sur l'apparition chez un sujet âgé de nombreux ganglions
superficiels et accessibles à la palpation (adénopathies). Le plus souvent le diagnostic est
suspecté devant une augmentation du nombre de lymphocytes (lymphocytose) à la numération
formule sanguine à plus de 4 000/µl. Dans tous les cas cette augmentation est confirmée sur
plusieurs examens.
Dans environ un tiers des cas, il n'existe aucun signe clinique de la maladie. Celle-ci est souvent
découverte au décours d'une prise de sang (comportant un hémogramme) demandé à titre
systématique3. La forme clinique la plus fréquente reste la découverte par le patient ou au cours
d'un examen d'une adénopathie superficielle ou d'une splénomégalie (rate augmentée de
volume). Plus rarement, le diagnostic est porté au détour d'une complication infectieuse ou d'une
manifestation auto-immune. La présence d'une fièvre, de sueurs nocturnes ou d'une altération
de l'état général doit faire rechercher une infection sous-jacente, une transformation de la LLC
en lymphome de haut-grade (syndrome de Richter) ou un cancer touchant d'autres organes.
Le frottis sanguin montre fréquemment des cellules altérées et des noyaux nus, appelés « ombre
de Gümprecht ».
Les principaux diagnostics différentiels de la leucémie lymphoïde chronique peuvent être les
hyperlymphocytoses infectieuses, le lymphome non-Hodgkinien, le lymphome du manteau, la
leucémie à prolymphocytes, la leucémie à tricholeucocytes, la maladie de Waldenström.
Dans certains cas, il existe un prolifération monoclonale de lymphocytes mais dont le nombre
reste en deçà du seuil duquel on pose le diagnostic de LLC. Cette entité, appelé lymphocytose
monoclonale de type B pourrait être une forme pré-leucémique, mais cela reste discuté18.
L'hyperuricémie (augmentation du taux d'acide urique dans le sang) n'est pas rare.
Le syndrome de Richter survient dans 10 % des cas, se caractérisant par un syndrome tumoral
lié à l'envahissement de l'organisme par une multiplication de cellules lymphocytaires B pouvant
mimer un lymphome malin non-hodgkinien : il s'agit en fait d'un lymphome de type
immunoblastique à grandes cellules.
Le déficit d'immunité humoral est en grande partie lié à l'hypogammaglobulinémie qui sera
confirmée par un dosage pondéral des IgG, IgM, et IgA. Les infections sont plus fréquentes et
touchent la sphère ORL et pulmonaire.
L'auto-immunité qui se développe dans de rares cas peut entraîner des anémies hémolytiques
avec test de Coombs direct positif (et baisse de l'haptoglobine).
Le pronostic de la leucémie lymphoïde chronique est extrêmement variable suivant les patients.
Des classifications pronostiques ont été développées pour adapter le traitement au rythme
évolutif de la maladie. Celles les plus fréquemment utilisées sont la classification de Rai19 aux
Les aires lymphoïdes peuvent être les aires cervicales, axillaires, inguinales (qu'elles soient
unilatérales ou bilatérales), la rate ou le foie. Ces anomalies étant déterminées par la palpation
lors de l'examen clinique.
Ces classifications sont suffisamment précises pour caractériser les formes graves. Il existe
cependant de nouveaux marqueurs biologiques permettant de mieux connaître le pronostic des
LLC. Certains paramètres biologiques ont une valeur pronostic péjorative comme :
Les produits de chimiothérapie utilisés dans le traitement intensif de la leucémie lymphoïde sont
le chlorambucil employé seul, la fludarabine employée seule, des cures mensuelles de
chimiothérapie de type CHOP (association de quatre agents:
Cyclophosphamide-(H)adryamicine-Oncovin(vincristine)-Prednisone).
Une autre cible est la tyrosine kinase de Bruton dont l'expression est majorée dans les cellules
leucémiques. L'ibrutinib, étant un inhibiteur de cet enzyme, entraînant l'apoptose (la mort) des
cellules leucémiques, permet des rémissions plus prolongées, même chez les formes
réfractaires ou récidivantes32. L'acalabrutinib est également supérieur au traitement
conventionnel dans les formes récidivantes ou réfractaires33.
L'idelalisib a également été testé (il provoque une apoptose) en cas de délétion 17p ou mutation
TP53 ; néanmoins, les essais cliniques le concernant ont été arrêtés en raison d'une surmortalité
par infections34. Le duvelisib, de mode d'action identique, est actif sur les formes réfracatires ou
récidivantes35.
Le venetoclax, un inhibiteur du Bcl-2, permet d'avoir certaines réponses dans des formes
réfractaires36.
Les complications auto-immunes sont traitées avec une corticothérapie générale continue. En
deuxième intention, l'injection en intraveineuse d'immunoglobulines permet une amélioration
transitoire. La radiothérapie de la rate voire l'ablation chirurgicale de cette dernière
(splénectomie) sont utiles en dernier recours.
L'ibrutinib ou l'idelalisib peuvent être employés. La greffe de moelle peut être également proposé
chez le sujet jeune.
Au début des années 1970, un groupe international constitué de chercheurs français, américains
et britanniques a travaillé sur une nouvelle classification des leucémies aiguës en compulsant
des centaines de dossiers médicaux de malades leucémiques. Il en a résulté la classification
franco-américano-britannique (FAB), toujours utilisée aujourd'hui pour classer les leucémies
aiguës.
Pour les LAM, le type M3 (leucémie aiguë promyélocytaire) a bénéficié de progrès récents
(utilisation de l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne et des sels d'arsenic) et est traité selon
des protocoles spécifiques ; les autres sous-types de LAM se traitent de façon identique.
La classification FAB tend actuellement à être remplacée par une nouvelle classification élaborée
sous l'égide de l'OMS (WHO classification) qui prend en compte, en plus de l'aspect cytologique,
les données du caryotype.
Les autres types sont la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), initialement classée par
le FAB dans le groupe des myélodysplasies, et une forme de l'enfant, très rare, la leucémie
myélomonocytaire juvénile.
La plus fréquente est la leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui est en général une prolifération
B. Il existe d'autres proliférations lymphoïdes : par exemple leucémie prolymphocytaire T de
Galton, Mycosis fungoïde, à lymphocytes T suppresseurs, etc. Les LLC sont parfois classées,
non sans raison, parmi les lymphomes.
● les leucémies aiguës sont traitées par une chimiothérapie intensive qui nécessite
généralement une hospitalisation assez longue. Le but est de détruire les cellules
anormales (les blastes), mais les cellules « normales », en particulier certaines
d'entre elles (cellules de la moelle osseuse, du cuir chevelu, du tube digestif), y sont
aussi sensibles. Après une cure intensive, le patient, en particulier, ne peut plus
renouveler seul les cellules de son sang et de son système immunitaire : on dit que
le malade est alors en phase d'aplasie ; pendant cette phase, il a besoin de
nombreux soins complémentaires et en particulier d'un support transfusionnel. La
première cure est appelée cure d'induction ; puis viennent des cures de consolidation
et, pour certaines leucémies, un traitement d'entretien. Une irradiation (radiothérapie)
de l'encéphale est nécessaire dans certains cas. Une greffe de moelle peut être
indiquée dans certains types et pour les formes ayant le pronostic le plus sévère ;
une greffe est aussi généralement indiquée en cas de rechute. Les chances de
succès du traitement sont variables selon l'âge et le type de leucémie avec des
chances de guérison qui sont pour les LAL de l'enfant de 80 %. Néanmoins, en cas
de rechute, les chances de guérison tombent à 30 % ;
● la LAM3 se traite par une association de chimiothérapie et d'agents différenciants :
acide tout-trans rétinoïque et sels d'arsenic. Les chances de guérison sont
supérieures à 70 % ;
● la LMC se traite actuellement (2006) en première intention par un médicament de la
classe des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), l'imatinib, qui agit spécifiquement sur
les cellules leucémiques et qui a révolutionné la prise en charge de ce type de
leucémie. D'autres ITK peuvent être utilisés en deuxième intention : nilotinib ou
dasatinib. Les autres options thérapeutiques sont d'autres médicaments
(hydroxyurée, interféron, aracytine…) et la greffe de moelle allogénique ;
● la LLC, qui a une évolution le plus souvent très lente, a un traitement très variable
selon le stade évolutif et l'âge du patient.
Parallèlement des traitements complémentaires peuvent viser les conséquences secondaires de
la maladie ; une étude23 menée sur des enfants atteints de graves pathologies immunologiques
(leucémie lymphoblastique aiguë, lymphome) a ainsi montré qu'ils présentent de graves
carences chroniques en zinc et magnésium.
D'après une conférence du professeur Laurent Degos (service d'hématologie, hôpital Saint-Louis
à Paris) à la Fondation pour la recherche médicale, les progrès en matière de leucémie sont plus
rapides que pour d'autres formes de cancer. L'une des raisons est liée à la facilité de tester l'effet
des médicaments : « il est nettement et grandement plus facile en effet de multiplier les
prélèvements sanguins ou médullaires que d'effectuer des ponctions ou des biopsies de tumeurs
du poumon ou du foie. Aujourd'hui (2004), on dispose même de produits dits différenciants qui
permettent de normaliser le comportement d'une cellule leucémique. Le meilleur exemple en est
le traitement des LAM3 par l'acide tout-trans rétinoïque. Le rôle préventif de ces médicaments
différenciant est discuté. Sans constituer à proprement parler une « vaccination » contre les
leucémies, elles en représenteraient une sorte d'équivalent fonctionnel »24.
Au 12 décembre 2012, les espoirs d'une équipe de l'université de Pennsylvanie se portent sur
une thérapie génique expérimentale, utilisant une forme modifiée du VIH25. En effet ce virus
dénaturé et inoffensif, permet l'inclusion d'un gène codant une protéine dans le génome de
lymphocytes T provenant de personnes malades. Après avoir effectué la transduction in vitro, les
lymphocytes T génétiquement modifiés sont réintroduits dans le corps du patient. La protéine
néosynthétisée permet aux lymphocytes de lutter contre les cellules cancéreuses. Les résultats
sont encourageants. En effet, après le traitement d'une fillette de sept ans atteinte d'une
leucémie lymphoblastique aiguë à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (en), aucune trace de
cellule cancéreuse n'a été détectée dans sa moelle osseuse26,27. On a pu observer sa rémission
totale en quelques mois après une courte période d'effets secondaires contrôlés. En attendant
plus de résultats, la thérapie génique semble être une bonne piste dans la lutte contre le cancer.
En 2015 : première guérison d’une leucémie grâce à un traitement génétique, pour une petite
fille britannique de 11 mois, grâce à un médicament expérimental de la société Cellectis ; elle est
la patiente du Dr Paul Veys, directeur de l’unité de transplantation de moelle osseuse du Great
Ormond Street Hospital (GOSH) à Londres28,29. Il déclare le 6 novembre 2015 : « Sa leucémie
était tellement agressive qu’une telle réponse est presque un miracle »28,30.