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RDACTEUR EN CHEF J.J.

Mazeron, Service doncologie radiothrapique, hpital de la Piti-Salptrire, 4783, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Tl. : 01 42 17 81 42. Tlcopie : 01 42 17 82 50. E-mail: jean-jacques.mazeron@psl.aphp.fr RDACTEURS EN CHEF ADJOINTS P. Maingon, Dpartement de radiothrapie, Centre Georges-Franois-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, BP 77980, 21079 Dijon cedex, France. Tl. : +33 (0)3 80 73 75 18. Fax : +33 (0)3 80 73 77 06. E-mail : pmaingon@dijon.fnclcc.fr F. Mornex, Centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bnite cedex. Tl. : 04 78 86 42 53. Tlcopie : 04 78 86 42 65. E-mail : francoise.mornex@chu-lyon.fr P. Van Houtte, Institut Jules-Bordet, dpartement de radio-oncologie, service de radiothrapie, 1, rue Hger-Bordet, 1000 Bruxelles, Belgique. Tl. : 32 2 538 52 03. Tlcopie : 32 2 538 75 42. RDACTEUR EN CHEF MRITE J.M. Cosset (Paris, France). COMIT DE RDACTION D. Azria (Montpellier, France), I. Barillot (Tours, France), C. Bourgier (Villejuif, France), R. de Crevoisier (Rennes, France), F. Denis (Le Mans, France), . Deutsch (Villejuif, France), V. Favaudon (Orsay, France), R. Garcia (Avignon, France), P. Giraud (Paris, France), C. Hennequin (Paris, France), M. Khodri (Lyon, France), J.L. Lagrange (Crteil, France), V. Marchesi (Vandoeuvre-ls-Nancy, France), R. Mazeron (Villejuif, France), G. Nol (Strasbourg, France, O. Pradier (Brest, France), P. Poortmans (Tilburg, Pays-Bas), S. Rivera (Paris, France), S. Supiot (Nantes, France). COMIT SCIENTIFIQUE M. Aane (Alger, Algrie), D. Ash (Leeds, Royaume-Uni), J.P. Bahary (Montral, Canada), H. Bartelink (Amsterdam, Pays-Bas), J. Bernier (Bellinzona, Suisse), A. Biete Sola (Barcelone, Espagne), G.B. Biti (Florence, Italie), N. Bouaouina (Sousse, Tunisie), J. Bourhis (Villejuif, France), A. Bridier (Villejuif, France), M. Brites Santos Patricio (Lisbonne, Portugal), F. Brochet (Chicoutimi, Canada), V. Budach (Berlin, Allemagne), G. Calais (Tours, France), F. Calvo (Madrid, Espagne), B. Chauvet (Avignon, France), L. Cionini (Pise, Italie), N. Daly-Schveitzer (Paris, France), J.M. Deneufbourg (Lige, Belgique), B. Dubray (Rouen, France), B. El Gueddari (Rabat, Maroc), F. Eschwge (Villejuif, France), N. Foray (Grenoble, France), C. Freeman (Montral, Canada), B. Glnski (Cracovie, Pologne), N. Ghilezan (Cluj-Napoca, Roumanie), L. Grimard (Ottawa, Canada), F Guedea (Barcelone, Espagne), C. Haie-Meder (Villejuif, France), L.B. Harrison (NewYork, NY, tats-Unis), A. Kahlain (Casablanca, Maroc), G. Kantor (Bordeaux, France), C. Kappas (Patras, Grce), M. Kinay (Izmir, Turquie), I. Kunkler (dimburg, cosse), M. Larochelle (Qubec, Canada), . Lartigau (Lille, France), D. Lefkopoulos (Villejuif, France), M. Maalej (Tunis, Tunisie), M.-A. Mah (Nantes, France), W. Mendenhall (Gainesville, FL, tats-Unis), R. Mirimanoff (Lausanne, Suisse), M. Overgaard (Aarhus, Danemark), D. Peiffert (Vandoeuvre-ls-Nancy, France), A. Poitevin (Mexico, Mexique), A. Nabid (Sherbrooke, Canada), E. Nasr (Beyrouth, Liban), I. Petschen Verdaguer (Valence, Espagne), R. Ptter (Vienne, Autriche), W. Sauerwein (Essen, Allemagne), P. Scalliet (Bruxelles, Belgique), M. Trovo (Aviano, Italie), P. Verelle (Clermont-Ferrand, France), J.F.Wilson (Milwaukee, WI, tats-Unis). COMIT SCIENTIFIQUE (membres dhonneur) : F. Baillet (Paris, France), A. Barrett (Glasgow, Royaume-Uni), P. Bey (Paris, France), M. Bolla (Grenoble, France), J.F. Bosset (Besanon, France), D. Chassagne (Villejuif, France), J.M. Cosset (Paris, France), J.B. Dubois (Montpellier, France), A. Dutreix (Villejuif, France), J. Dutreix (Villejuif, France), J.P. Grard (Nice, France), A. Gerbaulet (Villejuif, France), M. Guichard (Villejuif, France), J.C. Horiot (Dijon, France), C. Lalanne (Nice, France), A. Laugier (Paris, France), O. Le Floch (Tours, France), E. Malaise (Villejuif, France), G. Marinello (Crteil, France), M. Pernot (Vandoeuvre-ls-Nancy, France), H. Pourquier (Montpellier, France), F. Reboul (Avignon, France), J.C. Rosenwald (Paris, France), S. Schraub (Besanon, France), M. Schlienger (Paris, France), H.D. Suit (Boston, MA, tats-Unis), N. Trouvalas (Le Pire, Grce), M. Tubiana (Villejuif, France), C. Vrousos (Grenoble, France), A. Wambersie (Bruxelles, Belgique).

Cancer radiothrapie (ISSN 1278-3218) 2012 (volume 16) Un an ; 8 numros. France (TTC) : 330 euros. Voir tarifs complets sur www.elsevier-masson.fr/revue/ZCR Adresser commande et paiement Elsevier Masson SAS, Service Abonnements, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex : paiement par chque, carte de crdit (CB, MasterCard, EuroCard ou Visa : indiquer le n, la date dexpiration de la carte, le cryptogramme et signer) ou par virement : La Banque postale, Centre de Paris, n RIB 20041 00001 1904540H020 95. Les abonnements sont mis en service dans un dlai de 4 semaines aprs rception du paiement. Ils partent du premier numro de lanne. Les numros de lanne et les volumes antrieurs doivent tre commands lditeur. Les rclamations pour les numros non reus doivent parvenir dans un dlai maximal de 6 mois aprs la parution. Expdition par voie arienne incluse. Secrtaire gnral de rdaction - Marie-Aude Bolignano Responsable de production ditoriale - Nathalie Cormier. Tl. : (33) 01 71 16 54 05. Fax : (33) 01 71 16 51 67. E-mail : n.cormier@elsevier.com Publicit - Nicolas Zarjevski. Tl. : (33) 01 71 16 51 38. Fax : (33) 01 71 16 51 51. E-mail : n.zarjevski@elsevier.com Responsable de march - Claire Ebersold. Tl. : (33) 01 71 16 51 14. Fax : (33) 01 71 16 51 51. E-mail : c.ebersold@elsevier.com Site web : www.compharma.fr Abonnements - Tl. : (33) 01 71 16 55 99. Fax : (33) 01 71 16 55 77. E-mail : infos@elsevier-masson.fr diteur - Chantal Gamby Directrice de la publication - Stphanie van Duin Les modalits dabonnement, les recommandations aux auteurs, les sommaires de chaque numro ainsi que les rsums des articles publis dans cette revue sont disponibles sur le site internet dElsevier Masson SAS : http://www.em-consulte.com Imprim en France par Jouve, 53101 Mayenne CPPAP : 0115 T 81159 - Dpt lgal parution ISSN 1278-3218
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Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 325329

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Traitement locaux ablatifs de la maladie oligomtastatique : les progrs technologiques modient les prols volutifs cliniques
Improvements of ablative local treatments modify the management of the oligometastatic disease
J. Thariat a,,b , S. Vignot c , R.-J. Bensadoun d , F. Mornex e,f
a

Dpartement de radiothrapie oncologique, centre Antoine-Lacassagne, institut universitaire de la face et du cou, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice, France Institut universitaire de la face et du cou, universit NiceSophia-Antipolis, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice, France c Oncologie mdicale, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France d Dpartement de radiothrapie oncologique, centre hospitalier universitaire, 2, rue de la Miltrie, BP 577, 86021 Poitiers cedex, France e Dpartement de radiothrapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bnite cedex, France f EA3738, universit Claude-Bernard Lyon, domaine Rockefeller, 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon cedex 08, France
b

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Les traitements systmiques permettent rarement un contrle durable de la maladie au stade mtastatique mais il convient de distinguer diffrents prols volutifs mtastatiques allant dune prsentation oligomtastique des mtastases dissmines. Nous avons valu les pistes physiopathogniques et les pratiques de traitement des oligomtastases. Une revue de la littrature a t ralise pour valuer les pratiques de traitement local ablatif des oligomtastases. Lamlioration des traitements locaux permet denvisager des traitements ablatifs avec des taux de contrle local des sites traits dpassant 70 % et des survies prolonges avec une qualit de vie acceptable. Lvolution des traitements locaux ablatifs a modi la prise en charge de la maladie oligomtastatique, sintgrant dans une chronicisation de la maladie mtastatique, permettant dans quelques cas une rmission prolonge du cancer, sous rserve dune bonne slection des indications, selon des critres et scores qui restent cependant optimiser. par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 2012 Publie

Historique de larticle : Rec u le 28 mars 2012 Accept le 5 avril 2012 Disponible sur Internet le 10 juillet 2012 Mots cls : Oligomtastase Cancer Traitement local Traitement ablatif Irradiation Chirurgie Survie Contrle local Qualit de vie Curatif

a b s t r a c t
Keywords: Oligometastasis Oligometastases Cancer Metastases Metastatic Local treatment Irradiation Survival Local control Quality of life Ablative Curative

Systemic treatments rarely allow durable disease control at a metastatic stage. However, distinct metastatic proles should be considered: from an oligometastatic state (one to ve metastases) to disseminated metastases. Biomolecular mechanisms of metastatic spread and patterns of presentation and care were studied. A review of the literature focusing on local ablative treatments of oligometastases was performed. Improvement of local treatments, including surgical ablation, radiofrequency and irradiation (mostly with stereotactic radiotherapy) allow for metastatic control rates at treated sites of over 70% and increased survival with preserved quality of life. Improvements of ablative local treatments have dramatically modied the management of the oligometastatic disease. Metastatic disease may become in rare occasions a chronic disease, with some patients experiencing prolonged remission or even cure, provided proper selection of patients for local aggressive treatments using optimal criteria and scores that remains to be dened. 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

1. Introduction
Auteur correspondant. Adresse e-mail : jthariat@hotmail.com (J. Thariat).

La premire cause de dcs par cancer est lie aux mtastases distance [1]. Les patients atteints dun cancer mtastatique

par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 1278-3218/$ see front matter 2012 Publie http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.04.005

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Fig. 1. Phases cliniques de la maladie mtastatique.

rec oivent le plus souvent un traitement systmique dans une intention palliative [2]. Si certains de ces traitements permettent dobtenir des rponses objectives importantes et des contrles parfois prolongs de la maladie, un chappement thrapeutique nit par survenir tandis que certains traitements posent des problmes de toxicit cumulative ne permettant pas leur utilisation au long cours. La maladie mtastatique peut en pratique correspondre des situations cliniques distinctes (Fig. 1). Avec lamlioration des traitements locaux, il y a proportionnellement plus dchecs mtastatiques et ces checs mtastatiques sont potentiellement plus responsables des dcs que les checs locorgionaux [3,4]. Les mcanismes impliqus dans la progression mtastatique sont complexes et impliquent plusieurs dtapes : envahissement de lorgane dorigine, franchissement des parois vasculaires, survie au sein du compartiment sanguin, arrt dans un organe distance, nouveau franchissement des parois vasculaires, puis enn, prolifration au sein du site mtastatique [5]. La cascade mtastatique est ainsi un processus complexe mais de rendement relativement faible. La prsence prcoce dans lvolution du cancer de mutations oncogniques offre un avantage thorique de croissance qui savre trop faible (moins de 1 %) lui seul pour expliquer lexistence de mtastases : la vitesse dapparition squentielle de mutations oncogniques, leur avantage prolifratif et le temps de division cellulaire semblent en fait ncessaires [6], mme si certaines lsions peuvent prsenter prcocement un prol de dissmination mtastatique agressif (tumeurs de petite taille demble mtastatiques, carcinomes de primitif inconnu). De plus, le passage dans le compartiment vasculaire de cellules tumorales nimplique pas systmatiquement la formation de mtastases distance. En effet, la dtection de cellules tumorales circulantes nest pas strictement associe une progression mtastatique ultrieure, mme si ce constat reste un facteur pronostique fort pour diffrentes localisations tumorales [7]. En fait, seule une faible proportion des cellules tumorales circulantes acquiert la capacit essaimer dans les tissus distants et prolifrer dans un microenvironnement diffrent de lorgane dorigine [8,9]. Parmi les mcanismes molculaires impliqus dans la formation des mtastases distance, certains systmes de chmokines et rcepteurs de chmokines peuvent expliquer lexistence de sites mtastatiques prfrentiels pour certaines localisations tumorales en fonction des rcepteurs et co-rcepteurs exprims par les cellules noplasiques, dune part, et lendothlium vasculaire des organes cibles, dautre part [10]. Ces lments reprsentent un fondement biologique la thorie de la graine et du sol (Seed and Soil), conceptualise ds la n du XIXe sicle par Paget [11] ; les mtastases ne sont pas distribues au hasard ou strictement selon le ux circulatoire mais rpondent une interaction entre la cellule tumorale et lorgane cible. 2. La maladie oligomtastatique est-elle vraiment conne un ou peu de sites ? La notion de mtastase isole peut paratre contre-intuitive et il y a plus de dcs chaque anne par mtastases que de longs survivants aprs traitement de mtastase unique conne un organe dans la littrature [12]. De plus, des cellules tumorales sont frquemment retrouves dans le sang ou la moelle osseuse des

patients atteints de cancer sans signe clinique ou histopathologique de mtastases [13]. Cependant, leur existence nest pas forcment corrle avec la survie [14]. Les systmes chmokines/rcepteurs de chmokines voqus plus haut permettent dexpliquer la diffusion prfrentielle des cellules tumorales, voire de justier, des prsentations connes un seul organe. Les mcanismes de diffusion partir de la tumeur primitive, par voie lymphatique ou hmatogne, nexcluent pas la possibilit dune diffusion limite au sein de lorganisme des cellules tumorales, se basant alors sur des principes anatomiques (atteinte des aires ganglionnaires de drainage, atteinte hpatique prfrentielle, voire exclusive, des cancers digestifs). Deux concepts peuvent en fait tre voqus devant une prsentation clinique oligomtastatique : la maladie oligomtastatique correspond aux lsions secondaires visibles mais il existe par ailleurs des micromtastases pouvant potentiellement voluer ultrieurement. La prsentation oligomtastatique est alors une tape volutive dans lhistoire naturelle de la maladie cancreuse ; la dissmination est effectivement limite quelques sites sans micromtastase distance et une prsentation oligomtastatique correspond alors un prol volutif spcique. Dans la premire hypothse, un traitement locorgional optimal des lsions visibles ne se conc oit quen cas de recours possible un traitement systmique (cytotoxique, hormonothrapie ou thrapies molculaires cibles), permettant de contrler, voire radiquer, les lsions micromtastatiques. Si ce concept semble mieux sintgrer dans une logique de dissmination mtastatique globale partir de la tumeur primitive, il est pris en dfaut par des exemples issus de la pratique clinique o la prise en charge chirurgicale de lsions secondaires permet dobtenir des rmissions prolonges en labsence de traitement systmique actif (cancer de la thyrode, sarcome ainsi que cancer du rein, notamment avant lre des thrapies molculaires cibles) sinscrivant alors de fait dans la seconde hypothse dune diffusion mtastatique limite. Le rationnel biologique sous-jacent nest ce jour pas formellement tabli et il reste difcile de prciser lensemble des mcanismes molculaires pouvant justier lun ou lautre de ces modes de prsentation de maladie oligomtastatique. Le corollaire logique est quil ny a pas de facteur pronostique biologique valid permettant de dterminer, a priori, si la maladie sera rellement conne. Parmi les diffrents modles biologiques voqus pour expliquer les mcanismes de progression mtastatique, le concept de cellules souches tumorales circulantes (migrating cancer stem cells) suppose la prsence au sein de la tumeur initiale dun ensemble de cellules souches ayant des possibilits de prolifration locale, mais aussi de diffusion distance o elles reproduisent alors une lsion secondaire phnotypiquement proche de la lsion primitive [15,16]. Dans un modle de progression linaire, la dissmination de ces cellules est suppose augmenter au l du temps, et de laugmentation en taille de la tumeur, tandis que le modle dvolution parallle est bas sur une dissmination prcoce (demble ?) dun faible nombre de cellules souches tumorales circulantes en diffrents sites mtastatiques voluant ensuite indpendamment en fonction du microenvironnement local et de la diffusion des ventuels traitements systmiques rec us par le

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Fig. 2. Objectif thrapeutique en fonction du contexte clinique.

patient [17]. Cette approche permet notamment dexpliquer des progressions crbrales isoles (notion de sanctuaire prserv des traitements ?) et peut participer lexplication des mcanismes dune maladie oligomtastatique. Il sagit ce jour de modles en cours dinvestigation et lidentication des cellules souches tumorales circulantes reprsente un enjeu majeur dans la comprhension des processus mtastatiques. Ainsi, il ne sagit possiblement pas dun continuum entre la maladie oligomtastatique et la maladie dissmine mais dentits biocliniques distinctes [18,19]. 3. Y a-t-il des outils prdictifs dvolution vers une maladie polymtastatique dans un contexte oligomtastatique ? Lidentication de signatures gniques, pour certaines au moins en partie lies linterfron, pourrait expliquer le potentiel doligomtastase vraie sans vnement ultrieur au traitement vise curative, par opposition un potentiel polymtastatique [19,20]. Par ailleurs, des travaux rcents raliss partir de sries de patients traits en conditions strotaxiques pour des oligomtastases ont recherch sur chantillons tumoraux, une base biologique ces oligomtastases en utilisant lexpression des microRNA pour identier des patients susceptibles de rester oligomtastatiques aprs traitement ablatif de leurs mtastases [21]. Sur xnogreffe de modle murin, une surexpression des microRNA-200c tait associe une volution vers un tat polymtastatique [21]. Cette signature microRNA devra tre conrme chez des patients traits pour oligomtastases. 4. Changement des paradigmes de traitement des oligomtastases ? Des rsections chirurgicales de mtastases pulmonaires ou hpatiques vise palliative symptomatique ont t dcrites ds les annes 1980. cette poque, il est non seulement observ une amlioration des symptmes, mais aussi une prolongation de la survie pour certains patients [22,23]. Les mtastases ne sassocient pas toujours une volution fatale et le traitement ablatif des mtastases peut aboutir une rmission prolonge dans des cas slectionns [18] (Fig. 2). Cette observation a t une observation charnire qui a rapidement fait voluer les paradigmes de la maladie mtastatique. Cependant, il apparat rapidement essentiel didentier des critres prdictifs de non-volution une maladie polymtastatique/dissmine dans les mois qui suivent le traitement local pour consolider ce bnce la fois de prolongation de la survie et de maintien de la qualit de vie. Les oligomtastases traites volueraient vers dautres mtastases prfrentiellement

connes au mme organe [24]. Dans ce contexte, des traitements itratifs se sont avrs faisables et efcaces [25]. 5. Le concept de traitement local ablatif de la maladie oligomtastatique nest donc pas nouveau En effet, les premires tudes randomises de traitement doligomtastases datent des annes 1980 [2628]. Ce concept et celui de pause de chimiothrapie aboutissent pour certains cancers la notion de maladie chronique, concept qui se substitue la fatalit dune volution mtastatique classique, et qui encourage les patients concerns suivre des traitements parfois lourds, vise (pseudo)curative [29]. Le nombre de survivants rapports, en particulier atteints de mtastases pulmonaires ou hpatiques de cancers du sein ou du clon, augmente rapidement ces dernires annes. En effet, lamlioration des traitements ablatifs permet dsormais dradiquer des oligomtastases. De plus, le concept doligomtastase dclare/dtectable est dautant plus pertinent que la sensibilit des mthodes diagnostiques molculaires et radiologiques augmente et permet un diagnostic plus prcoce des oligomtastases. Si la ralit biologique dune oligomtastase nest pas encore compltement comprise, le traitement local vise curative dune maladie oligomtastatique dtectable reste, lui, pertinent cliniquement. Ces volutions ont t possibles du fait des progrs dans les stratgies de traitements systmiques permettant dobtenir un meilleur contrle de la maladie, voire de permettre la prise en charge de lsions initialement inaccessibles un geste local. Paralllement, les progrs en anesthsie et ranimation ont rendu possibles des interventions complexes tandis que le dveloppement des runions de concertations pluridisciplinaires a conduit une communication optimale, mme au stade mtastatique. La chirurgie des mtastases hpatiques est emblmatique de ces volutions. 6. Lvolution des traitements locaux et laugmentation de leur efcacit font changer les concepts de traitement de la maladie mtastatique Finalement, la maladie oligomtastatique apparat curable dans un petit nombre de cas trs slectionns, et un traitement ablatif qui a pour but de prolonger signicativement la survie (au moins six mois ?) sans dgrader la qualit de vie est pertinent, mais les outils de slection des patients sont encore actuellement manquants. Notamment, des algorithmes seraient utiles pour dterminer le traitement optimal : systmique et/ou local et la squence de traitement. De mme, des nomogrammes, qui

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Fig. 3. Arbre dcisionnel pour les traitements ablatifs locaux selon les situations cliniques.

pourraient idalement prdire le risque dvoluer vers une maladie polymtastatique court terme aprs un traitement local ablatif de mtastase, seraient utiles. Des chelles, bien quimparfaites, telles que celles utilises pour les mtastases crbrales, sont utilises (GPA pour Graded Prognostic Assessment/RPA pour Recursive Partioning Analysis) pour poser une indication de traitement en conditions strotaxiques. Elles permettent de slectionner des patients pour un tel traitement sur des critres tels que leur ge, leur tat gnral, le nombre de localisations mtastatiques, et/ou le dlai dapparition de la mtastase par rapport au primitif, etc. Pour aboutir ces outils de traitement, il est peut-tre ncessaire auparavant de convenir de dnitions consensuelles. Cest lintrt de la dmarche Datecan de lEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), qui se droule en parallle de celle du National Cancer Institute (NCI) en vue dune harmonisation des dnitions pour lintercomparabilit des tudes, en particulier des essais cliniques. Ainsi, on constate dans la littrature des variantes en termes de dnition dune oligo -mtastase [12,30] : sagit-il de trois, cinq ou plus mtastases synchrones au maximum ? Et une mtastase unique rentre-t-elle ou non dans cette dnition ? Par ailleurs, il reste lucider les diffrences en termes de survie et la pertinence dun traitement local dans un contexte de maladie oligomtastatique symptomatique par opposition une dcouverte fortuite dans le cadre dun bilan, pour les tumeurs pulmonaires par comparaison aux tumeurs hpatiques, crbrales ou osseuses, etc. Il faudrait aussi dnir les moyens dvaluer le bnce clinique : est-ce la survie globale, la survie sans progression, le contrle local au niveau du site mtastatique trait, et quelle est la dure minimale souhaite pour que le traitement local ablatif soit jug utile [24] ? On pourrait aussi proposer un critre de jugement composite comme la survie globale sans dgradation de la qualit de vie [31], prvoyant ainsi de ne pas inverser le rapport bncerisque. Dans le contexte de la maladie oligomtastatique, se pose aussi la question du nombre de traitements itratifs [32,33], et sur quelle priode ( prendre en compte dans la qualit de vie). Enn, quel est le cot acceptable pour le systme de sant pour traiter une maladie mtastatique ?

7. Quel traitement local ? Une attitude chirurgicale peut tre adopte et des traitements itratifs sont possibles. Si certaines mtastases pulmonaires, hpatiques, crbrales, etc., sont oprables, la morbidit de lintervention doit tre prise en compte dans le choix du traitement en fonction de lge, des comorbidits , du site, de lhistologie et des alternatives de traitement local moins invasives. Ainsi, la radiothrapie est moins invasive que la chirurgie, la radiofrquence, la cimentoplastie, la chimioembolisation. Les traitements en conditions strotaxiques sont largement dvelopps dans le cadre de la maladie oligomtastatique [3439]. Des outils de suivi de la cible de type tracking sans pose de matriel se sont dvelopps pour le

Fig. 4. Avantages et inconvnients des traitements ablatifs locaux.

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poumon. Lhypofractionnement, possible avec certaines mthodes dirradiation en conditions strotaxiques, peut permettre un certain confort de vie en limitant le temps du traitement, donc des transports et du sjour lhpital. La place de la chimiothrapie concomitante avec les traitements en conditions strotaxiques est ltude [24,40]. 8. Conclusion Lvolution des outils de traitement local de la maladie oligomtastatique a largement contribu repenser le concept de maladie mtastatique (Fig. 3 et 4). Il apparat que, dans des indications bien slectionnes quil reste bien dnir, idalement laide de scores de type Recursive Partioning Analysis ou de nomogrammes par exemple, la survie de patients peut tre prolonge avec une bonne qualit de vie et que certains patients peuvent bncier dun traitement vise curative. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 330338

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Revue gnrale

Traitement local ablatif de la maladie oligomtastatique osseuse (hors chirurgie)


Oligometastatic bone disease. Can limited metastatic bone disease be cured? Which room for local ablative treatments?
J. Thariat a,,b , A. Leysalle a,b , S. Vignot c , P.-Y. Marcy a,b , A. Lacout d , G. Bera e , J.-L. Lagrange f,g , P. Clezardin h , J. Chiras i,j
a

Dpartement de radiothrapie oncologique, centre Antoine-Lacassagne, institut universitaire de la face et du cou, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France Universit de Nice Sophia-Antipolis, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France c Service doncologie mdicale, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France d Centre dimagerie mdicale, 47, boulevard du Pont-Rouge, 15000 Aurillac, France e Clinique doncologie-radiothrapie, centre Henry-S-Kaplan, hpital Bretonneau, CHU de Tours, 2, boulevard Tonnel, 37044 Tours cedex 9, France f Dpartement de radiothrapie oncologique, hpital Henri-Mondor, APHP, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France g Universit Paris-Est Crteil, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France h Inserm, UMR 1033, facult de mdecine Lyon-Est (domaine Laennec), 8, rue Guillaume-Paradin, 69372 Lyon, France i Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, hpital Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France j Universit Pierre-et-Marie-Curie Paris VI, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France
b

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Los est un site prfrentiel de mtastases. Une mtastase solitaire est observe dans environ 30 % des cas. Le traitement local dune mtastase osseuse vise traiter une douleur, stabiliser, prvenir une fracture et les complications neurologiques et a un effet antitumoral local. La dure mdiane de survie dun patient atteint de mtastases osseuses est de lordre de 30 mois, avec quelques survivants plus de dix ans. En cas doligomtastase isole, la pertinence un traitement local radical ou ablatif doit tre analyse en comit pluridisciplinaire. Nous avons ralis une recherche de la littrature anglaise et franc aise avec les mots cls : mtastases osseuses ; radiothrapie ; radiologie interventionnelle ; cimentoplastie ; radiofrquence ; chimioembolisation . Les traitements locaux font appel, selon les cas, une chirurgie de consolidation ou de destruction tumorale, une irradiation (strotaxique) ou des techniques de radiologie interventionnelle (cimentoplastie, radiofrquence, cryoablation, chimioembolisation, etc.). Les traitements raliss vise ablative conduisent des taux de soulagement de la douleur et de contrle local proches de 90 %. La radiothrapie strotaxique et la cimentoplastie ont une place croissante. Le traitement ablatif des oligomtastases osseuses constitue donc un traitement symptomatique efcace. Leur impact sur la survie reste dmontrer formellement. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Oligomtastase Os Cancer Traitement local Traitement ablatif Irradiation Chirurgie Cimentoplastie Ablation par radiofrquence Survie Contrle local Qualit de vie Curatif Palliatif

a b s t r a c t
Keywords: Oligometastasis Oligometastases Bone Osseous Cancer Metastases/metastatic Local treatment

Solitary metastases have been reported in up to 30% of cases in imaging series. Local treatment aims at consolidating the injured bone and to prevent neurologic complications. Since the prognosis of bony metastatic disease is about 30 months and includes some long survivors, the multisdisciplinary committee in charge of the patient should ask the question and decide on the type of radical/ablative intervention in case of oligometastases. A literature search was performed using MESH terms (bone, metastases, radiotherapy, radiology, cement, radiofrequency ablation, chemoembolisation). Local ablative treatments can yield symptomatic relief and local control rates of about 90%. Stereotactic hypofractionated irradiation

Auteur correspondant. Adresse e-mail : jthariat@hotmail.com (J. Thariat). 1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.016

J. Thariat et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 330338 Irradiation Surgery Cementoplasty Survival Local control Quality of life Ablative Curative Palliative

331

and cementoplasty are increasingly used. In conclusion, local ablative treatment of bony oligometastases is an efcient treatment. Its potential impact on survival remains to be demonstrated prospectively in clinical trials. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Los est un site prfrentiel de mtastases issues de cancers pulmonaire, prostatique, rnal, mammaire et thyrodien. Quatrevingt-cinq pour cent des patients atteints dun cancer volu de la prostate, 65 % de ceux atteints dun cancer pulmonaire et 50 % de ceux atteints dun cancer mammaire verront se dvelopper des mtastases osseuses lors de lvolution de leur maladie. Daprs des sries de scintigraphies osseuses chez des patientes en situation de premire volution mtastatique osseuse de cancer mammaire, latteinte tait le plus souvent multiple et diffuse, principalement au niveau des vertbres (52 %) dorsolombaires, du pelvis (15 %) ou des os longs (10 %) [1]. Une mtastase solitaire est cependant observe dans 16 33 % des cas [1]. On note ici que les mtastases osseuses sont classiquement considres non recevables comme cibles dans les essais thrapeutiques Dans un contexte de mtastase isole, tomographie par mission de positons (TEP) et imagerie par rsonnance magntique (IRM) peuvent rvler dautres localisations. Les critres dvaluation classiques RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) ne sont pas toujours utilisables en coupes axiales scanographiques et la mesure des diamtres des tumeurs osseuses ncessitent souvent des reconstructions tridimensionnelles. Cela est dautant plus vrai quil sagit de lsions condensantes ou de lsions lytiques compliques de fracture, pour lesquelles lvaluation de la rponse est alatoire. Des critres RECIST modis pour la TEP au (18 F)-uorodsoxyglucose ou des critres de modication de densit, tels que ceux proposs par Choi pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), pourraient tre des voies dtude. 2. Physiopathologie Si la majorit des cancers peuvent mtastaser los, certaines tumeurs sont plus ostophiles que dautres. Des cellules pithliales transformes peuvent ractiver des programmes de plasticit embryonnaire et acqurir un phnotype msenchymateux motile et invasif permettant un envahissement du tissu environnant, une intravasation, une dissmination et une colonisation de sites distants tels que le tissu osseux. Les mcanismes molculaires contrlant la formation des mtastases osseuses font intervenir des facteurs chimiotactiques (CXCL-12, RANKL), des rcepteurs membranaires (intgrines) et des protases qui permettent la migration et lancrage des cellules mtastatiques dans lenvironnement osseux. Ces agents chimiotactiques amnent les cellules tumorales envahir la moelle osseuse et se loger au niveau de niches prmtastatiques et endostales. Les cellules mtastatiques sadaptent ensuite lenvironnement osseux en exprimant des gnes normalement exprims par les cellules osseuses (ostomimtisme) pour survivre dans lenvironnement osseux. Ainsi, les cellules mtastatiques scrtent diverses molcules solubles (PTH-rP, IL-6, IL-8, IL-11, GM-CSF, prostaglandines, endothline-1, Wnt, DDK-1, Noggin, BMP-6) qui viennent perturber le remodelage en stimulant lactivit ostoclastique et en inhibant celle des ostoblastes (formation dune mtastase ostolytique) ou, linverse, en inhibant lactivit ostoclastique et en stimulant celle des ostoblastes

(formation dune mtastase ostocondensante). Par ailleurs, le tissu osseux contribue ce processus mtastatique en librant des facteurs (transforming growth factor [TGF bta], insuline-like growth factors [IGFs], bone morphogenetic proteins [BMPs], calcium) qui stimulent lostolyse, lostocondensation et/ou la prolifration des cellules tumorales. La matrice osseuse minralise sert de rservoir de facteurs de croissance qui, une fois librs de la matrice en cours de dgradation, exercent une action mitogne sur les cellules tumorales [2]. Paradoxalement, la mtastase est un processus inefcace : 0,02 % ou moins des cellules cancreuses exprimentalement introduites dans la circulation vont former une mtastase [3]. Plus de 30 % des patients atteints dun cancer localis du sein ou de la prostate ont des cellules tumorales dissmines dans la moelle sans mtastase dcelable cliniquement (Fig. 1). Ces cellules peuvent rester dans un tat de dormance dans la moelle osseuse pendant plusieurs annes. Elles sont cependant associes un risque accru de survenue de mtastases osseuses. Les mcanismes de rentre en cycle de ces cellules tumorales sont en cours dinvestigations. La croissance locale de la mtastase osseuse induit la compression puis la rupture de la corticale osseuse et du prioste, responsable de douleurs et dune inltration des tissus priosseux. Ce dveloppement peut tre responsable de deux types de complications : une fracture par fragilisation osseuse responsable dun handicap fonctionnel, un envahissement des parties molles avoisinantes pouvant tre responsable dune compression nerveuse, mdullaire ou radiculaire. Ainsi, le traitement local dune mtastase osseuse aura un double but de stabilisation mcanique pour la prvention dun risque fracturaire et de destruction tumorale pour viter lextension tumorale et les complications neurologiques en cas de mtastases vertbrales. Nous avons ralis une recherche de la littrature anglaise et franc aise avec les mots cls : mtastases osseuses, radiothrapie (dose quivalent 2 Gy 50 Gy), radiologie interventionnelle, cimentoplastie, radiofrquence, chimioembolisation.

Fig. 1. De la maladie infraclinique la mtastase cliniquement dcelable.

332

J. Thariat et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 330338 Tableau 1 Score de Tokuhashi. tat gnral selon Karnofsky 1040 % 5070 % 80100 % Nombre de mtastases extraosseuses 3 ou plus 1 2 0 Nombre de mtastases dans le corps vertbral 3 ou plus 1 2 0 Mtastases viscrales Non extirpables Extirpables Pas de mtastase Site de la tumeur primitive Poumon, estomac Rein, foie, utrus Autres, inconnu, thyrode, prostate, sein, rectum Parsie Complte Incomplte Aucune 0 1 2 0 1 2 0 1 2 0 1 2 0 1 2 0 1 2

3. Traitements locaux Les traitements locaux font appel, selon les cas, une chirurgie de consolidation ou de destruction tumorale, une irradiation qui peut prendre diffrentes modalits ou des techniques de radiologie interventionnelle quil sagisse de cimentoplastie ou dans certains cas de traitement par radiofrquence ou cryoablation, voire de chimioembolisation. 3.1. Techniques dirradiation 3.1.1. Irradiation ablative La dure mdiane de survie dun patient atteint de mtastases osseuses est de lordre de 30 mois, avec quelques survivants plus de dix ans, ce qui contraste avec une survie denviron un an en cas de mtastases viscrales. Se pose donc la question en comit pluridisciplinaire oncologique de la pertinence un traitement local que lon pourrait qualier de radical ou ablatif en cas doligomtastase isole. Par opposition des schmas hypofractionns dose hypoefcace vise symptomatique pure (30 Gy en dix sances ou 8 Gy [4]), une irradiation avec intention ablative (dose tumoricide et conformation) peut tre ralise pour des mtastases osseuses limites en taille et en nombre (une trois sites, voire cinq), de volume bien dlimit en imagerie scanographique ou remnographique et/ou une localisation rachidienne proche de la moelle. Lirradiation en situation de mtastase(s) osseuse(s) peut ainsi avoir plusieurs niveaux dobjectifs du plus palliatif au plus curatif : soulagement du symptme immdiat, prvention des complications, ablation dune mtastase avec contrle local persistant sans dgradation de la qualit de vie pouvant en soi prolonger modrment la survie, ablation de mtastase avec objectif curatif (objectif de gurison ). La radiothrapie ablative est utilise vise antalgique dans 5080 % des cas mais rarement value pour son impact sur la survie. Une irradiation conformationnelle en fractionnement classique peut tre utilise [5] ; nombreuses publications font tat dirradiation strotaxique, dont le niveau de preuve est actuellement limit des tudes rtrospectives ou de phase I/II. 3.1.2. Rachis/vertbres Une irradiation strotaxique ablative peut tre propose pour une atteinte osseuse limite deux segments vertbraux, pour tumeur rsiduelle aprs chirurgie, ou en situation de rcidive. Une instabilit du rachis, une compression mdullaire, un dcit neurologique progressif, une radiothrapie mtabolique datant de moins dun mois, une irradiation dans la mme zone datant de moins de trois mois et/ou une esprance de vie de moins de trois mois sont des contre-indications classiques. Sont aussi rapportes comme contre-indications dans les essais thrapeutiques, un rtrcissement du diamtre du canal mdullaire de plus de 25 %, une distance nexcdant pas 5 mm du cordon, ou une contre-indication lIRM. Ces contre-indications peuvent se discuter, au vu des possibilits dosimtriques de la radiothrapie strotaxique. Le choix du traitement local sappuie sur le score de Tokuhashi (Tableau 1). Le score (recursive partioning analysis [RPA]) pronostique de Chao distingue trois groupes [6] : favorable (survie en mdiane de 21 mois) avec un temps coul entre le diagnostic et le traitement dau moins 30 mois et un indice de Karnofsky de plus de 70 % ; intermdiaire (survie en mdiane de neuf mois), avec un temps coul entre le diagnostic et le traitement dau moins 30 mois et un indice de Karnofsky de moins de 70 %, avec un temps coul entre le diagnostic et le traitement de moins de 30 mois et un ge de moins de 70 ans ;

dfavorable (survie en mdiane de deux mois) avec un temps coul entre le diagnostic et le traitement de moins 30 mois et un ge de 70 ans ou plus. La radiothrapie ablative hypofractionne est aussi efcace pour des tumeurs radiorsistances (rnales ou mlaniques). La rponse radiologique a t estime 88 % dans une srie de 500 patients (100 % en cas de cancer mammaire ou pulmonaire, 87 % en cas de tumeur rnale, 75 % en cas de mlanome) [7]. Les taux de contrle de la douleur taient de 43 97 % aprs quelques semaines, et lefcacit plus durable quaprs radiothrapie de dose classique (12 contre 36 mois) [8]. En cas de rirradiation, les taux de contrle de la douleur variaient de 35 85 % [9]. Un outil dvaluation de la qualit de vie en situation de mtastase osseuse fait actuellement lobjet dune validation internationale par lEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-BM22) [10]. La plupart des sries dirradiation ablative vertbrale concernaient la radiothrapie strotaxique avec acclrateur linaire ddi. Les schmas dirradiation taient variables (une cinq sances, dose totale, dlination du volume cible) (Tableau 2). La tomothrapie (3084 Gy par fractions de 3 Gy), de mme que les techniques drives de la radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI), permettraient dirradier de fac on synchrone un nombre plus grand de mtastases, avec un contrle de la douleur chez 76 % des patients. De fac on interpellante cependant, et ce dans un contexte de traitements systmiques associs, il a t not dans une srie de Lee et al., un taux lev de toxicit hmatologique de grade suprieur ou gal 2, qui tait signicativement corrl avec le volume tumoral, la dure totale du traitement et le pourcentage de moelle osseuse irradie [29]. Dautres expriences de RCMI (de dose mdiane 38 Gy) en situation de rirradiation ont t rapportes avec un taux de contrle local de 95 %, en situation de rirradiation, sans complication grave avec un suivi mdian de 12 mois [27] et la possibilit dune escalade de dose avec une relation doseeffet (de quatre fractions de 5 Gy cinq fractions de 6 Gy. Des complications neurologiques aigus et subaigus telles quune radiculite transitoire, une exacerbation transitoire de la douleur (are-up) et des paresthsies ont t dcrites de fac on anecdotique [31]. Sept cas de mylopathie radio-induite ont t

Tableau 2 tudes de radiothrapie intention ablative, techniques, schmas de dose et rsultats. Auteur Description Nombre de patients/nombre de localisations 44 Antcdents de radiothrapie 0 Technique Dose Complications Suivi mdian (mois) 1 Rsultats

Haley et al. [11]

Choi et al. [12] Ryu et al. [13] Sheehan et al. [14] Gibbs et al. [15] Tsai et al. [16]

Rtrospective, comparaison avec radiothrapie classique Rtrospective Prospective Rtrospective Rtrospective Rtrospective

CyberKnife

16 (1420)

1 nause de grade II

Pas de diffrence avec radiothrapie classique

42/51 49/62 40 919 69/127

42/42 0

CyberKnife Novalis Tomothrapie hlicodale CyberKnife CyberKnife

20 (1030) 1216/1 sance 17,3 (1024) 12,525 15,5 (1030) 15 fractions

1 mylopathie de grade IV 1 sophagite de grade I 73 % cyphose segmentaire 3 mylopathies 50 % asthnie, 27 % nause, 16 % vomissement, 11 % sophagite, 3 % diarrhe, 1 % anmie, 2 % thrombopnie, 4 % neutropnie Non 3 de grade I/II nause, 1 constipation, 3 augmentation transitoire des douleurs 7 nauses de grade I 1 hmorragie Non 1 nause de grade II, 2 asthnie de grade I, 2 dysphagie de grade I/II 3 mylopathies Non 0 mylopathie Non

87/81 % 6/12 mois 93 % rponse douleur et radiologique 82 % contrle tumoral

97 % contrle local

J. Thariat et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 330338

Levine et al. [17] Sahgal et al. [18]

Cohorte prospective Rtrospective

10 39/60

0 25/39

CyberKnife CyberKnife

30 (2036) 3 fractions 24 (740) 3 fractions 18 (14-30) 19,4 (1524)/1 sance 1016 2137,5 en 3 5 fractions 1625 en 1 5 fractions 612 en 35 fractions 20 (12,525)/1 sance 15 24 21 30 Gy/5 fractions 27 Gy/3 fractions

33 9 67 % contrle douleur, 85 % contrle tumoral 94 % contrle douleur, 88 % contrle local 98 % contrle local 84 % contrle douleur 36 % patient sans douleur

Nelson et al. [19] Wowra et al. [20] Ryu et al. [21] Gagnon et al. [22]

Cohorte prospective Srie de cas prospectif Rtrospective Cohorte prospective Cohorte prospective Rtrospective Cohorte prospective Phase II Cohorte prospective tude rtrospective

32/33 102/134 177/230 200/274

22/32

Acclrateur linaire CyberKnife Novalis CyberKnife

7 15 6 12

0/177 137/274

Gibbs et al. [23] Teh et al. [24] Gerszten et al. [7] Amdur et al. [25] Yamada et al. [26] Degen et al. [27] Chang et al. [28]

74/102 80 393/500 21/25 93/103 51/72 63/74

50/74

CyberKnife Novalis

84 % amlioration des symptmes

310 12/21 0/93 38/72 35/63

CyberKnife Synergiy S Linac Varian On Board Imaging CyberKnife EXaCT targeting system Varian Tomothrapie hlicodale

86 % control douleur, 8890 % contrle local 8 15 12 96 % contrle local, 43 % contrle douleur 90 % contrle douleur 97 % contrle douleur, 96 % contrle local 84 % contrle local

0 mylopathie

21

Lee et al. [29]

tude rtrospective

21

Anmie de grade II 48 % Leucopnie de grade III : 4 patients et IV : 3 patients 13

76 % amlioration des douleurs

Milker-Zabel et al. [30]

tude rtrospective

18/19

19/18

95 % contrle local

Synergiy S Linac : Elekta Synergiy S 6MV Linac. 333

334

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Fig. 2. Modalits de traitement dune oligomtastase lytique aprs cimentoplastie.

rapports sur un total de 400 tumeurs traites [31]. Le taux de fracture vertbrale peut atteindre 38 % en cas dirradiation strotaxique de dose unique leve (1824 Gy), favorise par une localisation entre T10 et sacrum, un aspect lytique et un envahissement de 20 % du corps vertbral ou plus [31]. Le volume irradi est soit limit celui macroscopiquement visible en imagerie (scanographie et IRM et/ou myloscanographie) [32,33], soit comprend tout le segment rachidien avec ou sans une expansion de 010 mm, ou encore le corps vertbral (Fig. 2), en excluant le cordon mdullaire. La seule tude comparative retrouve semble tre en faveur de lirradiation du corps vertbral par comparaison celle du seul volume tumoral macroscopique (GTV) [34]. Les sites dchec local les plus frquents sont les pdicules, les apophyses et lespace pidural, notamment en cas de volume cible rduit et de distance minimale entre tumeur et canal mdullaire de moins de 1 mm [19,28,32]. Des doses dlivres sont de 8 24 en sance unique, ou 20 Gy en cinq fractions 27 Gy en trois fractions dans des isodoses de prescription variables (environ 7580 %). Actuellement, il nexiste aucune preuve pour privilgier un schma thrapeutique. Les lsions en territoire irradi sont traites avec une dose mdiane de 20 35 Gy [6,27]. Dans la srie de Shagal et al., une mylopathie a t observe des doses maximales (ponctuelles avec les rserves que cela sousentend) de 25,6 Gy en deux fractions, 30,9 Gy en trois fractions, et 14,8 ; 13,1 et 10,6 Gy en une seule sance [35]. Les auteurs ont suggr dune part de ne pas dpasser une dose de 10 Gy en une sance et dautre part une dose de 35 Gy 2 en cinq fractions [35].

na t signale avec un suivi court de six mois. Le niveau de preuve pour les autres sites oligomtastatiques mtastatiques (membres, cotes. . .) est limit, voire inexistant. 3.2. Radiologie interventionnelle La radiologie interventionnelle propose un certain nombre de techniques dont lobjectif peut tre une consolidation osseuse et une destruction tumorale au moins partielle (cimentoplastie), ou une destruction tumorale (ablation par radiofrquence ou cryothrapie voire chimioembolisation). Parmi ces mthodes, la plus rpandue est la cimentoplastie. 3.2.1. Cimentoplastie La cimentoplastie consiste injecter sous contrle radiologique au moyen daiguilles introduites par voie percutane dans la lsion osseuse, du ciment chirurgical [PMMA] de manire obtenir une consolidation permettant une stabilisation et une sdation (Fig. 35). La vertbroplastie est actuellement le moyen le plus simple et le plus adapt pour obtenir une stabilisation du corps vertbral, en labsence de compression mdullaire ou dpidurite avec signes neurologiques [38]. Outre leffet antalgique et la stabilisation osseuse obtenus, le taux de rcidive in situ aprs traitement par vertbroplastie est faible (environ 14 %). Un tel effet anticancreux est probablement en rapport avec le dgagement thermique qui se produit lors de la polymrisation du ciment (60 70 ) ou un effet toxique direct du monomre du ciment. Actuellement, dans de nombreuses quipes, le geste chirurgical de libration mdullaire avant cimentoplastie nest ralis que lorsquil existe un risque important de compression mdullaire ou des signes neurologiques dcitaires [38]. Un effet antalgique est obtenu dans les 24 heures qui suivent le geste [39] dans 90 % des cas, dont 6070 % avec sdation complte. Si de tels rsultats ont t surtout dcrits en cas de mtastases ostolytiques, la vertbroplastie est galement efcace

3.1.3. Mtastases osseuses non vertbrales La majorit des donnes rapportes dans la littrature concernent le rachis. La radiothrapie strotaxique semble efcace et bien tolre en sance unique de 15 ou 18 Gy [36,37] sur le soulagement des douleurs en cas de mtastases sacres, y compris aprs radiothrapie classique. Aucune toxicit neurologique

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Fig. 3. Irradiation strotaxique vertbrale.

dans les mtastases ostosclrotiques ou mixtes mais la technique de vertbroplastie est beaucoup plus dlicate et le taux de complications locales major. Les rares complications locales sont en rapport avec une fuite extrarachidienne de ciment dans les veines intra- ou privertbrales, dans les disques intervertbraux ou les parties molles. Une douleur radiculaire est observe dans 1,5 % des cas, habituellement rgressive spontanment. Elle peut ncessiter un traitement spcique type dinltration ou libration radiculaire chirurgicale. 3.2.2. Cimentoplastie extravertbrale La technique de cimentoplastie a galement t dveloppe pour les tumeurs des ceintures scapulaire et pelvienne ds lors quil existait une ncessit de stabilisation. Les principales indications concernent la stabilisation du cotyle, de la tte humrale ou de lomoplate, voire des rgions intertrochantriennes. Au niveau du cotyle et de lpaule, la scanographie est importante pour vrier la faisabilit de la cimentoplastie et valuer les risques de fuite articulaire. Les rsultats sont similaires ceux observs au dcours de

la vertbroplastie, en sachant, toutefois, que certaines localisations ne sont pas accessibles ce type de traitement lheure actuelle. Il sagit du col fmoral et de certaines parties de los iliaque, en particulier lorsquil existe une fracture associe, qui ncessitera une intervention chirurgicale. 3.2.3. Radiofrquence Lablation par radiofrquence des mtastases osseuses est une technique percutane radiologique, dintroduction relativement rcente [40], utilisant un courant alternatif (450 600 kHz), au sein dune aiguille introduite dans la mtastase sous contrle dimagerie, quil sagisse dimagerie radiologique ou de scanographie. La ncrose tumorale est obtenue par destruction thermique, dchauffement par la radiofrquence permettant dobtenir des tempratures de 60 70 C qui entranent une destruction dnitive des cellules tumorales. La zone de destruction obtenue reprsente globalement une sphre plus ou moins ovode qui, avec le matriel dont on dispose actuellement ne peut que difcilement dpasser 3 cm de diamtre. Lutilisation de plusieurs aiguilles

Fig. 4. Mtastase dorsale de cancer du sein, pralablement irradie. Vertbroplastie pour consolidation.

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Fig. 5. Mtastase cervicale. Abord antrolatral.

permet daugmenter, dans certains cas, le volume utile traiter. En revanche, le contrle ne peut seffectuer que par mesure immdiate de la temprature au sein et proximit de la lsion directement par la sonde de radiofrquence ou par des thermocouples associs. Actuellement, aucune technique dimagerie ne permet dvaluer en cours de procdure la destruction tumorale. Leffet antalgique observ est similaire celui obtenu par la radiothrapie et li la rduction du volume tumoral. Il apparat en rgle dans les 24 heures qui suivent le geste de radiofrquence. Toutefois, la radiofrquence ne peut tre utilise proximit immdiate des structures nerveuses. En effet, les tissus nerveux ne supportent pas une temprature suprieure 45 C. Une distance de 1 cm entre un nerf priphrique et/ou la moelle est ncessaire pour viter des complications neurologiques qui ont pu tre observes dans la littrature. Lintroduction dun thermocouple sur les zones risques, une injection pidurale de CO2 permettant le dplacement de structures risque peut, dans certains cas compliqus, rduire le risque de complications neurologiques, surtout lorsquil sagit de mtastases osseuses condensantes ou mixtes car la diffusion de la chaleur au sein de ce type de mtastases est mal connue. La destruction tumorale obtenue prsente une forme ovode et ce type de mthode est difcile utiliser sur des mtastases survenant sur des os plats (sternum, aile iliaque, ou de taille importante). Enn cette mthode peut parfaitement tre associe un geste de consolidation par cimentoplastie dans le mme temps opratoire, ds lors quil y a une indication de consolidation osseuse. Lassociation radiofrquence/ciment na cependant, ce jour, pas montr damlioration signicative par rapport la cimentoplastie isole dans ce type dindications. 3.2.4. Cryothrapie La cryothrapie est une technique encore plus rcente. Elle permet dobtenir une destruction tumorale par le froid en mettant en place une aiguille refroidie largon. Lavantage de cette mthode par rapport la radiofrquence est quelle peut traiter des mtastases de 5 cm, directement pendant lintervention, sous scanographie, en vriant la destruction du site tumoral. La cryothrapie est peu douloureuse, ce qui

permet de la raliser sous sdation, alors que le traitement par radiofrquence doit tre ralis sous anesthsie gnrale dans la grande majorit des cas. En revanche, cette mthode peut difcilement tre associe un traitement par cimentoplastie, dans la mesure o le refroidissement des tissus est durable, ce qui empche la polymrisation du ciment acrylique. 3.2.5. Chimioembolisation Lassociation lembolisation laide de microparticules dune perfusion dantimitotiques, ou plus rcemment lutilisation de microparticules charges en antimitotiques, est un progrs considrable dans la prise en charge de certaines lsions osseuses mtastatiques. En effet, dans certains cas, cette technique permet de traiter des lsions osseuses uniques ou prvalentes, pralablement irradies, inoprables et chappant au traitement mdical. Trois cures sont ralises un mois dintervalle. Les doses dantimitotique sont relativement faibles (300400 mg de carboplatine et 10 mg dadriamycine), ce qui est habituellement insufsant pour entraner une toxicit gnrale. En revanche, au contact des racines, ces doses leves dantimitotique peuvent tre responsables dune toxicit nerveuse, en particulier au niveau du bassin. Quoi quil en soit, une rponse partielle ou complte est observe dans prs de 50 % des cas et cette mthode savre souvent trs efcace dans la prise en charge des mtastases prvalentes, en particulier de cancer du sein [41]. Outre la destruction tumorale, cette chimioembolisation permet dans certains cas dobtenir une reconstruction osseuse. 4. Conclusion Mme si la biologie de la maladie oligomtastatique nest pas totalement comprise, il apparat quune maladie difcile circonscrire (limites des critres RECIST) peut tre traite comme une maladie conne un ou quelques sites osseux. De nombreuses publications montrent lintrt dun traitement ablatif radical de la maladie oligomtastatique osseuse intention symptomatique et de rmission de longue dure, voire dans 13 % de gurison . La place des diffrentes techniques locales et notamment de la

J. Thariat et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 330338 Tableau 3 Rapport cotefcacit des traitements locaux des mtastases osseuses (exemple des vertbres). Invasivit Radiofrquence Chirurgie Radiothrapie Cryothrapie Cimentoplastie +++ 0 + + Consolidation mcanique 0 +++ + 0 +++ Destruction tumorale ++ +++ +++ +++ ++ Effet antalgique + ++ ++ + ++

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Cot ++ +++ ++ +++ +

radiothrapie doit se discuter en runion de concertation pluridisciplinaire par comparaison la cimentoplastie et la chirurgie (avec ou sans traitement systmique). Les sries rtrospectives sont intrinsquement biaises car les patients recevant ces traitements locaux sont slectionns sur des critres pronostiques favorables. Nanmoins, les volutions qui se sont opres dans les traitements locaux ces dernires annes ont indniablement chang les pratiques de traitement du cancer sa phase oligomtastatique clinique et dans quelques cas permis de chroniciser le cancer avec une qualit de vie acceptable. Il reste dnir des critres de traitement permettant de passer dune intention palliative curative et proposer des essais prospectifs pour faire la part de ces traitements avec idalement des scores pronostiques, voire prdictifs, et des objectifs utilisant des critres composites comme par exemple la survie qualit de vie conserve. De plus, une analyse cotefcacit apparat incontournable dans lvaluation du service rendu au patient par ces techniques (Tableau 3) qui peuvent tre relativement onreuses par rapport une radiothrapie classique mais peu par comparaison toute thrapie cible. Enn, la prise en charge du patient dans ce contexte mtastatique doit rester concerte et la place de traitements locaux et systmiques (spciques et/ou par biphopshonates et/ou soins de support) est probablement encore optimiser. Les donnes sur les traitements concomitants sont rares bien que la pratique consiste assez souvent poursuivre le traitement systmique. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Traitement des mtastases hpatiques par radiofrquence


Ablation of liver metastases by radiofrequency
T. de Baere
Service de radiologie interventionnelle, dpartement dimagerie mdicale, institut de cancrologie Gustave-Roussy, 114, rue douard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
La radiofrquence est une technique percutane guide par limage qui ralise une destruction tumorale thermique par propagation dun courant lectrique de haute frquence. Les volumes des destructions maximales produites par une insertion daiguille/lectrode sont de lordre de 40 mm si bien que la technique est trs efcace pour les tumeurs de moins de 3 cm et quau-del lefcacit diminue trs rapidement. La comparaison de lablation des mtastases par radiofrquence ou chirurgie hpatique montre un taux dchec de 6 % et 7,3 % respectivement pour les tumeurs de 25 mm ou moins. La dure mdiane de survie aprs la premire radiofrquence des mtastases hpatiques de cancer colorectal est de 24 52 mois avec et la probabilit de survie 5 ans de 18 44 %. La dure mdiane de survie passe de 22 48 mois si la radiofrquence est utilise en premire ligne plutt quen recours. Pour les patients atteints dune mtastase hpatique unique de moins de 4 cm, les taux de survie un, trois et cinq ans sont respectivement de 97 %, 84 % et 40 % et la dure mdiane de survie de 50 mois. Limagerie de suivi aprs la radiofrquence ncessite une adaptation, avec recours soit lIRM soit la scanographie recherchant des zones de persistance tumorale prsentant un rehaussement prcoce. par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 2012 Publie

Historique de larticle : Rec u le 30 avril 2012 Accept le 18 mai 2012 2012 Disponible sur Internet le 23 aout Mots cls : Foie Mtastase Radiofrquence Traitement

a b s t r a c t
Keywords: Liver Metastasis Radiofrequency Ablation

Radiofrequency is a thermal ablative technique that is most often used percuteanously under image guidance. Thermal damage is obtained through frictional heating of a high frequency current. The maximal volume of destruction obtained in one radiofrequency delivery is around 4 cm and consequently, best indication for treatment are tumours below 3 cm. When compared, radiofrequency and surgical removal for tumours below 25 mm in diameter demonstrated a rate of incomplete resection/ablation of 6% and 7.3% respectively. Median survival after the rst radiofrequency of a liver metastasis of CRC is reported to be 24 to 52 months with a 5 years overall survival of 18 to 44%. The median overall survival increases from 22 to 48 months depending on the use of radiofrequency ablation as rescue treatment after failure of others, or as a rst line treatment. For patients with a single tumour, less than 4 cm, the survival rates at 1, 3, and 5 years are respectively 97%, 84% and 40%, with a median survival of 50 months. Follow-up imaging requires to use contrast-enhanced CT or MRI, looking for local recurrences evidenced by local foci of enhancement at the periphery of the ablation zone. 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

1. Technique Le courant de radiofrquence est un courant sinusodal de 400 500 KHz. Les rgions traverses par ce courant subissent une agitation ionique, qui induit par friction entre les particules un chauffement tissulaire [1]. Le but recherch est dexposer les cellules tumorales une temprature suprieure 60 C qui provoque

quasi-immdiatement une dnaturation cellulaire irrversible. Le diamtre maximum de la zone de destruction tissulaire induite par une simple aiguille-lectrode de radiofrquence nest que de 1 1,5 cm, ce qui nest pas adapt au traitement des tumeurs hpatiques. Selon les constructeurs, diffrents artices techniques sont utiliss pour augmenter cette taille de destruction : une aiguille contenant plusieurs lectrodes (4 12) qui sont dployes aprs ponction dans la tumeur cible. Le but est dobtenir autant de lsions de radiofrquence unitaires de petite

Adresse e-mail : debaere@igr.fr

par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 1278-3218/$ see front matter 2012 Publie http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.011

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taille que dlectrodes, pour in ne en former une plus grande par sommation ; le refroidissement de llectrode par circulation de liquide froid dans la gaine de llectrode limite laccumulation de chaleur son voisinage, ce qui permet de dlivrer une nergie lectrique plus importante sans atteindre des tempratures suprieures 100 C dans les tissus trs proches de llectrode qui sont soumis une plus grande nergie de radiofrquence que les tissus plus distants. On augmente ainsi la taille maximale de la lsion de radiofrquence que lon peut induire ; les lectrodes bipolaires font circuler le courant de radiofrquence entre deux parties distinctes de la mme aiguille ou entre deux aiguilles diffrentes. Le champ lectrique est conn entre les lectrodes et peut ainsi tre plus intense. 2. Indications Les volumes de destructions maximales produit par une insertion daiguille/lectrode sont de lordre de 40 mm, si bien que la technique est trs efcace pour les tumeurs de moins de 3 cm et quau-del lefcacit diminue trs rapidement. Le traitement de tumeurs plus volumineuse que destructible en un seul impact de radiofrquence ncessite des impacts chevauchs, consommateurs de temps et toujours moins efcaces quun traitement simple. La localisation idale est distance de la capsule hpatique (risque accru de douleurs) ou du hile (risque de stnose ou perforation bilaire). Le contact avec un gros vaisseau est un facteur prdictif dchec local du traitement en raison du refroidissement par convection qui sexerce proche des vaisseaux. En effet, le taux dchec passe de 3 % quand la tumeur nest pas au contact des vaisseaux, 23 % quand elle est au contact des vaisseaux pour Elias et al., et de 12 53 % pour Lu et al. [2,3]. Nous avons dmontr rcemment locclusion du vaisseau au contact de la tumeur laide dun ballonnet permettait dobtenir un taux de succs de la radiofrquence quivalent pour les tumeurs au contact ou distance des vaisseaux avec respectivement 89 % et 91 % de succs ; cela vaut pour des tumeurs infrieures 35 mm [4]. Le moyen de guidage varie en fonction de la visibilit de la tumeur cible. La prcision du placement des lectrodes est un lment clef lments du succs et on se doit donc de faire appel la mthode visualisant le mieux la tumeur, chographie ou scanographie, voire IRM ou fusion de plusieurs moyens dimagerie. Des procdures ont t ralises sous guidage par tomographie par mission de positions (TEP) scanographie qui permet dans le mme temps de visualiser les cibles et de contrler lefcacit du traitement. La radiofrquence peut tre utilise par voie percutane ou au cours dune laparotomie ou laparoscopie sous guidage chographique. La scanographie est habituellement rserve aux cas non accessibles lchographie. Si une ablation par radiofrquence doit tre ralise isolment, la voie percutane, habituellement moins invasive, sera prfre. Cest seulement en cas dimpossibilit technique de la voie percutane ou de ncessit de vrication pritonale ou ganglionnaire quun abord laparoscopique ou par laparotomie sera propos. Cependant, lanesthsie gnrale est, notre sens, obligatoire pour permettre une meilleure balistique et une meilleure tolrance du patient. 3. Rsultats Le taux dablation complte rapport pour la radiofrquence hpatique variait de 58 95 % dans une revue de la littrature dans la plupart des publications [5], et la taille de la tumeur tait un des facteurs qui impactait le plus sur le taux de succs. En termes defcacit locale, la comparaison de la radiofrquence et de la mtastasectomie ralise par Elias et al. ont montr un

taux dchec par procdure similaire, 6 % pour la radiofrquence et 7,3 % pour la mtastasectomie [2]. Faute dtude randomise, les tudes comparant radiofrquence et chirurgie en termes de survie comportent de nombreux biais, notamment de slection des patients (Tableau 1). Dans beaucoup, dtudes la radiofrquence est rserve aux patients non oprs et parfois mme aux patients qui ont des tumeurs au contact des vaisseaux et des structures vasculaires. Elles sont les plus mauvaises indications de la radiofrquence en raison de la dispersion calorique par convection engendre par ses vaisseaux. Ltude de Berber et al. publie en 2008, a compar des groupes extrmement diffrents avec plus de lsions extra hpatiques dans le groupe trait par radiofrquence et un tat gnral plus altr selon lOrganisation mondiale de la sant (OMS) [6]. Aprs stratication sur la maladie extrahpatique, la rsection chirurgicale restait suprieure la radiofrquence ; mais, en stratiant aussi sur lindice de performance, la radiofrquence devient quivalente la chirurgie. La dure mdiane de survie aprs la premire radiofrquence des mtastases hpatiques de cancer colorectal est de 24 52 avec une probabilit de survie cinq ans de 18 44 % (Tableau 2). Il est difcile dvaluer les rsultats de la radiofrquence en termes de survie car cette technique est propose dans des situations trs diffrentes chez des patients atteints de mtastases hpatiques colorectales, En effet, ce traitement est propose diffrents stades de la maladie, parfois en dernier ressort sur une maladie progressive aprs la chimiothrapie ou parfois trs tt dans la maladie avant toute chimiothrapie. Pour tayer cette difcult, Machi et al. ont rapport une dure mdiane de survie de 48 mois chez les patients nayant pas rec u de chimiothrapie et de 22 mois chez ceux qui ont rec u une chimiothrapie [7]. Il est connu dans lexprience de chirurgie hpatique que le pronostic du traitement local chez des malades en situation de progression sous chimiothrapie est moins favorable que celui des malades en situation de rponse ou de stabilit [8]. Idalement, il faudrait donc prfrer traiter des mtastases hpatiques qui ont rpondu ou ont t stabilises par la chimiothrapie. Gillams et al. ont rapport que des patients atteints de moins de cinq tumeurs de moins de 5 cm avaient une probabilit de survie de 30 % cinq ans, alors quelle tait infrieure 5 % en cas de tumeurs plus volumineuses ou plus nombreuses [9]. Pour les patients atteints dune mtastase hpatique unique de moins de 4 cm, les taux de survie un, trois et cinq ans sont respectivement de 97 %, 84 % et 40 % et la dure mdiane de survie de 50 mois [10]. Ces derniers rsultats sont assez proches de ceux de la littrature chirurgicale. Il sagit des meilleurs rsultats jamais publis pour traitement par radiofrquence hpatique mais la population tait extrmement slectionne avec une tumeur unique de moins de 4 cm (en moyenne 2,3 cm) et labsence de maladie en dehors du foie. Il ny a quune tude prospective randomise comparant la chirurgie et la radiofrquence [11] ; et malgr linclusion de tumeurs relativement volumineuse pour la radiofrquence (5 cm), responsable dun taux de rcidive locale plus lev et une survie sans progression plus courte, la survie globale tait la mme [11]. Malgr des rsultats variables de survie, quasi-constamment le taux de complications est plus faible avec la radiofrquence quavec la chirurgie. La radiofrquence est ne des contre-indications aux gestes chirurgicaux, elle tait initialement utilise uniquement chez les patients non oprables. La radiofrquence prserve le parenchyme sain et donc la fonction de lorgane puisque les volumes de destruction de parenchyme sont extrmement faibles. Plusieurs tudes ont montr un bnce de la radiofrquence peropratoire sur la radiofrquence percutane, ce qui sexplique en partie par un staging plus approfondi pendant la laparotomie [12]. Cependant, des tudes rcentes ont montr une survie quivalente [12,13]. Limpact de la courbe dapprentissage a aussi t rgulirement not et 50 100 procdures semble ncessaires

T. de Baere / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 339343 Tableau 1 tudes comparant ablation thermique et chirurgie pour le traitement des mtastases de cancer colorectal depuis 2005. tude Diagnostic Mthode Patients (n) Survie globale (%) 2 ans Aloia et al., 2006 [24] Pawlik et al., 2006 [25] CRM Sarcome Chirurgie RF Chirurgie Chirurgie + RF RF Chirurgie RF Chirurgie RF Chirurgie Chirurgie + RF RF Chirurgie RF Chirurgie RF Chirurgie RF Chirurgie RF Chirurgie RF Chirurgie RFA Chirurgie RFA 150 30 35 18 13 30 22 59 30 37 28 34 90 68 116 37 42 25 192 66 58 43 28 82 94 46 n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. 100 100 n.p. n.p. 83 68 75 n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.a. 92 81 3 ans 79 57 n.p. n.p. n.p. 82 28 n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. n.p. 70 50,1 n.p. n.p. n.p. n.p. 67 60 81 64 5 ans 71 27 n.p. n.p. n.p. 65 0 48 19 n.p. n.p. n.p. 40 30 65,7 48,5 60 25,5 23 21 43 23 51 48 65 42 0,001 0,19 5 30 n.p. n.p. n.p. 12 59 2 9 5,4 7,1 11,7 2 16 6,9 29,7 9,5 28 2 17 7 60 4 32 2,1 11,1 Dcs 1 Dcs 0 n.p. n.p. n.p. 14 4 n.p. n.p. 11 11 9 31,1 2,9 n.p. n.p. 14,3 0 Svres 29 Svres 10 59 43 36,6 ; dcs 0 25 ; dcs 0 48,2 ; dcs 2,1 40 ; dcs 0 p Rcidives locales (%)

341

Complications (%)

White et al., 2007 [26] Park et al., 2008 [27] Leblanc et al., 2008 [28]

CRM CRM Varis

n.p. 0,0002 0,763

Berber et al., 2008 [6] Lee et al., 2008 [29] Hur et al., 2009 [13] Reuter et al., 2009 [30] McKay et al., 2009 [31] Otto et al., 2010a [11] Schiffman et al., 2010 [32]

CRM CRM CRM CRM CRM CRM CRM

0,35 0,227 0,026 n.s. 0,021 0,721 0,005

n.p. : non prcis ; RF : radiofrquence ; CRM : mtastase hpatique dun cancer colorectal. a tude prospective.

[12,14]. Aucune tude na spciquement concern le bnce de la chimiothrapie encadrant la radiofrquence, mais celle ci semblait amliorer les rsultats de la radiofrquence dans des tudes rtrospectives [15]. Une approche novatrice a explor la voie de la radiofrquence palliative pour rduction tumorale. Cette tude nerlandaise a compar de fac on randomis chimiothrapie seule et radiofrquence et chimiothrapie chez 152 malades qui sont atteints de jusqu dix mtastases hpatiques de taille infrieure 4 cm [16]. La dure mdiane de survie sans progression tait signicativement diffrente dans les deux groupes avec dix mois avec la groupe chimiothrapie seule et 16,8 mois avec la radiofrquence et la chimiothrapie. Il ny avait pas de diffrence de probabilit de survie globale 30 mois mais les courbes semblaient se sparer tardivement et un effectif supplmentaire et un suivi plus long auraient t ncessaires. 4. Imagerie de suivi Lobjectif du traitement par ponction directe est de dtruire la tumeur mais aussi une couronne de tissu sain an dobtenir des marges de scurit ou marge dablation . Ces tissus dtruits resteront ncessairement en place et formeront une cicatrice . Cette cicatrice est donc initialement plus grande que la tumeur (tumeur et marges de scurit) et ne diminue de taille que tardivement. En consquence, il est impossible dutiliser les critres de lOMS habituels dvaluation de rponse tumorale bass sur la seule diminution de taille de la tumeur. La cicatrice laisse en place aprs le traitement est compose de tissu ncrotique, de brose de tissu inammatoire, de tissu de granulations, et . . .

de tumeur viable si le traitement nest pas complet. Lobjectif de limagerie de suivi est didentier la prsence de cette tumeur viable au sein de cette cicatrice. La tomodensitomtrie et lIRM sont les deux techniques les plus communment utilises pour ce suivi. Elles permettent des acquisitions rapidement rptes dans le temps aprs injection de produit de contraste, la recherche de zones prsentant un rehaussement prcoce, correspondant le plus souvent de la tumeur [17]. Cependant, le suivi iconographique ne doit pas tre ralis trop prcocement, au risque de faire interprter tort comme rsidu tumoral du tissu de granulation richement vascularis li au traitement, se dveloppant principalement en priphrie de la zone dtruite, et persistant pendant au moins quatre six semaines. Cest pourquoi, il est habituellement recommand de dbuter une imagerie de suivi environ huit semaines aprs le traitement, sauf suspicion de complication ou traitement considr comme manifestement incomplet par loprateur lors de la radiofrquence. La diminution de taille de la cicatrice dbute quelques mois aprs le traitement, mais cette cicatrice persiste habituellement pendant des annes aprs la radiofrquence. Deux aspects post-thrapeutiques particuliers sont connatre et ne pas confondre avec des prises de contraste tumorales rsiduelles. le premier est la prsence dun ne couronne (moins de 1 mm) de prise de contraste (visible en scanographie et en IRM) entourant toute la circonfrence de la zone de ncrose. Cette prise de contraste est progressive, absente au temps artriel et maximale au temps tardif. Elle tait prsente dans 32 % des cas de notre srie et correspond en histologie du tissu de granulation inammatoire, non tumoral, au niveau du parenchyme hpatique avoisinant la ncrose de coagulation [17]. La deuxime est la prsence de prises de contraste triangulaires contours nets,

342

T. de Baere / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 339343

Complications majeures (%)

11,3

3,8 (dcs)

visibles au temps artriel, la priphrie des zone de ncrose aprs radiofrquence. Elles correspondent des troubles de perfusion induits par le traitement. Elles taient prsentes dans 12 % des cas de notre srie.
1,8 6

4,8

n.a.

5. Conclusion
Rcidive locale (%)

Tableau 2 tudes de lutilisation de la radiofrquence pour les mtastases de cancer colorectal incluant plus de 50 patients publies pendant les dix dernires annes.

Survie globale (%)

2 ans

La radiofrquence est un traitement n des contre-indications de la chirurgie et devrait dans lavenir remplacer la chirurgie dans certaines indications de petite tumeur. Comme traitement vise curative de petite tumeur, elle sera en concurrence avec des techniques de radiothrapie conformationnelle (tomothrapie et radiothrapie strotaxique). Ces techniques seront-elles concurrentes ou pourront-elles tre proposes conjointement an damliorer les rsultats ? Idalement, des essais randomiss devraient tre entrepris dans le traitement des mtastases pulmonaires et hpatiques de petite taille pour comparaison avec la chirurgie. En pratique ces essais sont extrmement difciles mettre en place, du fait, dune part, de lacceptation des patients et, dautre part, que les bons candidats la chirurgie sont habituellement les mauvais candidats la radiofrquence et vice versa. Ltude rcente sintressant la radiofrquence de cytorduction a mis en avant un nouveau dinvestigation pour la radiofrquence. Enn, le traitement des tumeurs de plus de 3 cm fera srement appel dautres techniques telles que les micro-ondes, qui sont en dveloppement. Dclaration dintrts

46,2

26,3

30,2

6,4 29 23 41 62 78 34

6,7

Dure mdiane de survie (mois)

27,8

18

31,5

n.r.

n.a.

5 ans

30,5

28

n.a.

n.a.

n.a.

33

4 ans

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

3 ans

33,8

n.a.

54

42

68

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

71

1 an

86,1

n.a.

90

96

91

86

64

49

n.a.

27

33

35

2,1

T. de Baere : Cours et orateur pour Boston Scientic. Rfrences


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Rtrospective Cryothrapie 326/> 623 Xu et al., 2008 [22] Non prcis

Retrospective

Type dtude

Rtrospective

Rtrospective

Radiofrquence

Radiofrquence

Radiofrquence

Radiofrquence

Traitement

Cryothrapie

Rtrospective

Prospective

Taille de la lsion

3 [0,317,4]

2,9 [0,511]

2,7 [0,50]

Nombre de patients/de mtastases

2,3 [0,55]

2,9 [0,58]

100/507

122/199

87/199

68/183

van Duijnhoven et al., 2006 [18] Jakobs et al., 2006 [19]

Machi et al., 2006 [7]

Veltri et al., 2008 [20]

Bageacu et al., 2007 [21]

53/136

Auteurs

Vogl et al., 2004 [23]

603/1801

Non prcis

Laser

Rtrospective

T. de Baere / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 339343 [15] Siperstein AE, Berber E, Ballem N, Parikh RT. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience. Ann Surg 2007;246:55965. [16] Ruers T, Punt CJ, van Coevorden I, Borel Rinkes I, Lederman JA, Poston GJ, et al. Final results of the EOPRTC intergroup randomizes study 4004 (CLOCC) evaluating the benet of radiofrequency ablation combined with chemotherapy for unresectable colorectal liver metastases (abstract). J Clin Oncol 2010;28:267s. [17] Dromain C, de Baere T, Elias D, Kuoch V, Ducreux M, Boige V, et al. Hepatic tumors treated with percutaneous radiofrequency ablation: CT and MR Imaging Follow-up. Radiology 2002;223:25562. [18] van Duijnhoven FH, Jansen MC, Junggeburt JMC, van Hillegersberg R, Rijken AM, van Coevorden F, et al. Factors inuencing the local failure rate of radiofrequency ablation of colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2006;13: 6518. [19] Jakobs TF, Hoffmann RT, Trumm C, Reiser MF, Helmberger TK. Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: mid-term results in 68 patients. Anticancer Res 2006;26:67180. [20] Veltri A, Sacchetto P, Tosetti I, Pagano E, Fava C, Gandini G. Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: small size favorably predicts technique effectiveness and survival. Cardiovasc Intervent Radiol 2008;31: 94856. [21] Bageacu S, Kaczmarek D, Lacroix M, Dubois J, Forest J, Porcheron J. Cryosurgery for resectable and unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007;33:5906. [22] Xu KC, Niu LZ, He WB, Hu YZ, Zuo JS. Percutaneous cryosurgery for the treatment of hepatic colorectal metastases. World J Gastroenterol 2008;14:14306. [23] Vogl TJ, Straub R, Eichler K, Sollner O, Mack MG. Colorectal carcinoma metastases in liver: laser-induced interstitial thermotherapylocal tumor control rate and survival data. Radiology 2004;230:4508.

343

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Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 344347

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Revue gnrale

Cancers bronchiques non petites cellules avec oligomtastases : prise en charge chirurgicale vise curative
Non-small cell lung cancer with oligometastases: Treatment with curative intent
P. Bonnette
Service de chirurgie thoracique, hpital Foch, 40, rue Worth, 92150 Suresnes, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Lanalyse des sries publies suggre que, chez des patients slectionns, des survies prolonges pourraient tre obtenues quand une rsection complte dun cancer primitif pulmonaire et dune mtastase isole est ralise. Cela comprend lexrse dun nodule controlatral malin (class actuellement M1a, mais pouvant correspondre un second cancer synchrone), lexrse complte du cancer primitif associe lexrse dune dissmination pleurale limite (M1a) dcouverte lors dune thoracotomie, et lexrse du cancer primitif et dune mtastase isole extrathoracique, habituellement crbrale ou surrnalienne. Tous ces aspects sont discuts. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Cancer bronchique non petites cellules Chirurgie Mtastase crbrale Mtastase surrnalienne Carcinose pleurale

a b s t r a c t
Keywords: Non-small cell lung cancer Surgery Brain metastasis Adrenal metastasis Pleural metastasis

Published series suggest that, in carefully selected patients, long-term survival can be obtained when a complete resection of the primary site and metastasis is achieved. It comprises resection of additional malignant nodules in the contralateral lung (at present classied as M1a, but the additional nodule may be a second primary lung cancer), complete resection of the primary associated with limited metastatic pleural involvement (M1a), and resection of the primary with an isolated extrathoracic metastasis (mostly a single brain or adrenal). All these topics are discussed. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La rvision du M de la septime classication internationale a consacr pour les cancers pulmonaires non petites cellules avec oligomtastases deux stades mtastatiques de pronostic diffrent : le stade M1a pour les tumeurs avec nodules controlatraux ou avec carcinose pleurale et le stade M1b avec mtastases extrathoraciques, la dure mdiane de survie dans la base de lInternational Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) tant de dix mois en cas de nodule controlatral, huit mois en cas de carcinome pleural et six mois en cas de mtastases distance [1]. Le traitement habituel de ces formes repose sur la chimiothrapie. Le terme oligomtastases a t utilis initialement par Hellman et Wischsel pour dcrire une diffuse tumorale locorgionale

Adresse e-mail : p.bonnette@hopital-foch.org

restreinte [2], mais est plutt devenu synonyme de mtastases isoles distance. Dans certaines situations o la diffusion mtastatique est limite (oligomtastase), un traitement local vise curative (chirurgie, radiothrapie) a pu parfois tre entrepris, avec dans certaines sries publies, des rsultats long terme bien suprieurs ceux de la chimiothrapie standard et lobjectif de cette revue est de cerner lintrt de ces approches non randomises vise curative qui ont fait lobjet de revues et de recommandations reposant sur des niveaux de preuves [3,4]. La question se pose essentiellement quand la tumeur primitive et la mtastase sont dcouvertes en mme temps (situation synchrone), plutt que quand la mtastase (ou le cancer primitif) est dcouverte distance (situation mtachrone). Ces approches vise curative tant rares, les publications sont rtrospectives, couvrant des priodes tendues, avec des moyens diagnostiques volontiers anciens (pas de tomographie par mission de positrons [TEP], pas dimagerie par rsonnance magntique

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.017

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[IRM] crbrale, etc.) pour un nombre important dobservations. Aussi, les prises en charge actuelles vise curative des formes considres comme oligomtastatiques avec TEP et IRM devraient aboutir de meilleurs rsultats.

3. Diffusions pleurales Si dans la classication actuelle elle est mtastatique , M1a, la diffusion tumorale pleurale se fait cependant par envahissement direct. Il a dj t montr quune cytologie positive, obtenue par lavage pleural au srum avant exrse pulmonaire en labsence de pleursie et de carcinose macroscopique, avait une valeur pjorative (augmentation du T dune catgorie) [10]. La carcinose pleurale avre a un pronostic trs dfavorable dans le registre de lIASLC (dure mdiane de survie de huit mois) [1]. Cependant, plusieurs publications dexrse vise curative de la tumeur pulmonaire associe la rsection de quelques foyers pleuraux macroscopiques, une pleurectomie paritale, linstillation dagents cytotoxiques intrapleuraux, voire une pleuropneumonectomie, ont montr des probabilit de survie cinq ans non ngligeables [11]. Pour Mordant, propos de 32 cas dexrse, la probabilit de survie tait de 16 % cinq ans (21 % en cas de lobectomie, 34,6 % en cas de N0) et sa revue de la littrature permet de penser quune exrse se justie pleinement dans certaines situations de diffusion pleurale limite dcouverte pendant lopration [12].

2. Mtastases pulmonaires Si la prsence de multiples nodules pulmonaires, dont certains controlatraux, est logiquement relie une diffusion mtastatique, de pronostic dfavorable (dix mois), lexistence dun nodule (parfois deux) controlatral la tumeur principale pose bien sr la question de la survenue de deux cancers bronchiques synchrones. En 1975, Martini et Melamed ont dni la notion de cancers pulmonaires multiples synchrones comme des tumeurs physiquement distinctes et spares, dhistologie soit diffrente, soit identique, mais alors dans des segments, lobes ou poumons diffrents, sans mtastase ganglionnaire dans les lymphatiques communs et sans mtastase extrathoracique. Les deux tumeurs devaient apparatre dans les deux annes lune par rapport lautre, sinon elles taient dnommes mtachrones. Ces critres sont rgulirement critiqus mais cependant utiliss. De nombreuses sries de cancers bronchiques multiples synchrones ont t publies en mlangeant souvent des tumeurs dans un mme lobe (T3), un mme ct (T4), ou des deux cts (M1a). Les situations bilatrales sont minoritaires et posent bien sr un problme de stratgie thrapeutique chirurgicale (quel type dexrse, par quel ct commencer, peut-on rsquer les deux cts en mme temps ?). Dans limportante srie marseillaise comportant 125 patients oprs, 27 % des tumeurs taient bilatrales, lhistologie tait identique dans 83 % des cas, les ganglions taient sains dans 32,3 % des cas, les probabilits de survie deux et cinq ans taient de 61,6 % et 34 % [5]. Le caractre bilatral ou dans un mme lobe tait favorable. Dans la srie de Finley et al., comportant 175 cas oprs, 50 patients taient atteints de plus de deux tumeurs, 70 de tumeurs bilatrales (dont 25 avec plus de deux tumeurs) [6]. La probabilit de survie trois ans tait de 64 %. En analyse unifactorielle, le caractre bilatral et lhistologie identique navaient pas dinuence signicative. Le T, le N, le stade de la plus grosse tumeur avaient une inuence. Du fait de la modication rcente de la classication, plusieurs tudes se sont intresses spciquement aux exrses bilatrales en constatant de bons rsultats cinq ans, le pronostic semblant en rapport avec le stade TNM de la lsion la plus volue [7]. Une mdiastinoscopie est ralise par plusieurs quipes pour contre-indiquer lexrse en cas denvahissement ganglionnaire, mais lextension mdiastinale, si elle est modre, unistation, nest probablement pas une contre-indication formelle une exrse double. Dans la majorit des cas, lhistologie est identique pour les deux lsions et lhistologie adnocarcinomateuse est majoritaire. Certains ont voulu faire de lintensit de xation identique (SUVmax, standard uptake value maximale) des deux tumeurs sur la TEP un argument en faveur de lorigine commune [8]. La caractrisation molculaire des tumeurs, pour prouver ou inrmer leur origine commune, est complexe et incertaine. Une corrlation semble exister avec lanalyse histologique, plus simples juger, se fondant sur la rpartition des diffrents sous-types prsents, limportance du stroma et de la ncrose au sein des adnocarcinomes [9]. Une probabilit histologique forte que les deux tumeurs soient drives lune de lautre pourrait inuer sur la dcision dun traitement adjuvant si les deux lsions sont de stade T1N0.

4. Mtastases crbrales La survenue de mtastases crbrales est frquente dans le cancer du poumon avec un pronostic sombre court terme malgr une irradiation crbrale totale. Cette irradiation rduit lintensit des symptmes neurologiques trois fois sur quatre, mais avec un risque de morbidit neurologique chronique en cas de longue survie, ce qui est peu frquent. Parfois, la mtastase rvlatrice est unique (ou il y a moins de trois foyers), sans mtastase extracrnienne, avec un primitif oprable ou dj rsqu. Il convient de nafrmer cette situation quavec un TEP et une IRM crbrale. Un traitement vise curative doit alors tre envisag. Une exrse neurochirurgicale rduit rapidement lintensit des symptmes, sa morbidit est faible (6 7 %) et sa mortalit est infrieure 2 %, lhospitalisation est courte. Elle est conseille dans les grosses lsions priphriques, les lsions kystiques. La radiothrapie strotaxique est idale pour les lsions petites, profondes, multiples, mais avec une mise en route et une efcacit retarde. Ces deux techniques se valent et se compltent. La neurochirurgie peut tre suivie dune radiothrapie strotaxique de la loge dexrse. Ladjonction dune radiothrapie panencphalique est discute. Elle diminue le nombre des rechutes crbrales au prix dun risque neurologique chronique si le patient survit longtemps et certains prfrent guetter et traiter prcocement la rcidive pour retarder sa mise en route. De nombreuses publications ont montr que les traitements vise curative de la mtastase entranaient une meilleur survie quand elle tait dcouverte distance de lexrse du cancer primitif (situation mtachrone) que quand le cancer primitif tait dcouvert et rsqu en mme temps (situation synchrone). Dans cette dernire situation, la dcision dexrse chirurgicale du primitif est dbattue. Nous avons publi une srie rtrospective multicentrique (groupe Thorax) de 103 patients ayant bnci dune exrse synchrone de la mtastase crbrale et du primitif pulmonaire [13]. La dure mdiane de survie tait de 12,4 mois et la probabilit de survie globale cinq ans de 11 %. Le pronostic tait plus favorable en cas dadnocarcinome et semblait meilleur en cas de petite tumeur pulmonaire, dabsence denvahissement ganglionnaire et dune exrse pulmonaire complte. LAmerican College of Chest Physicians (ACCP) recommande la pratique dune mdiastinoscopie pour viter une exrse pulmonaire en cas datteinte ganglionnaire [4].

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Modi et al. ont revu la littrature en 2009 sur les exrses pulmonaires associes aux exrses crbrales : la survie aprs exrse bifocale serait de 23 mois en mdiane et, un, deux et cinq ans de 63,9 %, 38,7 % et 18 % respectivement en probabilit [14]. Lexrse pulmonaire amliorerait le pronostic en labsence datteinte de stade N2 et en cas dexrse neurochirurgicale complte. Lhistologie adnocarcinomateuse, un ACE initial bas, une rponse la chimiothrapie et un indice Karnofsky lev auraient une valeur favorable. Girard et al. ont analys les dossiers de 51 patients atteints dune mtastase crbrale synchrone isole [15]. Ils ont not comme lment pronostique favorable le traitement vise curative du cancer primitif et la rponse la chimiothrapie mise en route aprs le traitement de la mtastase crbrale. Mme si aucune tude randomise ne le conrme, lexrse du cancer pulmonaire primitif semble donc utile chez un patient trait vise curative de sa mtastase crbrale et atteint dune tumeur pulmonaire synchrone facilement rscable sans risque chirurgical important, en labsence de mtastase ganglionnaire sur la TEP ou en mdiastinoscopie (recommandations de lACCP [4]), et ce dautant plus sil rpond une chimiothrapie intercale. 5. Mtastases surrnaliennes Les mtastases surrnaliennes sont frquentes et seraient isoles pour 1,5 3,5 % des cancers pulmonaires. Mais il est frquent de retrouver sur le scanner une tumeur bnigne dans la tranche dge de survenue des cancers pulmonaires. Aussi, des sries dexrses synchrones pulmonaire et surrnalienne homolatrales au travers du diaphragme sont apparues avec larrive du scanner pour vrier la nature de lanomalie surrnalienne et dans ces sries il a t constat des longues survies en cas de mtastase isole. Actuellement, la TEP et lIRM ont une meilleure valeur diagnostique dune mtastase surrnalienne, mais il est souvent souhaitable de prciser la nature histologique par ponction sous scanner, voire par exrse laparoscopique vise diagnostique et thrapeutique. Lexrse laparoscopique est en effet un acte bien contrl avec une morbidit limite infrieure la laparotomie. Porte et al. ont analys en 2001 les rsultats de 43 surrnalectomies pour mtastase associes lexrse de la tumeur primitive pulmonaire, en situation synchrone (32 cas) ou mtachrone (11 cas), homolatrale 31 fois [16]. La dure mdiane de survie tait de 11 mois et cinq patients ont survcu plus de cinq ans. Aucun facteur pronostique ne sortait. Tanvetyanon et al. ont revu dix publications (nincluant pas celle de Porte et al.) rassemblant 114 patients (atteints pour 42 % de mtastases synchrones, 58 % de mtachrones) [17]. Les complications des surrnalectomies taient rares. La dure mdiane de survie tait de 12 mois pour les situations synchrones, 31 mois pour les situations mtachrones, la probabilit de survie globale cinq ans de 26 % et 25 %. Ces rsultats encourageants justient de recommander en labsence dautre mtastase extrathoracique (TEP, IRM crbrale) la surrnalectomie isole en situation mtachrone, ou associ lexrse pulmonaire en situation synchrone, en labsence bien sr de mtastase ganglionnaire mdiastinale. 6. Mtastases extracrniennes, extrasurrnaliennes Si des sries dexrse synchrone pulmonaire et crbrale (neurochirurgie pour symptmes) ou surrnalienne (phrnotomie pour histologie) se sont rpandues et ont montr leur efcacit, il est difcile de savoir pourquoi des mtastasectomies isoles dans un autre site naurait pas defcacit.

Aussi, Salah et al. ont revu 62 cas bien documents publis de mtastasectomie extracrnienne extrasurrnalienne mtachrone (38) ou synchrone (20), extraviscrale (33) ou viscrale (29), dont le sige tait osseux 13 fois, hpatique neuf fois, rnal sept fois, splnique six fois [18]. Le statut ganglionnaire mdiastinal, quand il tait connu, tait N0 25 fois, N1 cinq fois ou N2 six fois. La probabilit de survie cinq ans tait de 50 %, mais nulle en cas datteinte de stade N2. Le sige viscral ou extraviscral navait pas dinuence. Mme si le biais de publication est vident (32 publications ne rapportant quun cas), cette publication laisse penser lutilit de ces exrses. Depuis, Hanagiri et al. ont publi dix cas dexrses de ce type (mtastases osseuses dans cinq cas, irradies, ganglionnaires axillaires dans trois, hpatiques dans deux) avec trois survies trois ans (lsions osseuses pour deux, ganglionnnaire pour un) [19]. Enn, Mordant et al. ont publi 25 cas dexrses doubles, comprenant des mtastases hpatiques cinq fois, osseuses 14 fois, cutanes six fois avec des dures mdianes de survie respectivement de sept, neuf et 13 mois et une probabilit de survie respectivement cinq ans de 0, 0 et 50 % [20]. laire de la TEP, en cas de mtastase isole extracrnienne, extrasurrnalienne dun petit primitif pulmonaire, une exrse vise curative des deux lsions peut se justier chez un patient jeune, sans risque opratoire, en labsence datteinte N2 volontiers conrme par mdiastinoscopie. 7. Conclusion lheure de la mdecine par les preuves, la prise en charge vise curative des oligomtastases en situation mtachrone ou synchrone associe lexrse du primitif repose sur des arguments de niveau modeste, mais accepts dans les recommandations internationales. Une exrse pulmonaire bilatrale concerne le plus souvent des tumeurs indpendantes synchrones et non des mtastases. Une exrse dune tumeur lorsquon constate pendant lopration des foyers pleuraux limits et rscables semble utile. Une exrse de mtastase extrathoracique est recommande aux niveaux crbral et surrnalien par lACCP, mais probablement aussi justiable dans dautres sites, en situation mtachrone, mais aussi en situation synchrone condition quil ny ait pas denvahissement ganglionnaire mdiastinal, et dautant plus quil y a eu une rponse une chimiothrapie intercale. Dclaration dintrts Lauteur dclare ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Oligomtastases : prise en charge thrapeutique vise curative ? Radiofrquence pulmonaire


Oligometastases: To a curative treatment? Lung radiofrequency ablation?
J. Palussire , E. Descat , F. Cornlis
Service de radiologie interventionnelle, centre rgional de lutte contre le cancer, institut Bergoni, 229, cours de lArgonne, 33076 Bordeaux cedex, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Lablation tumorale percutane consiste dtruire une tumeur par des modications de temprature. Ce que permettent ces techniques peu invasives cest de traiter efcacement des tumeurs tout en pargnant le parenchyme non tumoral. La faible morbidit est un atout essentiel pour la prise en charge des patients mtastatiques dont la maladie est lentement volutive, et qui ncessiteront souvent plusieurs temps de traitement local. La taille de la tumeur et son emplacement peuvent tre des limites la ralisation de ces traitements. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Ablation tumorale Radiofrquence Cryothrapie Micro-ondes Mtastases pulmonaires

a b s t r a c t
Keywords: Tumoral ablation Radiofrequency Cryotherapy Microwaves Lung metastases

Percutaneous ablation allows to treat tumours with temperature modications. These non-invasive techniques are useful to treat metastatic lung tumours in patients with a slowly evolving disease, which requires multiple local treatment. Ablation is therefore proposed as a locoregional treatment because it has a minimal impact on the lung. Other advantages are its efcacy and a low morbidity. Limits may be the tumour size and its location. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Depuis une quinzaine dannes, des traitements non chirurgicaux des tumeurs bass sur la destruction cellulaire au moyen de modications de temprature sont disponibles. Quelle que soit la source dnergie, lobjectif est de soumettre le volume tumoral des modications de temprature telles que les processus de dfense cellulaire sont dpasss. Il en rsulte une mort cellulaire par coagulation des protines, en sachant que les cellules tumorales ne sont pas plus rsistantes que les cellules normales aux variations de temprature. La radiofrquence est la technique la plus rpandue, et la plus value ; elle est efcace condition den respecter les limites : tumeurs de moins de 4 cm, pas de contact vasculaire. Le dveloppement des micro-ondes devrait permettre damliorer la destruction

thermique des tumeurs de plus de 4 cm. La cryothrapie, linverse des prcdentes, dtruit les cellules en les congelant. Llectroporation, technique plus rcemment dveloppe, dtruit les cellules sans variation de temprature.

2. Bases physiques 2.1. Radiofrquence La radiofrquence utilise un courant lectromagntique alternatif de 300 500 KHz de frquence, qui induit localement une agitation ionique lorigine dune lvation thermique. La temprature augmente au contact de llectrode, puis se distribue par diffusion. Vingt 30 minutes sont ncessaires pour coaguler une tumeur de 3 cm de diamtre. Les principaux obstacles sont la taille tumorale, lemplacement de la lsion. Au-del de 4 cm de diamtre, il est difcile dobtenir une coagulation de tout le volume tumoral avec les systmes monopolaires. La proximit des vaisseaux joue un rle dans la transmission de la chaleur : dans des vaisseaux de plus

Auteur correspondant. Adresse e-mail : J.Palussiere@unicancer.bordeaux.fr (J. Palussire).

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.025

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de 4 mm de diamtre, le ux sanguin refroidit et limite lextension de la ncrose de coagulation. Cet effet protge les vaisseaux de la thrombose, mais galement les cellules au contact du vaisseau, do le risque dun traitement incomplet. 2.2. Micro-ondes La frquence des micro-ondes est de 900 2450 Mhz. Dans un tissu, elles induisent des micromouvements des molcules deau, lorigine dune augmentation locale de la temprature. En comparaison avec la radiofrquence, la monte en temprature au sein de la tumeur est plus importante et acclre, ce qui permet de saffranchir des effets de refroidissement lis au voisinage du ux sanguin, raccourcit la dure de la procdure et permet de traiter des lsions plus volumineuses quen radiofrquence (jusqu 5 cm) [1]. 2.3. Cryothrapie La conglation se produit grce la circulation dargon dans une sonde place dans la tumeur. partir de 20 C, la mort cellulaire intervient par destruction des membranes cellulaires et dnaturation des protines. Pour parvenir une destruction la plus complte possible, il importe de crer un choc thermique avec plusieurs phases : une conglation largon puis une phase de dconglation et de nouveau une conglation largon. Un tel procd dure environ 30 minutes, une sonde permet de dtruire un volume de 3 cm de diamtre. Leffet du voisinage vasculaire est diffrent, mais les consquences sont identiques ; le ux sanguin rchauffe et peut limiter lextension de la zone de conglation. 2.4. lectroporation irrversible Le principe est de soumettre les cellules un champ lectrique an de dtruire de fac on irrversible les membranes cellulaires. La destruction nest pas thermique et saffranchit des effets de refroidissement ou de rchauffement li au ux vasculaire, ce qui est potentiellement intressant pour les tumeurs centrales. La technique est rcente, son application pulmonaire se limite quelques cas cliniques. 3. Monitoring/Suivi Pour un traitement par ablathermie dans le poumon, le patient est sous anesthsie gnrale ou sdation, les traitements sont guids par la scanographie, voire par scopie sur des tables quipes de capteurs plans et permettant deffectuer des reconstructions en coupe. Une fois le dispositif dans la tumeur, des reconstructions multiplanaires permettent de sassurer dun positionnement correct par rapport aux marges de la tumeur. La dure du traitement de cinq 20 minutes est variable suivant le volume tumoral et la technique utilise. En radiofrquence, la n du traitement est indique ds que le courant ne circule plus, par dfaut de conduction, en raison de la coagulation des cellules. En cryothrapie, un des avantages est de mesurer prcisment le volume congel et donc la future zone de ncrose, en effet le glac on produit est facile reprer sur la scanographie. Cest surtout distance que limagerie jugera si le traitement a t complet. La zone dablation volontairement suprieure au volume tumoral est un mlange de zones coagules, de raction inammatoire, voire de tissu tumoral si le traitement est insufsant. Lvaluation de lefcacit est parfois difcile, et il est important de rpter tous les deux trois mois, pendant la premire anne de suivi, la scanographie ou lIRM. La tomographie par mission de positons couple la scanographie (TEP scanographie),

lIRM par leur dimension fonctionnelle apportent des lments danalyse supplmentaire. 4. Traitement des mtastases pulmonaires Les mtastases pulmonaires surviennent pour de nombreux cancers primitifs. Lvolution est variable parfois le poumon reste le seul site mtastatique, la croissance des mtastases peut tre lente, si bien que comme pour le foie, un traitement local des mtastases pulmonaires semble protable. Si lon prend lexemple des mtastases colorectales, condition de pouvoir effectuer une exrse complte, le site au niveau du foie, des poumons et du pritoine importe moins que le nombre [2]. Mme si certains auteurs critiquent et dplorent labsence de preuve pour un traitement chirurgical des mtastases pulmonaires [3], de nombreuses quipes lont intgr dans lalgorithme thrapeutique. Le taux moyen de survie cinq ans des patients dont les mtastases pulmonaires sont accessibles un traitement local est denviron 35 %, quel que soit le primitif [4]. Quelle peut tre la place de lablation dans ce contexte ? Les avantages sont nombreux, un traitement moins invasif bien support pour des patients chez lesquels la succession des diffrents traitements est parfois lourde supporter. Dans certains cas, il est possible de traiter les deux poumons dans le mme temps opratoire et de traiter des patients sur poumon unique [5,6]. Sy ajoute lefcacit remarquable de la radiofrquence pour des tumeurs infrieures 3 cm (le taux defcacit de la technique 18 mois sur 97 lsions traites est de 93 % [7]). Pour les mtastases de cancer colorectal, les premires sries publies retrouvaient avec la radiofrquence des taux de survie comparables ceux de la chirurgie trois ans de 46 56 % [8,9] et cinq ans de 35 % [9]. Pour les mtastases de sarcome, les rsultats de la radiofrquence taient aussi similaires ceux dcrits dans les sries chirurgicales [10]. 5. Contre-indications, limites Les tumeurs centrales situes proches des hiles posent divers problmes. Le contact vasculaire qui induit un refroidissement li au ux sanguin, mais aussi la proximit de structures bronchiques qui peuvent tre endommages par le chauffage (stnoses, stule) et enn des risques hmorragiques lis aux difcults de ponction dans ces rgions. Le contact avec la plvre nest pas une contre-indication, mais il faut viter de chauffer la plvre paritale et la paroi thoracique pour limiter les douleurs postopratoires. Cela est possible en crant un pneumothorax. Contrairement ce qui est admis pour la chirurgie [11], il ny a pas de consensus sur les contrindications fonctionnelles respiratoires la radiofrquence. Une tude a dailleurs dmontr labsence de modication de la fonction respiratoire aprs radiofrquence [7]. Pour les mtastases, il ny a pas de limite formelle lie au nombre de tumeurs, mais dans diverses sries publies les patients traits taient atteints au plus de cinq nodules. Cette limite est relative, des patients atteints de plus de cinq mtastases sont parfois oprs, la dcision dpend de lorigine de la maladie mtastatique, de son agressivit et de son potentiel volutif. 6. Complications La principale complication est le pneumothorax survenant dans environ 30 % des cas et ncessitant dans moins de 10 % des cas un drainage de courte dure [7,12] ; ces donnes rejoignent celles publies dans la littrature sur les complications post-biopsiques. Ce sont surtout les pneumothorax chronique ou retard qui sont problmatiques, ce sont des complications rares (moins de 1 %) qui

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J. Palussire et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 348350 [2] Elias D, Liberale G, Vernerey D, Pocard M, Ducreux M, Boige V, et al. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: when resectable, their localization does not matter, but their total number has a prognostic effect. Ann Surg Oncol 2005;12:9009. [3] Treasure T. Pulmonary metastasectomy for colorectal cancer: weak evidence and no randomised trials. Eur J Cardiothorac Surg 2008;33:3002. [4] The International Registry of Lung Metastases. Resection of lung metastases: long-term results and prognostic analysis based on 5206 cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:3749. [5] Palussire J, Gmez F, Cannella M, Ferron S, Descat E, Fonck M, et al. Single-session radiofrequency ablation of bilateral lung metastases. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35:8529. [6] Hess A, Palussire J, Goyers JF, Guth A, Auprin A, de Bare T. Pulmonary radiofrequency ablation in patients with a single lung: feasibility, efcacy, and tolerance. Radiology 2011;258:63542. [7] de Bare T, Palussire J, Auprin A, Hakime A, Abdel-Rehim M, Kind M, et al. Midterm local efcacy and survival after radiofrequency ablation of lung tumors with minimum follow-up of 1 year: prospective evaluation. Radiology 2006;240:58796. [8] Yan TD, King J, Sjarif A, Glenn D, Steinke K, Morris DL. Percutaneous radiofrequency ablation of pulmonary metastases from colorectal carcinoma: prognostic determinants for survival. Ann Surg Oncol 2006;13:152937. [9] Yamakado K, Inoue Y, Takao M, Takaki H, Nakatsuka A, Uraki J, et al. Long-term results of radiofrequency ablation in colorectal lung metastases: single center experience. Oncol Rep 2009;22:88591. [10] Palussire J, Italiano A, Descat E, Ferron S, Cornlis F, Avril A, et al. Sarcoma lung metastases treated with percutaneous radiofrequency ablation: results from 29 patients. Ann Surg Oncol 2011;18:37717. [11] Bolliger CT, Perruchoud AP. Functional evaluation of the lung resection candidate. Eur Respir J 1998;11:198212. [12] Steinke K, Sewell PE, Dupuy D, Lencioni R, Helmberger T, Kee ST, et al. Pulmonary radiofrequency ablation: an international study survey. Anticancer Res 2004;24:33943. [13] Cannella M, Cornelis F, Descat E, Ferron S, Carteret T, Castagnde H, et al. Bronchopleural stula after radiofrequency ablation of lung tumours. Cardiovasc Intervent Radiol 2011;34:S1714. [14] Hiraki T, Gobara H, Mimura H, Sano Y, Toyooka S, Shibamoto K, et al. Brachial nerve injury caused by percutaneous radiofrequency ablation of apical lung cancer: a report of four cases. J Vasc Interv Radiol 2010;21: 112933. [15] Matsui Y, Hiraki T, Gobara H, Uka M, Masaoka Y, Tada A, et al. Phrenic nerve injury after radiofrequency ablation of lung tumors: retrospective evaluation of the incidence and risk factors. J Vasc Interv Radiol 2012;23:7805. [16] Jeannin A, Saignac P, Palussire J, Gkire JP, Descat E, Lakdja F. Massive systemic air embolism during percutaneous radiofrequency ablation of a primary lung tumor. Anesth Analg 2009;109:4846. [17] Kashima M, Yamakado K, Takaki H, Kodama H, Yamada T, Uraki J, et al. Complications after 1000 lung radiofrequency ablation sessions in 420 patients: a single centers experiences. AJR Am J Roentgenol 2011;197: W57680.

signent habituellement une stule pleurale [13]. Les surinfections et les hmoptysies restent des complications rares. Le risque de lsion thermique dun tronc nerveux existe sil se trouve proximit de la zone dablation. Cest le cas pour les tumeurs proches du mdiastin, dans lequel passent notamment les nerfs phrniques [14]. Le plexus brachial peut tre ls en traitant une tumeur apicale [15]. Un pneumothorax, au besoin en injectant du CO2 dans la plvre, est alors utile pour loigner la structure protger et ainsi diminuer le risque de lsion neurologique. Lembolie gazeuse est une complication gravissime mais qui reste exceptionnelle [16]. Dans une revue des complications survenues aprs 1000 procdures, le taux de complications majeures (grade 3 ou 4 selon la terminologie commune des effets indsirables) tait de 9,8 % [17]. 7. Conclusion Parmi les mthodes dablathermie, dans le poumon cest surtout la radiofrquence qui a t value. Cest une technique efcace et de faible morbidit, condition de respecter les indications : tumeur plus de 1 cm du hile, de diamtre infrieur 4 cm. Lpargne parenchymateuse permet de la proposer facilement, de fac on itrative chez des patients avec une maladie rcurrente et lentement volutive. En consquence, des malades oprables sont de plus en plus souvent traits par ablathermie. Les limites de ces techniques dcoulent de leur caractre faiblement invasif : absence de contrle histologique des marges thrapeutiques, absence daccs ganglionnaire. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
[1] Simon CJ, Dupuy DE, Mayo-Smith WW. Microwave ablation: principles and applications. Radiographics 2005;25:S6983.

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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Maladie oligomtastatique, un nouveau concept : irradiation en conditions strotaxiques de mtastases pulmonaires. Revue de la littrature
Oligometastatic disease, a new concept: Stereotactic irradiation for lung metastases. Literature review
M. Hatime , B. Elmorabit , Y. Elkhoti , S. Touch , R. Tanguy , F. Mornex
Dpartement de radiothrapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bnite cedex, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
La maladie pulmonaire mtastatique a longtemps t prise en charge par des traitements systmiques, les traitements locaux ntaient considrs que dans un but purement palliatif. Plusieurs tudes cependant ont permis dobjectiver un bnce traiter localement les mtastases, particulirement les oligomtastases. La chirurgie a pris alors une place importante dans ce cas, mais le dveloppement des techniques de radiothrapie en conditions strotaxiques dune part, et les cas de refus ou contre-indication la chirurgie dautre part, ont pouss les auteurs mener des tudes pour valuer lefcacit de la radiothrapie en conditions strotaxiques dans le traitement de ces mtastases. Cette revue de la littrature dcrit la ralisation de cette technique de radiothrapie pour le traitement des oligomtastases pulmonaires et les critres de slection de patients pouvant en bncier. Elle compare les rsultats de diffrentes tudes menes dans ce sens, ce qui a permis dobjectiver lefcacit de cette technique en termes de contrle local, de survie globale et de tolrance. La radiothrapie en conditions strotaxiques a donc merg comme une alternative de choix, efcace et bien tolre, avec un taux de contrle local comparable celui obtenu par chirurgie (74 100 %). La qualit de vie aprs radiothrapie en conditions strotaxiques sera surement, lavenir, un paramtre permettant de conforter ce choix thrapeutique et devra tre tudie nement. par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 2012 Publie

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Radiothrapie Irradiation strotaxique SBRT Oligomtastases Cancer du poumon Tolrance lirradiation Innovation thrapeutique

a b s t r a c t
Keywords: Stereotactic irradiation SBRT Radiotherapy Oligometastases Lung cancer Irradiation tolerance Therapeutic innovation

Metastatic lung disease has long been the preserve of systemic treatments, local treatments being considered in a purely palliative intention. Several studies have objectied benet to the local treatment of metastases, especially oligometastases. Surgery then took an important place in this setting, but the development of techniques for stereotactic radiotherapy on the one hand and the refusal or contraindication for surgery on the other hand led authors to conduct studies in this direction. This literature review describes the realization of stereotactic radiotherapy in treating pulmonary oligometastases and evaluates criteria for the selection of patients who would benet. A comparison between the results of different studies on this technique allowed to show its effectiveness for local control, overall survival and tolerance. Stereotactic radiotherapy has emerged as a viable alternative, effective and well tolerated with local control rates comparable to that obtained by surgery (74 to 100%). Quality of life after stereotactic radiotherapy should be in a near future an important parameter to support this therapeutic choice, and needs to be precisely assessed. 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

1. Introduction Une prise en charge systmique, de type chimiothrapie et/ou thrapies cibles, est le traitement standard des patients atteints de mtastases, sans espoir de survie long terme, la radiothrapie

Auteur correspondant. Adresse e-mail : badr-elmorabit@hotmail.com (B. Elmorabit).

par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 1278-3218/$ see front matter 2012 Publie http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.184

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tant alors utilise vise palliative, pour soulager des symptmes, les doses totales utilises tant faibles ou moyennes. Cependant, chez des patients se prsentant avec des mtastases limites en nombre et en localisations au moment du diagnostic primitif ou lors dune rcidive, on peut discuter une prise en charge par un traitement local, quil sagisse de chirurgie, de radiofrquence ou de radiothrapie strotaxique. En 1995, Hellman et Weichselbaum utilisaient, en se basant sur le modle du cancer du sein, le terme oligomtastases pour dcrire une maladie mtastatique peu dveloppe , qui pouvait conduire utiliser un traitement local vise potentiellement curative [1]. La chirurgie a ainsi t utilise dans cette indication depuis de nombreuses annes, le plus souvent pour des mtastases hpatiques dorigine colorectale. Cest le dveloppement progressif de la radiothrapie de conformation, puis de la radiothrapie strotaxique extracrnienne et sa remarquable efcacit qui expliquent le renouveau actuel de ce thme, tout fait dactualit et discut lors de nombreux congrs, avec une grande richesse de dbats et dchanges. Des rsultats encourageants ont t rapports et sexpliquent par le fait que la strotaxie permet daugmenter la dose dans la tumeur tout en protgeant les tissus sains environnants, avec une haute abilit dans la prcision du faisceau et la reproductibilit de linstallation du patient, base sur limagerie de repositionnement et de reprage tumoral. Ainsi, la radiothrapie strotaxique apparat-elle aujourdhui comme un des traitements vise curative ralisables pour des oligomtastases, celles-ci tant dnies comme tant un nombre limit de lsions mtastatiques dans un organe donn, pouvant justier un traitement vise curative vu quune longue survie peut tre constate . Les mtastases pulmonaires, dorigines diverses, sont frquentes, et leur prise en charge, comme pour les mtastases hpatiques, a t particulirement tudie. Cest un des domaines o la radiothrapie est dsormais souvent utilise la place de la chirurgie : si la mtastasectomie est considre comme le traitement standard des oligomtastases pulmonaires [26], certains patients sont mdicalement inoprables ou refusent lintervention chirurgicale propose en raison de lexistence dalternatives thrapeutiques, dont les rsultats sont maintenant quivalents. Cest ainsi que la radiothrapie en conditions strotaxiques a merg comme une alternative de choix, efcace et bien tolre, avec un taux de contrle local comparable celui obtenu par chirurgie (74 100 %) [713]. 2. Essais cliniques Pour les patients qui ne peuvent avoir accs la chirurgie (en raison de comorbidits ) ou qui la refusent, la radiothrapie strotaxique est une option alternative tout fait indique, comme dmontr dans plusieurs tudes, dont le nombre augmente rapidement et considrablement depuis le dbut des annes 2000. Le but des tudes prsentes dans le Tableau 1 est de montrer la faisabilit et lefcacit de cette technique, an de la comparer la chirurgie. 3. Radiothrapie strotaxique et cancer bronchique non petites cellules localis La radiothrapie strotaxique a dmontr son efcacit pour les petits cancers bronchiques. Parmi de nombreuses tudes, on trouve, en 2005, un essai clinique de phase I men luniversit de Kyoto au Japon, qui incluait 45 patients atteints de cancer bronchique non petites cellules de stade 1 ou 2 en utilisant la technique dirradiation en conditions strotaxiques de 48 Gy en quatre fractions. Le taux de contrle local tait de 98 %, avec une mdiane de suivi de 30 mois, et le taux de survie globale trois ans de 83 % et 72 % respectivement en cas de cancers de stades T1 et T2 [14]. Au Japon, une tude rtrospective mene par Norihisa et al. en

2008 a montr des rsultat trs prometteurs, avec une dose totale de 48 60 Gy en quatre ou cinq fractions, chez 34 patients atteints doligomtastases pulmonaires. deux ans, le taux de survie globale tait de 84,3 %, celui de contrle local sans rechute de 90 %, celui de survie sans progression de 34,8 %. Il a aussi t observ labsence de rechute locale chez les patients ayant rec u une dose de 60 Gy [3]. Une tude de phase II nord-europenne a inclus 57 patients atteints dun cancer bronchique non petites cellules de stade I ou II non oprable. La dose totale tait de 4566 Gy en trois fractions. Le taux de survie globale et celui de survie spcique taient respectivement de 86, 65, 60 % et 93, 88, 88 % un, deux et trois ans. Le taux de contrle local trois ans tait de 92 % [8]. Ces tudes sajoutent de nombreuses autres et ont fait lobjet de revues [15] dmontrant lefcacit de cette technique.

4. Radiothrapie strotaxique et cancers bronchiques non petites cellules et mtastases pulmonaires En 2006, Fritz et al. ont montr une bonne efcacit et tolrance de la strotaxie chez 48 patients atteints dune tumeur primitive de stade I ou dune trois mtastases pulmonaires. La dose tait de 30 Gy en une seule sance pour des lsions priphriques. Les taux de contrle local taient respectivement de 94 % et 87 % pour les cancers bronchiques non petites cellules et les mtastases pulmonaires. Les taux de survie globale un et deux ans taient respectivement de 97 % et 73 % pour les mtastases pulmonaires et 83 % et 63 % pour les cancers bronchiques non petites cellules [16]. Lquipe des universits du Colorado et dIndiana a men une tude de phase II chez des patients atteints de mtastases pulmonaires. Une dose de 4860 Gy a t dlivre. La dure mdiane de survie mdiane tait de 19 mois, les taux de contrle un et deux ans de 100 % et 96 % [17]. La srie plus large de Haasbeek et al., au VU Medical Center dAmsterdam, concernait 193 patients gs de plus de 75 ans. Ces patients atteints de cancer bronchique non petites cellules de stade I apparu aprs pneumectomie ont bnci dune radiothrapie strotaxique la place de la chirurgie en raison de comorbidits mdicales dans 80 % et du refus du patient dans 20 % ; lirradiation a dlivr une dose totale de 60 Gy en trois, cinq ou huit fractions selon la localisation proximale ou distale des tumeurs. Le taux de survie globale deux ans tait de 91 % et ceux de survie sans progression un et deux ans de 92,3 % et 80,8 %, retant son efcacit [18]. Ces rsultats, comparables ceux obtenus par chirurgie, ont justi la mise en place dune tude europenne et canadienne qui a analys une cohorte prospective de 176 patients traits par irradiation strotaxique ou chirurgie, incluant des patients atteints de cancer bronchique non petites cellules de stade I avec bronchopneumopathie de grade III ou IV selon la classication GOLD (global initiative for chronic obstructive lung disease). Lobjectif de cette tude tait de dterminer les rsultats en termes de taux de contrle local, de taux de survie globale et de taux de complications post-thrapeutiques (mortalit 30 jours) des deux types de traitement (radiothrapie strotaxique et chirurgie). Les taux de survie globale un et trois ans taient de 7995 % et 4370 % respectivement pour le groupe trait par irradiation strotaxique et 4586 % et 3166 % pour le groupe trait par lobectomie. Le taux de contrle local tait suprieur 89 % dans les deux groupes. En revanche, le taux de mortalit 30 jours tait de 0 % aprs radiothrapie strotaxique, alors quil tait aprs lobectomie de 10 % [19]. Du fait des rsultats obtenus par radiothrapie strotaxique sur le cancer bronchique non petites cellules de petit stade non oprable et de la maladie oligomtastatique pulmonaire, la question sest pose de comparer cette technique la chirurgie, en ralisant des essais randomiss. Des essais sont en cours, comme le 0403 du

M. Hatime et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 351357 Tableau 1 Essais cliniques. Auteurs Norihisa et al. [3] Nagata et al. [14] Fritz et al. [16] Rusthoven et al. [17] Ernst et al. [22] Blomgren et al. [53] Uematsu et al. [54] Anne 2008 2002 2006 2009 2006 1995 1998 Nombre de patients 34 9 31 38 36 14 43 Dose 45 12 Gy = 4860Gy 4 1012 Gy 100 % isodose 1 30 Gy 3 12 Gy = 4860 Gy 5 78 Gy 90 % isodose 2 15 Gy 65 % isodose 515 fractions, 3076 Gy 80 % isodose Contrle local (%) 90 (2 ans) 66 87 (1822 mois) 96 (2 ans) 86 93 98 Survie globale (%) 84,3 (2 ans) 79 (2 ans)

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83 (1 an) 63 (2 ans) Mdiane de survie 19 mois 42 (1 an) 74 (1 an)

Japan Clinical Oncology Group (JCOG) (NCT00238875) et le 0618 du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (NCT005513), visant valider dnitivement la place de lirradiation en conditions strotaxiques dans la panoplie thrapeutique de la prise en charge des cancers bronchiques non petites cellules et des oligomtastases pulmonaires [20]. 5. Radiothrapie strotaxique et taux de rponse Le taux de rponse varie de 80 100 % selon les sries. Lhypothse dutiliser la radiothrapie strotaxique pour prolonger la survie des patients en traitant hautes doses les oligomtastases ou damliorer leur qualit de vie en cas de mtastases pulmonaires multiples a justi la mise en place de plusieurs tudes, notamment celle publie par Okunieff et al. qui a inclus 50 patients atteints de cinq lsions mtastatiques ou moins, traites dans un but curatif, ou de cinq mtastases traites dans un but palliatif, pour un total de 125 lsions irradies [21]. La plupart des patients ont rec u 50 Gy en cinq fractions. La taille de ces tumeurs variait entre 0,3 et 7,7 cm. Le contrle local a t obtenu dans 83 % des cas, ce qui est notable pour des tumeurs de cette taille. Parmi les 125 lsions traites, une progression na t rapporte que pour huit lsions indiquant un taux de contrle local global 94 %. La dure mdiane de survie des patients traits dans un but curatif tait de 23,4 mois, alors que les taux de survie sans progression dans le mme groupe taient respectivement de 25 et 16 % 12 et 24 mois. Une toxicit de grade 3 a t diagnostique dans 2 % des cas. Ces rsultats conrment lobtention dun excellent taux de contrle local au prix dune toxicit trs acceptable [21]. Dans lessai de Rusthoven et al. qui a inclus 38 patients atteints de 63 mtastases pulmonaires, avec une dose totale et quotidienne diffrente, 48 60 Gy en trois fractions, les taux de contrle local un an et deux ans aprs le traitement taient respectivement de 100 % et 96 % et une progression locale a t note chez un seul patient aprs 13 mois [17]. Enn, il faut noter les rsultats en termes de rponse dans ltude de Ernt-stecken et al., tude qui a inclus 21 patients atteints de 39 tumeurs an dvaluer la faisabilit et lefcacit de plusieurs schmas descalade de dose, dont 35 Gy en cinq fractions (n = 21) et 40 Gy en cinq fractions (n = 18). Cette tude a rapport des taux de rmissions complte et partielle respectivement de 51 % et 33 %, ainsi que des taux de progression ou de stabilit de 13 % et 3 %. Le taux de rponse globale tait de 87 % (sans diffrence signicative entre les niveaux de dose) dans cette srie [22]. Une mta-analyse de Silva et al., remarquablement complte et dtaille, rsume ces rsultats : un taux de respectivement de 77,9 %, deux ans aprs radiothrapie strotaxique pour oligomtastases (334 cas avec 564 cibles), correspondant un taux de survie globale de 54 % avec un taux de 3 % de toxicit grade 3 ou plus. Ces

chiffres se comparent ceux obtenus aprs dose unique (de 15, 20, 24, 25, 26 ou 30 Gy) (154 cas avec 174 cibles), avec un taux de respectivement de 78,5 % et un taux de survie globale 50,3 % deux ans, avec 2,6 % de cas de toxicit grade 3 ou plus. Au total, ces rsultats, trs encourageants, montrent clairement le bnce de survie obtenu aprs un traitement local par irradiation strotaxique [11]. 6. Aspect radiologique et rponse Il a t tudi dans une srie allemande et suisse la rponse tumorale aprs irradiation strotaxique de cancers bronchiques non petites cellules et de mtastases pulmonaires pour 77 patients, en analysant les rsultats des scanographies successives dvaluation post-thrapeutique. La plupart des patients (76 %) nont pas eu de raction pulmonaire six semaines aprs le traitement. Les taches de condensation caractrisaient la priode situe entre le troisime et le sixime mois aprs le traitement. Une condensation massive et la rtraction parenchymateuse commenc aient apparatre aprs le neuvime mois et le processus de brose sinstallait alors, progressivement, sur des annes [13]. Une analyse ne de laspect radiologique a t faite par Kimura et al., partir dune srie de 45 patients traits pour une tumeur pulmonaire primitive ou mtastatique. Les auteurs ont analys laspect scanographique, aprs radiothrapie strotaxique : pneumopathie radique durant les six premiers mois et brose radio-induite aprs les six premiers mois. Laspect de pneumopathie radique tait ainsi class en condensation diffuse dans 38,5 % des cas, condensation partielle et aspect en verre dpoli dans 15,4 %, aspect en verre dpoli diffus dans 11,5 %, aspect en verre dpoli partiel 2 %, il ny avait pas de modication de la densit dans 32,5 % des cas, alors que laspect de la brose radio-induite tait, lui, class en brose modiant la forme classique dans 61,5 % des cas, en forme de masse dans 17,3 % des cas et enn en forme de cicatrice dans 21,2 % des cas [23]. Les difcults de lvaluation de la rponse thrapeutique radiologique rsident dans le fait que de hautes doses par fraction, en radiothrapie strotaxique, peuvent causer une atlectasie segmentaire ou une brose focale dpassant les limites des zones irradies, ce qui rend linterprtation difcile et peut crer la confusion lors de lvaluation en mimant une progression sur les coupes scanographiques. La brose survenant aprs la radiothrapie strotaxique des tumeurs pulmonaires est donc difcile distinguer dune rcidive, mme en cas daugmentation de taille de lopacit sur les examens radiologiques de suivi. Le diagnostic de rcidive ne peut pas toujours tre fond seulement sur les conclusions dimagerie et des biopsies sont parfois justies. Ainsi, Timmerman et al. ont rapport dans leur tude 17 cas sur les 70 traits chez qui il y avait une augmentation de la taille de lopacit sur la scanographie dvaluation, faisant fortement suspecter une rcidive, alors

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que seulement chez trois de ces 17 patients la biopsie tait positive [24]. Dans une autre tude valuant les patients partir dun an de la n de la radiothrapie strotaxique, Takeda et al. ont rapport 20 cas sur les 50 traits avec des conclusions radiologiques (scanographie et TEP) voquant la rcidive, alors que celle-ci na t conrme par la suite que chez trois dentre eux, cest--dire dans 6 % des cas et non 40 % comme suspect initialement [25]. Ce point est nouveau dans la pratique de la radiothrapie et doit donc tre prsent lesprit de tous, car il peut tre lourd de consquences.

7. Toxicit de la radiothrapie strotaxique La toxicit aigu de la radiothrapie strotaxique des cancers pulmonaires est peu frquente et le plus souvent peu intense : fatigue, toux sont souvent en rapport avec la maladie, lsophagite aigu peut se voir aprs irradiation dune localisation tumorale centrale, la pneumopathie radique aigu est rare (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) [26]. La toxicit tardive sexprime sous forme de pneumopathie radique tardive, toux chronique, hmoptysie ou hmorragie pulmonaire, dtrioration de la fonction pulmonaire, panchement pleural [11,2732]. Llment important et notable est lobservation de signes habituellement peu frquents dans lexprience des oncologues radiothrapeutes, quil faut savoir identier, type de stule bronchique, stnose des voies respiratoires, de douleurs de la paroi thoracique aprs irradiation paritale, par probable brose de la plvre, ou fracture de ctes, vnement rarissime aprs une irradiation classique des doses infrieures [27,30,3336]. Enn, des plexites radiques brachiales et des ulcrations sophagiennes ont t dcrites, mais restent exceptionnelles [27,31,36,37]. Au total, peu de donnes sont disponibles sur la toxicit long terme de la radiothrapie strotaxique du poumon et, plus gnralement, sur limpact long terme aprs radiothrapie hypofractionne dlivre dans un petit volume de tissu normal. De plus, il existe une grande htrognit de prescription dans la dose par fraction et la dose totale, avec des contraintes aux organes sains variables selon les sries. Pour le parenchyme pulmonaire, la recommandation est de limiter le volume recevant 20 Gy (V20) 1012 %, ou de limiter lirradiation 12,4 Gy et 11,6 Gy pour respectivement 1000 cm3 et 1500 cm3 de parenchyme [38,39]. Ces chiffres nont videmment quune signication toute relative, puisquil sagit de doses physiques quil faut adapter biologiquement pour obtenir des doses biologiques quivalentes, ce qui est difcile et ne fait pas encore lobjet de recommandations avres. Les autres organes intrathoraciques bronches proximales, sophage, moelle pinire, cur, gros vaisseaux, plexus brachial sont lobjet de contraintes de doses limites standard, comprises entre 20 et 35 Gy. Quoi quil en soit, ces notions doivent inciter une certaine prudence quant la prescription de la dose totale et de la dose par fraction, sans que celles-ci fassent lobjet, actuellement, dun consensus. Depuis la publication de la premire tude concernant la radiothrapie strotaxique pulmonaire en 1995 par Blomgren et al. et qui concernait 15 patients ayant rec u une dose totale entre 20 et 40 Gy [15], on a assist une escalade de dose progressive. La toxicit a ensuite t analyse dans un essai de phase I qui a permis dtablir que la dose totale recommandable tait de 60 Gy en trois fractions [40]. Plusieurs autres tudes de radiothrapie strotaxique ont aussi t publies par la suite [9,41]. Toutes ont conclu une faible toxicit dun tel traitement et indiquent un prol de tolrance de la radiothrapie strotaxique similaire celui de la radiothrapie classique, et Siva et al. ont estim 4 % pour le taux de toxicit de grade 3 ou plus [11]. Toutefois, Timmerman et al. ont remarqu que la dlivrance dune irradiation strotaxique tait associe un risque signicativement suprieur de toxicit

radique de haut grade (3 5) en cas de tumeur distante de moins de 2 cm de la plvre mdiastinale et des bronches lobaires [32], ce qui concorde avec les rsultats dune autre tude amricaine de Le et al., montrant que 37,5 % des patients souffrant dune toxicit svre taient atteints de tumeurs de localisation centrale [42]. Ces donnes ont initialement conduit contre-indiquer la radiothrapie strotaxique trifractionne pour les tumeurs proximales. Une quipe nerlandaise a dvelopp un protocole adapt au traitement de ces lsions, avec des doses par fraction plus faibles, consistant en la dlivrance de huit fractions de 7,5 Gy, la dose tant prescrite sur une isodose denveloppe, souvent 80 %, et non au point de lInternational Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU), ce quil ne faut pas oublier pour calculer la dose totale biologiquement quivalente (biological equivalent dose ou BED). Avec ce schma, les 63 patients atteints de lsion pulmonaire proximale (tumeur hilaire pour 37 patients, avec un contact mdiastinal pour 26 patients) nont pas souffert de surcrot de toxicit svre : douleurs postradiques aigus chez un patient, tardives chez deux et dyspne chez deux. Les taux de contrle local et de survie taient similaires ceux des 445 patients traits pour une tumeur priphrique pendant la mme priode (respectivement 93 % contre 90 %, et 65 % contre 51 %) [18]. Une bonne corrlation a t note aussi entre le volume tumoral et la toxicit, ainsi Garry et al. ont rapport une augmentation de lincidence de la toxicit de grade 3 ou plus quand le diamtre du volume cible tait plus de 5 cm [43]. En ce qui concerne le nombre de lsions irradies, labsence jusqu aujourdhui de lien signal entre le nombre de mtastases traites et la toxicit associe parat peu plausible et doit tre considre comme le reet probable dune priode de suivi insufsante.

8. Choix de la dose par fraction et de la dose totale Le choix du schma thrapeutique utilis en radiothrapie strotaxique dpend de la taille tumorale et de sa localisation. Ainsi, un schma de trois fractions de 20 Gy est propos pour une tumeur de 3 cm dans sa plus grande dimension sans atteinte de la bronche souche, de cinq fractions de 12 Gy pour une tumeur de diamtre infrieur 5 cm, voire pour certains 7 cm, sans contact avec les gros vaisseaux et sans contact large avec la paroi thoracique. Enn, huit fractions de 7,5 Gy est le schma prudent recommand pour des tumeurs proches du cur, des vaisseaux sanguins importants, du hile, du plexus brachial, ou du mdiastin (Tableau 2). Tous les schmas de dose sont le plus souvent prescrits sur lisodose 80 % laide de huit 12 faisceaux non coplanaires [11,44]. Aucun consensus sur une dose standard nexiste jusqu aujourdhui pour la radiothrapie strotaxique des mtastases pulmonaires, mais Onishi et al. ont montr travers une tude rtrospective qui a inclus 245 patients traits par irradiation strotaxique pour des cancers bronchiques non petites cellules, que la prescription dune dose biologique quivalente de plus de 100 Gy lisocentre tait prdictive dun meilleur taux de contrle local (8,1 % de rechutes locales contre 26,4 % pour des cibles recevant une BED de moins de 100 Gy) [45]. Wulf et al. ont conclu que la probabilit de 50 % de contrle local correspondait une dose biologique quivalente de 94 Gy lisocentre et 50 Gy aux marges du volume cible prvisionnel (planning target volume ou PTV) avec une augmentation rapide de cette probabilit de contrle local pour des doses plus leves. Ils ont ainsi rapport que pour certains schmas de fractionnement, comme celui de 54 Gy en trois fractions de ltude 0236 du RTOG, utilis pour les cancers bronchiques non petites cellules, lorsquon dlivre une dose biologique quivalente suprieure 150 Gy lisocentre, la probabilit de contrle local tait suprieure 90 % [46].

M. Hatime et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 351357 Tableau 2 Indication de la strotaxie pulmonaire (dose prescrite selon la localisation) [20]. Taille tumorale T1 (< 3 cm) T2 (37 cm) T1-2 Localisation Sans contact ou contact minimal avec la paroi thoracique Avec contact avec la paroi thoracique Localisation centrale (contact avec lartre pulmonaire ou la moelle pinire) Dose 20 Gy 3 12 Gy 5 7,5 Gy 8

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Dose biologique (Gy) 180 132 105

Tableau 3 Critres de slection des patients relevant dune indication de radiothrapie strotaxique pour oligomtastases [5]. Patient Tumeur Indice de performance lev Tumeur primitive : absente ou contrle Taille de lsion mtastatique < 5 cm et moins de 4 mtastases Idalement partir dune tumeur primitive du clon, sein, sarcome ou rnale Tumeurs bien dlimite, sans risque important de propagation occulte Tumeur identiable sur limagerie initiale ou suite une fusion dimage Contraintes de dose de contrainte respectes (surtout organes en srie) La dose doit tre focalise sur la tumeur avec chute rapide du gradient de dose dans toutes les directions Si possible, viter dirradier les organes creux (par exemple : bronche)

traitement, soit des mouvements des organes lis la respiration et au rythme cardiaque, soit de linstallation du patient en cours du traitement. 11. Planication du traitement Le dveloppement rapide des technologies dimagerie a permis lincorporation de leffet des mouvements dorganes dans le traitement en se basant essentiellement sur les techniques dasservissement respiratoire. Les images associes slectionnes sur une phase du cycle respiratoire peuvent alors tre utilises pour la planication du traitement en dterminant la marge du volume cible interne (ITV) [11,49]. 12. Technique de repositionnement Outre lutilisation de ces diffrentes techniques de simulation, lavnement de la radiothrapie guide par limage a t dune aide prcieuse pour pouvoir rduire au maximum les marges de risque lors dune irradiation strotaxique (volume cible prvisionnel). Ainsi, le guidage par limage permet de corriger les incertitudes de repositionnement de fac on optimale, assurant dans ce cas une dose totale rec ue par la tumeur avec une marge en gnral de 3 mm tout en pargnant les tissus sains. La technique dimagerie embarque est actuellement indispensable pour la ralisation dune radiothrapie strotaxique, la plus frquemment utilise est la tomographie conique (cone beam CT), consistant en la ralisation dimages tomodensitomtriques avant traitement du patient. Lintgration un dispositif dasservissement respiratoire (quadridimensionnel) est possible. Le systme Exactrac ne ncessite pas dappareil de traitement spcique, intgrant la prise de clichs radiologiques par deux sources externes lappareil de traitement [11,15]. 13. Oligomtastases et nature de la tumeur primitive Ltude prospective de Milano et al. a inclus sur 121 patients atteints de cinq mtastases au plus, de diffrentes origines, traites dans un but curatif, la majorit par une irradiation strotaxique de 50 Gy en dix fractions [10]. Un tiers des patients traits par irradiation strotaxique ont une prolongation de leur survie globale avec une dure mdiane de survie globale de 24 mois et une dure moyenne de survie sans progression de 11 mois. Les taux de survie globale deux ans et quatre ans taient respectivement de 50 % et 28 % et ceux de survie sans progression de 26 % et 20 %. Lanalyse multifactorielle de cette tude a objectiv que les taux de survie globale et de contrle local variaient en fonction de la nature de la tumeur primitive aprs radiothrapie strotaxique sur les mtastases, dtectes sur lun des trois sites, os, poumon ou foie. Ainsi, aprs deux ans de suivi, ces taux taient respectivement de 74 % et 87 % chez des patients atteints de cancer du sein initialement et aprs six ans ils taient de 47 % et 87 % respectivement, alors que pour les autres sites primitifs ils taient de 39 % et 74 % aprs de deux ans et de 9 % et 65 % aprs six ans. Cependant, il a t montr une diffrence signicative entre la rponse au traitement par irradiation strotaxique pour les mtastases osseuses et pulmonaires en fonction du site primitif de la tumeur. Les mtastases osseuses savraient rpondre mieux au traitement en cas de cancer

Imagerie Dosimtrie

9. Critres de slection des patients traits par irradiation strotaxique Lobjectif principal de la radiothrapie strotaxique est de parvenir obtenir la destruction dnitive de la cible tumorale, donc dassurer le contrle local de la maladie. Cet objectif dpend, chez un patient donn atteint dune maladie mtastatique, de son indice de performance, du diagnostic anatomopathologique, de ltendue de la maladie, de lge et des comorbidits . En gnral, lindication de radiothrapie strotaxique pour les oligomtastases devrait suivre la mme logique que celles de la mtastasectomie chirurgicale [47,48]. Pour amliorer la probabilit de survie, le traitement serait probablement plus bnque chez des patients atteints dune tumeur primitive contrle, dune maladie mtastatique limite et mtachrone, dune tumeur primitive comme celles de ladnocarcinome colique ou rnal et les sarcomes, chez un patient jeune dont lindice de performance est le plus haut possible. On peut considrer que tout patient atteint de maladie mtastatique pouvant bncier dun allongement de la survie, et pas seulement dune amlioration de la qualit de vie, devrait tre trait vise curative . Par consquent, il faudrait sassurer que la dgradation ventuellement observe de ltat gnral du patient est lie cette mtastase et que le contrle de celle-ci amliorera sa qualit de vie. En outre, les effets secondaires du traitement devraient tre minimes an dviter daggraver ltat gnral du patient. De ce fait, les patients fragiles ou souffrant dune maladie mtastatique multisites relvent rarement dune indication de radiothrapie strotaxique (Tableau 3). 10. Dnitions de la cible et de la marge La dnition de la cible (volume tumoral macroscopique, GTV) repose sur diffrentes techniques dacquisition dimage, notamment la scanographie, et la TEP, qui permet une meilleure prcision dans la dlination [11,49]. La localisation de la cible durant la radiothrapie est sujette plusieurs incertitudes qui dcoulent soit dune atteinte infraclinique trop subtile pour tre identiable laide de limagerie disponible au moment de la planication de

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du sein quen cas dautre cancer primitif (28 % contre 5 %, p = 0,0003) contrairement aux mtastases pulmonaires, qui rpondaient moins bien au traitement quand il sagissait de cancer du sein primitif que dun autre cancer primitif (28 % contre 48 %, p = 0,044). Parmi les 17 mtastases osseuses irradies, aucune rechute na pu tre dtecte en cas de cancer du sein, alors que dix rcidives sont survenues parmi les 68 mtastases en cas dautre cancer primitif (p = 0,095). Cette tude a aussi permis de slectionner les cas de bonne rponse la radiothrapie strotaxique (taux de survie signicativement meilleur), selon que les mtastases rpondaient bien ou non au traitement systmique avant radiothrapie strotaxique [10]. La mta-analyse de Siva et al. a trs bien dcrit les diffrents types de tumeurs primitives et les rsultats variables selon ces types [11]. Au total, la radiothrapie strotaxique permet dobtenir un taux lev de contrle local, mais en labsence de rsultats des tudes randomises en cours, il est difcile de parler de rsultats en termes de taux de survie, et davantage prouv par rapport la chirurgie, qui sadresse des patients bien souvent en meilleur tat gnral et atteints de moins de comorbidits . Lanalyse de la littrature montre quil nexiste pas de consensus concernant les techniques de traitement par irradiation strotaxique, le fractionnement ni la dose totale utiliser. Une dose biologiquement suprieure 100 Gy dlivre lisocentre donne des rsultats signicativement suprieurs, ce qui redmontre, nouveau, leffet dose en radiothrapie [11]. Linuence du volume tumoral sur les rsultats est difcile analyser, la toxicit a t bien analyse dans plusieurs sries, elle est faible mais inconnue jusqualors avec la radiothrapie doses classiques, comme les fractures de cotes ou les douleurs paritales. Une difcult majeure est reprsente par lvaluation de la rponse, comme toujours en cancrologie pulmonaire, majore du fait que la zone irradie est plus large que la tumeur elle-mme et peut amener un radiologue novice conclure une progression sil sarrte la simple comparaison de la taille de la tumeur initiale et de la taille de la zone irradie. Cest un cueil quil faut viter, les oncologues radiothrapeutes doivent expliquer ce point leurs collgues radiologues et redresser si besoin des conclusions errones, sources de consquences thrapeutiques inappropries. Le rle de la tomographie par mission de positons (TEP) au (18 F)-uorodsoxyglucose (FDG) dans lvaluation de la rponse nest pas encore clair car le mtabolisme des tissus normaux inammatoires gne son interprtation, surtout elle est ralise au-del des six semaines suivant la radiothrapie. Henderson et al. ont signal que plus que la moiti des 14 patients traits par irradiation strotaxique pulmonaire ont gard une activit modre sur la TEP au FDG 12 mois aprs la n de la radiothrapie, alors quil ny a eu aucune rechute locale [50]. Les nouveaux traceurs (prolifration cellulaire, hypoxie tumorale, mode daction de la chimiothrapie cible) devraient permettre une meilleure valuation de la rponse et de la rcidive [51]. La qualit de vie est un enjeu majeur pour les patients, il nexiste encore que peu dtudes analysant ce paramtre aprs irradiation strotaxique, Lagerwaard et al. ont compar la qualit de vie chez 382 patients avant et aprs radiothrapie strotaxique pulmonaire. Aucune dtrioration cliniquement signicative selon les chelles de qualit de vie trois, six, 12, 18 et 24 mois aprs la radiothrapie strotaxique na t observe [52]. Cet aspect de la prise en charge de nos patients est majeur, car il reprsentera un lment fondamental et robuste pour le choix des patients, et pour la prfrence donner ce traitement ou la chirurgie, lors des runions de concertation pluridisciplinaire par exemple. On voit donc que ce traitement, sil donne dexcellents rsultats, ouvre la voie de nombreuses questions qui devront trouver rponse au travers dtudes bien menes quil faut sattacher mettre en place ds aujourdhui. La maladie oligomtastatique est un concept nouveau, qui permet dapporter une catgorie de patients une chance de survie plus longue, dans de bonnes conditions. Ce concept

bncie largement de lavance technologique en radiothrapie, et mrite dtre dvelopp et largement propos une population grandissante de patients pouvant aussi bncier, paralllement, davances marques dans dautres domaines (thrapies cibles, radiologie interventionnelle, chirurgie moins invasive. . .). Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 358363

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Mucites radio-induites buccopharynges : actualits sur la prise en charge


Radio-induced oral and pharyngeal mucositis: Management updates
. Caillot a, , F. Denis b
a b

Service de radiothrapie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Miltrie, 86000 Poitiers, France Centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
La mucite est une complication majeure induite par la radiothrapie et/ou la chimiothrapie dans le traitement des cancers des voies arodigestives suprieures. Cette toxicit a un fort retentissement sur la qualit de vie des patients, ainsi que sur la ralisation optimale des traitements qui leur sont proposs. La physiopathologie, les facteurs de risque, lincidence et les consquences de la mucite sont abords dans cette revue. Si sa prise en charge est avant tout symptomatique prescription dun traitement antalgique et support nutritionnel depuis quelques annes plusieurs tudes ont rvl que lutilisation du laser basse nergie tait particulirement intressante dans la prvention et le traitement des mucites radioet/ou chimio-induites. par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 2012 Publie

Historique de larticle : Rec u le 16 avril 2012 Rec u sous la forme rvise le 24 avril 2012 Accept le 23 mai 2012 Disponible sur Internet le 28 juillet 2012 Mots cls : Mucite buccale Laser basse nergie Radiothrapie Cancer des voies arodigestives

a b s t r a c t
Keywords: Oral mucositis Low level energy laser Head and neck cancer

Mucositis is a major side effect induced by radiotherapy and/or chemotherapy of head and neck cancer. This toxicity impacts patients quality of life and may compromise optimal treatments. Pathophysiology, risk factors, incidence and consequences of mucositis will be discussed in this review. Its management remains principally supportive (pain medication and nutritionnal support); however, in recent years several studies have revealed that the use of low level energy laser is particularly useful in the prevention and treatment of chemo- and radio-induced mucositis. 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

1. Introduction La radiothrapie, exclusive ou postopratoire, occupe une place fondamentale dans le traitement des cancers des voies arodigestives suprieures. La tendance actuelle est une intensication thrapeutique avec lassociation concomitante de chimio- et/ou biothrapie et de la radiothrapie. Ces nouvelles stratgies, dans une optique curative, se traduisent par une amlioration de la probabilit de survie globale, mais aussi dune augmentation signicative de la toxicit aigu, en particulier les mucites oropharynges [1,2]. La mucite oropharynge est une complication frquente des radiothrapies et/ou chimiothrapies des cancers oropharyngs

Auteur correspondant. Adresse e-mail : e.caillot@gmail.com (. Caillot).

(36 100 % en cas dassociation thrapeutique [3]). Son impact est majeur en termes de morbidit lie au traitement. Cette toxicit altre signicativement la qualit de vie des patients et constitue un motif frquent de recours aux antalgiques opiodes, dhospitalisation et de support nutritionnel par sonde. son paroxysme, elle peut constituer un motif dinterruption des traitements, altrant de fac on majeure les rsultats en termes de contrle tumoral [4], grevant le pronostic vital. La prise en charge de la mucite, dans un souci doptimisation thrapeutique, est une proccupation majeure des professionnels qui fait lobjet de recommandations internationales comme celles du groupe Mucites Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society for Oral Oncology (MASCC/ISOO) [5]. Lintensication des traitements oncologiques proposs dans un but damlioration de la survie des patients atteints de cancer ORL volu [6] doit saccompagner de mesures prventives et thrapeutiques pour pallier aux effets dltres des mucites aigus.

par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 1278-3218/$ see front matter 2012 Publie http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.005

. Caillot, F. Denis / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 358363

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Les radicaux libres ont deux actions : directe par dommage direct sur les cellules, tissus et vaisseaux ; indirecte par lactivation de facteurs de transcription. 3.2. Potentialisation et production de mdiateurs actifs Lapoptose cellulaire est dclenche directement par les radicaux libres du fait des dommages lADN quils entranent. Par ailleurs, lactivation indirecte de facteurs de transcription, tels que le NFb, dclenche une cascade de ractions cellulaires. En effet, NFb est responsable de lactivation de nombreux gnes qui produisent le tumor necrosis factor (TNF), linterleukine 1b (IL1b), lIL6. Ces cytokines entranent des dommages tissulaires et lapoptose. NFb active galement la voie de la cyclo-oxygnase 2 (COX 2) et donc langiogense. NFb nest pas la seule voie de destruction cellulaire ; les radicaux libres activent aussi la sphingomylinase et la cramide synthase, entranant lapoptose. Par ailleurs, la lyse de bronectine provenant du tissu conjonctif entrane une activation macrophagique induisant la production dune mtalloprotinase de la matrice et donc des dommages cellulaires, puis nouveau lactivation du TNF. Tous ces phnomnes aboutissent une formation et une potentialisation de mdiateurs lorigine de dommages tissulaires complexes tous les niveaux de la muqueuse [10]. 3.3. Signal et amplication Une srie de rtrocontrles positifs mdis par les cytokines, tels que le TNF, active de nombreuses voies, telles que les voies de la cramide et de la caspase, entretenant la production de TNF, dIL1b et dIL6. Il se produit par consquent une vritable acclration et amplication du processus biologique au sein du tissu conduisant lulcration. 3.4. Ulcration La colonisation bactrienne du tissu ulcr et lactivation macrophagique qui en rsulte augmentent la production de TNF, dIL1b et dIL6. Lamplication de ces cytokines est responsable de linammation et des douleurs. Les bactries entranent des dommages directs sur les cellules, et chez les patients immunodprims ou en cours de chimiothrapie concomitante, augmentent le risque infectieux et le risque de septicmie. La modication de la composition et de la quantit de salive semble potentialiser la cytotoxicit et diminuer la capacit des tissus cicatriser [11]. 3.5. Cicatrisation Les phnomnes de cicatrisation semblent dbuter par un signal venant de la matrice extracellulaire entranant une prolifration, une diffrenciation pithliale et le rtablissement de la ore microbienne locale. Aprs la phase de cicatrisation, la muqueuse apparat normale, mais ce nest quune apparence : elle a t altre de fac on signicative et il persiste une novascularisation rsiduelle ; elle est plus fragile et sensible aux agressions cytotoxiques, elle est donc risque plus lev de mucite grave pour des pisodes futurs. 4. Prvalence et facteurs de risque Selon le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et le National Cancer Institute (NCI), la toxicit aigu de la radiothrapie est celle qui survient dans les 90 jours suivant le dbut de lirradiation [12]. Le dveloppement des mucites dpend de plusieurs facteurs lis aux thrapeutiques et aux caractristiques du patient.

Fig. 1. Mucite radio-induite affectant la muqueuse buccale et la partie latrale de la langue.

Dans ce contexte, le dveloppement de lusage du laser basse nergie pourrait apporter une aide prcieuse pour soulager cette toxicit aigu et mener le traitement son terme [7]. 2. Dnition La mucite radio-induite (comme la mucite chimio-induite) est dnie comme laltration non seulement de lpithlium, mais aussi de lensemble de la muqueuse et du tissu conjonctif sousjacent, se traduisant par lapparition dune ulcration. La phase de cicatrisation est caractrise par lapparition dun inltrat de cellules inammatoires, avec exsudat interstitiel, brine et dbris cellulaires, produisant une pseudomembrane qui, lorsquelle est hydrate par la salive, peut prendre une couleur blanche ou opalescente (Fig. 1), alors quune infection en surface peut la faire apparatre jaune ou verdtre. Il est facile, dans ce cas, de la confondre avec une infection Candida, dautant quun ulcre d une mucite radio-induite peut tre surinfect Candida [8]. Alors que lulcre slargit, il se connecte aux ulcres adjacents, produisant un aspect de pseudomembranes conuentes. La rgnration des cellules entrane une rpithlialisation et la rsolution de lulcre ; mais les processus de cicatrisation seront dautant plus longs et difciles quil existe une surinfection et que lulcre est large et profond. Lorsque lulcre est trs profond, la cicatrisation peut se faire en un tissu de granulome. En fonction de la gravit de la mucite prcoce, la muqueuse rsultante, distance de la radiothrapie, peut apparatre quasiment normale, mais le plus souvent, elle est plus ple, atrophique ; parfois mme, la cicatrisation ne se fait pas, ce qui peut entraner une radioncrose muqueuse. 3. Physiopathologie En raison de leur pouvoir mitotique rapide, les cellules de la muqueuse buccale sont des cibles naturelles des agents cytotoxiques produits par les traitements anticancreux. Des progrs ont t raliss ces dernires annes dans la comprhension de la physiopathologie conduisant aux mucites. LAmerican Cancer Society a propos un schma dvolution de la radiomucite en cinq phases : initialisation, potentialisation, amplication du signal, ulcration avec inammation et enn cicatrisation [9]. 3.1. Initialisation Les traitements oncologiques, chimiothrapies et radiothrapies, gnrent des radicaux libres (reactive oxygen species, ou ROS).

360 Tableau 1 Classication des mucites radio-induites. Classication du NCI-CTC (et du RTOG) Grade 0 Grade 1 Grade 2 Pas de mucite rythme de la muqueuse Plaques pseudomembraneuses de moins de 1,5 cm et non conuentes Plaques pseudomembraneuses conuentes de plus de 1,5 cm Ulcration avec ncrose

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6.1. Consquences cliniques


Classication de lOMS Pas de mucite rythme, sensation dsagrable (douleur) rythme, ulcres, alimentation solide possible Ulcres, alimentation liquide uniquement possible Alimentation per os impossible, alimentation entrale ou parentrale obligatoire

Grade 3

Grade 4

NCI-CTC : National Cancer Institute: Common Toxicity Criteria ; RTOG : Radiation Therapy Oncology Group ; OMS : Organisation mondiale de la sant.

Les symptmes de la mucite sont multiples : douleurs, brlures, gne gingivale, difcults dalimentation, altration du got [22]. La mucite dtruit lpithlium buccal et inhibe son renouvellement aboutissant une atrophie pithliale qui facilite ladhsion et linvasion de Candida albicans [23]. Associe cela, la radiothrapie externe est responsable dune hyposialie voire dune asialie dbutante aux alentours de la troisime semaine de traitement. Or, le ux salivaire et la composition mme de la salive jouent un rle prpondrant dans la lutte contre la candidose oropharynge. La radiothrapie externe est galement frquemment associe la chimiothrapie qui peut tre responsable dune baisse de limmunit et qui est souvent source dune antibiothrapie, cette dernire peut tre la cause dune destruction de la ore buccale et donc faciliter la colonisation par C. albicans. Il existe un risque dextension systmique de la levure alors responsable dune septicmie pouvant conduire un sepsis svre voire un choc septique et aboutir au dcs.

La prvalence peut aller jusqu 100 % en cas de chimioradiothrapie concomitante [13]. Certains facteurs ont t identis quand dautres restent obscurs [14]. La nature des traitements systmiques associs lirradiation, leur dose et le programme dadministration conditionnent le risque de mucite. Les modalits dirradiation, le volume irradi, la dose par sance et la dose totale, et lutilisation de chimiothrapies concomitantes inuencent aussi le risque de toxicit [15]. Des tudes ont suggr que le risque de toxicit serait en partie dtermin par lge, lindice de masse corporelle, le genre [16], laltration de la production salivaire. La tumeur elle-mme comme les comorbidits (diabte, insufsance rnale) ont un impact sur le risque de mucite. Le tabagisme associ une radiothrapie augmente signicativement lintensit des mucites radio-induites [17]. Il semble de plus en plus clair quil existe des dterminants gntiques lapparition de mucites. En effet, des polymorphismes gntiques ont t identis, associs au mtabolisme de certains agents cytotoxiques. Un polymorphisme du gne codant un mdiateur inammatoire tel que TNF est impliqu dans le risque de mucite chez les patients receveurs dune greffe de cellules souches [18]. Par consquent, ltude du rle des cytokines impliques dans les mucites peut tre dun grand intrt en thrapeutique. La ore buccale est considre comme jouant un rle secondaire dans la physiopathologie des mucites. Toutefois, la colonisation bactrienne augmente la svrit des mucites et retarde la cicatrisation. 5. valuation Lvaluation clinique de la svrit des mucites est standardise par des classications valides [19,20]. Il est ncessaire, en effet, pour pouvoir mener des tudes cliniques ables et comparables, de classer en diffrents stades de svrit latteinte tissulaire observable cliniquement et de crer des chelles reproductibles, adaptes lvolution de cette complication. Deux classications apparaissent comme les plus utilises par les professionnels (Tableau 1) : la classication du National Cancer Institute: Common Toxicity Criteria (NCI-CTC), valide par le RTOG ; la classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS). 6. Consquences La mucite a des consquences cliniques et conomiques [21].

6.2. Consquences conomiques Une mucite de grade 34 augmente signicativement le risque de douleur svre (54 % contre 6 % ; p < 0,001) et la perte de poids de plus de 5 kg (60 % contre 17 % ; p < 0,001) par rapport une mucite de grade 12 [24]. Laltration de lindice de performance selon lOMS et les difcults alimentaires signicativement diminues dans les stades svres sont lorigine dhospitalisations. Ces soins de support augmentent le cot de la prise en charge globale du patient et ce de manire proportionnelle la svrit de la mucite.

7. Prise en charge 7.1. Traitement prventif Diffrentes interventions thrapeutiques ont montr un bnce dans la prvention et le contrle de la svrit des mucites associ aux traitements oncologiques [25]. Leur niveau de preuve variable implique que le bnce pourrait tre spcique selon le type de cancer et le type de traitement. Dautres tudes avec un nombre sufsant de patients sont ncessaires an dtablir des recommandations selon la pathologie et le traitement. En pratique, la cryothrapie et les facteurs de croissance kratinocytaires ont fait la preuve de leur efcacit dans la prvention des mucites. La cryothrapie est indique chez les patients qui rec oivent un bolus de chimiothrapie courte demi-vie (5-uoro-uracile ou melphalan) [26]. Le palifermin (Kepivance ), une protine analogue au facteur de croissance des kratinocytes naturels (KGF), obtenue par biotechnologie, a fourni des rsultats intressants dans la prise en charge des mucites svres lies aux traitements de conditionnement raliss avant les greffes de cellules souches hmatopotiques [27] ainsi que chez les patients traits par 5-uoro-uracile pour un cancer colorectal mtastatique [28]. Ce produit injectable est en cours dvaluation pour les mucites lies aux traitements des cancers buccaux. Le niveau de preuve est plus faible quant au bnce de laloe vera, de lamifostine, de la supplmentation en glutamine intraveineuse, des facteurs de croissance granulocytaires, du miel, du laser, des antibiotiques [29] et du sucralfate. Il ny a pas de preuve que la chlorhexidine soit plus efcace quun placebo, celle-ci ne doit pas tre utilise comme traitement prventif [30].

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361

Fig. 2. Laser de basse nergie intrabuccal.

7.1.1. Modalit de la radiothrapie Lacclration, lhyperfractionnement [31] et la dose totale leve (80 Gy) aggravent signicativement la toxicit muqueuse, donnant 5060 % de mucites de grade 3. Lirradiation conformationelle, avec ou sans modulation dintensit, ventuellement guide par limage, assure une meilleure dnition des volumes cibles et permet par consquent de rduire le volume des tissus sains irradis fortes doses [15]. Les caches focaliss et cache cervical mdian (dans le cadre dune irradiation conformationnelle tridimensionnelle) permettant lpargne muqueuse des rgions saines. 7.1.2. Soins locaux Un bilan et une mise en tat dentaire sont indispensables avant toute chimiothrapie ou radiothrapie au niveau de la sphre oropharynge. Lducation des patients sur lhygine buccale est primordiale. La prescription de bains de bouches au bicarbonate 14/1000 doit tre systmatique, il est de plus essentiel de prodiguer des conseils au patient quant leur application. Des associations dagents thrapeutiques en bains de bouche ont dmontr des rsultats signicatifs en termes de rduction du risque infectieux local [32]. Toutefois, la prescription titre prventif dantifongiques ou dantiseptiques nest pas recommande, leur utilisation systmatique serait responsable de lmergence de souches rsistantes. 7.1.3. Laser de basse nergie Le laser de basse nergie (low-level laser therapy, LLLT) correspond lapplication simple et atraumatique dune source de lumire monochromatique constitue de photons de haute densit (Fig. 2 et 3). Ce terme regroupe les lasers hlium-non dune puissance de 5 200 mW (He-Ne, longueur dondes 632,8 nm) et diode (longueur dondes 650 905 nm) qui sont les plus frquemment utiliss. Daprs les donnes exprimentales, des faibles doses (10 103 W/m2 ) sur une courte priode (10 100 s) dlivrent un effet macroscopique durable dans le temps. Depuis 2007, le groupe Mucites MASCC/ISOO recommande le laser de basse nergie [19]. Lintrt de la photothrapie par laser dans le traitement prventif et curatif des mucites buccales chimio- et/ou radio-induites a t mis en vidence dans plusieurs tudes de bonne qualit [33]. Plusieurs tudes randomises ont observ une diminution signicative des taux de mucites de grade 3 et 4 chez les patients traits par laser aprs chimiothrapie aplasiante, pendant le traitement de conditionnement avant les greffes de cellules souches hmatopotiques dans le cadre du traitement des hmopathies malignes. Ainsi ds 1997, Cowen et al. ont observ dans une tude randomise en double insu une diminution signicative de lincidence (p = 0,01) et de la dure (p = 0,01) des mucites de grade 3 dans le groupe de patients traits par laser He-Ne (632,8 nm), par rapport au groupe

Fig. 3. Laser de basse nergie extrabuccal.

tmoin [34]. En 2007, Antunes et al. et Schubert et al. ont observ, dans des tudes randomises en double insu, les effets prventifs du laser diode. Antunes et al. rapportent ainsi que 94,7 % des patients traits par laser nont pas souffert de mucite de plus de grade 2, 63,2 % tant au grade 0 ou 1 (sans ulcrations), comparativement 31,5 % des patients pour le groupe tmoin (p < 0,001) [35]. Lintrt du laser de basse nergie a t dmontr plus rcemment dans le traitement prventif et curatif des mucites radio-induites chez des patients traits pour un cancer des voies arodigestives suprieures. Une premire tude multicentrique randomise, publie en 1999 par Bensadoun et al., ont valu leffet du laser He-Ne chez 30 patients. Conformment ce qui a t dcrit avec les mucites lors des greffes de cellules souches hmatopotiques, lincidence des mucites de grade 3 tait de 7,6 % dans le groupe trait par laser contre 35,2 % dans le groupe tmoin (p < 0,01) [36]. Par la suite, plusieurs types de lasers de basse nergie ont t valus dans cette indication. Ainsi, Arora et al. ont tudi leffet du laser He-Ne chez 24 patients recevant une chimioradiothrapie pour un cancer des voies arodigestives suprieures [37]. Simoes et al. ont compar leffet de deux types de lasers et de deux protocoles dadministration (une fois par semaine et trois fois par semaine) chez 39 patients, laser He-Ne (660 nm, 40 mW/cm) contre laser He-/Ne (808 nm, 1 W/cm). Ils ont rapport un meilleur contrle de lintensit de la douleur avec le laser de plus faible nergie utilis de trois fois par semaine [38]. Zanin et al. ont obtenu des rsultats similaires avec un laser diode 660 nm utilis deux fois par semaine, dans une tude portant sur 72 patients (groupe laser contre groupe tmoin [n = 36]) [39]. Les lasers He-Ne (longueur dondes 632,8 nm) et diode (longueur dondes 650 905 nm) ont t les plus frquemment rapports dans ces indications, comme le laser He-Ne de 660 nm et 685 nm et le LLLT de 830 nm [40]. Bien que lintrt du laser dans les mucites soit maintenant incontestable, la question de la puissance utilise et du protocole fait actuellement dbat. Il semble que les protocoles sur deux trois jours par semaine soient plus efcaces que les protocoles proposant une utilisation par semaine. Simoes et al. ont obtenu de meilleurs rsultats avec le laser de plus faible nergie [38]. Ces rsultats restent conrmer et des tudes supplmentaires devront prciser les paramtres suivant : le type de laser et sa longueur donde, la puissance et lnergie administre par centimtre carr.

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Une mta-analyse de 11 tudes randomisant le laser de basse nergie et un placebo entre 1997 et 2009 (415 patients) a rvl que le laser rduisait le risque de mucite par 2,45 (CI 1,853,18), ainsi que la dure (4,38 jours, p = 0,0009) et la svrit de celle-ci [41]. 7.2. Traitement curatif 7.2.1. Prise en charge de la douleur et des difcults nutritionnelles La prise en charge de la douleur est bien entendu un lment majeur. Un traitement antalgique adapt aux paliers de lOMS de la douleur doit tre systmatiquement prescrit ; les drivs morphiniques tant frquemment le traitement de choix. Lemploi de mdicaments anti-inammatoires est galement prconis. En cas de douleurs locales, lutilisation de topiques anesthsiants, de type lidocane en gel, peut tre ncessaire. La prise en charge nutritionnelle, au mieux par voie entrale avec gastrostomie, doit tre anticipe [42], cest un impratif dans le cadre de loptimisation thrapeutique. Lobjectif est de maintenir des apports hydriques et caloriques satisfaisants. 7.2.2. Place du laser de basse nergie Les recherches in vitro et in vivo ont montr que le laser de basse nergie possdait trois proprits photobiologiques principales : antalgique, anti-inammatoire et cicatrisante [43,44]. 7.2.2.1. Analgsie et inammation. Le laser de basse nergie entrane une transmission dlectrons responsable de ractions doxydorduction au niveau de la chane respiratoire mitochondriale des cellules. Il en rsulte une augmentation de la production dnergie (ATP) par les cytochromes des mitochondries. Le mtabolisme de la cellule et ses capacits de prolifration sont ainsi acclrs. Au dcours des traitements oncologiques, radiothrapie et chimiothrapie des radicaux libres oxygns sont cres. Les radicaux libres gnrs par les traitements anticancreux agissent, dune part, directement sur la muqueuse et les vaisseaux et, dautre part, indirectement en dclenchant une raction inammatoire locale par lactivation de facteurs de transcription, comme le NFB qui reprsente la voie centrale dactivation de nombreux gnes des mdiateurs de la raction inammatoire (TNF, IL1 ou IL6) lorigine de dommages tissulaires complexes survenant dans la muqueuse. Des tudes, comme celle de Mafra de Lima et al., ont dmontr que le laser diode (GaAs) diminuait lexpression des transcrits du TNF via le NFB, dans un modle exprimental dinammation respiratoire induite par les lipopolysaccharides bactriens chez le rat [45]. Il a t dmontr que le laser diode de faible puissance GaAs (904 nm) rduit de manire signicative la migration cellulaire des polynuclaires neutrophiles dans un modle exprimental de pritonite induit par les lipopolysaccharides bactriens. Dans ltude de Lim et al., lirradiation par le laser 635 nm a permis de mettre en vidence une inhibition du relargage des prostaglandines inammatoires (PGE2) et des deux isoformes (1 et 2) de la cyclooxygnase. Les lasers de faible puissance ont par ailleurs une action antalgique en augmentant la synthse et le relargage des endorphines, ainsi quen diminuant le relargage de rcepteurs nociceptifs comme la bradykinine et la srotonine [46]. 7.2.2.2. Cicatrisation. Pour le potentiel cicatrisant, Franc a et al. ont tudi laspect histologique des effets prventifs et thrapeutiques du laser diode (GaAs) dans des mucites chimio-induites chez le hamster : ils ont observ une augmentation de langiogense, du nombre de bres de collagne et de lorganisation du tissu de granulation dans les groupes traits avec le laser et ce de manire plus

importante [47]. Ces effets sont plus marqus dans le groupe thrapeutique que dans le groupe prventif. Il a t en outre montr in vitro un effet du laser de faible puissance sur la prolifration cellulaire. Au niveau des cellules de la muqueuse buccale, le laser augmente ainsi la production de collagne des cellules pithliales de la muqueuse orale et permet une rgnration rapide des broblastes en myobroblastes. 8. Conclusion La mucite qui complique les traitements anticancreux est une cause importante dinconfort, de douleurs, de mauvaise nutrition, parfois dinfections, dhospitalisations et de retard de prise en charge [48]. Son traitement est un d pour parvenir au bout des traitements oncologiques. En 2007, le groupe MASCC-ISOO a actualis ses recommandations, le laser de basse nergie est depuis recommand pour la prvention des mucites lors de la greffe de cellules hmatopotiques [19]. Plusieurs revues systmatiques de la littrature ont attribu un niveau de preuve lev au laser de basse nergie dans la prvention traitement des mucites radio-induites. Lapplication de doses de 1 6 J par point sur la muqueuse oropharynge prvient lapparition des mucites lors des traitements des cancers oropharyngs. Le laser de basse nergie diminue signicativement la douleur, la svrit et la dure de lulcre en favorisant la cicatrisation des lsions. Si des essais contrls randomiss avec de plus gros effectifs de patients sont encore attendus pour tablir des protocoles prventifs et curatifs (dose, temps dapplication, nombre de sances), le traitement par laser, dnu deffet indsirable connu, est un soin de support oncologique trs prometteur des mucites radio- et chimioinduites. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Toxicit sophagienne de la radiothrapie : clinique, facteurs de risque et prise en charge


Esophageal toxicity of radiation therapy: Clinical risk factors and management
T. Challand a, , S. Thureau a , B. Dubray a , P. Giraud b,c
a

Dpartement de radiothrapie et de physique mdicale, QuantIF, Litis (EA4108), centre Henri-Becquerel, rue dAmiens, 76000 Rouen, France Universit Paris Descartes, 12, rue de lcole-de-Mdecine, 75006 Paris, France c Service doncologie radiothrapie, hpital europen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908 Paris, France
b

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Lsophagite radique aigu dsigne lensemble des manifestations sophagiennes (odynophagie, dysphagie) survenant dans les 90 jours suivant le dbut de la radiothrapie. Consquence frquente des irradiations thoraciques, sa svrit peut tre quantie selon les chelles du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Les facteurs de risque cliniques identis dans la littrature sont lge, le sexe fminin, lindice de performance initial, lindice de masse corporelle pr-thrapeutique, lexistence dune dysphagie pr-thrapeutique, le stade tumoral et ganglionnaire, la dose dlivre, la radiothrapie acclre hyperfractionne, la chimiothrapie concomitante et la rponse au traitement. Certains paramtres dosimtriques prdictifs semblent pertinents : dose moyenne, volumes recevant 20 Gy (V20Gy ), 30 Gy (V30Gy ), 40 Gy (V40Gy ), 45 Gy (V45Gy ), et 50 Gy (V50Gy ). Lamifostine est le seul radioprotecteur ayant fait la preuve (niveau C) dune efcacit contre lsophagite, selon la recommandation de grade III de lEuropean Society of Medical Oncology (ESMO), mais son autorisation de mise sur le march reste limite la prvention de la mucite des cancers ORL. La prise en charge mdicale est peu codie : rgime excluant les aliments irritants, traitement dun reux gastro-sophagien, traitement antalgique selon les paliers de lOrganisation mondiale de la sant (OMS), traitement de la dshydratation et de la dnutrition (alimentation entrale). 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : sophagite radique Toxicit Radiothrapie Cancer bronchique

a b s t r a c t
Keywords: Acute radiation-induced esophagitis Toxicity Radiotherapy Lung cancer

Acute radiation-induced esophagitis includes all clinical symptoms (odynophagia, dysphagia) occurring within 90 days after thoracic irradiation start. Its severity can be graded using RTOG and CTCAE scales. The clinical risk factors are: age, female gender, initial performance status, pre-therapeutic body mass index, pre-therapeutic dysphagia, tumoral and nodal stage, delivered dose, accelerated hyperfractionned radiotherapy, concomitant association of chemotherapy to radiotherapy and response to the treatment. The dosimetric parameters predictive of esophagitis are: mean dose, V20Gy , V30Gy , V40Gy , V45Gy and V50Gy . Amifostine is the only drug to have a proven radioprotective efcacy (evidence level C, ESMO recommendation grade III). The medical management of esophagitis associates a diet excluding irritant food, medication against gastroesophageal reux, analgesic treatment according to the WHO scale and management of dehydration and denutrition by enteral feeding. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Lsophagite radique aigu dsigne lensemble des manifestations sophagiennes apparaissant dans les 90 jours suivant le dbut de la radiothrapie. Lsophagite est frquente au cours de la radiothrapie thoracique, notamment pour cancer pulmonaire ou

Auteur correspondant. Adresse e-mail : tanaclus@hotmail.com (T. Challand).

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.180

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sophagien. Les autres localisations tumorales thoraciques (cancer du sein [1] et lymphome hodgkinien) sont peu concernes du fait de doses sophagiennes plus faibles, des techniques utilises (par exemple, faisceaux tangentiels pargnant lsophage dans le cas des tumeurs du sein) et de labsence de chimiothrapie concomitante. Pour les cancers de lsophage, la dysphagie initiale est trs frquente (jusqu 80 % des patients), gnant linterprtation des symptmes survenant en cours de radiothrapie : une sophagite ou une dysphagie grade 2 ou plus de la Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) na t observe que chez 63 % des patients recevant une chimiothrapie associe une radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI) [24]. Chez les patients traits pour cancer bronchique (quel que soit le type histologique), quil sagisse dune radiothrapie exclusive ou dune chimioradiothrapie, lincidence de lsophagite radique est de lordre de 40 % tous grades confondus en cas de traitement concomitant base de sels de platine et de 18 % pour les effets de grade 3 ou 4 [57]. Une sophagite svre peut conduire au report de la chimiothrapie, une interruption de la radiothrapie, voire un arrt prmatur des traitements entranant une perte de chance de contrle tumoral [8,9]. Le diagnostic et la prise en charge de lsophagite aigu constituent donc des enjeux importants. Cet article aborde successivement la physiopathologie, les signes cliniques et les facteurs de risque de lsophagite radique avant de faire le point sur les contraintes de loptimisation dosimtrique, lutilisation de drogues radioprotectrices et la prise en charge thrapeutique.

Tableau 1 Classication des sophagites radiques selon le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Grade 0 Grade 1 Absence de symptme Dysphagie ou odynophagie lgre/peut ncessiter un anesthsique local ou un analgsique non opiode/peut ncessiter un rgime allg Dysphagie ou odynophagie modre/peut ncessiter un analgsique opiode/peut ncessiter une alimentation mixe ou liquide Dysphagie ou odynophagie svre avec dshydratation ou perte de poids (> 15 % du poids pr-thrapeutique) ncessitant une alimentation par sonde nasogastrique ou intraveineuse Obstruction complte, ulcration, stule ou perforation Dcs

Grade 2

Grade 3

Grade 4 Grade 5

Tableau 2 Classication des sophagites radiques selon la Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) version 4.03. Grade 1 Grade 2 Grade 3 Asymptomatique, intervention mdicale non indique Symptomatique ; difcult la dglutition/alimentation ; indication de complments alimentaires Difcult majeure la dglutition/alimentation ; indication de sonde nasogastrique, nutrition parentrale totale ou hospitalisation Mise en jeu du pronostic vital ; indication dintervention chirurgicale urgente Dcs

Grade 4 Grade 5

2. Physiopathologie Lsophage est constitu de cinq tuniques : muqueuse, musculaire-muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse et tunique externe. La muqueuse sophagienne est revtue par un pithlium malpighien. Ce tissu squameux strati non kratinis est constitu, de la surface la profondeur, dune couche de cellules aplaties composant le stratum corneum, de plusieurs couches de cellules de transport actif constituant le stratum spinosum et dune simple ou double couche basale de cellules souches dont la prolifration assure le renouvellement des couches supercielles [10]. Ces caractristiques histologiques sont comparables celles de la muqueuse recouvrant la cavit orale [11]. La physiopathologie de lsophagite radique aigu a t peu tudie spciquement et a t rapproche de celle de la mucite aigu endobuccale, dont la description est dtaille dans larticle ddi dans ce numro [12].

Tableau 3 Score endoscopique de Kuwahata [14]. Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Muqueuse sophagienne daspect normal Muqueuse rythmateuse Muqueuse rosive Ulcre, hmorragie et/ou stnose

3. Prsentation clinique Par dnition, lsophagite radique aigu dsigne lensemble des manifestations sophagiennes apparaissant dans les 90 jours suivant le dbut de la radiothrapie. Les symptmes cliniques sont domins par la dysphagie et lodynophagie. La prsence une douleur rtro-sternale permanente, non lie la dglutition, doit faire suspecter un reux gastro-sophagien prexistant [13]. Trois chelles de gravit sont utilises dans la littrature : les chelles cliniques du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et la CTCAE sont prsentes dans les Tableaux 1 et 2. Les tudes prennent gnralement en compte les sophagites de grade 2 ou plus, cest--dire les niveaux de svrit pour lesquels une intervention mdicale est ncessaire ; le score endoscopique de Kuwahata [14] est prsent dans le Tableau 3.

Le dlai dapparition et la dure de lsophagite dpendent du traitement ralis. Dans la srie de Werner-Wasik et al., les dlais mdians de survenue des premiers signes dsophagite taient similaires en cas de traitement exclusif, squentiel (chimiothrapie dinduction) ou concomitant, respectivement 16, 17 et 19 jours [15]. Ce dlai tait plus court (mdiane 13 jours) lors dune chimioradiothrapie concomitante acclre. La dure mdiane des symptmes tait signicativement suprieure en cas de traitement concomitant (29 jours) comparativement une association squentielle ou exclusive (14 ou 19 jours, p = 0,004). Cette dure tait dautant plus longue que le traitement tait acclr (87 jours, p = 0,002). Chez les patients en cours dirradiation thoracique, lsophagite peut tre provoque ou aggrave par leffet cytotoxique propre de la chimiothrapie ou par des surinfections mycosiques, virales ou bactriennes. Le risque dinfection est lui-mme major par limmunodpression du patient. En cas sophagite mycosique (Candida albicans par ordre de prvalence), un muguet buccal permet dorienter le diagnostic (plaques blanchtres entoures drythme lintrieur de la bouche, de la langue, du palais et des lvres) sans que ce signe soit pathognomonique. Linefcacit dun traitement antifongique empirique dpreuve (uconazole, 100 200 mg/j pendant deux trois semaines) doit conduire une endoscopie avec prlvements mycologiques. Les infections virales (virus de lherps, cytomgalovirus ou rarement virus de la varicelle-zona) peuvent tre accompagnes de vre, druptions cutanes, de nauses et vomissements, et de gastralgies ; leur diagnostic ncessite une endoscopie avec biopsies. Ces infections sont

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accessibles un traitement antiviral. Enn, les sophagites bactriennes sont le plus souvent polymicrobiennes drivant de la ore orale et doivent tre traites par plusieurs antibiotiques large spectre. Une description plus complte de ces prises en charge spciques peut tre retrouve dans la rfrence [16]. Si limagerie tient habituellement une place trs limite, lpaisseur sophagienne mesure par tomodensitomtrie (TDM) tait signicativement augmente en cas dsophagite prouve par endoscopie chez des patients ayant rec u une greffe de cellules souches hmatopotiques par rapport des sujets tmoins [17]. 4. Facteurs de risque cliniques Les facteurs de risque cliniques permettent didentier les patients susceptibles dtre atteints dsophagite durant leur traitement. En analyse uni- ou multifactorielle, le risque dapparition dune sophagite augmente avec lge, le sexe fminin, un indice de performance initial bas, un indice de masse corporelle prthrapeutique bas, la prsence dune dysphagie pr-thrapeutique, un stade tumoral ou ganglionnaire lev, la dose dlivre, la radiothrapie acclre hyperfractionne, une chimiothrapie, notamment concomitante, et la rponse (partielle ou complte) au traitement (Tableau 4) [11,15,1827]. 5. Difcults de la dlination Lutilisation de contraintes doptimisation dosimtriques ncessite une dlination able et reproductible des organes risque. En coupes scanographiques axiales, lidentication de lsophage sur toute sa longueur (environ 25 cm chez ladulte) est difcile, particulirement ses tiers moyen et infrieur. Lopacication baryte est peu satisfaisante car le temps de dglutition est court (environ dix secondes) et la prsence dun produit de contraste radiologique inue sur la correction dhtrognit du calcul de dose. Lsophage doit tre dlin du cartilage cricode la jonction gastroduodnale. La tomodensitomtrie de planication doit inclure des coupes cervicales basses et le haut de la cavit abdominale [28]. Par ailleurs, laspect de lsophage sur des coupes scanographiques axiales nest pas le reet de sa ralit anatomique : une structure tubulaire de circonfrence globalement uniforme (Fig. 1). Cette observation est la base dun travail publi en 2005 par Kahn et al. visant tablir une correction anatomique de la mthode de dlination [29]. Dans cet article, les facteurs dosimtriques taient modis par la prise en compte des contours corrigs en prenant en compte la position moyenne de lsophage sur trois tomodensitomtries ralises en position de traitement. Les dlinations corriges prsentaient alors une meilleure corrlation avec la toxicit sophagienne, ce qui tentait valider la difcult de dnir la position de lsophage sur une tomodensitomtrie. Enn, la mobilit de lsophage, consquence de son pristaltisme et des mouvements respiratoires et cardiaques, constitue un obstacle sa localisation prcise. Lanalyse dune imagerie scanographique avec asservissement respiratoire (tomodensitomtrie quadridimensionnelle) chez 29 patients amenait conclure une mobilit accrue de la portion terminale de lsophage et suggrer lajout de marges latrale et antropostrieure variables en fonction de ltage considr (de 9 et 8 mm respectivement pour la partie de distale de lsophage par exemple) pour dnir le volume prvisionnel des organes risque [30]. 6. Considrations dosimtriques La situation anatomique de lsophage, proximit de tumeurs primitives bronchiques centrales ou dadnopathies mdiastinales, implique son inclusion totale ou partielle dans le volume cible

Fig. 1. Dlination dune tumeur pulmonaire et de lsophage sans (A) et avec (B) irradiation ganglionnaire. Aspect allong de lsophage sur une tomodensitomtrie (TDM) et superposition de cet organe risque avec le volume cible prvisionnel : volume cible tumoral (rouge) ; volume cible anatomoclinique (rose) ; volume cible prvisionnel (bleu ciel) ; poumons (vert clair) ; sophage (vert fonc).

prvisionnel. Par ailleurs, la protection juge prioritaire de la moelle pinire et des poumons restreint les possibilits de diminuer lirradiation de lsophage. La rduction des volumes cible mdiastinaux (base sur le bilan dextension ganglionnaire par tomodensitomtrie ou TEP au (18 F)-uorodsoxyglucose) est susceptible de limiter le volume sophagien irradi. Une tude chez 18 patients a compar la radiothrapie tridimensionnelle dite traditionnelle avec irradiation prophylactique des aires ganglionnaires (elective nodal irradiation [ENI]), la radiothrapie conformationnelle limite deux ou trois faisceaux ou avec des faisceaux multiples et la RCMI sans irradiation prophylactique des aires ganglionnaires [31]. Pour une irradiation tumorale comparable, labsence d irradiation prophylactique des aires ganglionnaires tait associe une rduction des doses dlivre lsophage (V50 , volume recevant 50 Gy, moyen de 15 18 % contre 34 %). Bien que conceptuellement trs attirante (et dj largement diffuse. . .), lomission de lirradiation mdiastinale prophylactique na t value que dans une seule tude randomise [32]. La difcult majeure provient dun manque dinformations claires et consensuelles sur les facteurs dosimtriques prdictifs dsophagite, malgr le nombre des tudes publies. Les rsultats de ces travaux sont rsums dans le Tableau 5 [14,2027,29,3337]. Plusieurs revues de la littrature ont conrm la trs grande htrognit des sries publies, en termes de critres dinclusion des patients, de dlination de lsophage, ou de critre de jugement (type dchelle, grades pris en compte) [13,38,39]. Les grandeurs dosimtriques tudies (dose moyenne ou maximum, VDOSE, longueur sophagienne traite, etc.) apparaissent fortement corrles entre elles. LEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) recommande de limiter 9,5 cm

Tableau 4 Facteurs de risque cliniques dsophagite radique. Auteur, anne de publication Byhardt et al., 1998 [18] Population tudie 461 patients cancer bronchique non petites cellules Technique utilise 3 groupes Chimiothrapie induction puis radiothrapie (33 %) Chimiothrapie induction chimioradiothrapie (24 %) Chimioradiothrapie hyperfractionne (43 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle hyperfractionne acclre (64 %) chimiothrapie induction (41 %) ou concomitante (7 %) Chimioradiothrapie acclre chimiothrapie adjuvante Taux dsophagite Groupe 1 : 1,3 % Groupe 2 : 6 % Groupe 3 : 34 % Critre tudi Grade RTOG 3 Analyse unifactorielle Chimioradiothrapie concomitante hyper fractionne (Groupe 3) : (p < 0,0001) Analyse multifactorielle

Mc Guire et al., 1999 [19]

91 patients cancer bronchique non petites cellules

Grade 1 : 25 % Grade 2 : 36 % Grade 3 : 11 %

Grade RTOG 3

Chimiothrapie concomitante (p = 0,04)

Chimiothrapie concomitante (p = 0,04)

Choy et al., 1999 [11]

37 patients, cancer bronchique non petites cellules

Werner-Wasik et al., 2000 [15]

Singh et al., 2003 [20]

105 patients cancer bronchique non petites cellules (79 %) cancer bronchique petites cellules (17 %) 207 patients cancer bronchique non petites cellules 166 patients cancer bronchique non petites cellules 36 patients cancer bronchique non petites cellules

Radiothrapie normofractionne (93 %) ou hyperfractionne acclre (7 %) chimiothrapie (66 %) dinduction (11 %) ou concomitante (55 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle normofractionne chimiothrapie (47 %) squentielle (21 %) ou concomitante (26 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle (exclusive = 53 %) chimiothrapie squentielle (22 %) ou concomitante (25 %) 2 phases chimiothrapie induction puis chimioradiothrapie tridimensionnelle hyperfractionne acclre Chirurgie + chimiothrapie consolidation (52 %) ou chimiothrapie consolidation (39 %) Radiothrapie tridimensionnelle chimiothrapie dinduction (23 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle normofractionne chimiothrapie concomitante (26 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle (exclusive = 47 %) chimiothrapie squentielle (29 %) ou concomitante (24 %)

Grade 3-4 : 17 26 % en fonction du bras de traitement Grade 1 : 51 % Grade 2 : 16 % Grade 3 : 12 % Grade 4 : 1 % Grade 3-5 : 5 %

Grade RTOG 3

Performans status (p < 0,01) Rponse complte ou partielle au traitement (p < 0,04)

T. Challand et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 364371

Grade RTOG maximum

Sexe fminin (p = 0,02) chimiothrapie concomitante (p < 0,001)

Grade RTOG 3

Chimiothrapie concomitante (p = 0,0001) Adnopathie sous-carnaire (p = 0,01)

Chimiothrapie concomitante (p = 0,009)

Bradley et al., 2004 [21]

Grade 2 : 22 % Grade 3 : 4 % Grade 4 : 0,6 % Grade 2 : 33 % Grade 3 : 5,5 %

Grade RTOG 2

Chimiothrapie concomitante (p = 0,001)

Patel et al., 2004 [22]

Grade RTOG 2

Indice de masse corporelle pr-thrapeutique bas (p = 0,004)

Indice de masse corporelle pr-thrapeutique bas (p = 0,02)

Chapet et al., 2005 [23] Qiao et al., 2005 [24]

101 patients cancer bronchique non petites cellules 208 patients cancer bronchique non petites cellules 156 patients cancer bronchique non petites cellules

Grade 2 : 13 % Grade 3 : 3 % Grade 3-5 : 7 %

Grade RTOG 2

Statut ganglionnaire (p = 0,001).

Statut ganglionnaire la limite de la signication (p = 0,06) Chimiothrapie concomitante (p = 0,009)

Grade RTOG 3

Belderbos et al., 2005 [25]

Grade 1 : 42 % Grade 2 : 21 % Grade 3 : 6 % Grade 4 : 0,6 %

Grade RTOG 2

Chimiothrapie concomitante (p = 0,0001) Adnopathie sous-carnaire (p = 0,0145) ge (p = 0,01) Stade tumoral T (p < 0,001) Statut ganglionnaire N2 N3 (p = 0,001) Chimiothrapie concomitante (p < 0,001) Chimiothrapie concomitante contre squentielle (p = 0,02)

Chimiothrapie concomitante (p = 0,04) Chimiothrapie concomitante contre squentielle (p = 0,04)

367

368

T. Challand et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 364371

ge (p = 0,007) Statut ganglionnaire N2-N3 (p = 0,02) Radiothrapie hyper fractionne acclre (p < 0,0001) Dose de la radiothrapie (p = 0,003)

Dysphagie prtraitement (p = 0,05) Statut ganglionnaire N2-N3 (p = 0,01) radiothrapie hyper fractionne acclre (p = 0,0003)

Chimiothrapie concomitante (p = 0,01)

Analyse unifactorielle

la longueur dsophage recevant de fac on circonfrentielle une dose totale suprieure 45 Gy, et de rduire le volume dsophage recevant plus de 50 55 Gy en talement/fractionnement classique [28]. Selon le guide de radiothrapie des tumeurs de la Socit franc aise de radiothrapie oncologique (SFRO), la longueur dsophage recevant plus de 40 Gy ne doit pas dpasser 15 cm et le volume de lsophage recevant au moins 50 Gy doit tre infrieur 35 % du volume sophagien total [40]. Les concepts de dose uniforme quivalente (equivalent uniform dose [EUD]) et de probabilit de complication de tissus sains (normal tissue complication probability [NTCP]) pourraient apporter une rponse la multiplicit des organes risque et des grandeurs dosimtriques considrer [41]. Une tude in silico , portant sur quatre patients pour lesquels le volume cible prvisionnel (planning target volume [PTV]) incluait une portion de lsophage, a montr une meilleure couverture du volume cible prvisionnel tout en respectant les contraintes de doses notamment au niveau de lsophage [42]. 7. Radioprotecteurs de lsophage Le sucralfate, agent topique antiulcreux, fut lune des premires molcules utilises dans le cadre de la prvention de lsophagite radique. Aprs de premiers rsultats encourageants [43], un essai randomis en double insu a conclu labsence deffet prventif et une toxicit gastro-intestinale propre [44]. Lamifostine (WR-1035) est un thiophosphate organique administr par voie intraveineuse ou sous-cutane. La neutralisation des radicaux libres aprs exposition aux rayonnements ionisants ou certains agents cytotoxiques limite les dommages lADN et bloque la rgulation des signaux inammatoires. Aprs plusieurs publications aux rsultats contradictoires, une mta-analyse incluant six essais (674 patients) concluait une rduction relative de 62 % (odd ratio [OR] = 0,38 ; intervalle de conance 95 % = 0,260,54 ; p < 105 ) du risque dsophagite de grade 3 ou plus [4547]. Lanalyse na pas port sur les donnes individuelles des patients. La comparaison des taux de rponse tumorale sur un total de 472 patients (dont 278 tumeurs thoraciques) na pas permis dexclure un effet radioprotecteur plus long terme. LEuropean Society of Medical Oncology (ESMO) (et le Mucositis Study Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society for Oral Oncology [MASCC/ISOO]) ont mis une recommandation de niveau III (niveau de preuve C) pour lutilisation de lamifostine dans le cadre des chimioradiothrapies concomitantes pour les carcinomes bronchiques non petites cellules [48,49]. Selon les termes de lautorisation de mise sur le march, lamifostine nest indique en France que pour la prvention de lhyposialie aprs radiothrapie ORL. Parmi les autres molcules actuellement en cours dtude, la glutamine semble la plus avance dans son processus de dveloppement [50]. Cet acide amin est le plus abondant (50 %) dans les tissus humains et subit une importante dpltion au cours du cancer avec une inuence ngative sur les fonctions tissulaires, notamment immunologiques. Aprs investigation sur des modles animaux, deux tudes randomises dans le cadre de la prise en charge de cancers ORL par radiothrapie et chimioradiothrapie ont conrm une capacit prvenir les mucites. Une tude pilote sur 75 patients traits pour un cancer pulmonaire (radiothrapie squentielle ou concomitante) a conrm linnocuit de la glutamine [51]. 8. Prise en charge La prise en charge thrapeutique de lsophagite aigu est difcile et peu codie. De simples modications alimentaires, comme

ge Statut ganglionnaire N2-N3 Radiothrapie hyper fractionne acclre (Signicatifs avec p non communiqu) Grade RTOG 2 Grade 1 : 54 % Grade 2 : 15 % Grade 3 : 9 % Grade 4 : 0,4 %

Grade RTOG 3

Taux dsophagite

124 patients cancer bronchique non petites cellules (93,5 %) cancer bronchique petites cellules (6,5 %) 254 patients cancer bronchique non petites cellules

Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle Chirurgie pr- radiothrapie : 25 % chimiothrapie (74,2 %) induction seule (14,5 %) ou concomitante ( induction)(59,7 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle (exclusive = 44 %) normo (61 %) ou hyper fractionne acclre (39 %) chimiothrapie (66 %) squentielle (44 %) ou concomitante (12 %)

Technique utilise

Grade 3 : 12,1 % Grade 4 : 0,8 %

Grade RTOG 3

Critre tudi

Dysphagie prtraitement Statut ganglionnaire N2-N3 Radiothrapie hyper fractionne acclre (Signicatifs avec p non communiqu) RTOG : Radiation Therapy Oncology Group.

Population tudie

CT concomitante (p = 0,02)

Analyse multifactorielle

Tableau 4 (Suite)

Ahn et al., 2005 [27]

[5pt] Kim et al., 2005 [26]

Auteur, anne de publication

Tableau 5 Facteurs de risque dosimtriques dsophagite radique. Auteur, anne de publication Langer et al., 1997 [33] Hirota et al., 2001 [14] Nombre de patients inclus 13 patients cancer bronchique non petites cellules 26 patients cancer bronchique non petites cellules Technique utilise Taux dsophagite Grade 3 : 15 % Critre de toxicit considr Non spci Facteur dosimtrique relev Commentaires

Chimiothrapie induction puis chimioradiothrapie concomitante avec irradiation ganglionnaire prophylactique Radiothrapie tridimensionnelle + chimiothrapie : carboplatine + paclitaxel

Longueur dsophage irradi > 16 cm LETT45 (longueur dsophage trait de manire circonfrentielle avec une dose > 45 Gy) > 9,5 cm (p = 0,007) V45 > 40 % (p = 0,01) Longueur dsophage irradie > 13,5 cm 40 Gy (p = 0,04) 60 Gy (p = 0,02) Dmax 58 Gy (p = 0,001 analyse multifactorielle) Correction dhtrognit

Score 2 : 11,5 % Score 3 : 50 % Score 4 : 27 % Score 5 : 11,5 %

Rosenman et al., 2002 [34]

62 patients cancer bronchique non petites cellules

Chimiothrapie induction puis chimioradiothrapie tridimensionnelle avec escalade de dose de 60 74 Gy

Grade 1-2 : 65 % Grade 3-4 : 8 %

Score NCI-CTC modi 2 (total des scores NCI-CTC dysphagie + douleur) Grade RTOG 3

Pas de prcision sur ltendue du contourage T. Challand et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 364371

Singh et al., 2003 [20]

207 patients cancer bronchique non petites cellules 36 patients cancer bronchique non petites cellules 166 patients cancer bronchique non petites cellules 208 patients cancer bronchique non petites cellules

Patel et al., 2004 [22]

Bradley et al., 2004 [21]

Qiao et al., 2005 [24]

Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle normofractionne chimiothrapie (47 %) squentielle (21 %) ou concomitante (26 %) Chimiothrapie induction puis chimioradiothrapie tridimensionnelle hyperfractionne acclre puis chimiothrapie consolidation seule (39 %). chirurgie (52 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle (exclusive = 53 %) chimiothrapie squentielle (22 %) ou concomitante (25 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle normofractionne chimiothrapie concomitante (26 %)

Grade 3-5 : 5 %

Grade RTOG 3

Pas de correction dhtrognit

Grade 2 : 33 % Grade 3 : 5,5 %

Grade RTOG 2

V50 lanalyse unifactorielle (p = 0,04) et multifactorielle (p = 0,049) A55 (surface recevant au moins 55 Gy) V60 Dmean 40 Gy (p = 0,03 analyse unifactorielle, NS analyse multifactorielle) Dmax 60 Gy (p = 0,0001 analyse unifactorielle, p = 0,001 analyse multifactorielle) V60 (p = analyse multifactorielle)

Correction dhtrognit

Grade 2 : 22 % Grade 3 : 4 % Grade 4 : 0,6 % Grade 3-5 : 7 %

Grade RTOG 2

Correction dhtrognit

Grade RTOG 3

Correction dhtrognit non prcis. Contourage de lsophage thoracique uniquement

Kim et al., 2005 [26]

Belderbos et al., 2005 [25]

124 patients cancer bronchique non petites cellules (93,5 %) cancer bronchique petites cellules (6,5 %) 156 patients cancer bronchique non petites cellules 254 patients cancer bronchique non petites cellules

Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle Chirurgie pr-radiothrapie : 25 % chimiothrapie (74,2 %) induction seule (14,5 %) ou concomitante ( induction) (59,7 %)

Grade 3 : 12,1 % Grade 4 : 0,8 %

Grade RTOG 3

Pas de correction dhtrognit

Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle (exclusive = 47 %) chimiothrapie (29 %) ou concomitante (24 %) Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle (exclusive = 44 %) normo (61 %) ou hyper fractionne acclre (39 %) chimiothrapie squentielle (44 %) ou concomitante (12 %) Radiothrapie tridimensionnelle chimiothrapie dinduction (23 %)

Ahn et al., 2005 [27]

Grade 1 : 42 % Grade 2 : 21 % Grade 3 : 6 % Grade 4 : 0,6 % Grade 1 : 54 % Grade 2 : 15 % Grade 3 : 9 % Grade 4 : 0,4 % Grade 2 : 13 % Grade 3 : 3 %

Grade RTOG 2

V35 (p < 0,001 analyse multifactorielle)

Correction dhtrognit

Grade RTOG 1

Dmax (p = 0,007 analyse unifactorielle, signicatif analyse multifactorielle (p non communiqu)) V40 (p = 0,0004) V70 (p = 0,03) avec les corrlations les plus fortes observes entre V45 and V57,5 (p = 0,0002)

correction dhtrognit Dlination de lsophage des apex pulmonaires la jonction so-gastrique Correction dhtrognit Dlination de lsophage de la premire cte la jonction so-gastrique 369

Chapet et al., 2005 [23]

101 patients cancer bronchique non petites cellules

Grade RTOG 2

370

T. Challand et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 364371

V35 (p = 0,002 analyse unifactorielle, p = 0,01 analyse multifactorielle)

Facteur dosimtrique relev

V50 > 30 % (p = 0,008)

Dmean (p = 0,002) V50 (p = 0,005) V60 (p = 0,005)

larrt de lalcool, du caf et des aliments acides, sont susceptibles de diminuer lincidence et la svrit de lsophagite aigu radique [52]. Les traitements mdicamenteux visent au soulagement des symptmes. Des agents pro-kintiques et des inhibiteurs de la pompe proton sont habituellement prescrits, notamment en cas de reux gastro-sophagien associ [13]. Des anesthsiques topiques (xylocaine) peuvent amliorer lodynophagie, mais leur utilisation est limite par le risque de fausses routes. La prescription dantalgiques, adapte selon les paliers de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) est imprative. La dshydratation et la dnutrition peuvent justier la pose dune sonde nasogastrique ou dune sonde de gastrostomie avant le dbut de la radiothrapie chez les patients fragiles ou lorsque la dure prvisible de dysphagie est suprieure six semaines. Les complications de grade 4 relvent dune prise en charge instrumentale, endoscopique, voire chirurgicale. Les stnoses sont traites par dilatation endoscopique en premire intention et par stents en cas dchec [53]. 9. Conclusion Lsophagite radique aigu est une complication frquente des irradiations thoraciques, notamment des cancers pulmonaires [54]. La prise en charge volontariste des symptmes dsophagite aigu a pour objectif dviter une interruption de la radiothrapie. Les contraintes dose/volumelongueur sont mal tablies et souvent non respectes car le radiothrapeute doit privilgier la couverture des volumes cible, ainsi que la protection des poumons et de la moelle pinire.
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group ; NCI : National Cancer Institute ; CTC 3.0 : Common Terminology Criteria v3.0.

Correction dhtrognit

Grade RTOG 1

Grade RTOG 2

Grade 1 : 27,4 % Grade 2 : 45,1 % Grade 3 : 20 % Grade 4 : 0,5 %

Grade 1 : 57 % Grade 2 : 14 %

Grade 1 : 59 % Grade 2 : 33 % Grade 3 :4 %

Taux dsophagite

Non spci

Score MDACC 3 (mlange scores CTC 3,0 et RTOG) Grade RTOG 1

Critre de toxicit considr

V20

Correction dhtrognit non prcis Glutamine tous les patients

Correction dhtrognit non prcis Contourage de lsophage des apex pulmonaires la jonction so-gastrique

Correction dhtrognit

Commentaires

Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle

Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle + chimiothrapie concomitante chimiothrapie induction (59 %)

35 patients cancer bronchique non petites cellules (77 %) cancer bronchique petites cellules (23 %) 236 patients, non spci

215 patients cancer bronchique non petites cellules

Tableau 5 (Suite)

Wei et al., 2006 [36]

Auteur, anne de publication

[5pt] Takeda et al., 2005 [35]

Kahn et al., 2005 [29]

Rodriguez et al., 2009 [37]

100 patients cancer bronchique non petites cellules 71 % cancer bronchique petites cellules 29 %

Nombre de patients inclus

Radiothrapie tridimensionnelle conformationnelle + chimiothrapie concomitante

Radiothrapie tridimensionnelle chimiothrapie concomitante (77 %) chimiothrapie induction (9 %)

Technique utilise

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www.sciencedirect.com

Mise au point

Toxicit rectale de la radiothrapie : signes cliniques, physiopathologie et prise en charge


Radiation-induced proctitis: Symptoms, pathophysiology and treatment
C. Kintzinger a , C. Demoor-Goldschmidt b , R. Abderrahmani c,d , F. Paris b,c,d , S. Supiot b,,c,d
a

Service de radiothrapie, groupe hospitalier Sud-Runion Terre-Sainte, 97410 Saint-Pierre, La Runion Service de radiothrapie, centre Ren-Gauducheau, institut de cancrologie de lOuest, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France c Inserm UMR6299, centre de recherche en cancrologie Nantes-Angers (CRCNA), quai Moncousu, 44800 Nantes, France d Ple rgional denseignement suprieur Nantes-Angers-Le Mans, 44800 Nantes, France
b

i n f o

a r t i c l e

r s u m
La radiothrapie pelvienne occupe une place importante dans la prise en charge des cancers pelviens, mais expose au risque deffets secondaires comme la rectite radique, aigu ou retarde. Cet article a pour objectif de dtailler la symptomatologie, la physiopathologie et la prise en charge thrapeutique de la rectite radique induite lors de traitements des cancers pelviens, en dehors de celle lie au cancer du rectum. La rectite radique est une pathologie complexe ncessitant une prise en charge stalant ds le premier contact avec le patient jusqu plusieurs annes aprs la n de la radiothrapie. Cette prise en charge englobe des moyens de prvention (facteurs cliniques et dosimtriques), de dtection et de traitements mdicaux et chirurgicaux. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : Rec u le 23 mai 2012 Accept le 28 mai 2012 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Irradiation Rectite Rectum Physiopathologie Pelvis Prostate Utrus Toxicit Anus

a b s t r a c t
Keywords: Radiation Proctitis Rectum Pathophysiology Pelvis Prostate Uterus Toxicity Anus

Radiotherapy is a major treatment of pelvic tumours. It exposes to the risk of acute and long-term side effects, such as radiation proctitis. Radiation proctitis is a complex disease requiring support ranging from initial contact with the patient until several years after completion of radiotherapy. This care includes preventive measures (clinical and dosimetric factors), detection and medical and surgical treatments. This article aims to make a review of radiation proctitis induced during the treatment of pelvic cancers. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Les cancers pelviens sont parmi ceux o la radiothrapie est souvent ncessaire, seule ou associe la chirurgie ou la chimiothrapie, quil sagisse du col utrin, de la vessie, du rectum, de la prostate ou des sarcomes [15]. Malgr ces avances technologiques, le risque de complications de la radiothrapie est important aussi bien pendant la radiothrapie qu distance de tout traitement [6].

La rectite radique est un effet secondaire frquent pouvant entraner une altration importante de la qualit de vie des patients [7], ce qui est dautant plus important que ces patients bncient dun taux de gurison en accroissement. Cet article a pour but de revoir la prise en charge diagnostique et thrapeutique de la rectite radique laide dune revue de la littrature ralise via Medline. La rectite induite par le traitement du cancer rectal ne sera pas aborde. 2. Symptomatologie

Auteur correspondant. Adresse e-mail : Stephane.supiot@ico.unicancer.fr (S. Supiot).

La rectite correspond une inammation du rectum qui peut tre due de nombreuses autres tiologies que la radiothrapie.

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.014

C. Kintzinger et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 372376 Tableau 1 Score de Vienne dvaluation endoscopique de la toxicit rectale de lirradiation [16]. Score 0 1 2 3 4 5 Congestion G1 G2 G3 Tout grade Tout grade Tout grade Tlangiectasies G1 G2 G3 Tout grade Tout grade Ulcration G1 G2 > G2 Stnose G1 > G1 Ncrose Prsence

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patient de fac on saffranchir dun biais possible li au recueil des donnes par le mdecin [20]. 3. Physiopathologie Laspect histologique de la rectite aigu comprend une altration de lpithlium de surface (inltrat inammatoire, anomalies de taille et daspect des cellules pithliales), combine des anomalies des glandes de Liberkhn (atrophie, anomalies de structure et destruction des glandes, disparition des cellules de Paneth, inltration par des polynuclaires neutrophiles et osinophiles) associe une atteinte de la lamina propria et du stroma (inammation, dme et altration vasculaire) [11]. Jusqu rcemment, il tait considr que latteinte initiale de la toxicit intestinale de lirradiation tait la destruction des cellules souches clonogniques intestinales situes au fond des cryptes des glandes de Liberkhn, cette destruction entranant un dfaut progressif de renouvellement cellulaire de la muqueuse rectale expliquant le dlai retard entre lirradiation et lapparition des symptmes [21,22]. Plus rcemment chez la souris, il a t montr que latteinte intestinale initiale consistait en une apoptose des cellules endothliales de la crypte intestinale dpendant de la gense dun sphingolipide, le cramide, survenant aprs de fortes doses dirradiation [23]. Cette perte aigu de la vascularisation endothliale de la paroi rectale entrane alors une destruction de la muqueuse intestinale [24,25]. Linhibition de lapoptose des cellules endothliales par la sphingosine 1 phosphate empche lapparition dune atteinte intestinale aprs de fortes doses de radiothrapie [26,27]. La rectite radique chronique comporte une brose interstitielle transmurale et atteinte artrielle correspondant une artriopathie oblitrante secondaire favorise par la brose [28,29]. Ces anomalies morphologiques sont lies la stimulation de multiples voies de signalisation comme les voies PAI-1, TGF-bta (transforming growth factor) ou la voie Rho et petites protines G qui entranent un phnotype inammatoire chronique avec modication de lexpression de gnes du stress oxydatif, de lhypoxie et de langiogense [3033]. Des mcanismes inammatoires impliquant les mastocytes ont t impliqus dans la physiopathologie spcique de la rectite aigu et chronique [34]. Cependant, il convient de garder en mmoire que la plupart des tudes mcanistiques ont t conduites sur des modles murins des doses par fraction leves (plus de 10 Gy), alors que la plupart des radiothrapies recourent de doses de 1,82 Gy par fraction. De plus, la plupart des donnes disponibles concernent la toxicit intestinale de lirradiation mais trs peu de modles sintressent spciquement la toxicit rectale proprement parler. Les rles respectifs des cellules endothliales et des cellules souches intestinales dans lapparition dune toxicit rectale des doses de 2 Gy par fraction sont toujours en cours dinvestigation [35]. 4. Facteurs de risque cliniques Plusieurs lments lis au patient ou au traitement prdisposent la survenue de rectite radique. Parmi les lments lis au patient, les maladies inammatoires chroniques de lintestin (rectocolite hmorragique ou maladie de Crohn) reprsentent une contre-indication la ralisation dune radiothrapie pelvienne lorsquelles sont en phase active en raison dune majoration nette du risque de survenue de rectite aigu [36]. Le diabte sucr constitue aussi un facteur de risque signicatif de survenue de rectite radique chronique (risque relatif = 1,64) [37], mais son rle de facteur favorisant nest pas toujours retrouv [15]. Les antcdents de chirurgies abdominopelviennes reprsentent un facteur ayant une grande inuence sur la survenue de rectite radique

On distingue classiquement une rectite radique aigu et une rectite radique chronique selon leur date dapparition par rapport au traitement. La rectite radique aigu survient en cours de radiothrapie ou jusqu deux quatre semaines aprs sa n ; sa prise en charge diagnostique et thrapeutique incombe le plus souvent aux oncologues radiothrapeutes. Cliniquement, la rectite radique aigu se caractrise par de multiples signes cliniques qui sont, par ordre de frquence, une acclration du transit, une incontinence fcale, des rectorragies, des tnesmes et des faux besoins. Des signes cliniques datteintes anales comme des douleurs ou des crises hmorrodaires y sont souvent associs [8]. Ces lsions se retrouvent lendoscopie digestive sous forme dune inammation, dun dme ou dune ulcration. Plusieurs chelles de toxicit sont traditionnellement utilises, comme celle du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), qui distingue cinq grades, ou celle du National Cancer Institute Commont Toxicity CriteriaAdverse Events (CTCAE). Jusqu trois patients sur quatre souffrent dune rectite radique aigu tous degrs confondus [9]. Un arrt temporaire du traitement est ncessaire chez 5 15 % des patients [10]. La toxicit svre est rare (moins de 5 % des cas) et la symptomatologie rgresse en gnral dans les quatre semaines suivant la n de la radiothrapie [6]. Limagerie endoscopique est rarement ralise, mais le lien entre les images endoscopique et histologique et la svrit de la symptomatologie clinique semble inconstant, puisque les modications histologiques de rectite aigu se stabilisent puis rgressent entre la deuxime et la sixime semaine dirradiation, alors que la symptomatologie clinique se majore [11]. La rectite radique chronique, qui survient en gnral entre six mois et deux ans aprs la radiothrapie, se traduit cliniquement par des rectorragies dans un quart des cas (avec en moyenne moins dun pisode par semaine), des douleurs lors de la dfcation et des troubles de la continence associs parfois des faux besoins et des tnesmes [12,13]. La prvalence de la rectite radique chronique est difcile estimer, en grande partie lie au caractre fugace des symptmes entranant un dpistage moins efcace et des valuations variables selon les chelles utilises ncessitant une standardisation [14]. On estime la frquence de la rectite radique chronique de grade 2 un patient sur deux et celle de grade 3 moins de 5 % [15]. La rectite radique chronique bncie souvent dune exploration endoscopique mettant en vidence des lsions type de tlangiectasies, micro-ulcrations, grades laide des chelles endoscopiques (Tableau 1) [16]. La prsence danomalies endoscopiques dtectes chez des patients asymptomatiques un an aprs la n de lirradiation permet de prdire la survenue de rectorragies trois ans [17]. Cette toxicit rectale chronique sintgre parfois plus largement dans le cadre dun syndrome du pelvis irradi comprenant une atteinte des fonctions vsicales, intestinales, gnitales et cutanomuqueuses [18]. La prvalence de ce syndrome semble sous-estime et certains auteurs considrent que lincidence dune atteinte intestinale chronique squellaire de lirradiation dpasse celles des maladies inammatoires classiques de lintestin, telles la maladie de Crohn ou la rectocolite hmorragique [19]. Il convient donc de recourir des chelles dvaluation large de la toxicit ainsi qu des questionnaires valuant la qualit de vie ressentie par le

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chronique (OR [odd ratio] = 3,26 pour lincontinence fcale chronique ; OR = 3,64 pour les rectorragies de grade 3 [15,38,39]). Les hmorrodes favorisent non seulement la survenue de rectorragies chroniques (OR = 1,73) [40], mais aussi lincontinence rectale aigu et chronique avec, respectivement, un OR 2,43 et 1,6 [15]. En revanche, il ne semble pas exister de lien entre laspect endoscopique rectal avant radiothrapie (hmorrodes, polypes ou diverticules) et le risque de survenue de toxicit rectale [41]. linverse, il a t mis en vidence un effet protecteur dun traitement anti-hypertenseur sur la survenue de diarrhe (OR = 0,40) et sur lincontinence fcale (OR = 0,31) [15]. Parmi les facteurs gntiques pouvant entraner la survenue dune rectite radique, il convient de rechercher attentivement des signes pouvant voquer des maladies gntiques entranant une altration de la rparation de lADN, dautant plus que certains de ces syndromes prdisposent la survenue de tumeurs pelviennes [42,43]. Enn, lapparition dune rectite radique aigu reprsente un facteur de risque indpendant de dvelopper ultrieurement une rectite radique chronique, selon un mcanisme de consequential late effects, traduisant des lsions aigus insufsamment rpares pouvant entraner des dommages chroniques [44,45]. Ainsi, un patient souffrant dune incontinence rectale en phase aigu a quatre cinq fois plus de risques de souffrir dune incontinence rectale chronique [15].

6. Prvention des rectites aigu et chronique An de prvenir la survenue de toxicit rectale, les paramtres techniques de la radiothrapie peuvent tre optimiss. Ainsi, la radiothrapie conformationnelle en modulation dintensit (RCMI) permet de rduire la dose dlivre au rectum en comparaison avec la radiothrapie conformationnelle, ce qui rduit lincidence de rectite radique chronique, condition de respecter un contrle strict de la qualit de la RCMI [1,5557]. long terme, la qualit de vie digestive nest pas altre par une RCMI prostatique mme forte doses [58]. Pour une qualit optimale de la radiothrapie, la dlivrance du traitement ncessite une reproductibilit de positionnement. La radiothrapie guide par limage (ou image-guided radiotherapy [IGRT]) sest dveloppe pour assurer un repositionnement parfait laide de diffrentes techniques (marqueurs duciaires, tomographie conique, etc.) [59,60]. Limpact des faibles doses dlivres par le guidage par limage ne semble pas augmenter la toxicit [61] ; au contraire la radiothrapie guide par limage permet de rduire la toxicit rectale en cas de traitement des aires ganglionnaires pelviennes [62]. De fac on loigner le rectum de la zone irradie, il a t propos dinjecter de lacide hyaluronique par voie transprinale dans la partie antrieure du msorectum, ce qui permet de rduire de fac on importante la dose dlivre au rectum par radiothrapie externe ou par curiethrapie de dbit puls [63,64]. Une autre technique consiste en lutilisation de ballon endorectal lors de chaque sance de radiothrapie permettant une rduction de lirradiation du rectum et notamment de la paroi postrieure en rduisant ainsi le risque de survenue de rectite radique chronique [65]. Lducation du patient est aussi un lment important de la prise en charge prophylactique de la toxicit rectale. Un rectum distendu expose une moindre toxicit rectale, mais expose plus fort taux de rechutes [66]. Il est ainsi recommand de raliser une radiothrapie prostatique avec le rectum le plus vide possible de fac on rduire les variations de doses dlivres la paroi antrieure au contact de la prostate.

5. Paramtres techniques permettant de prdire la survenue de toxicit rectale Parmi les diffrents paramtres techniques de lirradiation, le volume total irradi reprsente le facteur inuenc ant principalement la survenue de rectite radique. Les autres critres prendre en compte sont la dose totale dlivre, la dose par fraction et ladjonction de traitements concomitants. Plus le volume irradi est important, plus la probabilit de survenue dune rectite radique aigu est leve. Par exemple, dans le cas du cancer de la prostate, lirradiation des vsicules sminales exposent un risque plus important de tnesme avec un OR 8,91 [40]. La dose dlivre au rectum peut tre estime laide dhistogrammes dosevolume, qui permettent de prdire la survenue de toxicit tardive laide dalgorithmes mathmatiques [46,47]. Les diffrentes contraintes qui peuvent tre appliques de fac on rduire la probabilit de survenue de toxicit rectale ont t revues par le groupe Quantec (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic) [48]. Parmi ces paramtres, un risque de toxicit rectale grade 2 ou suprieur est constamment associ au volume de rectum recevant plus de 60 Gy. Cette revue internationale recommande les contraintes suivantes (Vx : volume recevant la dose x) : V50 < 50 %, V60 < 35 %, V65 < 25 %, V70 < 20 % et V75 < 15 %. Pour ce niveau de contraintes, la probabilit de toxicit rectale tardive de grade 2 est infrieure 15 %, et celle de grade 3 infrieure 10 % dans des conditions de fractionnement standard. Le recours des protocoles de radiothrapie hypofractionne ncessite une modication au cas par cas de ces histogrammes dosevolume recommandes [49]. Dautres organes que le rectum pourraient contribuer la toxicit rectale tardive comme les muscles du plancher pelvien pour lincontinence fcale [50]. La prescription concomitante la radiothrapie de chimiothrapie peut majorer le risque de survenue de toxicit gastro-intestinale [51,52]. Lhormonothrapie utilise en concomitance dans le traitement du cancer de la prostate a un rle plus discut [53]. Dans certaines tudes, un caractre protecteur de lhormonothrapie notamment pour la rduction des rectorragies a t mis en vidence avec des OR de 0,63 et 0,67 [15,40], contrairement dautres auteurs retrouvant dans lhormonothrapie un facteur favorisant la rectite radique aigu [54].

7. Traitement En dehors de la chirurgie rserve aux formes svres de rectite radique, plusieurs traitements mdicaments en topiques locaux ont t valus pour rduire les symptmes de la rectite radique, comme lhydrocortisone en mousse (Colofoam ) seul ou associ au sucralfate ou des drivs salicyls et acides gras chanes courtes [13,67]. Lefcacit de ces diffrents traitements est difcile prouver avec des rsultats parfois discordants entre les essais [68]. Les traitements endoscopiques occupent une place de choix, que ce soit par photocoagulation au laser YAG qui expose de nombreux effets secondaires possibles (douleurs abdominales, stule. . .) [69], ou au laser argon qui prsente des proprits physiques permettant une scurit plus accrue par une capacit de pntration plus faible avec une efcacit (rduction de la frquence ou de lintensit des rectorragies) dans 80 % des cas [70]. Des injections locales de formol, seul ou aid de prise orale de vitamine ont aussi montr une bonne efcacit [71]. Le traitement de rfrence des formes svres de rectite radique chronique demeure loxygnothrapie hyperbare, avec une efcacit survenant dans plus de 75 % des cas [72]. Les indications thrapeutiques dpendent de la svrit de latteinte. Une abstention est recommande en cas de saignements rares et sans retentissement hmatologique. Pour des degrs de svrit croissants, on proposera des traitements par topiques locaux, puis des gestes endoscopiques, et enn une oxygnothrapie hyperbare. La chirurgie constitue le traitement en dernier recours, rserve aux formes graves de toxicit rectale chronique telles que celle observe en cas daccident dirradiation [73].

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8. Conclusion La rectite radique constitue un effet secondaire majeur de la radiothrapie pelvienne. Plusieurs paramtres cliniques (antcdents de chirurgie abdominopelvienne, diabte sucr) ont t identis, permettant de prdire la survenue dune rectite radique. Ces facteurs cliniques sont complts par des facteurs dosimtriques qui prsentent encore des incertitudes sur les doses de tolrance au rectum. Lavnement de nouvelle technique de radiothrapie conformationnelle permettra terme de rduire la prvalence des rectites radiques tant aigus que chroniques. Le dpistage dune rectite radique chronique justie une longue surveillance aprs la radiothrapie [74,75]. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
[1] Renard-Oldrini S, Brunaud C, Huger S, Marchesi V, Tournier-Rangeard L, Bouzid D, et al. Comparaison dosimtrique des radiothrapies conformationnelles avec modulation dintensit par faisceaux statiques et RapidArc des cancers du col. Cancer Radiother 2012;16:20914. [2] Pointreau Y, Klotz S, Denis F, Durdux C. Cancer de la vessie. Cancer Radiother 2010;14:S18997. [3] Bosset JF, Servagi-Vernat S, Crhange G, Azria D, Grard JP, Hennequin C. Cancers du rectum : volumes cible de la radiothrapie, bases rationnelles. Cancer Radiother 2011;15:4315. [4] Thoms J, Goda JS, Zlotta AR, Fleshner NE, van der Kwast TH, Supiot S, et al. Neoadjuvant radiotherapy for locally advanced and high-risk prostate cancer. Nat Rev Clin Oncol 2011;8:10713. [5] Champetier C, Hannoun-Lvi JM, Resbeut M, Azria D, Salem N, Tessier E, et al. Radiothrapie postopratoire dans les sarcomes utrins : tude rtrospective multicentrique. Cancer Radiother 2011;15:8996. [6] Andreyev HJN. Gastrointestinal problems after pelvic radiotherapy: the past, the present and the future. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19:7909. [7] Barker CL, Routledge JA, Farnell DJ, Swindell R, Davidson SE. The impact of radiotherapy late effects on quality of life in gynaecological cancer patients. Br J Cancer 2009;100:155865. [8] Moreau-Claeys MV, Peiffert D. Dose de tolrance lirradiation des tissus sains : le canal anal. Cancer Radiother 2010;14:35962. [9] Blanchard P, Chapet O. Dose de tolrance lirradiation des tissus sains : le rectum. Cancer Radiother 2010;14:3548. [10] Mohammed N, Kestin L, Ghilezan M, Krauss D, Vicini F, Brabbins D, et al. Comparison of acute and late toxicities for three modern high-dose radiation treatment techniques for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:20412. [11] Hovdenak N, Fajardo LF, Hauer-Jensen M. Acute radiation proctitis: a sequential clinicopathologic study during pelvic radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:11117. [12] de Parades V, Bauer P, Marteau P, Chauveinc L, Bouillet T, Atienza P. Traitement non chirurgical des rectites radiques chroniques hmorragiques. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:91928. [13] Hayne D, Vaizey CJ, Boulos PB. Anorectal injury following pelvic radiotherapy. Br J Surg 2001;88:103748. [14] van der Laan HP, van den Bergh A, Schilstra C, Vlasman R, Meertens H, Langendijk JA. Grading-system-dependent volume effects for late radiation-induced rectal toxicity after curative radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2008;70:113845. [15] Fellin G, Fiorino C, Rancati T, Vavassori V, Baccolini M, Bianchi C, et al. Clinical and dosimetric predictors of late rectal toxicity after conformal radiation for localized prostate cancer: results of a large multicenter observational study. Radiother Oncol 2009;93:197202. [16] Wachter S, Gerstner N, Goldner G, P tzi R, Wambersie A, Ptter R. Endoscopic scoring of late rectal mucosal damage after conformal radiotherapy for prostatic carcinoma. Radiother Oncol 2000;54:119. [17] Ippolito E, Massaccesi M, Digesu C, Deodato F, Macchia G, Pirozzi GA, et al. Early proctoscopy is a surrogate endpoint of late rectal toxicity in prostate cancer treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e1915. [18] Andreyev HJ, Wotherspoon A, Denham JW, Hauer-Jensen M. Pelvic radiation disease: new understanding and new solutions for a new disease in the era of cancer survivorship. Scand J Gastroenterol 2011;46:38997. [19] Andreyev HJ, Wotherspoon A, Denham JW, Hauer-Jensen M. Dening pelvicradiation disease for the survivorship era. Lancet Oncol 2010;11:3102. [20] Litwin MS, Hays RD, Fink A, Ganz PA, Leake B, Leach GE, et al. Quality-of-life outcomes in men treated for localized prostate cancer. JAMA 1995;273:12935. [21] Potten CS. Extreme sensitivity of some intestinal crypt cells to X and gamma irradiation. Nature 1977;269:51821.

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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Revue gnrale

Impact de la radiothrapie sur la vie sexuelle


Impact of radiation therapy on sexual life
T. Leroy a,,b , I. Gabelle Flandin c , D. Habold d , J.-M. Hannoun-Lvi e,f
a

Dpartement universitaire de radiothrapie, centre Oscar-Lambret, 59000 Lille, France Universit Lille II, 59000 Lille, France c Dpartement de radiothrapie, hpital Michallon, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble, France d Soins de support en sant sexuelle, centre hospitalier de Chambry, 73011 Chambry, France e Dpartement de radiothrapie, centre Antoine-Lacassagne, 06189 Nice cedex, France f Universit Nice-Sophia-Antipolis, 06189 Nice cedex, France
b

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Lobjectif de la revue tait dvaluer limpact de la radiothrapie sur la vie sexuelle. Lanalyse a t base sur une revue de la littrature effectue sur PubMed. Les mots cls utiliss pour la recherche taient sexual, radiation, oncology, cancer . Aprs un rappel anatomophysiologique, les principales complications survenant au dcours dune irradiation sont prsentes ainsi que leur impact sur la vie sexuelle. Les possibilits de prvention et les perspectives thrapeutiques sont galement analyses. La radiothrapie entrane des squelles locales, systmiques et psychologiques chez les patients. Au premier rang de celles-ci, on retrouve les stnoses vaginales et les dyspareunies chez la femme. Elle est aussi responsable de troubles de lrection chez 25 75 % des patients. Ces complications ont un retentissement souvent important sur la qualit de vie des malades et sur la reconstruction de leur vie sexuelle aprs le traitement du cancer. La connaissance des indications et des diffrentes techniques dirradiation permet de rduire sa morbidit sexuelle potentielle. Linformation et lducation des patients sont essentielles bien que souvent ngliges. Lirradiation impacte donc des degrs variables la vie sexuelle des patients. Il existe ce jour peu de moyens prventifs et thrapeutiques valids. Linformation du patient et le dpistage prcoce des complications sexuelles de la radiothrapie reprsentent un enjeu important dans laccompagnement du patient dans la reconstruction de sa vie sexuelle. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 23 aout Mots cls : Sexualit Cancer Radiothrapie

a b s t r a c t
Keywords: Sexual life Cancer Radiation therapy

The aim of this study was to evaluate the impact of radiation therapy on sexual life. The analysis was based on a Pubmed literature review. The keywords used for this research were sexual, radiation, oncology, and cancer. After a brief reminder on the anatomy and physiology, we explained the main complications of radiation oncology and their impact on sexual life. Preventive measures and therapeutic possibilities were discussed. Radiation therapy entails local, systematic and psychological after-effects. For women, vaginal stenosis and dyspareunia represent the most frequent side effects. For men, radiation therapy leads to erectile disorders for 25 to 75% of the patients. These complications have an echo often mattering on the patient quality of life of and on their sexual life post-treatment reconstruction. The knowledge of the indications and the various techniques of irradiation allow reducing its potential sexual morbidity. The information and the education of patients are essential, although often neglected. In conclusion, radiation therapy impacts in variable degrees on the sexual life of the patients. Currently, there are not enough preventive and therapeutic means. Patient information and the early screening of the sexual complications are at stake in the support of patients in the reconstruction of their sexual life. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction
Auteur correspondant. Adresse e-mail : thomleroy85@gmail.com (T. Leroy).

Comme les maladies cardiovasculaires, les cancers et leur prise en charge reprsentent un problme de sant publique. Les

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.012

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progrs thrapeutiques de ces dernires dcades sont rels en cancrologie. Il nen demeure pas moins que les squelles peuvent avoir un retentissement physique, psychologique, familial et social bien au-del de la phase aigu de traitement. En effet, quand le cancer est pris en charge vise curative, la notion de gurison implique non seulement le contrle de la maladie mais aussi, celle dune moindre toxicit permettant une qualit de vie optimale. La sant sexuelle est un lment fondamental prendre en compte lors du traitement dun cancer particulier gyncologique, en particulier mais demeure mconnue et bien souvent nglige ou limite. Lvaluation prcise des troubles sexuels est difcile raliser dans la mesure o la morbidit sexuelle spcique du traitement est souvent intrique avec celle de limpact psychologique et physique de la maladie cancreuse. Lannonce dune maladie quelle touche ou non la sphre gnitale peut dgrader limage que les patients ont de leur masculinit ou de leur fminit et dune manire plus gnrale de leur pouvoir de sduction. Ainsi, il a t montr quenviron un tiers des patients atteints de cancer des voies arodigestives suprieures souffrait de troubles de la sexualit aprs le traitement [1]. Ces difcults semblent lies limage corporelle que le patient a de lui-mme ou que sa partenaire lui renvoie [2]. Conscients de la difcult distinguer ce qui relve du contexte de cancer de ce qui rsulte de ses traitements sur la sexualit des patients, nous proposons une analyse des donnes de la littrature relatives aux complications sexuelles de la radiothrapie. Aprs un rappel anatomophysiologique, nous dtaillons les consquences sexuelles organiques et psychologiques dune radiothrapie et les diffrents moyens de prise en charge mis la disposition du patient et des quipes mdicales.

des corps rectiles (jonction tiers moyentiers postrieur du sillon nymphohymnal), les glandes vestibulaires mineures sudoripares et sbaces des petites et grandes lvres, les glandes urtrales (dites de Littre) qui sont des glandes mucipares situes dans la muqueuse de lurtre et les glandes para-urtrales(dites de Skenes) : volumineuses, sensibles aux infections et probablement la radiothrapie. 2.1.2. Clitoris Le clitoris est un organe rectile similaire au pnis de lhomme et drive des mmes tissus embryonnaires. Il est compos de trois parties, le gland, le corps et les piliers du clitoris. Le gland est sa partie visible au-dessus de la fente vulvaire lorsque lon regarde le sexe dune femme de face. Au repos, il mesure entre 7 mm et 1 cm de long pour un diamtre de quelques millimtres et de couleur rose, de forme trs variable. Il augmente de volume lors de lexcitation du fait de composs rectiles. Trs riche en rcepteurs sensitifs, il est particulirement sensible aux vibrations et aux pressions et souvent impliqu dans latteinte de lorgasme. Le corps est le prolongement postrieur du clitoris vers le pubis. Il mesure 5 cm et est souvent palpable lors de lexcitation travers le capuchon du clitoris. Les piliers prolongent le corps aprs un coude. Ils sont les quivalents du corps caverneux, rectiles, mesurent environ 4 5 cm de long pour 7 mm de diamtre. Ils longent los iliaque de part et dautre de la partie antrieure du vagin. Le clitoris appartient un systme rectile plus vaste qui, linverse du pnis, ne comprend pas de sous-albugine et de ce fait atteint ltat de tumescence lors de lrection, mais pas de rigidit. Il est impliqu dans la survenue de lorgasme et sa stimulation dclenche louverture et la lubrication vaginale [3]. Cette fonction est en rapport troit avec les deux bulbes vestibulaires : quivalents des corps spongieux, invisibles, trs rectiles, volumineux et longs de 5 cm. Ils se runissent au-dessus du vagin, entre le clitoris et lorice urinaire. Ils sont rattachs, en haut au clitoris par un riche rseau veineux, et au vagin de chaque ct. Lensemble du systme clitorisbulbes vestibulaires est stimul par compression lors de la pntration, des caresses ou de la compression des muscles du prine : cest le fameux point G . 2.1.3. Diaphragme pelvien Hamac musculotendineux du petit bassin, tendu entre pelvis et le prine, il assure la statique et permet la dynamique des viscres pelviens. Son intgrit est ncessaire au bon droulement dune relation sexuelle. Il est travers davant en arrire par, lurtre, le vagin, le rectum. Le muscle principal en est le muscle releveur de lanus dont les faisceaux pubococcigiens se contracteraient pendant lorgasme. 2.1.4. Vagin Le vagin est un tractus de 5 15 cm de longueur insr sur le col utrin. Il est limit en arrire par les culs-de-sac vaginaux et le col de lutrus, dont le rle orgastique est retrouv dans 10 15 % des cas chez la femme et en avant par les petites lvres. Les parois antrieures et postrieures sont accoles mais peuvent souvrir permettant la pntration ou le passage ftal. La paroi vaginale est constitue de trois tuniques : la muqueuse, la musculeuse et ladventice. La trophicit de la muqueuse est sous forte dpendance hormonale. La muqueuse est constitue dun pithlium pavimenteux strati non kratinis. La musculeuse est constitue de cellules musculaires lisses. Lors de lacte sexuel, le relchement de ces cellules musculaires permet une longation et une dilatation vaginale. Dans le mme temps, il existe un afux sanguin important augmentant la pression capillaire. Cela permet notamment la lubrication vaginale : celle-ci provient la fois des scrtions et des glandes utrines et dun transsudat plasmatique d laugmentation de pression. Il est donc ncessaire que le ux vasculaire soit convenable, que

2. Rappel anatomophysiologique 2.1. Chez la femme 2.1.1. Vulve La vulve constitue lensemble des organes gnitaux externes de la femme (mont pubis ou mont de Vnus, lvres, canal vulvaire, clitoris et glandes vulvaires). Elle est ovode, saillante grand axe vertical et stend davant en arrire du mont pubis lanus. Le mont pubis, partie toute antrieure de la vulve, se situe entre les plis de laine, en avant de la symphyse pubienne. Cette zone est cellulo-adipeuse, couverte de poils. Les grandes lvres sont dcrites comme ayant une face latrale couverte de poils (sillon gnitofmoral) et une face nympholabiale (mdiale) glabre au contact des secrtions, donc humide. Leur partie postrieure, dprime, fosse du vestibule du vagin est souvent dote dune sensibilit importante. Lors dune stimulation sexuelle, leur congestion est maximale pendant lorgasme. Elles contiennent, la terminaison du ligament rond de lutrus, le muscle Dartos labial (muscle peaucier), les glandes sudoripares et sbaces et le corps adipeux en rapport avec les adducteurs, permettant louverture de la fente vulvaire labduction des cuisses. Les nymphes ou petites lvres se situent latralement entre le sillon nympholabial et le sillon nymphohymnal, sont glabres, roses, humides. Leur extrmit antrieure est constitue de deux replis : le prpuce clitoridien ou repli antrieur et le replis postrieur ou frein clitoridien. Elles stendent en arrire jusquau vestibule [3]. Ce sont des structures broconjonctives, riches en lets nerveux et vaisseaux dont les variations durant lacte sexuel jouent un rle considrable. La fonction scrtrice des glandes vestibulaires est fondamentale dans la vie sexuelle des femmes et tout ge. Ces glandes sont sensibles aux variations hormonales, facilitent la pntration, latteinte du plaisir et protgent du risque infectieux en conservant la trophicit muqueuse. Il en existe plusieurs catgories : les glandes de Bartolin, situes dans le vestibule vaginal, dans la loge

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les glandes utrines soient fonctionnelles et que lpithlium soit permable an que la lubrication vaginale se fasse correctement. Des tudes immuno-histochimiques ont permis de mettre en vidence que linnervation vaginale tait plus abondante dans la partie distale que dans la partie proximale du vagin [3]. 2.1.5. Utrus Lutrus a globalement un rle dans la statique pelvienne mais galement de lubrication. La scrtion de la glaire cervicale par les cellules muqueuses de lendocol est un phnomne important garant de la bonne trophicit des tissus mais aussi essentiel dans la prvention des infections. Ces scrtions sont plus ou moins abondantes, uides ou acides durant le cycle. Leur synthse est altre par la radiothrapie. 2.1.6. Ovaires Les ovaires sont les gonades fminines. Ils sont intrapritonaux, mais non recouverts de pritoine et sont situs de part et dautre de lutrus. Leur principale fonction est la production dovules an dassurer la reproduction. Ils sont aussi impliqus dans la scrtion hormonale, notamment destrognes, de progestrone et de testostrone. Ainsi, laltration de la fonction ovarienne aboutit une strilit et une mnopause prcoce (syndrome climatrique, des arthralgies ou ostopnie, une atrophie cutanomuqueuse, une baisse de la libido. . .) La carence estrognique entrane une diminution dpaisseur de la muqueuse vaginale, une atrophie de la musculeuse et une modication du pH vaginal. Ces phnomnes facilitent la survenue dinfections et sont souvent lorigine de troubles du comportement sexuel type de dyspareunie. Les estrognes sont galement vasodilatateurs et vasoprotecteurs, favorisant lafux sanguin au moment du rapport sexuel et la lubrication vaginale. Ainsi, Dennerstein et al. ont mis en vidence une association signicative entre une baisse de la concentration destrognes et la survenue de scheresse vaginale et frquemment de dyspareunies [4]. Une dose de 24 Gy dlivre en fractionnement standard aboutira systmatiquement une abolition de la fonction ovarienne [5]. Or, le traitement des cancers gyncologiques impose le plus souvent lutilisation de doses bien suprieures, il est donc essentiel de discuter les possibilits de traitement hormonal substitutif lorsque celui-ci se justie. La symbolique ovarienne en termes de fertilit et fminit est majeure. 2.2. Chez lhomme 2.2.1. Pnis Le pnis constitue avec les testicules lappareil gnital masculin. Il est compos de trois corps rectiles : les deux corps caverneux et le corps spongieux. Il permet la pntration au cours du rapport sexuel. Le corps spongieux est situ en position ventrale, stend du plancher prinal o il forme le bulbe et se termine en formant le gland du pnis, dont linnervation forte constitue lune des affrences principales sources du plaisir. Lurtre traverse le corps spongieux. Les corps caverneux sont au nombre de deux et en position dorsomdiane. Ils sont recouverts par une enveloppe paisse : lalbugine. Ils ont un rle essentiel dans la survenue de lrection. En effet ltat accide, il existe une contraction des muscles lisses et des artres an de limiter lafux sanguin dans le pnis. Lors de lrection, il survient une dilatation artriolaire. Du fait de la compression par lalbugine et les capillaires sinusodes, le ux veineux diminue. Cela permet une augmentation de la pression intracaverneuse et la survenue de lrection [6]. La pression intracaverneuse est trois fois suprieure celle intraspongieuse, du fait dune albugine beaucoup plus ne recouvrant le corps spongieux. Une altration de la vascularisation pnienne et la prsence de brose vont donc avoir un retentissement sur la qualit de lrection.

2.2.2. Prostate et bandelettes neurovasculaires Les bandelettes neurovasculaires naissent de lunion du nerf sympathique hypogastrique et du nerf parasympathique splanchnique. Elles se situent au niveau du bord postro-latral de la prostate au niveau de la jonction entre le fascia de Denonvilliers, du fascia pelvien latral et du fascia prirectal. Elles donnent naissance un plexus nerveux qui innerve les corps caverneux, le muscle lvateur de lanus et le rectum. De nombreuses variations anatomiques existent rendant difcile leur localisation et leur pargne [7]. Elles jouent un rle prpondrant dans lrection : en cas de section des bandelettes neurovasculaires lors dune prostatectomie radicale, les troubles rectiles postopratoires sont plus importants quen en cas de prservation [8]. Cependant, leur prservation ne permet de conserver systmatiquement les fonctions rectiles aprs prostatectomie, suggrant dautres mcanismes. Elles ont aussi un rle dans le rexe orgastique squentiel. 2.2.3. Prine et bourses Zone particulirement innerve et contrainte par les rapports anatomiques, lensemble des structures prinales joue un rle dterminant dans la qualit des rapports sexuels. La symbolique forte chez lhomme du contenu des bourses par deux testicules macroscopiquement intgres est galement fondamentale dans la personnalit et limage de soi. 3. Complications sexuelles 3.1. Chez la femme 3.1.1. Complications locales La toxicit de lirradiation vaginale est connue depuis longtemps et a initialement t dcrite par Abitbol et al. [9]. La premire phase est une raction type de mucite responsable dune scheresse vaginale. Les volumes hyperdoss, comme cela est le cas en curiethrapie, peuvent tre le sige dulcrations. Ces lsions gnrent des dyspareunies et des saignements vaginaux dans environ 18 % des cas [10]. Lobsit favorise la survenue de lsions au mme titre que des facteurs locaux tels quune mauvaise hygine vulvaire [11]. Lassociation une chimiothrapie, du fait de son effet synergique, majore la toxicit de lirradiation [11,12]. Lind et al. ont tudi les complications tardives de la radiothrapie chez 616 patientes traites pour un cancer gyncologique de 28 79 ans et les ont compares 344 tmoins [13]. Les effets de lirradiation sur la fonction sexuelle sont prsents dans le Tableau 1. La toxicit de la radiothrapie est considre comme tardive lorsquelle apparat aprs environ six mois : lpithlium de surface se remanie, la muqueuse vaginale satrophie puis sorganise une brose sous-muqueuse et musculaire [12]. Cette atrophie vaginale sinstalle progressivement partir du sixime mois aprs le traitement. Dans lessai PORTEC 2 (Post-Operative Radiation Therapy for Endometrial Carcinoma), portant sur 427 patientes opres pour un cancer de lendomtre, 17 % datrophies muqueuses taient retrouvs chez les patientes traites par irradiation externe et 35 % chez les patientes ayant bnci dune curiethrapie [14]. Lirradiation entrane aussi des modications morphologiques du vagin. Ainsi, il est rapport un taux de stnoses vaginales de 24 88 %, entranant une diminution importante de la profondeur vaginale souvent associe un diaphragme situ lunion du tiers suprieur et des deux tiers infrieurs du vagin. Cette stnose initialement rductible au doigt prend un caractre irrversible par la suite surtout en labsence de rapport sexuel et a donc un impact majeur sur la vie sexuelle. Elles surviennent le plus souvent au cours de la premire anne de suivi [15,16]. Une dose suprieure 50 60 Gy expose un risque accru de stnose [11]. Laltration de la vascularisation et latteinte des cellules scrtrices de lendocol entranent un dfaut de

380 Tableau 1 Principales complications sexuelles de la radiothrapie. Complications locales Chez lhomme Dysfonctions rectiles Hmospermie

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Complications systmiques Infertilit Baisse de la libido Dysorgasmies Modications corporelles Gyncomastie Atrophie testiculaire Raccourcissement de la verge Prise de poids

Complications psychologiques Dpression Modication de limage corporelle Troubles conjugaux

Chez la femme

Dyspareunies Mtrorragies Scheresse vaginale Atrophie vaginale Stnoses vaginales Perte de sensibilit vaginale

Infertilit Baisse de la libido Dysorgasmies Mnopause prcoce Prise de poids Bouffes de chaleur Arthralgies

Dpression Modication de limage corporelle Troubles conjugaux

lubrication vaginale responsable notamment de dyspareunies. Celles-ci bien quayant une origine organique peuvent tre majores par une atteinte psychologique. Elles peuvent survenir ds le dbut de la pntration ou tre plus profondes en rapport avec le raccourcissement vaginal. Leur intensit est variable allant de la simple gne labsence de rapport sexuel du fait de douleurs ou de craintes. Des complications plus graves, mais heureusement plus rares, type de stules, peuvent galement survenir [11,17]. 3.1.2. Complications systmiques Comme prsent ci-dessus, lirradiation des ovaires va induire une mnopause prcoce. La premire des consquences, et la plus vidente, est la strilit radio-induite [1719]. Chez la femme jeune, cela peut avoir de graves consquences psychologiques : la perte de la fonction reproductrice a des rpercussions sur limage de sa propre fminit et sur limage que le conjoint a de sa partenaire. La fcondit est en effet synonyme de fminit. Du fait de la carence estrognique radio-induite, les signes cliniques de la mnopause (bouffes de chaleur, scheresse de la peau et des muqueuses, arthralgies, troubles de lhumeur, etc.) apparaissent et, fonction de leur intensit, peuvent avoir un grave retentissement sur la vie sociale et personnelle de la patiente, notamment dans sa composante sexuelle. Ils sont dautant plus marqus et insupportables que la patiente est jeune. Il a t dmontr quune radiothrapie altrait la qualit de vie des patientes cinq ans et que le retentissement sur les fonctions sexuelles tait plus marqu quaprs chirurgie [19,20]. Il est donc important de considrer lensemble des symptmes prsents par la patiente et de ne pas seulement se concentrer sur la toxicit vaginale car cette seule prise en charge ne sufra pas amener la patiente reprendre une vie sexuelle panouie. 3.1.3. Complications psychologiques et comportementales On constate frquemment une baisse dintrt pour les activits sexuelles, en rapport probable avec la baisse de la scrtion estrognique et possiblement andrognique mais galement en rapport avec la perception ngative que la patiente a delle-mme ou quelle perc oit dans limage que lui renvoie son partenaire. Lannonce du diagnostic de cancer, qui est souvent prcde par une diminution de lactivit sexuelle en raison des symptmes de la maladie (mtrorragies souvent provoqus par les rapports, leucorrhes, etc.), fait craindre un lien de cause effet entre la maladie et lactivit sexuelle et peut ainsi engendrer chez la patiente une crainte des rapports. Les effets secondaires lis au traitement du fait des douleurs ou des saignements provoqus vont majorer cette peur : peur davoir mal, peur de limage de femme incomplte renvoye au conjoint, peur de transmettre le cancer au conjoint, peur de demander lautorisation de reprise des rapports. . . [21,22].

Il faut donc interroger soigneusement le couple, an de comprendre au mieux sa situation, pouvant aller du simple petit symptme gnant jusqu une relle dtresse, an de laider comprendre et dpasser ses peurs pour faciliter autant que possible la reprise dune vie sexuelle la plus panouissante possible [23]. Il est essentiel de reprer les modications qui interviennent tout au long du parcours de soin et vcues comme plainte dans les registres du dsir, de lexcitation et du plaisir. 3.2. Chez lhomme 3.2.1. Complications locales La diminution pouvant aller jusqu la perte de lrection est srement le principal trouble sexuel survenant dans le cadre dune irradiation prostatique (situation la plus frquente du fait de la frquence de ce cancer). Le dlai dapparition est variable, selon les patients et selon le type de traitement associant ou non une castration chimique. En cas de radiothrapie externe, elle peut apparatre au cours ou dcours de lirradiation et le risque augmente au cours des trois premires annes posttraitement pour atteindre une prvalence de 50 %, voire plus de 70 % si un traitement hormonal est prescrit [24]. Il est probable que ce taux soit encore plus lev long terme [25]. Lors dune curiethrapie de prostate, les troubles rectiles surviennent en moyenne 16 mois aprs le traitement et 75 % des patients actifs sexuellement conservent une rection bien que 73 % dentre eux signalent une dgradation de la qualit de celle-ci [26]. Ces rsultats sont maintenus dans le temps et ainsi dans lessai SPIRIT (Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention Trial), on constatait cinq ans que 79 % des patients avaient aprs la curiethrapie des rections permettant le rapport sexuel [27]. Les mcanismes physiopathologiques des troubles rectiles postradiques sont mal connus : plusieurs pistes ont t explores (toxicit neurologique lie lirradiation des bandelettes neurovasculaires, toxicit vasculaire avec atteinte de lartre pudendale, etc.). Il a t rcemment suggr par un modle animal que la baisse de production denzymes neuronaux conduirait un dfaut de perfusion des corps caverneux et une dysfonction du systme vno-occlusif [28]. Les mcanismes sont en ralit probablement multiples : la relation entre la dose dlivre au bulbe pnien ou aux bandelettes neurovasculaires et la survenue de troubles de lrection est controverses [29]. La survenue dune dysfonction rectile est trs probablement corrle lexistence de facteurs de risque lis au terrain tels que, lge, lhypertension artrielle ou le diabte, responsables daltrations vasculaires et neurologiques. Les dysfonctions rectiles sont souvent prsentes avant le traitement. Ainsi, dans une tude prospective valuant limpact de la

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radiothrapie sur la fonction sexuelle, 42 patients sur 117 (36 %) inclus souffraient de troubles rectiles au moment de linclusion [30]. Lexistence dincontinences ou de douleurs vient compliquer le tableau. Outre les dysfonctions rectiles, lirradiation entrane habituellement une hypospermie, quelle que soit la technique employe, dans environ 75 % des cas, ainsi que des dysorgasmies [26,31]. En cas de curiethrapie, il est rapport des cas drection douloureuse et dhmospermie [26]. Enn, il faut rappeler pour les patients jeunes (ou moins jeunes) que, sil existe un souhait de paternit aprs lirradiation, il est recommand de raliser au moins deux prlvements de sperme au Centres dtudes et de conservation des ufs et du sperme (Ccos). 3.2.2. Complications systmiques Les testicules rec oivent de la radiothrapie externe prostatique de faibles doses de lordre de 2 Gy, pouvant atteindre 5,6 Gy. ces doses, il existe un rel risque de strilit et on observe ainsi un hypogonadisme et une atrophie testiculaire dans les trois huit ans qui suivent le traitement [32]. Lajout dun traitement hormonal va majorer ces effets secondaires. En revanche, la curiethrapie semble prserver la fertilit masculine et des grossesses ont mme t dcrites aprs curiethrapie sans malformations observes [33]. Dans la majorit des sries, on retrouve une baisse de la libido associe une baisse de la frquence des rapports [31]. Des modications corporelles telles quune atrophie testiculaire, la survenue dune gyncomastie, une prise de poids ou le raccourcissement de la verge peuvent survenir notamment si un traitement hormonal est associ la radiothrapie externe. Du fait du traitement antihormonal, des bouffes de chaleur peuvent galement survenir et avoir un rel impact sur la qualit de vie du malade. Ainsi, Sanda et al. ont rapport quenviron 19 % des patients ou de leur partenaire taient en dtresse du fait de symptmes lis au traitement hormonal associ [34]. 3.2.3. Complications psychologiques et comportementales Les modications corporelles et la survenue dune dysfonction rectile peuvent retentir sur lhumeur du patient et aboutir de rels tats dpressifs. Il faut en effet considrer que la survenue du cancer est lie dans notre socit lide de mort et que la perte de sa virilit constitue pour lhomme un obstacle la rednition de sa sexualit. La perte de libido constitue un frein renouer avec la partenaire et peut briser lharmonie dun couple. Des doutes peuvent en effet survenir chez le patient sur sa capacit plaire et satisfaire sexuellement sa partenaire. Cela peut majorer encore les troubles rectiles lis au traitement et il est important daccompagner le patient et le couple an de leur apporter une prise en charge adapte [35]. 4. Complications sexuelles de la radiothrapie et leurs implications pour lquipe soignante 4.1. Information 4.1.1. Mentions lgales LOrganisation mondiale de la sant (OMS) a dni la sant sexuelle comme suit : La sant sexuelle est un tat de bien-tre physique, motionnel, mental et social associ la sexualit. Elle ne consiste pas uniquement en labsence de maladie, de dysfonction ou dinrmit. La sant sexuelle a besoin dune approche positive et respectueuse de la sexualit et des relations sexuelles, et la possibilit davoir des expriences sexuelles qui apportent du plaisir en toute scurit et sans contraintes, discrimination ou violence. An datteindre et de maintenir la sant sexuelle, les droits sexuels de toutes les personnes doivent tre respects, protgs et assurs [36]. Au-del du devoir thique dinformer le patient, il existe donc de relles dispositions rglementaires quant linformation du patient rentrant du cadre de la loi du 4 mars 2002 relative aux

droits du patient. Il est galement du devoir de chaque mdecin, et donc du radiothrapeute, daider le patient dans le maintien dune vie sexuelle la plus panouissante possible. Il convient dimpliquer toute lquipe soignante dans ce cheminement. 4.1.2. Points forts Il est du devoir du praticien et de son quipe dinformer le patient sur les modalits du traitement et de ses effets secondaires. An de les aborder, il convient de dvelopper une relation soignantsoign de qualit et donc dy consacrer le temps ncessaire. Les patients sont en demande dinformation et jugent frquemment ne pas en voir rec u assez. Clark et al. ont rapport que 16 % des patients traits pour un cancer de prostate regrettaient leur choix thrapeutique par manque dinformation [37]. Il ne faut pas hsiter impliquer le ou la partenaire dans lvaluation et avoir recours un conseiller conjugal si ncessaire an de surmonter les tensions prexistantes ou amenes par le cancer. Il faut savoir voquer avec le patient tous les aspects de sa vie sexuelle pour envisager tous les effets secondaires qui lui seraient prjudiciables. Il convient galement de lutter contre les fausses croyances du malade qui pourraient le bloquer dans sa vie sexuelle : classique radioactivit du patient aprs radiothrapie, contamination du partenaire, etc. Une meilleure information initiale permet une prise en charge plus prcoce et de ce fait un meilleur retour une vie sexuelle satisfaisante. Cette information doit tre rpte et doit impliquer lensemble de lquipe soignante. Elle doit sinscrire dans le plan personnalis de soins, tre trace, et pouvoir tre relaye par lquipe de soins de support. Il est possible et utile de saider de livrets dinformations tels que les guides affections de longue dure (ALD) patients ou les livrets patients de la Socit franc aise de radiothrapie oncologique (SFRO) [38,39]. An de dlivrer linformation la plus adapte et la plus complte possible, il convient de raliser au pralable une valuation prcise du patient et de ses pratiques sexuelles. 4.2. valuation des troubles La prvalence des troubles sexuels est souvent sous-estime par le clinicien. En effet, le patient ayant souvent une certaine rserve les rapporter, il est frquent den dduire quil ny en a pas. Pour une valuation et un suivi corrects, il convient de raliser une valuation de la vie sexuelle avant tout traitement ds lannonce et chaque tape du programme personnalis de soins an de dpister les sujets risque et de correctement mesurer la morbidit lie au traitement [40]. Lutilisation de questionnaire permet une valuation objective des troubles et permet de surmonter la gne des interrogations directes pour le patient tout en permettant un gain de temps. Il existe de nombreux questionnaires, il faut sassurer dutiliser des questionnaires ciblant diffrents aspects de la vie sexuelle et non pas seulement la stricte fonction sexuelle. Ainsi, chez lhomme on peut utiliser le questionnaire International Index of Erectile Function (IIEF) 15 [41] qui value la fois la fonction rectile mais galement le dsir sexuel ou la satisfaction globale du patient de sa vie sexuelle. Des questionnaires simplis existent tels que lErection Hardness Score (EHS) et peuvent tre plus simples dutilisation quotidienne avec de bonne corrlation lIIEF15 [42]. Pour lvaluation de la fonction sexuelle fminine, on peut utiliser le Female Sexual Function Index [43]. Il convient galement de raliser une valuation globale du couple et donc dinterroger le ou la partenaire sur sa satisfaction par rapport sa vie sexuelle actuelle. Dans cet esprit, il existe des questionnaires, tels que lIndex of Sexual Life (ISL) destins aux compagnes des hommes atteints de dysfonction rectile [44]. Lvaluation ne peut bien videmment pas se rsumer lutilisation de questionnaires et il faut

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galement dpister les troubles dpressifs associs ou les facteurs de risque physiques de survenues de troubles sexuels prcdemment dcrits. 4.3. Prvention 4.3.1. Sur le plan technique tant donn le retentissement de lirradiation sur les fonctions sexuelles et la qualit de vie, il faut sassurer dans un premier temps de la pertinence de lindication dirradiation. Ainsi, pour un patient porteur dun cancer de prostate faible risque de rechute biochimique, une surveillance active peut tre propose aux hommes rpondant aux critres et dsireux de garder des fonctions sexuelles et une fertilit prserve. Les indications de traitement doivent galement tre considres chez la femme atteinte de cancer du col. En effet, le retentissement de lirradiation sur la vie sexuelle et la qualit de vie nest pas ngligeable et elle est dautant plus majore en cas dassociation radio-chirurgicale. Il faudra en avoir conscience en proposant une radiothrapie propratoire ou une chirurgie aprs la radiothrapie [20]. Dans les cancers gyncologiques, en cas dindication dirradiation, la technique privilgier, lorsquelle est possible, est la curiethrapie qui permet de traiter des volumes rduits par rapport ceux traits en irradiation externe. Bien que des ractions prcoces plus intenses soient parfois observes au niveau de la muqueuse vaginale, la qualit de vie des patientes est meilleure par la suite [14,19]. De plus, la curiethrapie permet de diminuer les toxicits urinaires, digestives et gonadiques (surtout en cas dovariopexie pralable). Dans le cadre du cancer de prostate, la curiethrapie permet un maintien de la fonction rectile chez 75 % des hommes qui ne prsentaient pas de troubles rectiles au diagnostic et leur procure une meilleure qualit de vie compare celle observe aprs prostatectomie radicale [27]. Il a t rapport dans les sries de radiothrapie strotaxique publies les mmes taux de dysfonction rectile que par radiothrapie externe de conformation [45]. Le choix de la technique se fera bien sr en fonction des possibilits locales et aprs discussion avec le patient des diffrentes options ralisables. La radiothrapie conformationelle avec modulation dintensit (RCMI) peut contribuer prserver la fonction gonadique par pargne testiculaire et ovarienne (quand ils ne sont pas situs dans volume irradi) [46]. Cela est notamment utile en cas dirradiation de laxe crbro-spinal pour prserver la fertilit ultrieure. Cependant, des donnes complmentaires sont ncessaires pour valuer ces techniques et il est ncessaire de proposer une cryoprservation du sperme sil a un dsir ultrieur de paternit. Chez la femme jeune, une transposition ovarienne peut tre propose si cela est possible. Cela peut cependant entraner des complications et notamment une strilit due la transposition ovarienne elle-mme (par longation des axes vasculaires lomboovariens dautant plus que lge de la patiente se rapproche des 40 ans), il convient den informer la patiente. Une cryoconservation ovarienne peut ventuellement tre propose [5]. Au niveau des contraintes dosimtriques il est recommand de ne pas dpasser des doses de 120 Gy dans le tiers proximal du vagin, 80 90 Gy dans le tiers moyen et 60 70 Gy dans le tiers distal, sachant des doses suprieures 50 60 Gy exposent un risque de stnose et que le risque de stule est li la dose maximale [11]. Chez lhomme, la relation entre la dose au bulbe et la survenue de dysfonction rectile reste ce jour dbattue [47]. Les tudes ayant mis en vidence une relation entre la survenue dune dysfonction rectile et la dose au bulbe ont montr que le risque de dysfonction rectile augmentait quand la dose bulbaire est suprieure 50 Gy. Cependant, cette relation na pas t retrouve dans lensemble des sries publies. Ltude prospective multicentrique DUE-01 a

t dbute an de rpondre cette question [48,49]. Nanmoins, dans les essais descalade de dose, un plus haut taux de dysfonction rectile pour des hautes doses dirradiation est retrouv [50]. Les nouveaux concepts tels que lirradiation partielle de prostate pourraient terme rduire la toxicit sexuelle de la radiothrapie mais une validation de ceux-ci est encore ncessaire ce jour. 4.3.2. Sur le plan clinique Il existe quelques moyens de prvenir les complications sexuelles de la radiothrapie. Le premier est de connatre les facteurs de risque de survenue de celles-ci et de les corriger si possible. Ainsi chez lhomme, il faut rechercher les facteurs de risques vasculaires classiques que sont le tabac, lobsit, lhypertension artrielle. Il faut faire prciser lexistence dune dysfonction rectile avant le traitement. La prescription concomitante dun traitement hormonal doit galement attirer lattention. De mme chez la femme, une obsit ou une infection urinaire peuvent aggraver la toxicit radio-induite. Lge joue galement un rle prpondrant quel que soit le sexe. Lutilisation de dilatateurs vaginaux an de lutter contre les stnoses vaginales est une pratique frquente. Les donnes de la littrature sont assez contradictoires ce sujet : une revue de la littrature du groupe Cochrane ne met pas en vidence de bnce leur utilisation et signale mme quelques risques de traumatismes vaginaux. Seule lanalyse de deux sries suggre que lutilisation dun dilatateur permettrait de diminuer un raccourcissement du vagin et il na pas t retrouv dans lune delle de bnce sur les fonctions sexuelles [51]. De plus, lutilisation dun dilatateur est souvent mal perc ue par la patiente. Ces arguments doivent faire discuter lutilisation du dilatateur vaginal avec prudence pendant et aprs le traitement [52]. Une tude rcente valuant les facteurs de risque de la toxicit vaginale a cependant mis en vidence un intrt leur utilisation deux trois fois par semaine [53]. Il faut prfrer une reprise rapide des rapports sexuels quand celle-ci est possible et dans le cas contraire, lutilisation prudente et clairement explique des dilatateurs vaginaux ( dfaut dautre moyen efcace pour lutter contre les synchies vaginales). Chez lhomme, le concept de rducation rectile se dveloppe aprs prostatectomie totale et pourrait tre applique la radiothrapie. Ce concept repose sur loptimisation de loxygnation des corps caverneux en utilisant, prcocement aprs lirradiation, les traitements ddis aux dysfonctions rectiles [54]. Il reste encore valider ce concept [55]. On peut cependant conseiller lutilisation prcoce des inhibiteurs de la 5-phosphodiestrase et ne pas attendre une dtrioration importante de la fonction sexuelle avant de les initier. 4.4. Propositions de prise en charge thrapeutique Au mme titre que la recommandation de maintien dune activit physique adapte, lautorisation de maintien dune activit sexuelle non obligatoirement pntrante est un bon mdiateur dans la relation soignant-soign. Il existe en outre des solutions thrapeutiques (injections intracaverneuses, vacuum ou utilisation dinhibiteurs de la 5-phosphodiestrase, visant diminuer lapparition de la dysfonction rectile, topiques non hormonaux diminuant les sensations dinconfort intime et de scheresse vaginale) quil faut savoir proposer temps. 4.4.1. Sur le plan psychologique La premire tape de la prise en charge consiste sastreindre aborder la question de la sexualit et des consquences de la radiothrapie sur celle-ci. En effet, il a t montr que lors des consultations de suivi de cancers gyncologiques, linterrogatoire portait davantage sur les toxicits urinaires et rectales que sur le retentissement sexuel de la maladie et du traitement. Ainsi,

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dans une tude prospective de 69 patientes, les toxicits vaginales ntaient voques que dans 42 % des cas et les difcults sexuelles que dans 25 % des cas [10]. Les soignants ont souvent une perception fausse de lattente des patients qui souhaitent des conseils pour vivre avec les complications du traitement alors que le mdecin se focalise souvent sur la gurison de la maladie [29,56]. Le fait daborder clairement cette question permettra au malade de se placer dans une relation de conance et laidera reconstruire le plus prcocement possible sa vie sexuelle. Brotto et al. ont montr quune prise en charge psychologique et ducative permettait damliorer signicativement les fonctions sexuelles tant au niveau du dsir, que du rapport sexuel et de lorgasme des patientes [57]. Elle contribue galement une meilleure observance des patientes et une diminution de leur craintes [23,58]. De mme, il est suggr quune rhabilitation sexuelle sous forme dentretiens permettait aux patients un retour une vie sexuelle plus panouie que ce soit sur le plan organique ou psychologique [59]. Il ne faut pas ngliger limpact du ou de la partenaire dans cette rducation. Un(e) partenaire impliqu(e) permet en effet de lever certaines inhibitions du patient et il faut encourager le couple reprendre une vie sexuelle, mme si, au dbut, la pntration nest pas possible, cela permettra de restaurer lintimit du couple et la conance en lui du patient. 4.4.2. Traitements systmiques Chez lhomme, les inhibiteurs de la 5-phosphodiestrase ont une place de choix. Ils ont en effet dmontr une action sur les dysfonctions rectiles aprs la radiothrapie [8,60,61]. Ils doivent tre prescrits en premire intention en labsence de contre-indication (prise concomitante de donneurs de monoxyde dazote (NO), troubles cardiovasculaires svres).Ils permettent dobtenir une rection satisfaisante dans environ 50 55 % des cas. Cependant, ils sont moins efcace en cas dhormonothrapie mme courte et le rcent essai du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) na montr une efcacit que chez 21 % des patients [62]. Il a ainsi t mis en vidence quen plus de la suppression andrognique, lge, une dose de radiothrapie suprieure 85 Gy et leur instauration tardive taient des facteurs pjoratifs de rponse au traitement par les inhibiteurs de la 5-phosphodiestrase. Il est ncessaire de prendre le comprim sufsamment avant le rapport, sachant que le sildnal agit pendant environ 12 heures contre 36 heures pour le tadalal. Il est bien sr ncessaire de prendre en compte la dimension psychologique de la dysfonction rectile et dassurer un support sufsant au malade pour le faire entrer dans une dynamique de reconstruction sexuelle. Il est bon de rappeler que les inhibiteurs de la 5-phosphodiestrase nagissent quen cas de maintien dune stimulation crbrale sexuelle, et que la posologie obit des rgles bien connues des urologues et sexologues quil ne faut pas hsiter associer la prise en charge. Chez la femme, bien quil soit souvent contre-indiqu en cas de cancer endomtrial ou de cancer du sein, le traitement hormonal substitutif par estrognes reste une option envisager en fonction du contexte. Il permet en effet la fois de rduire les effets dune mnopause induite, de lutter contre latrophie vaginale, daugmenter la libido et diminue les dyspareunies [3]. La tibolone peut aussi tre prescrite avec de bons rsultats sur les troubles vasomoteurs [63,64]. Les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine, tels que la paroxtine ou la uoxtine, ont galement montr une amlioration de ces symptmes. 4.4.3. Traitements locaux En cas dchec des inhibiteurs de la 5-phosphodiestrase chez lhomme, il existe dautres moyens dobtenir une rection. Les injections intracaverneuses de prostaglandines peuvent ainsi tre utilises aprs ducation du malade aux auto-injections [65].Cest le moyen le plus souvent prescrit du fait de lobtention drections proches drections naturelles et de son remboursement. En cas

de problme en rapport avec les injections (douleurs ou incapacit du malade les raliser), un systme de pompe vide ou vacuum ou ventuellement des implants intrapniens peuvent tre proposs. Chez la femme, les traitements locaux, tels que des lubriants ou des crmes hydratantes, peuvent aider lutter contre la scheresse vaginale et donc contre les dyspareunies. La place des produits base dacide hyaluronique est trs prometteuse car rgnre la souplesse et la permabilit vaginales. Bien quil ny ait pas eu de dmonstration du risque utiliser les topiques base destrognes, il convient en cas de contre-indications utiliser ceux prsentant le plus faible passage systmique. Il convient dans tous les cas de conseiller lutilisation de lubriants pour diminuer les dyspareunies lies la scheresse vaginale et permettre une reprise des rapports la plus rapide possible, car ce sont ces derniers qui assurent la meilleure stimulation locale, toujours en cohrence avec une correction des troubles du dsir sexuel. L encore, lapport transversal du gyncologue ou du sexologue sont une ressource organiser. 5. Situations particulires 5.1. Chez ladolescent(e) Ladolescence est un priode de dnition de la personnalit et donc de sa sexualit. cet ge, ladolescent se dnit par rapport aux autres : ses parents, les autres adolescents [66]. Le fait de dcouvrir un cancer cet ge change ses rapports avec les autres et est susceptible dengendrer des troubles de personnalit : incapacit interagir avec les adolescents en bonne sant . . . De plus, lembarras poser des questions peut amener une prise en charge plus tardive et le fait de rvler son cancer aux autres peut tre compliqu [67]. Le fait dintervenir un ge o ladolescent commence tre sexuellement actif ou est en passe de le devenir fait quil peut avoir des demandes dinformations particulires ou au contraire occulter des aspects qui ne le concerne pas dans limmdiat tels que sa fertilit ultrieure et qui sont pourtant fondamentaux. Il faut bien entendu aborder ses questions en consultation. Les questions de prservation de la fertilit sont ici essentielles et lapport de nouvelles techniques prend alors tout son intrt. Du fait du jeune ge auquel lirradiation sera dlivre, la population adolescente est galement risque de second cancer radio-induit et elle devra tre particulirement suivie. Ces patients sont souvent plus au fait de nouvelles technologies et ont donc accs une multitude dinformations contenues sur internet, il faudra sassurer de leur bonne comprhension et les orienter vers des sources dinformations ables an de ne pas augmenter inutilement leurs angoisses et leurs craintes [68]. Maintenir ladolescent dans un environnement de clan et de classe dge lui permet les ajustements ncessaires son dveloppement psycho-sexuel. Pour autant, il faut savoir le conseiller sur les bonnes sources dinformation, en particulier pour viter les confusions fertilit/virilit chez le garc on et lorienter vers les associations de jeunes patients de type Jeunes Solidarit Cancer [69]. 5.2. Chez le sujet g(e) Il est de croyance commune que la vie sexuelle passe larrire plan chez les personnes ges. Pourtant une tude de 3005 personnes a montr que 53 % des 65 74 ans taient sexuellement actifs, ainsi 26 % des 75 85 ans [70]. On a donc tendance sous-estimer limportance que peut avoir la sexualit chez les sujets gs et il est important de sattarder valuer le retentissement que des squelles sexuelles peuvent avoir sur la qualit de vie. Les troubles lis au traitement peuvent en effet tre majors du fait de lge, de la polymdication ou de maladies associes, dont les

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prvalences augmentent avec lge telles que le diabte. Comme nous lavons prcdemment dit, les modications de limage corporelle retentissent sur la sexualit, or avec lge celle-ci, que cela vienne du patient ou de sa partenaire, se modie. Les squelles thrapeutiques aggravent encore cette dprciation de limage corporelle. Une diminution de lattirance physique entre partenaire est donc possible, de mme quune diminution des capacits physiques. Lhistoire du couple est primordiale : du fait du long pass commun, il se peut quil existe des problmes inhrents la routine. De plus, il se peut que le ou la partenaire prsente galement des dysfonctions sexuelles du fait de landropause ou de la mnopause. Il est donc encore plus important de considrer le couple pour une prise en charge optimale et non pas uniquement le patient. Ainsi un coaching du couple pourra amener les partenaires se reconsidrer en tant que tels et les amener de nouveaux amnagements de leur sexualit en fonction de leur possibilits physiques : rle des attouchements, positions adaptes [2]. En fait, il suft bien souvent de verbaliser quon se soucie de la sant sexuelle globale des patients pour que ces derniers osent alors facilement aller dans les dtails de leur intimit et posent des questions le plus souvent simples rpondre. 5.3. Chez le patient homosexuel Lorientation sexuelle nest pas forcment recherche en pratique quotidienne. Pourtant, cela est important en termes de prvention, de support et dinformation du patient. Ainsi le risque de rectite radique pourra ne pas avoir la mme importance chez le patient htrosexuel que chez le patient homosexuel et cela peut amener choisir un mode de traitement ou une technique particulire. De mme, les craintes ou les questions que le patient est amen se poser sont diffrentes : possibilits de pntration anale aprs curiethrapie par exemple. Chez des patientes traites pour cancer du sein, les patientes homosexuelles avaient une qualit de vie dgrade en comparaison des patientes htrosexuelles [71]. De plus, les patients peuvent tre confronts un rejet de la part de leur entourage et se retrouver isols [59]. Il existe donc actuellement une carence dans la prise en charge de ces patients et il faut sinformer sur leur sexualit an de les accompagner au mieux au cours de la prise en charge [72]. 6. Conclusion Les traitements anticancreux et notamment la radiothrapie ont permis damliorer la probabilit de survie des patients et permettent mme leur gurison dans certains cas. Un des objectif des praticiens doit maintenant tre laprs cancer . Cet objectif est dailleurs mis en avant dans le plan Cancer II. Or, ces traitements sont responsables dune certaine morbidit quil convient de connatre an de pouvoir informer le patient, le suivre au mieux et laccompagner dans la reconstruction de sa vie sexuelle. Cette prise en charge ncessite un abord multidisciplinaire. Il est donc essentiel de coordonner lquipe et de ne pas hsiter adresser les patients au sexologue (onco-sexologue) quand cela savre ncessaire. Bien que la sexualit des patients soit un problme essentiel, il existe ce jour peu dtudes sy tant spciquement intresses. Il est important que les professionnels de sant y soient sensibiliss an dintgrer la qualit de vie sexuelle comme critre dans les futures tudes. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article.

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Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 386391

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www.sciencedirect.com

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Ple doncologie radiothrapie, CRLC Val dAurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 05, France Inserm U896, CRLC Val dAurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 05, France c Centre de radiothrapie Bayard, 44, avenue Condorcet, 69100 Villeurbanne, France d Socit franc aise doncologie radiothrapique (SFRO), centre Antoine-Bclre, 45, rue des Saints-Pres, 75006 Paris, France e Service doncologie radiothrapie, centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France f Service doncologie radiothrapie, CHU Saint-Louis, APHP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France g Dpartement doncologie radiothrapie, centre Oscar-Lambret, 3, rue Frdric-Combemale, BP 307, 59020 Lille cedex, France h Syndicat national des radiothrapeutes oncologues (SNRO), 12, boulevard de Verdun, 89000 Auxerre, France i Service doncologie radiothrapie, institut de cancrologie de lOuest Ren-Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France j Service doncologie radiothrapie, centre Georges-Franc ois-Leclerc, 1, rue Professeur-Marion, 21000 Dijon, France k Service doncologie radiothrapie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, APHP, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France l Centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France m Dpartement doncologie radiothrapie, centre Alexis-Vautrin, avenue de Bourgogne, 54511 Vanduvre-ls-Nancy, France n Centre Henri-Becquerel, rue dAmiens, 76000 Rouen, France o Dpartement de radiothrapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bnite cedex, France
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i n f o

a r t i c l e

r s u m
Les diffrentes tudes cliniques publies ont positionn la radiothrapie comme un lment cl dans la stratgie thrapeutique en cancrologie. Elle est dlivre seule ou le plus souvent en association avec les traitements systmiques. Lenjeu des dernires annes a t damliorer le bnce clinique, considrant un contrle tumoral amlior et des volumes de tissus sains irradis rduits. Ce double objectif vise atteindre un taux plus faible de rcidive locorgionale, une survie sans rcidive, voire globale, augmente et des effets indsirables aigus et tardifs moindres. An datteindre ce double objectif, les oncologues radiothrapeutes ont pu bncier de deux volutions (voire rvolutions) technologique et biologique : technologique avec les progrs immenses de limagerie notamment et biologique avec une meilleure comprhension de la radiobiologie, notamment lchelle molculaire. Les diffrences de radiosensibilit tumorale et des tissus sains font aujourdhui partie intgrante des traitements quotidiens en oncologie radiothrapique. Ce document permet de dtailler les diffrentes avances de recherche publies ces cinq dernires annes, et notamment la place des quipes franc aises dans le domaine de personnalisation thrapeutique en oncologie radiothrapie. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 14 aout Mots cls : Recherche clinique Radiothrapie Radiobiologie tude translationnelle

Auteur correspondant. Adresses e-mail : David.Azria@montpellier.unicancer.fr, David.Azria@valdorel.fnclcc.fr (D. Azria). 1 Prsident de la SFRO. 2 Directeur administratif de la SFRO. 3 Prsident du SNRO. 4 Reprsentant de la Socit franc aise de physique mdicale (SFPM) au bureau de la SFRO. 5 Prsident de la Socit franc aise des jeunes radiothrapeutes oncologues (SFjRO). 6 Secrtaire gnrale de la SFRO. 1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.009

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a b s t r a c t
Keywords: Clinical research Radiotherapy Radiobiology Translational research

Many clinical studies have showed the key role of radiotherapy in anticancer treatment strategy. Radiations are delivered alone or in combination with systemic therapies. In recent years, the main goal of all clinical developments has focused on improving clinical benet, with an increased tumour control and a higher normal tissue protection. This research was designed to reduce local recurrences, to increase recurrence-free or overall survival and to decrease acute and late effects. Technological and biological evolutions (or revolutions) accompanied clinicians to improve clinical benet, namely with strong progress in radiology and better understanding of radiobiology, particularly at the molecular level. Differences in tumour and normal tissues radiosensitivity are nowadays integrated in daily clinical practice of radiation oncologists. The current report details the last 5-year developments of clinical and translational research in radiation oncology, especially the role of French teams in the development of personalized treatment. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Loncologie radiothrapique utilise les rayonnements ionisants pour le traitement des tumeurs cancreuses. Les diffrentes tudes cliniques publies ont positionn la radiothrapie comme un lment cl dans la stratgie thrapeutique. Elle est dlivre seule ou le plus souvent en association avec les traitements systmiques, chimiothrapie, hormonothrapie et thrapies cibles. Lenjeu des dernires annes a t damliorer le bnce clinique, considrant un contrle tumoral amlior et des volumes de tissus sains irradis rduits. Ce double objectif vise atteindre un taux plus faible de rcidive locorgionale, une survie sans rcidive, voire globale, augmente et des effets indsirables aigus et tardifs moindres. An datteindre ce double challenge, les oncologues radiothrapeutes ont pu bncier de deux volutions (voire rvolutions) : technologique, avec les progrs immenses de limagerie, permettant un ciblage plus prcis des tumeurs et une protection plus large des tissus sains, grce des outils de traitement optimiss ; biologique, avec une meilleure comprhension de la radiobiologie, notamment lchelle molculaire. Les diffrences de radiosensibilit des tumeurs et des tissus sains font aujourdhui partie intgrante des traitements quotidiens en oncologie radiothrapique, et traduisent la ncessit absolue de dvelopper cette radiobiologie clinique dite translationnelle, qui permet de transfrer les donnes issues de la science fondamentale vers lapplication mdicale. Ainsi, ce concept repose sur lhypothse selon laquelle les cancers et lhte sont variables dune tumeur lautre et dun patient lautre. La radiosensibilit intrinsque tumorale, la propension la diffusion de chaque tumeur, la rceptivit individuelle aux rayonnements ionisants sont et seront les acteurs principaux de loncologie radiothrapique personnalise. Ce document permet de dtailler les diffrentes avances de recherche publies ces cinq dernires annes, et notamment la place des quipes franc aises dans le domaine de personnalisation thrapeutique en oncologie radiothrapique. 2. La recherche technologique au service dun traitement personnalis Le dveloppement rcent de la radiothrapie a t possible grce lessor de limagerie anatomique et fonctionnelle, axe majeur de recherche ces dernires annes. 2.1. De la radiothrapie trois dimensions la radiothrapie avec modulation dintensit Les progrs de la radiothrapie, notamment par lvolution de limagerie et de linformatique avec lutilisation de la

scanographie tridimensionnelle et lapplication dalgorithmes de calcul de dosimtrie inverse ont permis la mise en uvre de la radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI). Son principe a t introduit pour la premire fois par Andreas Brahme en 1998 [1]. partir de contraintes de dose et de volume dnis par loncologue radiothrapeute dans les organes cibles et risque, le systme dtermine la modulation de chaque faisceau dirradiation. Ces faisceaux moduls sont obtenus par lutilisation de collimateurs multilames et de leur dplacement : dynamique et continu (mode dynamique ou sliding window) ou discontinu (mode statique ou step and shoot). Lobjectif est dobtenir un traitement hautement conformationnel , cest--dire de diminuer la dose aux organes sains et par consquent la toxicit, tout en gardant imprativement la dose requise au volume cible (voire de permettre une augmentation de dose). La RCMI est utilise couramment en pratique clinique depuis les annes 2000 pour de nombreuses localisations, notamment les cancers de la prostate, de la tte et du cou et gyncologiques [24]. Ds la n des annes 1990, les quipes franc aises ont dbut ce type de recherche technologique et ont dbut les traitements de leurs premiers patients en 2001 [5]. Un soutien aux techniques innovantes et coteuses (Stic) a pu ainsi tre men terme et a valu le bnce clinique et limpact mdico-conomique de la RCMI dans les indications initialement dtermines. Cette RCMI a donc pu tre dveloppe en France dans le cadre dune valuation prospective dmontrant sa faisabilit et assurant une qualit optimale [6]. De plus, une augmentation locale de la dose (dit boost intgr) a pu tre dlivre grce cette technique et a fait lobjet dun projet hospitalier de recherche clinique et sera publi prochainement. Les avantages dosimtriques et cliniques obtenus pour ces localisations sont toutefois contrebalancs par leur temps de ralisation, parfois plus long que celui dune radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle classique, et par lutilisation dun nombre lev dunits moniteur. La RCMI rotationnelle sur acclrateur linaire est une technique en plein essor, dont lobjectif principal est de diminuer le temps de traitement et le nombre dunits moniteur (UM) dlivres par rapport la RCMI, tout en gardant la mme conformation voire en lamliorant. Le principe est la dlivrance de la dose en continu sur un arc entier, soit sur 360 . Les publications internationales ont conrm la faisabilit et lintrt clinique de cette technique, avec un taux deffets indsirables rduits [7,8]. Les quipes franc aises ont aussi t prcurseurs dans ce dveloppement et ont permis aux patients dtre traits trs rapidement par cette technique [9,10]. En 2006, lInstitut national du cancer (Inca) a mis en place un soutien aux nouvelles technologies en aidant certains centres dvelopper une RCMI rotationnelle non pas sur acclrateur linaire mais sur un appareil dit de tomothrapie [11]. Cette technique dlivre une RCMI en rotation dans un systme intgr dimagerie. Elle a fait la preuve de son efcacit en recherche

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clinique, et les quipes franc aises qui ont fait ce choix technologique se positionnent un niveau international de comptitivit, sur lobjectif commun toutes ces techniques : amlioration du bnce clinique. En effet, lanalyse des rsultats de lexprience franc aise a rcemment t publie et montre, dans la srie multicentrique de 642 patients, quaucune toxicit tardive de grade 45 na t observe et que le taux de toxicit de grade 3 long terme (1,3 %) tait acceptable [12]. 2.2. Du ciblage anatomique au ciblage fonctionnel Le dveloppement de limagerie pour une meilleure dlination des volumes a t une avance majeure ces dernires annes. La deuxime tape a t dintgrer cette imagerie dans le processus thrapeutique, permettant ainsi de pouvoir recaler les volumes cibles et les organes critiques avec prcision par rapport aux images acquises lors de la mise en place. Ce type de radiothrapie, appel radiothrapie guide par limage ou IGRT (image-guided radiotherapy), a fait lobjet de nombreux protocoles de recherche dont un Stic en France [13]. Les tudes de repositionnement grce limagerie embarque ont t scientiquement explores par les quipes franc aises, notamment dans les localisations haut potentiel de mouvements internes comme les cancers du poumon. Lanalyse des rsultats du Stic de 2003 a t rcemment publie et montre lintrt de la radiothrapie guide par limage pour rduire les complications tardives cardiaques, sophagiennes et pulmonaires [14]. De plus, il nest plus envisageable lheure actuelle de dlivrer une radiothrapie de haute dose, notamment avec modulation dintensit, sans un systme dimagerie optimis. La modulation dintensit et le guidage par limage sont donc devenus un couple indissociable de la pratique clinique [15]. Plus rcemment, limagerie fonctionnelle, notamment laide de la tomographie par mission de positons (TEP), a permis de visualiser les zones mtaboliquement fonctionnelles lintrieur dune masse tumorale. Cette imagerie est de plus en plus utilise en pratique clinique, grce la fusion multimodalits avec les images de tomodensitomtres ddis la radiothrapie. Ainsi, lirradiation peut tre exclusivement focalise sur ces zones, voire permettre un complment de dose localis. Le uorure de glucose est un des marqueurs les plus couramment utiliss. Plus rcemment, des marqueurs dapoptose ou dhypoxie ont t valus et ont fait lobjet de publications princeps. Les quipes franc aises sont trs actives, notamment le Cancrople Nord Ouest (CNO), qui a bnci, ds 2005, de la labellisation dun rseau structurant intitul Functional imaging with Positron Emission Tomography (PET) for biological targeting in conformal (3DCRT) and intensity modulated (IMRT) radiation therapy for head and neck and lung tumors . Cet axe de recherche a t poursuivi en 20082010 [16]. 2.3. Du ciblage optimis un nombre rduit de sances (strotaxie) La radiothrapie externe en conditions strotaxiques est une technique de haute prcision, qui est utilise en France pour le traitement de lsions intracrniennes depuis 1986. Cette technique a beaucoup volu ces dernires annes, avec les progrs rcents obtenus dans les domaines de la radiothrapie guide par limage, de linformatique et de la robotique, ce qui permet maintenant son application aux irradiations de tumeurs extracrniennes. La radiothrapie strotaxique dite corps entier fait aujourdhui partie des techniques innovantes en dveloppement. Lintrt de la radiothrapie strotaxique rside dans le fait quelle permet de dlivrer, en sance unique (parfois appele radiochirurgie) ou en un nombre limit de sances (hypofractionnement), une dose leve dans un volume restreint en pargnant les structures critiques et les

tissus sains environnants. Cela est rendu possible par des mthodes trs prcises de reprage et de positionnement de la cible, et par une balistique de traitement reposant sur la convergence en un (ou plusieurs) point(s) de multiples faisceaux (ou de faisceaux dynamiques) de petite ouverture. Les matriels disponibles pour raliser ce type de traitement sont de deux sortes : dune part, des acclrateurs linaires de type classique, condition quils soient quips de fonctionnalits spciques, notamment de collimations appropries, de systmes dimagerie et de dispositifs de contention et repositionnement, assurant une prcision millimtrique pour le reprage et lirradiation de la tumeur. Certains de ces acclrateurs, grce des dispositifs optionnels, conservent la possibilit une utilisation polyvalente. Dautres sont commercialiss comme un tout indissociable et ne sont utiliss que pour des traitements raliss en conditions strotaxiques. Ces acclrateurs linaires permettent le traitement dindications particulires : rirradiations, tumeurs pulmonaires ou tumeurs digestives mobiles. Les rsultats actuels sont encourageants [17,18] ; dautre part, des appareils ayant une architecture diffrente de celle des acclrateurs linaires de type classique, exclusivement destins aux irradiations en conditions strotaxiques et principalement la neuroradiochirurgie. Le plus ancien, limit aux localisations crbrales, est le GammaKnife quip de sources de cobalt 60 ; le plus rcent, le CyberKnife , permet de traiter aussi le traitement des tumeurs extracrbrales. Il est constitu dun acclrateur compact de 6 MV mont sur systme robotis. En 2006, lInstitut national du cancer a mis en place un soutien aux nouvelles technologies en aidant certains centres dvelopper cette technique. Ces centres ont homognis leurs indications et ont tabli une feuille de route de dveloppement [19]. Les indications particulires mentionnes dans le paragraphe prcdent peuvent galement tre traites avec succs [20].

2.4. Un traitement au contact des tumeurs : un bnce clinique optimal Deux types de traitement par irradiation au contact des tumeurs ont t dvelopps dans le monde et particulirement en France : (i) la curiethrapie et (ii) la radiothrapie peropratoire.

2.4.1. Curiethrapie La curiethrapie est une technique importante dirradiation des tumeurs localises. Les quipes franc aises ont particulirement particip son essor international, dans de nombreuses indications [21]. Le principe de base est de dlivrer les rayonnements ionisants lintrieur ou au contact du volume dintrt. Les tissus environnants sont ainsi particulirement protgs. Son utilisation a bnci damliorations importantes lies la dosimtrie prvisionnelle et limagerie, lapparition de nouveaux projecteurs et lutilisation de nouveaux radiolments. Les pratiques se sont modies au l de ces amliorations, mais aussi avec lvolution de lpidmiologie des cancers et de lmergence de nouvelles stratgies thrapeutiques pluridisciplinaires [22]. Les quipes franc aises ont parfaitement dni les indications et lintrt mdico-conomique de la curiethrapie, par la publication de rsultats thrapeutiques obtenus dans de grandes sries monocentriques de cancers localiss de la prostate faible risque de rcidive avec utilisation dimplants permanents diode 125, ou grce aux soutiens de Stic, notamment en curiethrapie de dbit puls du col utrin [23,24]. La curiethrapie de haut dbit est trs utilise dans les situations postopratoires aprs hystrectomie.

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2.4.2. Radiothrapie peropratoire La radiothrapie peropratoire, dont les premires publications ont t faites au Japon il y a une quarantaine dannes, puis aux tats-Unis, en Europe et en France dix ans plus tard, a t pratique avec des lectrons, en utilisant des techniques assez uniformes, mais dans des indications trs diverses selon les quipes. Par sa contribution laugmentation de la dose totale, elle permet desprer une amlioration du contrle local et par son pargne des tissus sains, une rduction du taux des complications radiques. Elle ne sadresse quaux tumeurs relativement radiorsistantes. Son intrt est en effet trs discutable pour les tumeurs radiosensibles qui peuvent tre strilises sans effets secondaires majeurs pour les tissus sains au moyen dune irradiation externe transcutane classique. De plus, elle ne doit thoriquement sappliquer quaux tumeurs haut risque de rcidive locale et faible potentiel mtastatique distance, sachant toutefois quun lien troit existe entre contrle local et volution mtastatique dans la plupart des cancers. Aprs plusieurs essais dans des domaines multiples, visant tester lutilit et la faisabilit de la radiothrapie peropratoire, on a observ une phase de stabilisation des indications : volutions premires ou rcidivantes de tumeurs digestives, gyncologiques, des sarcomes rtropritonaux [25,26]. Plus rcemment, le dveloppement du concept de radiothrapie partielle dans le cancer du sein [27] a permis lutilisation de la radiothrapie peropratoire dans cette tumeur, soit en complment de dose [28], soit dans le cadre dune irradiation exclusive [29]. Un appel projets 2011 de lInca a permis daider certains centres franc ais au dveloppement de cette technique et dans cette indication [30].

3. Radiobiologie clinique : vers une intgration dans la pratique quotidienne Seules sont prsentes dans ce chapitre les donnes de radiobiologie translationnelle et issues des tissus normaux ou tumoraux de patients, avec une application clinique directe. Les diffrents travaux de radiobiologie fondamentale sont trs importants en France mais ne font pas partie de ce document. Ainsi, deux grands axes de dveloppement ont t encourags ces dernires annes : la meilleure connaissance des interactions des rayonnements ionisants et des traitements systmiques, an de radiosensibiliser les tumeurs ; lidentication des patients risque intrinsque de complications tardives aprs radiothrapie vise curative, an doptimiser lindice thrapeutique. 3.1. Interactions rayonnement ionisants et traitements systmiques : synergie clinique Les diffrents traitements systmiques utiliss en association avec la radiothrapie se sont dvelopps sur des donnes de radiosensibilisation dmontres partir de modles animaux. Depuis le cisplatine, les travaux franc ais ont permis de dvelopper certaines molcules trs radiosensibilisantes comme la gemcitabine, mais des doses bien infrieures celles de son utilisation sans radiothrapie [31,32]. Dautres molcules moins radiosensibilisantes sont utilises en pratique, mais elles se basent alors sur une synergie daction utilisant diffrents mcanismes, notamment en contraignant lhypoxie, en favorisant une redistribution dans le cycle cellulaire ou en augmentant lapoptose radio-induite. Les quipes franc aises ont largement particip ce type dtudes, notamment dans les cancers des voies arodigestives suprieures, les glioblastomes, les cancers de la prostate ou du sein [3338].

Plus rcemment, les interactions entre les rayonnements ionisants et les thrapies cibles ont t trs tudies. En effet, lexposition aux radiations ionisantes induit de nombreuses rponses cellulaires, dont lactivation de multiples voies de transduction qui favorisent soit la mort de la cellule, soit sa diffrenciation et sa prolifration. La transduction du signal correspond aux diffrentes tapes biochimiques, consistant en la transmission des signaux extra- et intracellulaires vers le gnome, ce qui entrane une modication de lexpression des gnes et de la croissance cellulaire. Ces voies de signalisation sont nombreuses et complexes et peuvent interagir entre elles. Elles sont rgules par des modications de phosphorylation protique ou lipidique, dpendantes de kinases (phosphorylation) et de phosphatases (dphosphorylation). Le rle central de ces voies de signalisation dans la rponse lirradiation a t suggr par la mise en vidence dune radiorsistance des cellules possdant une drgulation de ces voies [39]. Dans les modles exprimentaux, le type de rponse une exposition aux radiations ionisantes dpend du type cellulaire, de la dose dirradiation et des conditions de culture. La voie des MAP kinases (MAPK) a t dcrite comme initiatrice dun systme de type SOS de la cellule partir des rcepteurs de lepidermal growth factor (EGF). La modulation radio-induite de ces rcepteurs est lorigine dun dsquilibre des voies de signalisation intracellulaire. Il existe donc une balance dynamique, de telle sorte quen fonction du type cellulaire ou du contexte exprimental, lune des deux voies sera privilgie. Ce concept de base a permis le dveloppement dun anticorps anti-EGFR (rcepteur de lEGFR, le cetuximab, en association avec la radiothrapie dans les cancers de la tte et du cou). Les rsultats publis sont trs encourageants [40]. De nombreuses autres tudes cliniques sont en cours, elles permettront probablement lutilisation de nouvelles associations avec la radiothrapie. Les cancers viro-induits en sont un axe important de recherche, incluant les traitements antiviraux et leur effet potentiel de radiosensibilisation [41]. Les essais de dveloppement doivent tre raliss dans le cadre de phases I parfaitement bien conduites, an dviter des effets secondaires intolrables. Ces programmes ont t intgrs au plan de reconnaissance de centres pilotes de phases prcoces initi par lInca en 2010.

3.2. Identication des patients risque deffets secondaires tardifs aprs irradiation vise curative Le succs de la radiothrapie dpend principalement de la dose totale dlivre de manire homogne au niveau de la tumeur. Toutefois, la dlivrance de cette dose est limite par la tolrance des tissus sains dans le volume irradi. Deux types deffets secondaires dterministes radio-induits (aigus et tardifs) sont surveills lors de la mise en route dun traitement par irradiation. Cependant, les squelles sont particulirement analyses en raison de leur caractre irrversible et de leur impact sur la qualit de vie des patients traits. Dans une mme population, traite de manire homogne sur le plan technique et value par la mme quipe, il est clairement tabli quil existe une radiosensibilit intrinsque diffrente des tissus sains, selon les individus [42]. La piste dun dcit ou dune modication gnique se dveloppe et pourrait permettre didentier une frange de la population risque. De plus, dans lhypothse dune anomalie gnique [43,44] lorigine dune hypersensibilit individuelle, les lymphocytes semblent le tissu de choix analyser, en raison de la facilit de prlvement et de la quantit disponible. Le taux bas dapoptose radio-induite lymphocytaire CD4 et CD8 a t montr corrl avec complications radio-induites de grade lev [45]. Ce test fonctionnel de sensibilit a t soutenu par un projet hospitalier de recherche clinique en 2005 et est en cours de validation en France.

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Depuis le dbut de ces travaux, certaines quipes franc aises participent un large consortium international an dtablir une vaste analyse pangnomique dite genome wide association study sur un nombre important de patients, qui permettra une analyse statistique robuste, terme [46]. Enn, un projet hospitalier de recherche clinique de 2011 va dbuter en France an dtudier les facteurs prdictifs biologiques et physiques des sarcomes dvelopps en territoire irradi. 4. Radiobiologie et technologie : un couple indissociable pour lavenir Les paragraphes prcdents ont volontairement spar les deux aspects de loncologie radiothrapie moderne que sont la radiobiologie quantitative et le dveloppement technologique. Certaines approches ne peuvent pas dissocier ces deux aspects notamment la protonthrapie ou lhadronthrapie par ions carbone. 4.1. Protonthrapie La protonthrapie est une technique particulire de radiothrapie visant dtruire les cellules cancreuses en les irradiant avec un faisceau de particules. Contrairement la radiothrapie conventionnelle , la protonthrapie nirradie pas les tumeurs en utilisant des photons mais, comme son nom lindique, en focalisant un faisceau de protons sur les lsions. La radiobiologie des protons et le dveloppement technologique sont intimement lis [47]. Les indications les plus rpandues, notamment en France, sont les tumeurs pdiatriques, neurologiques et les mlanomes de la chorode [48,49]. La recherche clinique est en plein essor dans dautres indications, notamment le cancer de la prostate [50]. La protonthrapie est donc devenue une ralit clinique issue des rsultats encourageants de la recherche et a maintenant sa place dans loffre de soins. 4.2. Hadronthrapie par ions carbone Lhadronthrapie par ions carbone est en cours de dveloppement, notamment dans le cadre du projet toile. La recherche clinique sera labore avec les quipes allemandes [51] et un projet hospitalier de recherche clinique de 2011 est en cours douverture. 5. Conclusions, perspectives Loncologie radiothrapie internationale et notamment franc aise a connu dimportants progrs technologiques rcents. Ces avances ont t soutenues par une recherche clinique de qualit tant en termes defcacit que dimpact mdico-conomique. Les prochains enjeux seront la rduction du nombre de sances avec des doses de radiothrapie par sance plus leves, rendues possibles par une optimisation du ciblage technique . Ce type dapproche sera fortement li ltude radiobiologique des tissus tumoraux irradis de fortes doses par fraction et la raction des tissus sains proches des volumes dintrt, et donc considrs comme organes risque. La recherche portant sur la biologie des patients intrinsquement radiosensibles prendra naturellement sa place dans ce contexte de pratique clinique. Les nouvelles techniques imposent de dvelopper des axes de recherche sur les effets des faibles doses dirradiation sur les tissus sains, notamment lors dune RCMI et dimposer des contrles de qualit de plus en plus importants, ainsi quune analyse dosimtrique adapte. Un des enjeux majeurs sera la diffusion homogne de ces techniques sur le territoire de sant, encadre dune formation des diffrents intervenants dans le parcours de soin, ainsi

que dune valuation rigoureuse des pratiques et des rsultats. Loncologie radiothrapique propose ainsi un immense choix de travaux de recherche, avec pour objectif unique lamlioration du bnce clinique, inscrit dans un cadre de procdure de soins assurment de qualit. Dclaration dintrts Les auteurs nont pas transmis de dclaration de conits dintrts. Rfrences
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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Dveloppement professionnel continu en oncologie radiothrapie


Continuing medical education in radiation oncology
B. Chauvet , I. Barillot , F. Denis , P.-. Cailleux , J.-M. Ardiet , F. Mornex
Conseil national professionnel doncologie radiothrapie, centre Antoine-Bclre, 45, rue des Saints-Pres, 75006 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
La loi hpital, patients, sant, territoire de juillet 2009 a rendu obligatoire le dveloppement professionnel continu (DPC) pour tous les professionnels de sant. Le DPC regroupe la formation mdicale continue et lvaluation des pratiques professionnelles. La plupart des dcrets dapplication de cette rforme sont parus n 2011 dbut 2012 ; ils prcisent ces obligations et mettent en place les diffrents organismes chargs de mettre en uvre le DPC. Un conseil national professionnel est mis en place dans chaque spcialit, et regroupe, pour loncologie radiothrapie, la Socit franc aise de radiothrapie oncologique (SFRO), lAssociation de formation continue en oncologie radiothrapie (Afcor) et le Syndicat national des radiothrapeutes oncologues (SNRO). Il aura pour tche de mettre en place une offre daccompagnement du DPC, dlaborer le portefeuille de programmes de DPC de la spcialit, dlaborer des rfrentiels, de labelliser des actions de formation suivant des critres prdnis et dorganiser lexpertise auprs des instances administratives. LAfcor reste lorganisme effecteur principal des actions de perfectionnement des connaissances en oncologie radiothrapie, mais chaque mdecin reste libre du choix de son ou de ses organisme(s) effecteur(s) de DPC pour autant quil(s) soi(ent) agr(s) par la commission scientique indpendante regroupant lensemble des spcialits. Le conseil de lordre des mdecins est lautorit de contrle de lobligation faite chaque mdecin. Loncologie radiothrapie bncie dj doutils et dorganismes de formation largement indpendants qui vont pouvoir sintgrer dans cette rforme. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : Rec u le 5 juillet 2012 Accept le 9 juillet 2012 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Dveloppement professionnel continu Formation mdicale continue valuation des pratiques professionnelles Oncologie radiothrapie

a b s t r a c t
Keywords: Continuing medical education Radiation oncology

In France, continuing medical education (CME) and professional practice evaluation (PPE) became mandatory by law in July 2009 for all health professionnals. Recently published decrees led to the creation of national specialty councils to implement this organizational device. For radiation oncology, this council includes the French Society for Radiation Oncology (SFRO), the National Radiation Oncology Syndicate (SNRO) and the Association for Continuing Medical Education in Radiation Oncology (AFCOR). The Radiation Oncology National Council will propose a set of programs including CME and PPE, professional thesaurus, labels for CME actions consistent with national requirements, and will organize expertise for public instances. AFCOR remains the primary for CME, but each practitioner can freely choose an organisation for CME, provided that it is certied by the independent scientic commission. The National Order for physicians is the control authority. Radiation oncology has already a strong tradition of independent CME that will continue through this major reform. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Historique Depuis les annes 1950 en France, la formation mdicale continue (FMC) a vu se succder les rformes. Obligation dontologique laisse la libert individuelle jusquen 1996, elle sest structure autour dinitiatives diverses comme, en 1978, LUnion nationale de formation mdicale continue (Unaformec), fdrant plusieurs

Auteur correspondant. Institut Sainte-Catherine, CS80005, 84918 Avignon cedex 9, France. Adresses e-mail : cnponcorad@orange.fr, b.chauvet@isc84.org (B. Chauvet).

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.182

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centaines dassociations de FMC reprsentant majoritairement la mdecine gnrale (65 %) et presque exclusivement le secteur libral. En 1989, avec la mise en place dun nancement par accord contractuel entre les syndicats mdicaux et les caisses dassurance maladie, la masse nancire mise la disposition des mdecins a t multiplie, certaines actions de formations donnant alors lieu indemnisation des participants. Diverses associations concurrentes se sont alors cres pour partager cette manne. Le secteur libral restait pour lessentiel, seul bncier de ces formations, celle des mdecins salaris restant (noye) dans le cadre gnral de la formation professionnelle continue des salaris. Loncologie radiothrapie restait la plupart du temps lcart de ces dispositifs, la FMC de la discipline restant base sur le bnvolat, linitiative de la Socit franc aise de radiothrapie oncologique (SFRO) ou dautres regroupements de professionnels, et avec le soutien des partenaires industriels. En 1996, lordonnance du 24 avril a rendu la FMC obligatoire. Il a fallu encore attendre 2004 pour que lobligation de FMC soit tendue toutes les professions de sant et que se mettent en place le Conseil national de la FMC et des conseils rgionaux. Cette rforme est devenue caduque avant daboutir son terme, mais elle avait conduit la mise en place dun barme de points, dsormais obsolte, et lagrment de 492 organismes effecteurs de FMC dont lAfcor (agre le 9/12/2008). Fin 2010, le Conseil national de la FMC a t dissous la suite de la loi dite Hpital, patients, sant, territoire (HPST) de 2009, qui a introduit en France le concept de dveloppement professionnel continu (DPC), que nous allons dtailler dans cet article. En Europe, lUnion europenne des mdecins spcialistes avait publi en 1994 une charte europenne pour la FMC, mais celle-ci est reste du domaine rglementaire de chaque tat [1]. Selon les pays, la FMC est obligatoire (Irlande, Italie, Pays-Bas, Suisse) ou non (Autriche, Belgique, Danemark, Finlande, Allemagne, Grce, Norvge, Portugal, Espagne, Sude), lorganisation de la FMC ou du DPC est plus ou moins centralise, relevant tantt dorganismes dtat, tantt dorganismes rgionaux ou de socits savantes ; le nancement varie galement dun tat lautre. Aux tats Unis, 50 tats ont introduit une obligation de FMC. 2. Prsentation du dispositif du DPC Le dveloppement professionnel continu introduit par la loi no 2009-879 du 21 juillet 2009 article 59, dite loi HPST , a pour objectifs lvaluation des pratiques professionnelles, le perfectionnement des connaissances, lamlioration de la qualit et de la scurit des soins, ainsi que la prise en compte des priorits de sant publique et de la matrise mdicalise des dpenses de sant. Il sagit donc dun concept beaucoup plus large que la FMC. Les textes rglementaires mettant en place ce dispositif ont tard paratre et nont nalement t connu que dbut 2012 (Tableau 1). Ils sont encore incomplets, mais dores et dj, sont prciss les lments suivants. 2.1. Obligations et professionnels concerns Tout professionnel de sant, et en particulier tout mdecin, quels que soient son statut ou son mode dexercice, est concern par lobligation de DPC. Le mdecin satisfait son obligation de DPC ds lors quil participe, au cours de chaque anne civile, un programme de DPC collectif annuel ou pluriannuel. Ce programme doit : tre conforme une orientation nationale ou une orientation rgionale de DPC ;

comporter une des mthodes et des modalits valides par la Haute autorit de Sant (HAS) aprs avis de la commission scientique indpendante des mdecins ; tre mis en uvre par un organisme de DPC enregistr. Un mdecin est aussi rput avoir satisfait son obligation de DPC si, au cours de lanne civile coule, il a obtenu un diplme universitaire valu favorablement par la commission scientique indpendante des mdecins en tant que programme de dveloppement professionnel continu. Lorganisme effecteur de DPC dlivre une attestation aux mdecins justiant de leur participation, au cours de lanne civile, un programme de dveloppement professionnel continu. Il transmet simultanment par voie lectronique les attestations correspondantes au conseil dpartemental de lordre des mdecins dont chaque mdecin relve. Le modle de lattestation doit tre dni par arrt du ministre charg de la Sant, en attente. On devrait pouvoir esprer une base nationale informatise facilitant la gestion des plans de formation de chaque mdecin. 2.2. Acteurs mettant en uvre le dispositif 2.2.1. Organisme gestionnaire du DPC Lorganisme gestionnaire du DPC, dont larrt de mise en place est attendu, est compos 50 % de professionnels et 50 % de reprsentants de ltat et de lassurance maladie. Il enregistre lensemble des organismes concourant loffre de DPC et nance les programmes et actions prioritaires en sappuyant sur les valuations et propositions des commissions scientiques indpendantes. Il contractualise avec les organismes paritaires collecteurs agrs (OPCA) qui collectent les fonds dtaills plus loin. 2.2.2. Commissions scientiques indpendantes Les cinq commissions scientiques indpendantes (une pour les pharmaciens, une pour les sages-femmes, une pour les chirurgiensdentistes, une pour les mdecins et une pour les professions paramdicales) valuent les organismes effecteurs de DPC au moins tous les cinq ans, formulent un avis sur les orientations prioritaires et mthodes de DPC valides par la HAS, tablissent la liste des diplmes duniversit qui sont considrs comme quivalents un programme de DPC. 2.2.3. Fdration des spcialits mdicales Association Loi 1901 cre en 1997, et dont la SFRO est membre, la Fdration des spcialit mdicale est charge, aux termes dune convention passe avec le ministre du Travail de lemploi et de la sant le 8 dcembre 2010, de proposer les membres de la commission scientique indpendante (proposition valide par larrt no 69 du 16 mars 2012 portant nomination la commission scientique indpendante des mdecins), de proposer des mthodes pour la mise en uvre du DPC (ces propositions seront labores par le comit DPC qui regroupe les reprsentants de chaque conseil national professionnel), de proposer les orientations prioritaires, dlaborer une rexion sur lthique et la gestion des conits dintrts, dlaborer des rfrentiels des activits et comptences des diplmes de spcialit mdicale. Elle a rec u pour ces missions une subvention. 2.2.4. Conseils nationaux professionnels Les missions des conseils nationaux professionnels, regroups au sein du comit DPC de la Fdration des spcialits mdicales, ne sont pas encore rglementairement dnies. Chaque spcialit mdicale aura son conseil national professionnel, association loi 1901 dont le conseil dadministration doit tre paritaire priv/public, regrouper les diffrents organismes reprsentatifs dune spcialit (socits savantes, syndicats, etc.), afcher

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Tableau 1 Textes rglementaires rgissant le dispositif du dveloppement professionnel continu (DPC). De 2004 2011 Loi de sant publique du 9 aot 2004 (JO du 11 aot 2004), par ses articles 98 et suivants, gnralisant lobligation de formation continue lensemble des professions de sant. Loi no 2004-810 du 13 aot 2004 relative lassurance maladie (JO du 17 aot 2004). Larticle 14 institue lobligation dEPP pour tous les mdecins. Dcret no 2005-346 du 14 avril 2005 relatif lEPP et prcisant les modalits de satisfaction pour les diffrentes catgories de mdecins. Dcret no 2006-650 du 2 juin 2006 relatif la FMC. Dcret no 2006-653 du 2 juin 2006 relatif lEPP. Arrt du 13 juillet 2006 portant homologation des rgles de validation de la FMC. Voir aussi le tableau rcapitulatif du barme des crdits de FMC. Voir aussi le chapitre III (FMC) du titre III du code de la Sant publique. Article L 4143-1 du code de la Sant publique relatif la FCO des chirurgiens-dentistes. Dcret no 2006-652 du 2 juin 2006 relatif la mise en place du Conseil national et des conseils interrgionaux de la FCO. partir du 1er janvier 2012 Dcret no 2011-2113 du 30 dcembre 2011 relatif lorganisme gestionnaire du DPC Dcret no 2011-2116 du 30 dcembre 2011 relatif au DPC des mdecins Dcret no 2011-2115 du 30 dcembre 2011 relatif au DPC des chirurgiens-dentistes Dcret no 2011-2114 du 30 dcembre 2011 relatif au DPC des professionnels de sant paramdicaux Dcret no 2011-2117 du 30 dcembre 2011 relatif au DPC des sages-femmes Dcret no 2011-2118 du 30 dcembre 2011 relatif au DPC des pharmaciens Dcret no 2012-26 du 9 janvier 2012 relatif la commission scientique indpendante des mdecins Dcret no 2012-28 du 9 janvier 2012 relatif la commission scientique indpendante des chirurgiens-dentistes Dcret no 2012-30 du 9 janvier 2012 relatif la commission scientique du Haut Conseil des professions paramdicales Dcret no 2012-27 du 9 janvier 2012 relatif la commission scientique indpendante des sages-femmes Dcret no 2012-29 du 9 janvier 2012 relatif la commission scientique indpendante des pharmaciens Arrt no 0069 du 16 mars 2012 portant nomination la commission scientique indpendante des mdecins EPP : valuation des pratiques professionnelles ; FMC : formation mdicale continue ; FCO : formation continue odontologique.

son indpendance scientique, sa transparence nancire, ses dclarations dintrt. Le conseil national professionnel devra mettre en place une offre daccompagnement du DPC, laborer un portefeuille de programmes de DPC de la spcialit, laborer des rfrentiels, labelliser des actions de formation suivant des critres prdnis. La Fdration des spcialits mdicales et la DGOS (Direction gnrale de loffre de soins) souhaitent tendre ses comptences lorganisation de lexpertise au sein de la spcialit. Il faut cependant souligner qu ce jour aucun nancement des conseils nationaux professionnels nest prvu. Ils devront donc tre nancs par leurs membres directement ou au travers des socits mres.

actions et programmes seront colligs par les conseils nationaux professionnels pour alimenter le portefeuille qui permettra de guider le praticien dans son parcours. 2.3. Critres de lvaluation des organismes effecteurs de DPC Les critres de lvaluation des organismes effecteurs de DPC mene par la commission scientique indpendante comptente ou la commission scientique du Haut conseil des professions paramdicales, portent notamment sur : la capacit pdagogique et mthodologique de lorganisme de DPC ; les qualits et rfrences des intervenants ; lindpendance nancire, notamment lgard des entreprises fabriquant ou distribuant les produits de sant. Un arrt du ministre charg de la Sant, pris sur proposition des commissions scientiques indpendantes ainsi que de la commission scientique du Haut Conseil des professions paramdicales, prcisera les modalits dapprciation des critres dnis ci-dessus et les conditions dans lesquelles lorganisme de DPC valu dfavorablement peut soumettre un nouveau dossier dvaluation auprs de la commission scientique concerne. Cet arrt na pas encore t publi. 2.4. Modalits de nancement Lorganisme gestionnaire du DPC nance les actions de formation et dvaluation des mdecins libraux (frais facturs par les

2.2.5. Organismes effecteurs de DPC Les organismes effecteurs de DPC sont les oprateurs des actions de FMC et des EPP. Quel que soit leur statut, les organismes effecteurs de DPC devront tre agres par lorganisme gestionnaire du DPC et valus au moins tous les cinq ans par la commission scientique indpendante selon des critres qui doivent tre prciss par arrt et sur rapport du conseil national professionnel de la spcialit. Ils doivent fournir un bilan annuel lorganisme gestionnaire du DPC au plus tard le 31 mars de chaque anne. Les organismes effecteurs de DPC sont rgis par la rgle de la libre concurrence selon la directive europenne. Chaque mdecin aura le libre choix de son ou ses organisme(s) effecteur(s) de DPC pour mettre en uvre ses programmes. Les organismes effecteurs de DPC seront nancs au prorata des programmes quils auront dispenss. Ces organismes proposeront des actions de DPC, actions dvaluation/analyse des pratiques et actions de formation/approfondissement des connaissances, qui formeront des programmes complets. Ces

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organismes de DPC, frais divers de participation ces programmes, perte de ressources) dans la limite des forfaits individuels. Les centres hospitaliers publics consacrent au nancement des actions de DPC des mdecins quils emploient un pourcentage minimum de 0,50 % (centres hospitaliers universitaires) ou 0,75 % (autres tablissements) du montant des rmunrations mdicales. Les actions de DPC des mdecins salaris du secteur priv sont nances dans les conditions prvues par larticle L. 6331 du code du travail (nancement de la formation professionnelle des salaris soit au minimum 1,6 % du montant des rmunrations pour une entreprise de dix salaris ou plus). Le nancement du dispositif de DPC sera galement abond par une contribution annuelle de la Caisse nationale dassurance maladie (Cnam) et par une partie de la taxe sur le chiffre daffaires de lindustrie de sant. Les tablissements employant des mdecins salaris pourront soit nancer directement leur DPC, soit faire appel comme par le pass un organisme paritaire collecteur agr (OPCA), tels que lAssociation nationale de formation hospitalire (ANFH) pour les hpitaux publics ou Unifaf (fond dassurance formation) pour les tablissements privs but non lucratif. 2.5. Contrle et sanctions encourues en cas de non-satisfaction de lobligation de DPC Le conseil dpartemental de lOrdre des mdecins sassure, au moins une fois tous les cinq ans, sur la base des attestations transmises par les organismes de dveloppement professionnel continu que les mdecins relevant de sa comptence ont satisfait leur obligation annuelle de dveloppement professionnel continu. Lorsque le mdecin a particip un programme dispens par un organisme qui a fait lobjet, la date de son inscription, dune valuation dfavorable par la commission scientique indpendante des mdecins, lobligation est rpute non satisfaite. Si lobligation individuelle de DPC nest pas satisfaite, le conseil dpartemental de lordre des mdecins demande au mdecin concern les motifs du non-respect de cette obligation. Au vu des lments de rponse communiqus, le conseil dpartemental de lordre des mdecins apprcie la ncessit de mettre en place un plan annuel personnalis de DPC et notie lintress quil devra suivre ce plan. Labsence de mise en uvre de ce plan par le mdecin est susceptible de constituer un cas dinsufsance professionnelle. 2.6. Dispositions transitoires Tous les organismes effecteurs de FMC agrs jusquen 2012 sont rputs enregistrs et valus favorablement jusquau 30 juin 2013, ce qui laisse le temps aux commissions scientiques indpendantes et lorganisme gestionnaire qui attribuera les agrments de se mettre en place. On attend galement les arrts ministriels qui prciseront le contenu des dossiers dagrment et dvaluation, que les organismes effecteurs devront dposer dici juin 2013, ainsi que les critres dagrment. Ces mesures transitoires permettent galement aux professionnels de satisfaire leurs obligations pour 2012 et 2013 sils suivent un programme propos par ces organismes. 3. Spcicits de loncologie radiothrapie La commission scientique indpendante des mdecins comprend 28 membres permanents et 28 supplants. Outre les reprsentants de la confrence des doyens, du Conseil national de lordre des mdecins, du service de sant des armes, du ministre charg de la sant, et de trois personnalits qualies, il rassemble 22 reprsentants des conseils nationaux professionnels de spcialit dexercice, dont cinq reprsentants du conseil national professionnel de la mdecine gnrale, sur proposition

de lorganisme ayant conclu une convention avec ltat en application de larticle R. 4133-4 ( savoir la Fdration des spcialits mdicales). Un regroupement des spcialits mdicales a t ncessaire : un seul titulaire et un supplant reprsentent la cancrologie qui regroupe trois conseils nationaux professionnels : oncologie mdicale, oncohmatologie et oncologie radiothrapie. Les manipulateurs de radiologie ont un reprsentant la commission scientique du Haut Conseil des professions paramdicales. Les physiciens ntant pas considrs comme une profession de sant ne sont pas mentionns dans les textes, ni reprsents au sein de ces commissions. Il sagit l dune anomalie, car il apparat vident pour la SFRO quils doivent pouvoir en bncier et participer au dispositif de DPC, au mme titre que les autres mtiers de la radiothrapie, comme ils participaient prcdemment aux actions de FMC. Le Conseil national professionnel doncologie radiothrapie a t mis en place en 2012 et son assemble gnrale constitutive se tiendra le 28 septembre 2012. Son conseil dadministration est compos de six oncologues-radiothrapeutes, trois reprsentant le secteur public ou assimil, trois reprsentant le secteur libral. Deux sont dsigns par le bureau de la SFRO, deux par le bureau de lAfcor, deux par le bureau du Syndicat national des radiothrapeutes oncologues (SNRO). Les membres de la SFRO et/ou de lAfcor et/ou du SNRO, jour de leur cotisation, sont de droit membres du Conseil national professionnel (CNP) doncologie radiothrapie. Les conseils nationaux professionnels nayant pas de nancement direct, le conseil national professionnel doncologie radiothrapie devra trouver ses nancements auprs des trois associations fondatrices et de ses membres. LAfcor reste lorganisme effecteur de DPC en oncologie radiothrapie, et demandera son agrment l lorganisme gestionnaire de DPC ds que la fentre de dpts de dossiers sera ouverte. LAfcor est une association paritaire priv-public (les membres de son conseil dadministration) sont issus de la SFRO et du SNRO, dont lobjectif est la promotion et lorganisation de toute runion de formation continue en oncologie radiothrapie. Depuis 2006, lAfcor organise une runion nationale annuelle (Printemps de lAfcor) et en 2008 2009 des formations obligatoires la radioprotection ont t organises et suivies par la quasi-totalit des oncologuesradiothrapeutes franc ais. Elle labellise chaque anne plus dune dizaine de runions rgionales ou nationales qui rpondent une charte de qualit pdagogique et scientique et dindpendance nancire. Elle met en place depuis 2011 des formations nationales aux nouvelles techniques de radiothrapie en partenariat avec la Socit franc aise des physiciens mdicaux (SFPM) et la SFRO (radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit [RCMI], radiothrapie strotaxique). Son catalogue de formations, quelles soient organises par lAfcor, ou simplement labellises par lAfcor ou la SFRO, est dj riche (Tableau 2). Dautres organismes participeront galement au DPC doncologie radiothrapie et il appartiendra au conseil national professionnel doncologie radiothrapie dintgrer les initiatives des organismes agrs dans ses programmes de DPC. Des actions dvaluation/analyse des pratiques et actions formation/approfondissement des connaissances non intgres dans un programme dlivr par un organisme effecteur de DPC pourront galement tre valides par le conseil national professionnel, condition davoir t values et valides par la commission scientique indpendante. Il en sera ainsi pour les formations cognitives ralises, par exemple, dans le cadre de congrs internationaux, dont celui de la SFRO, ou dactions dvaluation de pratiques ralises, par exemple, dans le contexte dune revue de morbi-mortalit ou dun Crex (comit de retour dexprience).

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Tableau 2 Formations organises ou labellises par lAfcor et la SFRO en 2012 et 2013. Organisation Afcor Printemps de lAfcor 2013 : cancer de prostate (22 au 24-03-2012, Romainville) Printemps de lAfcor 2012 : Cancer du poumon (30-03 au 01-04-2012) Formation nationale la RCMI : 2e session du module thorique (06 au 08-09-2012) Formation nationale des manipulateurs la radiothrapie guide par limage en collaboration avec lAFPPE : 1re session du module thorique (15 juin 2012) Formation nationale la RCMI : 3e session du module thorique (05-09 au 07-09-2013, Paris) Formation nationale la radiothrapie strotaxique : 1re session du module thorique (septembre 2013) Formation nationale des manipulateurs la radiothrapie guide par limage : sessions venir dans toutes les rgions (dates et lieux prciser) Labellisation Afcor Ateliers de dlination du congrs de la SFRO : cancer du sein (29-09-2012, Paris) Ateliers de RCMI de linstitut Sainte-Catherine (15 au 10-09-2012, Avignon) Formation au repositionnement des manipulateurs de radiothrapie (2012, Toulouse) DIU de radiothrapie de haute technicit (2012, Paris/Nice) EPU Techniques innovantes hpital europen Georges-Pompidou (2012, Paris) EPU Radiothrapie des mtastases crbrales (2012, Angers) Runion du Cercle des oncologues-radiothrapeutes du Sud (05-04-2012) Ateliers de contourage institut de cancrologie Gustave-Roussy (05-04-2012, Villejuif) Ateliers de contourage institut de cancrologie Gustave-Roussy (16-02-2012, Villejuif) Ateliers de contourage Poumon (23/11/2012, Paris) Afcor : Association de formation continue en oncologie radiothrapie ; SFRO : Socit franc aise de radiothrapie oncologique ; RCMI : radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit ; DIU : diplme interuniversitaire ; EPU : enseignement postuniversitaire.

3.1. Orientations prioritaires des valuations de pratiques professionnelles proposes par le conseil national professionnel Sappuyant sur la lgislation en matire de radioprotection et les recommandations de la Commission europenne [2], la HAS a runi en 2011 un groupe de travail runissant la HAS, lAutorit de sret nuclaire (ASN), les fdrations hospitalires, les socits savantes an de dnir des priorits en termes dvaluation des pratiques professionnelles. La SFRO y a dfendu les principes suivants qui devraient tre repris dans le document nal en attente de publication : La radiothrapie, discipline qui mne depuis longtemps des actions sur la gestion des risques est une alternative thrapeutique risque faible mme si limpact mdiatique dun incident ou accident y est plus fort. Dans la chane complexe des processus qui, de la dcision mdicale la sance dirradiation, rgissent la radiothrapie, il nous apparat utile et ncessaire de privilgier ltape de prparation et de faire porter lessentiel de leffort dvaluation sur cette tape. Dune part, elle conditionne la qualit de lensemble des sances de traitement y compris en matire de radioprotection du patient. Dautre part, ltape ultrieure de lirradiation proprement dite bncie dj de larges outils de contrle qualit (rglementaires ou non), et de la vigilance induite par les Crex. Ensuite, le dfaut ponctuel sur une sance a moins de consquence quun dfaut de la chane de prparation qui se rpercute sur lensemble dun traitement. Enn, ltape de prparation implique tous les professionnels de la discipline (manipulateur, physicien, oncologue radiothrapeute). chacune des tapes de prparation, un ou plusieurs processus dEPP (valuation des pratiques professionnelles) peuvent tre mis en place. Certains sont dj utiliss (ateliers de dlination, valuations dincertitudes de positionnement lies un dispositif de contention) ou sont en cours de dveloppement linitiative de constructeurs, dditeurs de logiciels, des socits savantes ou dtablissements. Tous mritent dtre gnraliss lensemble des centres selon les priorits et moyens de chacun. Les actions daudits cibles sur les tapes de prparation du traitement renforceront la qualit de la prise en charge du patient et lharmonisation

des actions rglementaires. Ltude des lments prcurseurs met en vidence que la majorit dentre eux sont dclars ltape de prparation du traitement (simulation, dosimtrie, premire sance. . .). Cest autour de ce moment clef du parcours de soin en radiothrapie que peuvent se mettre en place les actions dEPP les plus pertinentes. Valides par des audits internes et externes, complmentaires des modalits daccrditation des tablissements (HAS), dautorisation des pratiques [Agence rgionale de Sant [ARS]]/Institut national du cancer [Inca]] et de contrles (ASN), ces actions permettront une harmonisation des pratiques professionnelles en renforc ant la qualit et la scurit des soins. Quatre thmes dEPP sont ainsi proposs : scurisation de la premire mise en place du traitement ; information du patient sur les enjeux de positionnement ; identitovigilance ; qualit de la dlination des volumes.

Au travers de ces propositions, on voit que les EPP touchent tous les mtiers de loncologie radiothrapie et quelles offrent un vrai potentiel damlioration de la qualit des soins. 4. Conclusion Malgr la complexit du dispositif mis en place pour promouvoir le dveloppement professionnel continu, qui pourrait ressembler une usine gaz , certains aspects positifs doivent tre souligns qui laissent esprer un plus grand succs cette rforme qu celle qui la prcde : rle majeur des professionnels et de leurs conseils reprsentatifs comme acteurs du systme, nouveaux nancements, dmarche commune lensemble des professionnels de sant, transparence. Loncologie radiothrapie bnciait depuis de nombreuses annes de programmes de formation mdicale continue rendus ncessaires dans le contexte de progrs rapides de cette discipline. La spcialit stait ainsi dote doutils et dorganismes de

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formation largement indpendants des nancements industriels et qui vont naturellement sintgrer dans la rforme du DPC. Limportance des enjeux de scurit et de radioprotection devrait rendre prioritaires les thmes des actions de DPC de loncologie radiothrapie, facilitant ainsi leur mise en place et leur nancement. De nombreuses incertitudes demeurent mais les premires briques du dispositif qui se construit sont dj en place. Il appartient chacun de dfendre cette construction collective dont lobjectif ne peut qutre partag : amliorer la qualit et la scurit des soins.

Remerciements Les auteurs remercient les professeurs Jean-Jacques Mazeron et ric Lartigau, anciens prsidents de la SFRO, qui ont reprsent la socit savante au groupe de travail sur les EPP en radioprotection la HAS. Rfrences
[1] Greff M. Dveloppement professionnel continu en Europe (DPC). Lettre de PostU 2003 ;no 24 (octobre). Disponible ladresse : http://www.fmcgastro.org/postumain/lettre-de-postu/developpement-professionnel-continu-en-europe-dpc (accs le 10/7/2012). [2] Commission europenne. Radiation protection no. 159. European commission guidelines on clinical audit for medical radiological practices (diagnostic radiology, nuclear medicine and radiotherapy). Luxembourg : European Communities ; 2009. Disponible ladresse : http://ec.europa.eu/energy/ nuclear/radiation protection/doc/publication/159.pdf (accs le 10/7/2012).

Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article.

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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Arcthrapie volumtrique module : ultime volution de la radiothrapie conformationnelle ?


Is volumetric modulated arctherapy the nal evolution of conformal radiotherapy?
P. Fenoglietto a,,b,c , S. Servagi-Vernat d , D. Azria a,b,c , P. Giraud e,f
a

Dpartement de cancrologie radiothrapie, CRLC Val dAurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France Inserm U860, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France c Universit Montpellier I, CRLC Val dAurelle-Paul-Lamarque, rue Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France d Service de radiothrapie, hpital Jean-Minjoz, 3, boulevard Alexandre-Fleming, 25030 Besanc on, France e Universit Paris-Descartes, 12, rue de lcole-de-mdecine, 75006 Paris, France f Service doncologie-radiothrapie, hpital europen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
b

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Le progrs de la technologie de la radiothrapie sest signicativement acclr au cours des dernires dcennies. La radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle a connu une volution majeure avec la dosimtrie inverse pour donner naissance la radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI). La dlivrance de la RCMI a t amliore par la suite grce lirradiation de tout le volume tumoral lors dune rotation, rduisant ainsi sensiblement le temps de traitement. Nous dtaillons dans cet article les diffrents paramtres de cette technique dirradiation volumtrique module (volumetric modulated arc therapy ou VMAT) et prsentons les premiers rsultats obtenus dans diffrentes indications. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : Rec u le 27 avril 2012 Accept le 22 mai 2012 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Radiothrapie Arcthrapie volumtrique RapidArc VMAT

a b s t r a c t
Keywords: Arctherapy VMAT RapidArc

Technology development in radiotherapy has improved signicantly during the last decade. The rapid evolution of 3D radiotherapy to intensity-modulated radiotherapy was possible thanks to inverse planning systems. Intensity modulated radiotherapy improved in its turn by possibilities of volumetric irradiation during a single rotation, reducing therefore the overall treatment. This article presents the technical parameters of this volumetric irradiation technique and a review of miscellaneous clinical indications. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Larcthrapie volumtrique avec modulation dintensit (volumetric modulated arc therapy ou VMAT ) est lune des dernires techniques innovantes de radiothrapie qui a le potentiel damliorer la couverture des volumes tumoraux complexes tout en prservant mieux les tissus sains avoisinants que les techniques conformationnelles avec modulation dintensit (radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit [RCMI]) classiques. Le dveloppement et la diffusion de cette technique, encourage par les bnces cliniques escompts, est extrmement rapide alors

que les procdures de RCMI par faisceaux xes ne sont pas encore compltement intgres par toutes les quipes. Cette large diffusion, trs soutenue par tous les constructeurs, contraste aussi avec le peu de donnes cliniques encore disponibles. Cet article reprend lhistorique, le principe, les rsultats dosimtriques thoriques comparatifs et les premiers rsultats de larcthrapie volumtrique module. 2. Historique 2.1. volution depuis la radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI) Ces dernires annes ont t particulirement riches en nouveaux dveloppements et innovations technologiques pour la

Auteur correspondant. Adresse e-mail : Pascal.fenoglietto@montpellier.unicancer.fr (P. Fenoglietto).

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.013

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radiothrapie. Toutes concourent mieux couvrir le volume cible tumoral et rduire la dose dlivre aux tissus sains. Il y a une quinzaine danne, aprs la radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle, le dveloppement de la RCMI a permis un progrs important dans cet objectif en particulier pour les volumes tumoraux complexes de forme concave. La RCMI tait capable de crer des faisceaux volontairement inhomognes permettant de dlivrer des doses par fraction diffrentes dans des rgions anatomiques voisines et, de ce fait, dvelopper des stratgies descalade de dose et de protection des organes risques. Cependant, cette technique a comme inconvnients, des procdures dassurance qualit complexes, une augmentation du temps de prparation et, selon les techniques, dirradiation importants par comparaison la radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle, ce qui mobilise beaucoup de ressources humaines et matriels des centres de radiothrapie [1]. Par ailleurs, limpact biologique de cette augmentation du temps de traitement favorisant thoriquement la repopulation et la rparation cellulaire ainsi que les consquences hypothtiques futures de laccroissement du nombre dunits moniteur et de la dose intgrale limitent son dveloppement, notamment en pdiatrie [2]. Dautres voies comme larcthrapie ont donc t dveloppes pour rduire ces inconvnients. 2.2. Arcthrapie avec modulation dintensit (intensity modulated arc therapy ou IMAT) Bien que larcthrapie proprement dite ait t dcrite il y a maintenant plus de 60 ans par Johns et al. en 1953, cest Takahashi en 1965 qui a prsent le premier ce concept avec un collimateur multilames et qui est lorigine de la technique actuelle darcthrapie dynamique module [3,4]. Cette ide a ensuite progressivement volu, notamment par Brahme et al. et Chin et al., ces derniers proposant ds 1983 une arcthrapie couple avec les mouvements dun collimateur multilames et une variation du dbit de dose [5,6]. Les premires RCMI ont alors t dlivres avec une technique de tomothrapie axiale en coupes jointives par un produit de la socit Nomos Corporation dont le principe a volu en 1993 en irradiation hlicodale [7]. Larcthrapie avec modulation dintensit (intensity-modulated arctherapy ou IMAT), lorigine des techniques darcthrapie volumtrique actuelles, a t introduite pour la premire fois par Yu et al. en 1995 [8,9]. Ils ont utilis les faisceaux coniques (cone beam) dun acclrateur linaire classique, avec une variation continue des lames dun collimateur multilames. Cette technique a progressivement t amliore et adapte, tant sur le plan mcanique que sur les mthodes doptimisation dosimtrique spciques jusquau dbut des annes 2000, sans dpasser, en termes dapplication clinique, les centres de recherche dont elle est issue. 2.3. Arcthrapie volumtrique avec modulation dintensit (volumetric modulated arc therapy ou VMAT ) En 2008, Otto et al. ont introduit une volution de lIMAT avec la possibilit de faire varier en plus de la vitesse de rotation du bras de lacclrateur et des lames du collimateur multilames, le dbit de dose [10]. Nouvellement appele arcthrapie volumtrique module ou volumetric-modulated arc therapy (VMAT ), cette dernire technique sest impose par ses capacits dosimtriques et sa rapidit de dlivrance. 2.4. Applications commerciales Bien que cette technique ait t propose ds 1995, ce nest quen 2007 que la socit Varian Medical Systems a

propos une application commerciale de la technique dveloppe par Otto et al., intitule RapidArc , en adaptant leurs acclrateurs pour permettre une variation de la vitesse du bras pendant lirradiation. Quelque temps aprs, la socit Elekta a dvelopp sa propre technique appele VMAT . Du ct dosimtrique, la socit Philips Medical System a propos une solution de systme de planication des traitements (TPS) quelle a nomme SmartArc . Dautres terminologies sont successivement apparues dans la littrature, mais cest le terme gnrique VMAT qui est universellement reconnu comme dcrivant une irradiation en arc avec variation continue de la vitesse du bras de lacclrateur, de la forme du collimateur multilames et du dbit de dose. 3. Principes Il existe aujourdhui plusieurs possibilits de raliser une arcthrapie volumtrique module. Certaines quipes dveloppent des algorithmes doptimisation locaux mais les solutions les plus distribues commercialement sont celles des socits Varian (RapidArc ), Elekta (VMAT ) et Phillips (SmartArc ). Il nest pas possible de dvelopper dans cet article toutes les mthodes utilisables, aussi nous expliquerons le schma de fonctionnement des deux les plus publies dans la littrature. 3.1. Optimisation dosimtrique La difcult de ces algorithmes doptimisation est de fournir une solution dans des temps acceptable au niveau du fonctionnement dun service de radiothrapie. Lalgorithme de planication du RapidArc est bas sur une mthode doptimisation de la position des lames du collimateur multilames dnie par Otto et al. [10]. Dans cette mthode, la position du collimateur multilames et les units moniteur sont des paramtres doptimisation avec des fonctions de cots et priorits bases sur les histogrammes dose-volume prcdemment dnis pour les volumes cibles et organes risque. Au cours de loptimisation, plusieurs contraintes sont imposes au dplacement du collimateur multilames, la vitesse de rotation de bras et la variation de dbit an de rester dans les limites techniques de ralisation de lacclrateur. Le processus doptimisation dbutait avec lancienne version (PRO 2) avec un nombre restreint de points de contrle correspondant aux secteurs doptimisation, augmentant au fur et mesure de loptimisation de sorte atteindre au nal un nombre de 177, assurant un calcul de dose prcis. La nouvelle version de loptimiseur (PRO 3) amliore les rsultats avec la prise en compte des 178 points de contrles pendant toutes les phases de loptimisation alors que les secteurs de calcul safnent de plus en plus passant dun cne solide de 18 au dbut du processus 2 la n. Une tude complte de ces algorithmes a t publie en 2011 par Cozzi et al. [11]. Aprs loptimisation, le calcul de dose est ralis dans Eclipse en utilisant lalgorithme AAA et une grille de calcul de 2 mm au minimum [12]. Dans le logiciel SmartArc dvellop par Philips Radiation Oncology Systems (Philips, Fitchburg, WI, tats-Unis) en collaboration avec RaySearch Laboratories AB (Stockholm, Sude), loptimisation darc dynamique est ralise en plusieurs tapes. Les paramtres de base tels que les angulations de dpart et de n de larc ainsi que langle de table sont dtermins par lutilisateur. Ensuite, des faisceaux sont distribus le long de cet arc en des positions de bras discrtes tous les 24 . Une optimisation de modulation dintensit (DMPO) est excute pour ces segments produisant

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des cartes de uence qui sont converties en segments de collimateur multilames, limits au nombre de deux quatre par angle. Ces segments de collimateur multilames sont alors ltrs et uniformment redistribus autour de larc et des segments interpols sont ajouts pour atteindre un espacement de segments assez proche sur larc complet. Les segments rsultants sont alors modis en utilisant loptimisation des paramtres de la machine (vitesse de dplacement des lames, dbit de dose et vitesse de rotation de bras) pour satisfaire les contraintes dobjectif. Enn, le calcul de dose en utilisant lalgorithme de convolution [13] et loptimisation du poids des segments est excute pour rcuprer des erreurs potentielles du calcul en pencil beam utilis pendant loptimisation. Le rsultat obtenu est au nal un faisceau arc dynamique ralisable avec les contraintes de lacclrateur [14]. 3.2. Dlivrance du traitement En fonction de lassociation entre loptimiseur et les possibilits dacclrateur il existe plusieurs types de dlivrance possibles : avec ou sans variation du dbit de dose et avec ou sans variation de la vitesse de rotation de bras. Dans le cadre dune arcthrapie volumtrique module utilisant toutes les possibilits de modulation et an de pouvoir raliser le plan de traitement prvu par la station de dosimtrie, lacclrateur doit pouvoir faire varier simultanment plusieurs paramtres lors de lirradiation. La vitesse de rotation de bras doit tre variable, permettant de raliser une rotation complte de 360 en soit une vitesse maximale de dplacement de 5,54 /s 6 /s selon le constructeur. Les lames du collimateur multilames sont mobiles pendant lirradiation avec une vitesse limit 2,76 cm/s sur les machines Varian et 2 cm/s sur celles Elekta, amenant un dplacement maximal de 5 mm/ lorsque le bras tourne au plus vite. Le dbit est lui aussi variable jusquau dbit maximum autoris sur lacclrateur. Il se rgule en continu sur les acclrateurs Varian et avec sept niveaux discrets sur les machines Elekta amenant une variation de la dose dlivre de 0,1 20 units moniteur par degr au maximum. Larcthrapie volumtrique module peut comporter plusieurs arcs complets ou partiels, tournant dans le mme sens ou des sens opposs et grce la gomtrie ouverte en C des acclrateurs, permet la ralisation de champs non coplanaires. 4. Applications cliniques 4.1. Comparaisons dosimtriques et avantages thoriques Comme pour chaque nouveaut technique, les premires publications concernent uniquement des tudes dosimtriques thoriques comparatives. Souvent nombreuses et trs htrognes, il est difcile de tirer des conclusions claires et applicables la clinique de ces publications princeps. Larcthrapie volumtrique module a t rapidement compare aux diffrentes techniques de RCMI statique ou en step and shoot , RCMI dynamique et tomothrapie. En rsum des principales tudes thoriques : sur le plan de la couverture, toutes les techniques donnent des rsultats acceptables avec un gain sur lhomognit en faveur de la tomothrapie ; pour la protection des organes risque, il semble que larcthrapie volumtrique module avec deux arcs pour les structures tumorales complexes comme dans la sphre ORL ou avec un seul arc pour les volumes de petite taille comme pour la prostate soit

quivalente la RCMI dynamique et la tomothrapie, sans que cette diffrence ne soit toujours signicative ; la possibilit de raliser des faisceaux non coplanaires est un avantage en faveur de larcthrapie volumtrique module par comparaison la tomothrapie ; le temps de dlivrance est signicativement infrieur avec larcthrapie volumtrique module ; a dosimtrie quivalente , le nombre dunits moniteur est trs nettement diminu avec larcthrapie volumtrique module notamment par comparaison la RCMI dynamique ; toutes les techniques rotationnelles, quelles que soient les machines, dlivrent des faibles doses dans un plus grand volume de tissus sains (dose intgrale) que les techniques utilisant des faisceaux xes sans que lon puisse aujourdhui conclure sur une augmentation relle du risque de seconds cancers ; dautant quen thorie il vaut mieux dlivrer de faibles doses dans un grand volume que de fortes doses dans un volume plus restreint. Nanmoins, il convient de rester prudent pour les organes en parallle et en pdiatrie ; les possibilits donnes comme illimites de ces nouvelles techniques sont largement dbattues. Il reste cependant une limite physique la capacit des photons de limiter la sculpture de la dose autour dun volume tumoral complexe, possibilits probablement dpasses par les protons et les hadrons.

4.2. Premires applications cliniques 4.2.1. Prostate Le cancer de la prostate est classiquement la premire localisation test pour valuer les nouvelles techniques de radiothrapie. La RCMI est devenue la technique de rfrence pour augmenter la dose totale tout en rduisant la toxicit notamment rectale. Les premires tudes avec larcthrapie volumtrique module ont donc t ralises dans cette localisation [1517]. La majorit des tudes dosimtriques, qui concernaient souvent de petites sries dune dizaine de patients, montraient une meilleure pargne du rectum, plus rarement de la vessie, avec larcthrapie volumtrique module. Notamment, il a t compar dans une srie de 292 patients larcthrapie volumtrique module et une RCMI dynamique par sept faisceaux xes [18]. Les auteurs ont retrouv un avantage signicatif en termes de doses moyennes dlivres au rectum et la vessie, surtout pour les doses leves, en faveur de larcthrapie volumtrique module. Cependant, des rsultats contradictoires ont t rapports dans le cadre du cancer de la prostate avec envahissement ganglionnaire. Yoo et al., par exemple, ont compar sur dix patients une RCMI par sept faisceaux avec une technique darcthrapie volumtrique module par un ou deux arcs. La RCMI dlivrait une dose plus faible au rectum et la vessie que les deux techniques darcthrapie volumtrique module [19]. Un des principaux reproches fait la RCMI est laugmentation potentielle de la dose intgrale pouvant induire thoriquement un second cancer. Larcthrapie volumtrique module dlivrant une mme dose mais avec 40 60 % dunits moniteur en moins semble rduire ce risque. Cependant si les doses moyennes et leves sont effectivement plus faibles dans les organes risque avec larcthrapie volumtrique module quavec la RCMI par faisceaux xes, le volume de tissus sains recevant des doses plus faibles est logiquement plus important avec une irradiation en arc comme larcthrapie volumtrique module et la tomothrapie. Toute la question, loin dtre encore rsolue, est leffet long terme de ces faibles ou trs faibles, doses sur le risque de cancer radio-induit [16,19]. Un autre avantage notable rapport dans ces premires tudes sur la prostate est la rduction importante du temps dirradiation qui offre la possibilit de traiter plus de patients, dassocier plus frquemment une technique de guidage par limage (image-guided

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radiotherapy ou IGRT) et de limiter les risques lis aux mouvements du patient ou de la tumeur au cours de la sance dirradiation. Une arcthrapie avec un seul arc peut dans des circonstances optimales tre dlivre en un deux minutes par comparaison sept dix minutes avec une RCMI par cinq sept faisceaux xes [15]. Le temps ddi la planication semble en revanche plus long et complexe compar aux techniques de RCMI classiques. Mais les logiciels et les mthodes doptimisations voluent trs vite. Les tudes cliniques sont en revanche beaucoup plus rares et noffrent quun suivi en gnral trs court. Pesce et al. ont rapport une srie de 45 patients traits par une technique darcthrapie volumtrique module. Ils nont observ aucune toxicit rectale de grade 2 ou 3, 12 % de cas de toxicit urinaire de grade 2 et une fonction rectile prserve mais seulement six semaines de la n de la radiothrapie [20]. Le suivi de toutes ces tudes est donc trop court pour juger correctement de la toxicit tardive.

4.2.2. Sphre ORL Lirradiation des cancers de la tte et du cou reste un d pour les oncologues radiothrapeute du fait de la complexit des volumes irradier et des multiples organes risque protger. Il est clair aujourdhui que la RCMI classique permet de prserver la fonctionnalit des glandes parotides et que ses possibilits de dlivrer une dose diffrente par fraction (inhomognit contrle) entre les diffrents volumes ( simultaneous integrated boost ) ou ( simultaneous accelerated modulated radiotherapy ) offre la possibilit descalader la dose sans augmenter le temps total de traitement [21]. Plusieurs tudes ont compar la RCMI et larcthrapie volumtrique module dans les cancers ORL, la plupart mlangeant plusieurs localisations. Verbakel et al. ont compar chez 12 patients atteints de tumeurs volue du nasopharynx, de loropharynx et de lhypopharynx une arcthrapie volumtrique module et une RCMI dynamique par sept faisceaux. La couverture des volumes cibles prvisionnels (PTV) tait similaire. Larcthrapie volumtrique module par deux arcs amliorait en revanche lhomognit et diminuait lgrement (non statistiquement signicativement) la dose aux organes risque [22]. Ces rsultats ont t conrms dans une srie plus grande de Vanetti et al. sur 29 patients avec un impact plus important sur les tissus sains [23]. La dose moyenne la parotide controlatrale tait de 28,2 Gy avec larcthrapie volumtrique module, 32,6 Gy avec la RCMI, et celle la parotide homolatrale respectivement de 34,4 Gy et 40,1 Gy. Larcthrapie volumtrique module avec un seul arc donnait en revanche de moins bons rsultats. Dautres auteurs ont analys limpact du nombre darcs sur la qualit du plan de traitement. En toute logique, plus il y a darcs, plus la planication est optimale, en sachant que la plupart des auteurs considrent deux arcs comme un bon compromis [24,25]. En termes de dose intgrale, bien que Vanetti et al. aient retrouv une dose intgrale plus faible avec larcthrapie volumtrique module quavec la RCMI dynamique par sept faisceaux, la plupart des tudes ont observ un volume de tissus sains recevant de faibles doses plus important avec larcthrapie volumtrique module, sans que lon puisse valuer les consquences de cette constatation [23]. Peu dtudes ont compar la tomothrapie et larcthrapie volumtrique module. Clemente et al. ont compar sur huit patients une tomothrapie, une arcthrapie volumtrique module avec deux arcs et une RCMI avec sept faisceaux xes (step and shoot) [26]. La tomothrapie tait suprieure en termes de conformit et dhomognit par rapport larcthrapie volumtrique module et la RCMI. Elle permettait galement une meilleure protection de la plupart des organes risque. La plupart des auteurs saccordent sur lquivalence de distribution de dose entre la tomothrapie et larcthrapie volumtrique module avec deux arcs mme si la

question se pose de la supriorit de la tomothrapie dans les trs grands volumes [27]. En revanche, comme pour la prostate, une nette diminution du temps de traitement (jusqu 46 %) et du nombre dunits moniteur est toujours observ en faveur de larcthrapie volumtrique module. Sur le plan clinique, trs peu de donnes sont disponibles. Scorsetti et al. ont rapport sur 45 patients traits par une association concomitante darcthrapie volumtrique module et de chimiothrapie, 28 % de mucites de grade 3,14 % dpithliites de grade 3 et 44 % de dysphagies de grade 2. La toxicit tardive ntait pas value [28]. Pour rpondre cette question, un essai prospectif franc ais ArtORL comparant la tomothrapie et larcthrapie volumtrique module est en cours. Cent quatre-vingts patients atteints de cancer ORL viennent dtre inclus. Lobjectif principal est lvaluation de la toxicit tardive salivaire 18 mois aprs lirradiation. Les autres effets de la toxicit dans la sphre ORL seront valus et une comparaison dosimtrique nt ralise. Ces rsultats, attendus dans deux ans, seront compars ceux de ltude Stic (programme de soutien aux techniques innovantes et coteuses) ORL avec la RCMI. 4.2.3. Tumeurs pelviennes Devant les premires impressions positives avec la RCMI classique dans les localisations pelviennes, larcthrapie volumtrique module a t teste pour les tumeurs du canal anal et de la sphre gyncologique. Pour le canal anal, les tudes de Clivio et al. et de Vieillot et al. ont retrouv les mmes rsultats, savoir une quasi-quivalence des deux techniques avec des rsultats lgrement infrieurs pour larcthrapie volumtrique module avec un seul arc, et une couverture identique mais un petit avantage non statistiquement signicatif en termes de protection des organes risque pour le larcthrapie volumtrique module avec deux arcs par comparaison une RCMI par sept faisceaux xes [29,30]. Lavantage essentiel de larcthrapie volumtrique module comme pour les autres localisations est la rduction du temps de traitements et du nombre dunits moniteur, qui est nettement infrieur avec la nouvelle technique. Pour le cancer du rectum, Ricetti et al. ont rapport leur exprience sur 25 patients traits par technique darcthrapie volumtrique module, quils ont compare une radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle [31]. Larcthrapie volumtrique module avec un seul arc permettait une couverture des volumes cibles prvisionnels identique mais une meilleure homognit par rapport la radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle, et surtout de mieux protger les organes risque comme lintestin grle et la vessie. Sur le plan de la toxicit aigu, 5,0 % des patients ont souffert dune diarrhe et 8 % de toxicit intestinale de grade 3. Le suivi na pas t assez long pour analyser la toxicit tardive. Pour les cancers gyncologiques, dans une indication inhabituelle en France, larcthrapie volumtrique module a t teste pour les irradiations abdominales totales aprs rcidive dun cancer de lovaire ou pour les cancers de lendomtre haut risque. Deux tudes ont retrouv un avantage en faveur de larcthrapie volumtrique module sur la couverture et lhomognit des volumes cibles prvisionnels ainsi que sur la protection des organes risque [32,33]. Cozzi et al.,ont valu larcthrapie volumtrique module dans les tumeurs du col utrin [34]. Ils lont compar une RCMI dynamique avec cinq faisceaux xes chez huit patients. Ils ont montr une couverture des volumes cibles prvisionnels identiques mais une meilleure homognit et une meilleure conformit de larcthrapie volumtrique module. Les organes risque (vessie et rectum) taient mieux protgs avec larcthrapie volumtrique

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module avec une dose moyenne et un V40 rectal (volume recevant 40 Gy) respectivement de 36,3 Gy et 51,5 % contre 42,5 Gy et 78,7 % pour la RCMI. La normal tissue complication probability (NTCP) pour ces diffrents organes risque tait diminue de 30 70 %. La dose intgrale tait galement rduite avec larcthrapie volumtrique module de 12 %. Au total, part ltude de Cozzi et al., trs en faveur larcthrapie volumtrique module mais en le comparant une RCMI par cinq faisceaux seulement, les rsultats obtenus avec une RCMI par sept neuf faisceaux ou une arcthrapie volumtrique module taient clairement suprieurs ceux de la radiothrapie conformationnelle trimensionnelle mais il y avait une quasi-quivalence des diffrentes techniques de modulation dintensit entre elles [29,30]. Paralllement ltude ArtORL , une tude ArtPelvis est en cours en France pour valuer le bnce en termes de toxicit urinaire et rectale tardives dans une population de patients traits pour un cancer de la prostate, une tumeur gyncologique ou un canal anal. Les inclusions sont en cours et les rsultats ne devraient tre connus que dans trois ans.

values, reprsentant des sries trs htrognes pour lesquelles il est difcile de conclure.

5. Discussion et conclusion Larcthrapie volumtrique module est une nouvelle technique de RCMI qui conjugue la capacit de dlivrer des doses leves des volumes cibles tumoraux complexes tout en rduisant le risque de toxicit aux organes risque et un mode de dlivrance optimis avec un temps dirradiation court et un nombre dunits moniteur plus faible que les techniques classiques de RCMI. Ses avantages dosimtriques potentiels par rapport la radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle et aux techniques de RCMI classique sont maintenant bien valus dans beaucoup dtudes sur de nombreuses localisations tumorales diffrentes mais son bnce clinique est encore estimer compte tenu du faible nombre dtudes cliniques pour lesquelles les rsultats sont actuellement disponibles. Les comparaisons avec la tomothrapie sont en revanche plus limites. Plusieurs tudes prospectives dosimtriques et cliniques sont en cours, notamment en France et devraient clairer les centres dans leurs choix de changement de machines des prochaines annes. Malgr une impression de technique cl en main , larcthrapie volumtrique module reste une technique complexe tant sur le plan mdical que physique qui ncessite une formation spcique et une mise en uvre progressive [42,43].

4.2.4. Tumeurs thoraciques et autres localisations tumorales Larcthrapie volumtrique module a t test dans les carcinomes bronchiques non petites cellules plutt selon un mode hypofractionn de type radio chirurgie. Mcgrath et al. ont compar larcthrapie volumtrique module avec un seul arc une radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle chez 21 patients atteints de cancer de stade IA. La dose dlivre tait de 48 Gy en 12 fractions [35]. Ils ont retrouv une couverture comparable (lindice de conformit pour les isodoses 80 et 50 % tait favorable larcthrapie volumtrique module) mais une meilleure protection du poumon sain value sur la diminution des paramtres V20, V12,5, V10 et V5 (volumes recevant 20, 12,54, 10 et 5 Gy). Ces rsultats ont t conrms par Ong et al., qui ont compar chez 18 patients atteints de cancer de stade I, une arcthrapie volumtrique module avec deux arcs, une radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle et une RCMI dynamique [36]. Ils ont retrouv des doses plus fortes dans les deux poumons sains pour larcthrapie volumtrique module et celles-ci ntaient pas compltement vits lors de loptimisation (priorit la protection de la paroi thoracique). Dautres tudes ont retrouv galement un bnce en termes de protection du poumon sain pour la RCMI avec des faisceaux non coplanaires par comparaison larcthrapie volumtrique module ou une RCMI avec des faisceaux coplanaires. Toutes les quipes ont retrouv une rduction de la dure dirradiation entre 37 et 63 % et, le plus souvent, une rduction du nombre dunits moniteur par rapport une RCMI [37,38]. Trs peu dtudes ont rapport des rsultats cliniques. Scorsetti et al. ont trait 24 patients avec une technique darcthrapie volumtrique module pour un carcinome bronchique non petites cellules de stade III. La tolrance aigu a t juge acceptable [39]. Le msothliome reprsente une location trs difcile irradier notamment aprs pleuropneumonectomie largie. Une tude rcente a compar chez six patients une arcthrapie volumtrique module avec deux arcs et une RCMI dynamique par neuf faisceaux. Lirradiation du volume cible prvisionnel tait identique mais les doses dlivres aux organes risque comme le rein, le cur, le foie et le poumon controlatral taient signicativement rduites, ainsi que le temps total de traitement (3,7 minutes contre 13,4 minutes) [40]. Sans tude comparative, la tomothrapie semble galement une technique prometteuse [41]. Beaucoup dautres localisations comme les tumeurs crbrales, les tumeurs mammaires, les localisations mtastatiques ont t

Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article.

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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Thorie du chaos en radiothrapie : la msange et le papillon. . .


Radiotherapy and chaos theory: The tit and the buttery. . .
F. Denis a, , C. Letellier b
a b

Service de radiothrapie, centre Jean-Bernard, 9, rue Beauverger, 72000 Le Mans, France Coria UMR 6614, universit de Rouen, avenue de lUniversit, BP 12, 76801 Saint-tienne-du-Rouvray cedex, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Alors que tous les cancers obissent a priori aux mmes lois simples (une cellule qui se divise linni), aucune tumeur na la mme volution, que ce soit avant ou aprs radiothrapie. Le modle linairequadratique se prsente comme la probabilit qua une tumeur donne tre sensible une telle thrapie. Ce modle a videmment des limites que lon retrouve dans un certain nombre de situations pratiques, car il nvalue pas les interactions des cellules tumorales avec les cellules du voisinage (endothliales, les broblastes, les cellules immunitaires. . .) qui ont pourtant un rle majeur sur la radiosensibilit et la dynamique globale de la tumeur. Ces interactions sont lorigine de lvolution complexe, non linaire, de la tumeur qui parat alatoire mais ne lest pourtant pas, sinon beaucoup de tumeurs disparatraient delles-mmes. Nous proposons dans cet article de dvelopper une approche dterministe, cest--dire non alatoire ou statistique, de cette dynamique via la thorie du chaos. Diffrentes caractristiques de la dynamique et de la radiosensibilit tumorale peuvent tre expliques laide de modles de populations cellulaires en comptition. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : Rec u le 13 avril 2012 Accept le 18 mai 2012 Disponible sur Internet le 19 juillet 2012 Mots cls : Thorie du chaos Dynamique de populations cellulaires Radiobiologie Radiothrapie

a b s t r a c t
Keywords: Chaos theory Dynamics of cell population Radiobiology Radiotherapy

Although the same simple laws govern cancer outcome (cell division repeated again and again), each tumour has a different outcome before as well as after irradiation therapy. The linear-quadratic radiosensitivity model allows an assessment of tumor sensitivity to radiotherapy. This model presents some limitations in clinical practice because it does not take into account the interactions between tumour cells and non-tumoral bystander cells (such as endothelial cells, broblasts, immune cells. . .) that modulate radiosensitivity and tumor growth dynamics. These interactions can lead to non-linear and complex tumor growth which appears to be random but that is not since there is not so many tumors spontaneously regressing. In this paper we propose to develop a deterministic approach for tumour growth dynamics using chaos theory. Various characteristics of cancer dynamics and tumor radiosensitivity can be explained using mathematical models of competing cell species. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Le cancer a cette caractristique quil correspond une maladie dans laquelle les cellules rpondent des lois relativement simples telles que des cellules qui se divisent linni, dtruisent leur environnement et migrent distance du site initial. Pourtant, il ny pas deux volutions semblables, mme chez des jumeaux homozygotes. Cela dmontre bien le fait que des lois simples

Auteur correspondant. Adresses e-mail : f.denis@cjb72.org, f.denis@centre-jean-bernard.org (F. Denis).

peuvent donner des volutions complexes paraissant alatoires. Pour explorer cette complexit que lon retrouve en radiobiologie pour valuer la radiosensibilit tumorale, lapproche actuellement utilise est principalement statistique, via ltude de la dynamique de croissance de cellules tumorales in vitro, prives de leur environnement. Cette mthode a dindniables succs, mais des limites qui apparaissent en clinique quotidienne lorsque deux patients ayant apparemment le mme type de tumeur, de mme taille et de mme topographie, ont une volution totalement diffrente, malgr une radiothrapie de mme nature. Pouvons-nous imaginer que ces questions dimprdictibilit soient en fait relies une thorie mathmatique trs peu connue

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.05.004

F. Denis, C. Letellier / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 404409

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des oncologues (et que nous manipulons parfois pourtant sans le savoir au quotidien) et dutilisation rcente en biologie ? Cette thorie a boulevers la physique depuis 40 ans et sapplique des domaines aussi loigns les uns des autres que lastronomie, la climatologie, lconomie, les sciences sociales et la biologie ; il sagit de la thorie du chaos. Nous allons voir en quoi consiste cette thorie, dans quelle mesure il existe de nombreuses transpositions en cancrologie et en radiobiologie, en quoi elle est intressante la comprhension globale du systme adaptatif complexe quest un cancer. Lobjectif de cet article nest pas une tude des modles mathmatiques que seuls les chaoticiens pourraient rdiger, mais une rexion sur des connexions entre notre exprience quotidienne, la radiobiologie et cette approche fascinante, qui ouvrent des possibilits intressantes dtudes et dapplications dans notre pratique clinique. 2. Limites des modles actuels Aujourdhui, lvaluation de la radiosensibilit tumorale et des tissus sains est reprsente en radiobiologie par le modle dit linaire-quadratique [1], quil serait dailleurs plus rigoureux dappeler modle quadratique car la dnomination se fait en mathmatiques selon le degr le plus lev. Lexemple ici prsent est issu du comportement de lignes cellulaires in vitro, pour une administration dune dose de 2 Gy (Fig. 1). Ce modle est limit des doses par fraction leves et ne rete pas lhtrognit des cellules et de leurs comportements au sein dune tumeur, ni leurs interactions avec lenvironnement (comme langiogense, les cellules saines de contact. . .) ou le systme immunitaire [2,3]. Or la radiosensibilit tumorale ne dpend pas uniquement de la radiosensibilit des cellules cancreuses. En effet, il a t montr in vivo que la rponse tumorale la radiothrapie est aussi lie la sensibilit des microvaisseaux (issues du stroma qui peut tre assimil une proie). Le degr dapoptose radio-induite des cellules endothliales conditionne la sensibilit de la tumeur [4]. De fait, lvaluation par les modles actuels de la radiosensibilit tumorale par cette mthode passe par deux cueils qui expliquent les irrgularits (ou discordances) observes en clinique : la dynamique cancreuse nest pas toujours linaire (sinon elle serait facilement prdictible par un ou des systmes dquations simples) ;

le comportement de la tumeur soumise une irradiation nest pas alatoire mais dterministe : lusage des statistiques (en termes de probabilit de rponse par exemple) se heurte ce principe. En effet, si le hasard guidait la radiosensibilit, il y aurait beaucoup plus de fontes tumorales spontanes, or lhtrognit tumorale et les mutations rencontres, via linstabilit gnomique notamment, conduisent systmatiquement des avantages biologiques. Une approche qui rconcilierait ces deux observations est-elle possible ? 3. Thorie des systmes non linaires : la thorie du chaos dterministe En cette anne du centenaire de la disparition dHenri Poincar, nous devons rendre un hommage ce mathmaticien franc ais qui avait jet les pans de cette thorie qui est actuellement considre comme la troisime plus grande dcouverte en physique aprs la relativit et la mcanique quantique [5]. Nous ne reprendrons pas tout lhistorique de cette approche dj dveloppe dans notre article prcdent et dans un ouvrage de lun dentre nous [6,7]. En fait, la thorie du chaos a t spcialement dveloppe pour apprhender les processus dterministes dont le comportement ne peut tre prdit long terme. En 1963, Edward Lorenz, mathmaticien diplm du Massachusetts Institute of Technology (MIT) et devenu mtorologue, fournit la premire reprsentation dun attracteur chaotique partir de calculs sur ordinateur visant comprendre lorigine de limpossibilit prvoir long terme les phnomnes mtorologiques [8]. Cest en 1972 quil donna une confrence intitule le battement dailes dun papillon au Brsil provoque-t-il une tornade au Texas ? [9]. Limage voque le fait que le battement daile dun papillon au Brsil pourrait avoir un effet sur latmosphre terrestre tel que, aprs quelques mois, il puisse induire une tempte dvastatrice dans une contre loigne. Limage est sufsamment suggestive pour trouver cho dans limaginaire collectif et faire le tour du monde jusqu des reprsentations cinmatographiques hollywoodiennes [10]. Si elle suggre le potentiel de la thorie du chaos et de la sensibilit aux conditions initiales des systmes dterministes, limage est nalement (et heureusement !) inoprante. Il faut retenir que la thorie du chaos sattache principalement la description de systmes petit nombre de degrs de libert (par exemple, pour un systme mcanique, un degr de libert est une direction selon laquelle le mouvement peut se dvelopper), souvent trs simples dnir mais dont la dynamique semble chapper toute description. Pour tre plus proche dune dnition rigoureuse, la thorie du chaos traite des systmes dynamiques (systmes voluant avec le temps) rigoureusement dterministes (ltat du systme un instant donn est dtermin par ltat linstant prcdent), mais prsentant un phnomne fondamental dinstabilit appel sensibilit aux conditions initiales qui, associe des proprits de rcurrence et dapriodicit, les rend non prdictibles long terme [11]. Ainsi, le chaos, tel que le scientique le comprend ne signie pas absence dordre ; il se rattache plutt limpossibilit prvoir long terme. Parce que ltat nal dpend de manire si sensible de ltat initial quun petit rien peut venir tout modier, nous sommes fondamentalement limits dans la prdiction de cet tat nal. 3.1. Reprsentation des systmes chaotique : les attracteurs Les systmes chaotiques peuvent tre reprsents gomtriquement dans un espace dont le nombre de dimensions dpend du nombre de variables ncessaires la description complte de ltat du systme ; il peut donc y avoir plus de trois dimensions. Ltat du

Fig. 1. Modle linaire-quadratique. Exemple de reprsentation de leffet de la dose dirradiation sur la fraction de cellules survivantes de deux lignes cellulaires malignes diffrentes.

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systme est alors reprsent chaque instant par un point dans cet espace appel espace des phases . Lorsque les tats changent au cours du temps, on obtient une courbe qui correspond la trajectoire reprsentative de lvolution du systme partir dun point (un tat) donn. On constate alors que cette trajectoire est attire vers un objet sur lequel la trajectoire se dveloppe nalement. Ces objets sont dsigns par le terme dattracteur : ils sont chaotiques lorsque le systme est sensible aux conditions initiales. Le concept dattracteur est au cur de la thorie du chaos. Les attracteurs chaotiques prsentent une caractristique bien particulire, une invariance dchelle, de sorte que, quelle que soit lchelle laquelle lattracteur est regard, cest toujours la mme structure que lon retrouve (proprit dautosimilarit qui dnit aussi les fractales). De plus, lattracteur rvle une structure descriptible sous-jacente lvolution chaotique : lattracteur chaotique obtenu par Lorenz rvle ainsi une structure vidente qui se prsente sous la forme de deux spirales divergentes entre lesquelles la trajectoire transite (Fig. 2). Ainsi, bien quimprvisible long terme, lvolution du systme est rgie par un ordre sous-jacent. Finalement dans le concept de chaos, il y a deux aspects. Le premier aspect, le dterminisme , se traduit par lexistence dun attracteur qui structure la trajectoire reprsentative de lvolution du systme de manire dessiner une forme caractristique : cest lexistence de cette structure qui tmoigne dun ordre sousjacent. Le second aspect rside dans la trs grande sensibilit aux conditions initiales qui impose le caractre imprvisible long terme des comportements chaotiques. 3.2. Et le hasard dans tout cela ? Lutilit du concept de hasard est quil permet de dsigner des processus dont on ne connat pas les lois dterministes qui les gouvernent. Le chaos tant dterministe, ces lois sont connues mais il demeure impossible de faire des prdictions long terme. La proprit de sensibilit aux conditions initiales permet de comprendre pourquoi des systmes relativement bien connus (nous savons crire les quations du mouvement rgissant le lancer dune pice

de monnaie) chappent notre connaissance dans la mesure o ils ne se laissent pas facilement prdire. Nous verrons quen radiobiologie, la dynamique volutive que lon attribue souvent au hasard pourrait tre vraisemblablement rattache au chaos dterministe. Dans les systmes dits chaotiques, lincertitude de ltat du systme (ou lerreur de prdiction) crot exponentiellement avec le temps (au temps t, lerreur est minime, au temps 2t elle est multipli par 2, 3t par 4, 10t par 1024, 20t par un million, etc.) jusqu devenir inacceptable, cest--dire jusqu entacher sufsamment les prdictions pour que celles-ci naient plus aucun intrt. Plusieurs exemples de dynamiques chaotiques ont t mis en vidence ces dernires annes, notamment en astronomie (trajectoire du satellite de Jupiter Hyprion [12], stabilisation de laxe rotation de la Terre par la lune [13], toiles variables. . .), en physique avec ltude des turbulences, en climatologie, en pidmiologie. . . Cette science de limprdictibilit quest la thorie du chaos a ainsi permis damliorer la comprhension des irrgularits prsentes dans de nombreux domaines. En mdecine, lapplication de cette thorie a montr son intrt pour ltude de la rythmologie cardiaque, de lpilepsie ou en endocrinologie avec la scrtion de la parathormone par exemple [1417]. 4. Chaos et radiobiologie : non linarit et modles de populations En radiobiologie, la non linarit de la relation dose-effet est dj observe dans la formation des centres de rparations des lsions de lADN radio-induites [18]. En revanche, il ny a pas encore dtude de la linarit ou non de la dynamique de la croissance cellulaire tumorale prenant en compte linuence des multiples cellules non tumorales. La radiosensibilit dune tumeur cancreuse dpend pourtant beaucoup de la population de cellules normales stromales, immunitaires, endothliales etc. [19]. Ces cellules peuvent moduler la radiosensibilit de la population tumorale. En effet, il a t montr in vivo que la rponse tumorale la radiothrapie est aussi lie la sensibilit des microvaisseaux (issues du stroma et donc de la proie). Le degr dapoptose radio-induite des cellules endothliales conditionne la sensibilit de la tumeur [4]. Parmi les diffrents systmes chaotiques, les chaoticiens ont un modle rgissant la dynamique de populations avec des relations de prdations au sein dune mme niche cologique. La dynamique de ces populations prsente des caractristiques contre-intuitives [20] : pour se dbarrasser du prdateur, il est parfois prfrable dagir sur la proie ; la variable la plus pertinente lobservation du systme est la proie. Quel pourrait tre lintrt pour la radiosensibilit tumorale sil savrait que les interactions entre cellules tumorales et non tumorales irradies relevaient dune telle dynamique ? Le premier lment est quun modle mathmatique rcent mettant en jeux une population de cellules malignes en comptition avec une population de cellules normales (par exemple du parenchyme atteint) et soumis une radiothrapie permet dobtenir des quations dpendant de diffrents paramtres qui traduisent dj de nombreux cas cliniques frquemment rencontrs [21]. Ces paramtres sont le taux de multiplication des cellules malignes, un facteur rduisant le taux de croissance d la comptition pour les ressources tels que les nutriments et loxygne. Un facteur correspond laction des cellules saines sur les cellules malignes, qui peut tre positive ou ngative selon que leffet est inhibiteur ou stimulateur. Leffet inhibiteur des cellules saines sur les cellules malignes peut tre

Fig. 2. Attracteur chaotique de Lorenz obtenu partir de lvolution temporelle dun modle simpli de convection (systme de Lorenz). Chaque aile est forme par des spirales divergentes qui nissent par faire transiter la trajectoire sur lautre aile pour recommencer une nouvelle spirale : les transitions surviennent de manire chaotique (sans priodicit). Dans lespace des phases tridimensionnel, la trajectoire ne se coupe jamais avec elle-mme. Deux trajectoires issues de conditions initiales trs voisines vont rapidement prsenter des volutions trs diffrentes (sensibilit aux conditions initiales) : toutefois, globalement, elle dcrive la mme structure que celle ici reprsente.

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d la rponse immunitaire, linhibition de contact, linduction de diffrenciation terminale ou lapoptose. Leffet stimulateur est d la production de facteur de croissance ou la fourniture de no-vaisseaux par lhte qui stimule la croissance des cellules tumorales. Lvolution des populations cellulaires pour diffrentes conditions initiales est reprsente sur un portrait de phase (Fig. 3). Dans ce modle, pour inverser le rapport des populations cellulaires en donnant lavantage aux cellules saines, la stratgie habituelle est de cibler les cellules tumorales (instables gntiquement), ce que lon fait en pratique ; toutefois, ce modle suggre aussi quune action qui donnerait un avantage biologique aux cellules saines (la proie) aurait une efcacit dterminante sur le systme en lorientant vers la chute du prdateur (la msange de notre titre, srement le plus grand prdateur de papillon. . .). Un autre modle de populations cellulaires en comptition intressant pour le cancer reprsente la dynamique des interactions entre trois populations cellulaires, savoir des cellules tumorales, des cellules saines environnantes et des cellules du systme immunitaire [22]. Cette modlisation des interactions entre ces populations en comptition rvle clairement une dynamique chaotique (et non alatoire) et lon y retrouve le rle dterminant de la population de cellules saines pritumorales sur le devenir du systme entier. Abordons maintenant le second point potentiellement intressant en radiobiologie de ces systmes de populations en comptition avec la notion dobservabilit du systme. Les chaoticiens ont remarqu que dans les modles proiesprdateurs chaotiques, la meilleure variable dobservation (susceptible dapprhender le devenir du systme) correspond la proie [20,2325]. Ainsi, un modle simple de trois populations (tumorale, non tumorale et immunitaires) en comptition (Fig. 4a) produit un attracteur chaotique (Fig. 4b). Nous avons montr que la variable dobservation la plus pertinente de ce vers quoi volue la dynamique du systme est la population de cellules saines

Fig. 4. A. Graphe dinteractions entre les cellules htes, les cellules tumorales et les cellules immunitaires dun modle de croissance tumorale. Ce diagramme de uence reprsente les interactions linaires (ches pleines) ou non linaires (ches en pointills) entre les cellules modulant la croissance de ces cellules (+ favorisant la croissance, inhibant la croissance). B. Attracteur chaotique solution dun modle de croissance tumorale trois populations en comptition : une population de cellules malignes (x), une population de cellules saines (y, non reprsente) et une population de cellules immunitaires effectrices (z) : ici, la population de cellules immunitaires est reprsente en fonction de la population de cellules malignes. Les populations cohabitent de manire chaotique, passant par des effectifs trs bas (voisin de 0) et trs haut (voisins de 1). C. Letellier, F. Denis, LA. Aguirre. What can be learned from a chaotic cancer model? J Math Biol 2012. [Soumis pour publication].

Fig. 3. Portraits de phase du modle proie-prdateur deux populations. Les tats dquilibre sont reprsents par des disques blancs. Ltat sain (x = 0, y = 0,5) comme ltat de dcs (x = 1, y = 0) sont stables : chacun de ces deux tats possde un bassin dattraction propre, dlimits par la droite x = y. La population surnumraire lemporte donc. Tant que les cellules saines sont majoritaires, ltat du patient volue naturellement vers ltat sain. Si jamais les cellules tumorales venaient tre majoritaires, lvolution du patient serait attire vers le dcs, moins quune radiothrapie ne vienne inverser le rapport des populations (rendre minoritaire la population de cellules tumorales).

et la moins pertinente est la population de cellules immunitaires (Fig. 5). Lobservabilit tant trs associe la contrlabilit du systme [26], sur un plan mathmatique au moins, cette approche suggre que le ciblage des tissus sains pourrait tre plus pertinent que le ciblage (ou loptimisation de lefcacit) du systme immunitaire ou des cellules tumorales (C. Letellier, F. Denis, L.A. Aguirre, What can be learned from a chaotic cancer model? J Math Biol [Soumis pour publication]). Dun point de vue clinique, ce modle non linaire (chaotique ?) de cancer reproduit qualitativement certains rsultats thrapeutiques. Les immunothrapies nont en effet pas encore rencontres les succs esprs alors que le ciblage des tissus non tumoraux apporte des rsultats cliniques signicatifs (traitements anti-angiogniques) ou prometteurs (anti-priostine, anti c-Met, anti IL6, etc.) [2731]. Cela ne peut tre le fruit du hasard (le modle ne rsulte pas dune construction par tirage au sort) et la lecture de la dynamique de ce modle par la thorie du chaos rvle bien un lien rel avec la dynamique clinico-biologique observe. Il reste maintenant dvelopper une construction de portraits de phase individualiss pour permettre une valuation plus pertinente de la dynamique sous-jacente une tumeur donne chez un patient donn. En effet, ces portraits de phase reprsenteraient linuence de tel ou tel traitement sur telle ou telle population cellulaire et pourraient ainsi apprcier son effet sur la dynamique du

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systme global (tumeur + patient) de fac on plus pertinente que les donnes dcoulant des courbes de survie par exemple. 5. Conclusion La thorie du chaos et plus largement celle des systmes dynamiques non linaires est une approche qui semble intressante en radiobiologie car elle pourrait limiter les deux cueils des modles actuels qui sont la non linarit de la dynamique tumorale lie aux interactions cellulaires, et le caractre dterministe dun comportement qui semble alatoire, mais ne lest pas. Les modles mathmatiques tudiant cette dynamique suggrent une dynamique chaotique des systmes cancer avec, comme corollaire, la possibilit dutiliser des proprits connues des modles de population en comptition dvelopps par les chaoticiens. Ces systmes chaotiques par excellence offrent en effet des analogies troublantes avec la clinique en termes dobservabilit, doptimisation de cibles et expliquent les anomalies (les carts ce qui est prvu) si frquemment observes dans les tumeurs soumises une radiothrapie. Les dveloppements en cours ont pour objectifs, premirement de vrier biologiquement in vitro les donnes thoriques (par exemple, via des modles de cultures cellulaires tridimensionnels) et, deuximement en clinique humaine dtudier la dynamique tumorale aprs radiothrapie et la modulation de cette dynamique avec des paramtres non tumoraux (poids, tat gnral, variables biologiques, etc.). Un rapprochement des biologistes, cliniciens et chaoticiens sur cette approche pourrait savrer intressant pour une meilleure comprhension de la dynamique tumorale aprs radiothrapie. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Fig. 5. La qualit de lobservabilit se traduit par la capacit bien distinguer les diffrentes rvolutions sur lattracteur ici reconstruit partir de chaque variable et de sa drive premire : la projection partir des cellules htes (A) ne prsente pas de zone o les diffrentes rvolutions sont les unes sur les autres, cest--dire de zone pince de lattracteur comme cela est observ sur les projections obtenues partir des cellules immunitaires (B) ou tumorales (C) (ches). Cest une premire indication que lobservabilit fournie par les cellules htes est meilleure que celle fournie par les deux autres populations cellulaires.

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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Revue gnrale

Radiothrapie en conditions strotaxiques des tumeurs bnignes intracrniennes


Stereotactic radiotherapy of intracranial benign tumours
G. Nol , N. Bauer , J.-B. Clavier , S. Guihard , O. Lim , Z. Jastaniah
Dpartement universitaire de radiothrapie, centre de lutte contre le cancer Paul-Strauss, 3, rue de la Porte-de-lHpital, 67065 Strasbourg cedex, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
La radiothrapie en conditions strotaxiques peut tre fractionne ou non. Elle est utilise dans les tumeurs bnignes comme les mningiomes, principalement de la base du crne, pour les neurinomes de lacoustique et les tumeurs de lhypophyse. Quelle que soit la lsion, les rsultats avec le Gamma Knife sont les plus nombreux mais ceux obtenus par les acclrateurs linaires adapts ou ddis sont comparables. La dose priphrique doit tre privilgie celle dlivre lisocentre. Lirradiation non fractionne doit tre propose dans les lsions de petite taille et le traitement fractionn pour les tumeurs plus importantes. Quelles que soient les lsions, les rsultats sont satisfaisants avec un taux de contrle de prs de 90 %. Cependant, cette valeur traduit une disparit dvaluation, la stabilit radiologique pour les mningiomes, la stabilit radiologique et la conservation dune audition utile dans les neurinomes et une stabilit radiologique et une diminution de scrtions hormonales pour les adnomes hypophysaires. Dans lensemble, les taux de complication sont faibles. Au total, le traitement des lsions bnignes avec une irradiation en conditions strotaxiques donne des rsultats satisfaisants avec peu de complications. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Adnome hypophysaire Mningiome Neurinome de lacoustique Schwannome Radiothrapie en conditions strotactiques

a b s t r a c t
Keywords: Pituitary adenoma Meningioma Schwannoma Stereotactic radiotherapy

Stereotactic radiotherapy can be delivered in one fraction or in multiple fractions schedule. It is used in benign tumours such as meningiomas, mainly localized in the base of the skull, for acoustic schwannoma and pituitary tumours. Whatever the tumour, results with the Gamma Knife are the most numerous, but those obtained by linear accelerators, adapted or dedicated, are comparable. The peripheral dose is preferred to the dose delivered to the isocentre. One fraction stereotactic irradiation should be proposed in small lesions and fractionated treatment for tumours larger. Whatever the tumour, the results are satisfactory with a control rate of 90%. However, this value reects a disparity assessment, radiological stability for meningiomas, radiological stability and preservation of useful hearing in schwannoma and radiological stability and a decrease in hormonal secretions for pituitary adenomas. Overall complication rates are low. In total, the treatment of benign lesions with stereotactic irradiation gives satisfactory results with few complications. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Lirradiation en conditions strotaxiques intracrnienne peut tre dlivre en une session unique (radiochirurgie) ou tre hypofractionne ou fractionne, cest--dire sur plusieurs sances de dose plus faible.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : gnoel@strasbourg.unicancer.fr (G. Nol).

Les principaux matriels de traitement sont lacclrateur linaire, adapt ou ddi, le CyberKnife et le Gamma Knife . Il na jamais t montr de diffrence de rsultats entre les matriels utiliss. Cependant noter que la radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne nest quasiment pas envisageable sur un Gamma Knife , mme si des cadres relocalisables et une nouvelle volution de machine sont accessibles. La radiothrapie des tumeurs bnignes intracrniennes est une option thrapeutique de plus en plus propose. Il importe de pouvoir donner une rponse claire quant aux techniques et aux rsultats. Tout aussi importante

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.179

G. Nol et al. / Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 410417

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est la rponse fournie en termes de complications. Rsolument, ce manuscrit naborde pas lirradiation intracrnienne des mtastases crbrales, qui a fait lobjet dune mise au point rcente [1].

2.4. Traitement 2.4.1. Rsultats de la radiochirurgie par Gamma Knife Deux mta-analyses et plus dune vingtaine darticles ont concern des sries de 50 829 patients pour un total de plus de 3000 patients [4,5,710,1215,1822,26,29,30,3437]. La moyenne dge ou lge mdian des patients variaient de 45 62 ans avec une grande partie des patients qui avaient plus de 80 ans. Le sex-ratio tait lgrement en faveur des femmes. La dose marginale moyenne ou mdiane variait entre 11 et 14 Gy (820 Gy). La dose maximale moyenne ou mdiane variait de 20 28 Gy (1536 Gy). Le nombre moyen ou mdian disocentres variait de quatre 11 (145). Certaines publications ont rapport que des doses denveloppe de 12 ou 13 Gy permettaient de limiter les effets indsirables de type surdit ou atteinte des autres nerfs crniens, sans rduire lefcacit en termes de taux de contrle tumoral [8,14,34]. Cette position est controverse surtout si les rsultats long terme taient tudis [38]. Le contrle tumoral concerne des cas de rduction et/ou de stabilit de la tumeur. Le rsultat dimagerie est souvent indpendant du rsultat clinique fonctionnel. Selon les tudes, le taux contrle tumoral variait de 87 99 %. Lorsque les rsultats taient prsents en taux de rduction de la taille de la tumeur, celui-ci variait entre 46 et 65 %. Dans certaines tudes, une augmentation transitoire de la taille de la tumeur aprs traitement a t rapporte. Nagano et al. ont retrouv cette augmentation chez 77 % des patients avec un pic vers environ neuf mois et un retour la taille initiale au bout de 18 mois [35]. Si les taux extrmes du maintien dune audition efcace, utile ou fonctionnelle variaient entre 37 % et 89 %, une majorit dtudes retrouvait des taux autour de 60 70 %. Le taux daudition prserve semblait diminuer avec la dure de suivi des patients [14,16]. 2.4.2. Facteurs prdictifs Les principaux facteurs du contrle local sont le volume tumoral initial, le type de tumeur, le nombre disocentres utiliss, la dose marginale et le traitement chirurgical pralable [8]. En analyse multifactorielle, seul le volume tumoral reste associ au taux de contrle tumoral [9]. Deux facteurs de risque de rcidive ont t dcrits, un schwannome dans un contexte de neurobromatose de type 2 et une dose faible [30]. Des facteurs prdictifs positifs associs la prservation de laudition ont t dcrits, un niveau lev daudition au dpart, un ge infrieur 50 ans, le stade dvolution au moment du traitement, la dose marginale et la dose au niveau de la cochle [10,15,18,19,21]. Laggravation de laudition semble par ailleurs tre associe une dose maximale plus leve, au volume de la tumeur et sa localisation dans le canal auditif interne, au niveau initial de laudition [8,29,37]. Par ailleurs, une tude a compar rtrospectivement une radiochirurgie par Gamma Knife et une radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne par acclrateur linaire. Les doses marginales taient, respectivement de 12 Gy et 50 Gy. Les auteurs nont pas mis en vidence de diffrence de taux de contrle local mais ont conclu un risque plus faible daltration de laudition utile chez les patients traits par une irradiation fractionne [39]. Collen et al. ont conclu que la radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne par acclrateur linaire permettait dobtenir des rsultat identiques la radiochirurgie par Gamma Knife pour les tumeurs de petite et moyenne tailles mais le risque de complications tait plus important avec la radiochirurgie si les tumeurs taient plus volumineuses [40]. 2.4.3. Radiochirurgie par acclrateur linaire Une seule tude amricaine a rapport lefcacit de la radiochirurgie par acclrateur linaire. Il sagit dune tude rtrospective sur 390 patients avec 11 % de perdus de vue [41]. Cette tude a

2. Schwannomes vestibulaires Le schwannome ou neurinome du nerf vestibulaire est la plus frquente des tumeurs bnignes des nerfs crniens ou rachidiens. Le schwannome reprsente 5 8 % des tumeurs crbrales. La majorit des schwannomes sont unilatraux mais une forme bilatrale est dcrite chez les patients atteints dune neurobromatose de type I (NF1). Lincidence des schwannomes est de lordre un deux cas pour 100 000 habitants. 2.1. Classication des schwannomes Un schwannome est petit si le diamtre est infrieur 10 mm, moyen si le diamtre est compris entre 10 et 25 mm, gros si le diamtre et compris entre 25 et 40 mm et gant si le diamtre est suprieur 40 mm [2]. Le neurinome de lacoustique passe par plusieurs stade de dveloppement, stade I : localis dans le conduit interne, stade II : la tumeur envahit lespace pontocrbelleux sans toucher le tronc crbral, stade III : la tumeur touche le tronc crbral sans le dformer, stade IV : le tronc est dform et lon peut observer des troubles neurologiques associs. Les troubles auditifs sont les symptmes les plus volutifs et les plus invalidants pour les patients. Lobjectif du traitement intgre le contrle de la taille, lamlioration ou la non aggravation de laudition, et dviter lapparition de paralysie du V et du VII. 2.2. chelle et volution de laudition La classication de laudition utilise principalement lchelle Gardner-Robertson qui fournit des rsultats en grades de I V, les grades I et II correspondant un niveau daudition utile (serviceable hearing) [323]. Dautres classications sont utilises, comme celle de lAcademy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS) en quatre grades, de A D [18,24,25]. Dautres tudes ont valu des rsultats bass sur des examens audiomtriques (audiomtrie subjective ou audiogramme) ou prsents en perte daudition en dcibels (dB) [2630]. La prservation de laudition comme critre de jugement de lefcacit du traitement nest pas sufsant, en sachant que les patients sont souvent gs et la variation peut tre due lge. Des tudes ont dmontr la relation entre la perte de laudition et la croissance tumorale. Sughrue et al. ont montr dans une mta-analyse de 982 patients que le taux de prservation de laudition tait inversement li au taux de croissance tumorale [31]. Stangerup et al. ont montr chez 1144 patients, suivis sans traitement, que 59 % des 53 % des patients ayant une audition utile, avaient conserv une bonne audition au terme dun suivi moyen de cinq ans et que lvolution de laudition tait lie au niveau daudition au moment du diagnostic [32]. La perte de laudition semble sacclrer partir du moment o la croissance tumorale dpasserait 2,5 mm par an [33]. 2.3. chelle et valuation des autres paires crniennes Il sagit principalement du retentissement sur le fonctionnement du nerf facial et les dysfonctionnements du trijumeau. Pour le nerf facial, lchelle de House-Brackmann est celle qui est le plus frquemment utilise [4,5,710,1216,1822,26,29,30,34,35]. Limpact sur le nerf trijumeau est galement un critre dtaill dans les rsultats valu cliniquement mais sans chelle spcique.

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montr une bonne efcacit en termes de taux de contrle tumoral : 98 % un et deux ans, 90 % cinq ans. 2.4.4. Radiothrapie strotaxique fractionne Lefcacit de la radiothrapie strotaxique fractionne a t analyse dans cinq tudes rtrospectives [3,6,27,42,43]. Les quipes utilisant un acclrateur linaire ont ralis le traitement en 25 30 sances sur cinq six semaines, avec une dose totale mdiane de 50 et 58 Gy. Avec le CyberKnife , le traitement dlivrait en trois sances espaces de 24 heures avec une dose totale dlivre de 18 ou de 21 Gy. Les taux de contrle tumoral variaient de 93 98 % cinq ans ou au dernier point (suivi mdian de 48 mois). Le taux de prservation de laudition variait entre 77 et 95 %. Andrews et al. ont compar rtrospectivement de dose dirradiation, 46,8 Gy et 50,4 Gy. Il ny avait aucune diffrence en termes de taux contrle local et de complication mais un avantage pour la plus faible dose pour la conservation dune audition utile [44]. Pour Combs et al., les taux de prservation de laudition en cas de neurobromatose de type 2 taient moins bons que dans les autres cas (64 % contre 98 %, p = 0,00062) [6]. Chan et al. ont rapport un risque plus important de reprise chirurgicale aprs irradiation lorsque le volume tumoral initial tait important (p = 0,001) [42]. 2.5. Complications des traitements des schwannomes Les principales complications concernaient latteinte des nerfs crniens, le nerf facial et le nerf du trijumeau [45]. La frquence des atteintes du nerf facial retrouve dans les tudes varie entre 1 et 7 %. La frquence des atteintes du nerf trijumeau varie entre 1 et 6 %, souvent transitoires. Dans une revue de la littrature sur plus de 2000 patients, le taux de prservation du nerf facial tait de 96 % [46]. Des complications de type engourdissement facial ont t dcrites avec des frquences infrieures 10 % [9,41]. Dautres complications ont t dcrites, de type tumescence de la tumeur, ddme, macrokystes et hydrocphalie [8,9,12,26]. Les troubles de lquilibre, ncrose crbelleuse et hmorragies intratumorales sont plus anecdotiques mais pourraient reprsenter jusqu 6 % des malades [36]. Les taux de complication taient faibles, infrieurs 10 %, toutes complications cumules, encore plus bas si la dose priphrique dlivre la lsion tait infrieure 12,5 Gy [41]. 2.6. Radiothrapie strotaxique fractionne contre radiochirurgie strotaxique Une tude rtrospective allemande a prsent des rsultats compars de la radiochirurgie par acclrateur linaire et la radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne, chez respectivement 68 et 47 patients. Il ny avait pas de diffrence entre les deux techniques en termes de contrle tumoral et de prservation de laudition [47]. Le taux de contrle tumoral tait, respectivement, de 98,5 % et de 97,9 % avec des dlais de surveillance suprieurs 30 mois. Les tailles des lsions taient plus importantes dans le groupe dans lequel lirradiation tait fractionne. 2.7. Place de lirradiation en conditions strotaxiques dans la stratgie thrapeutique Les diffrentes alternatives thrapeutiques pour les schwannomes vestibulaires sont la chirurgie, la radiochirurgie ou la radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne et labstention thrapeutique avec surveillance rgulire [48]. Pour les petites tumeurs, le principe dune surveillance initiale semble justi tant donn la croissance lente de ces tumeurs [49]. Cependant cela a t rcemment discut [50]. Une rcente revue de

littrature a galement conclu la place de lirradiation en conditions strotaxiques en premire intention dans les schwannomes de petite et moyenne taille et en cas de rcidive, dans le cadre dun traitement exclusif ou dune association thrapeutique [51]. En revanche, dans les schwannomes de grande taille, la dcision de traiter semble indiscutable, le pronostic vital est en jeu et il faut galement tenter de prserver les nerfs crniens. Dans ce cas, le choix entre chirurgie et radiochirurgie repose sur des critres lis la taille de la tumeur, son retentissement fonctionnel et ltat gnral du patient mais galement ses prfrences. La thrapeutique soriente plutt vers une rsection subtotale qui pourrait tre complte par une radiochirurgie [52]. Lquipe indienne de Misra et al. a propos de rserver la radiochirurgie aux schwannomes de moins de 2,5 cm de diamtre mais la dcision dpend galement de lge du patient [53]. Les avantages de la radiochirurgie sont labsence danesthsie gnrale, une rduction des dures dhospitalisation. Les recommandations de lInternational RadioSurgery Association (IRSA) de 2006 ont t labores dans lobjectif daboutir un consensus dexperts. Cette recommandation place la radiochirurgie en premire intention selon des critres dge, de volume de la tumeur et dtat de sant du patient. Ce travail a conclut galement la possibilit de recourir la radiochirurgie en cas dchec de la chirurgie ou de chirurgie incomplte, mais souligne la difcult de raliser la chirurgie en deuxime intention aprs chec dun traitement par radiochirurgie. La chirurgie nest pas recommande dans les deux ans qui suivent la radiochirurgie [54]. 3. Mningiomes Le mningiome est une tumeur le plus souvent bnigne, dvolution lente point de dpart mning, pouvant tre intracrnienne ou intrarachidienne [55]. Cest une tumeur rare, mais qui reprsente 20 % des tumeurs primitives crbrales. Loiseau et al. ont rassembl les donnes de plusieurs tudes franc aises et trangres et ont rapport une incidence non standardise comprise entre 1,7 et 7,8 pour 100 000 habitants [56]. Les mningiomes surviennent gnralement partir de la cinquime dcennie [57]. Le mningiome est environ deux fois plus frquent chez la femme que chez lhomme [5558]. Dans lensemble des tudes de la littrature, concernant la radiothrapie en conditions strotaxiques, la moyenne dge des patients variait entre 48 et 68 ans. La sex-ratio hommes/femmes tait de 1/2. La localisation tumorale prdominante tait le sinus caverneux. La majorit des tudes ont rapport les rsultats des mningiomes bnins de grade I. Le volume tumoral tait compris entre 3,9 et 13,8 cm3 [59,60]. Certaines tudes ont port sur des mningiomes de grande taille [61,62]. Les traitements antrieurs sont la microchirurgie ou la radiothrapie classique. Linscription dans la stratgie thrapeutique semble assez homogne puisque la proportion de patients qui ont bnci dune intervention chirurgicale en premire intention varie de 48 58 %. 3.1. Classication des mningiomes et prsentation clinique La classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) dcrit trois types histologiques majeurs de I III, de malignit croissante. Le tableau clinique est vari, il dpend du sige de la tumeur et de son caractre compressif sur les structures crbrales adjacentes. 3.2. Traitement Dans le traitement des mningiomes, la chirurgie est considre comme le traitement de rfrence. Cependant elle a certaines limites qui sont lies la taille de la tumeur, sa topographie et

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son envahissement osseux. La radiochirurgie ou la radiothrapie strotaxique intracrnienne fractionne est propose comme alternative lorsque la tumeur est situe proximit de zones vulnrables, ou en prvention de complications secondaires. 3.2.1. Radiochirurgie La plupart des sries de radiochirugie par Gamma Knife concernent des mningiomes ptroclivaux ou du sinus caverneux. La dose prescrite tait de 12 16 Gy prescrit sur une isodose variant de 45 50 %. Le nombre disocentres variait dune tude lautre de six 23 [59,60,6377]. Le taux de contrle tumoral tait de lordre de 90 %, voire plus dans certaines tudes, mais avec un volume tumoral qui ne diminuait que dans 22 79 % des cas au dernier contrle [59,60,6377]. Les patients taient stabiliss sur le plan clinique dans 43 82 %. Une amlioration des symptmes a t rapporte dans 12 51 % des cas. Le nombre dinterventions chirurgicales secondaires tait faible dans toutes les tudes (1,5 5 %). Plus spciquement, lefcacit de la radiochirurgie par CyberKnife a t value dans une tude rtrospective italienne [78]. Les patients traits taient comparables ceux inclus dans les tudes de la radiochirurgie par Gamma Knife . Lefcacit tait aussi comparable en termes de contrle tumoral, 96,3 %, et dvolution des symptmes neurologiques avec environ 17 % de patients amliors et 79 % stabiliss [78]. Lefcacit de la radiochirurgie par acclrateur linaire a t value dans trois tudes rtrospectives cumulant plusieurs centaines de patients. La localisation principale des mningiomes tait le sinus caverneux [65,69,75]. Le dlai de surveillance moyen variait de 50 67 mois. Les doses denveloppe taient du mme ordre que dans les tudes de traitement par Gamma Knife , environ 13 Gy, mais lisodose de prescription tait de lordre de 70 %. Les rsultats taient concordants entre elles avec des taux de contrle de la maladie compris entre 96 100 % cinq ans [65,69,75] pour les mningiomes de grade I. Une seule publication a rapport un taux de rduction tumorale de prs de 80 % [69]. Une amlioration symptomatique tait note dans 31 39 % des cas [69,75]. Une mta-analyse a t publie en 2010 par Pannullo et al. [36]. Elle totalisait 2734 patients de dix sries de traitements par Gamma Knife et cinq par acclrateur linaire. Le volume tumoral variait de 0,11 121,8 cm3 . Le dlai de surveillance moyen variait de quatre 144 mois. La radiochirurgie a t ralise en premire intention dans 0 78 % des cas et la proportion de mningiomes bnins variait de 77,5 100 %. En termes de contrle tumoral, les taux taient de lordre de 89 %. Il ny avait pas de diffrence entre les deux techniques [36]. 3.2.2. Facteurs pronostiques Lefcacit est meilleure dans les mningiomes de grade I que dans ceux de grades II et III [64,74]. Dans ltude de Kondziolka et al., sur 972 patients, le taux de contrle tumoral tait de 50 % pour les mningiomes de grade II et de 17 % pour ceux de grade III [71]. Le facteur histologique et lge taient par ailleurs les principaux facteurs pronostiques dans les tudes nincluant que des mningiomes de grade I. Le volume tumoral pourrait avoir un rle pronostique [67]. La dose denveloppe reste un facteur pronostique controvers [67,68]. 3.3. Radiothrapie strotaxique fractionne Lefcacit de la radiothrapie strotaxique fractionne a t analyse dans deux publications [61,62]. La dose dlivre tait de 57,6 Gy par des doses quotidiennes variant de 1,5 1,8 Gy. Lisodose moyenne tait de 90 %. Le taux de contrle tumoral tait

de 93 100 %, celui de rduction tumorale de 9 36 % et celui damlioration clinique de 21 60 %. 3.4. Complications de lirradiation strotaxique dans les mningiomes Les principales complications sont ldme pritumoral, les atteintes des nerfs crniens, les crises dpilepsie, en gnral transitoires, et les cphales [79]. Les patients atteints dun mningiome parasagittal taient plus risque de souffrir dun dme pritu et al. ont identi cinq facteurs indpendants moral [80]. Novotny partir dune srie de 381 patients traits par radiochirurgie par Gamma Knife et qui pouvaient favoriser le dveloppement dun dme : la radiochirurgie pratique de premire intention ; un dme prexistant ; les tumeurs de plus de 10 cm3 ; les localisations frontales/ethmodales/sphnodales ; une dose marginale suprieure 16 Gy [81].

Shuto et al. ont montr que la radiochirurgie pouvait provoquer une augmentation de la taille des kystes dans les tumeurs kystiques dans deux tiers des cas [82]. Sur lensemble des tudes, tous appareils confondus, le taux de complications variait de 2,5 10,3 %. Dans la mta-analyse, le taux global recalcul de complications tait de 7 % [36]. Dans les tudes de radiothrapie strotaxique fractionne, les complications taient rares [61,62]. 3.5. Place de lirradiation en conditions strotaxiques dans la stratgie thrapeutique La chirurgie est le traitement de rfrence pour les patients oprables et ceux dont la lsion est extirpable en totalit ou si une dcompression est souhaitable. Une tude non randomise, rtrospective, a compar la radiothrapie strotaxique fractionne la radiochirurgie [83,84]. Elle a compar un trs petit nombre de patients traits par radiochirurgie (n = 11) 184 patients traits par irradiation strotaxique fractionne et 30 patients traits par irradiation strotaxique hypofractionne. Les auteurs ont conclu lintrt de la radiothrapie strotaxique fractionne pour les grosses lsions ou celles proches de structures fragiles (chiasma optique). Par ailleurs, dans les lsions de grande taille, la radiothrapie fractionne conduirait moins deffets secondaires [85]. Une tude non randomise rtrospective a compar la radiothrapie classique la radiochirurgie dans les mningiomes du sinus caverneux. Les deux groupes ntaient pas comparables pour le grade histologique plus lev dans le groupe radiothrapie classique et pour le volume de la tumeur qui tait plus important dans ce mme groupe. Les rsultats en termes de survie et de contrle tumoral ntaient pas statistiquement diffrents [86]. Au total, dans les grosses lsions et celles trop proches dun organe critique (moins de 5 mm), une radiothrapie fractionne en conditions strotaxiques permet de dlivrer une dose antilsionnelle de lordre de 54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy alors que la dose sera rduite en radiochirurgie puisquil nest pas recommand de dlivrer plus de 8 Gy en une sance dans le chiasma ou dans les voies visuelles. La mme conclusion peut tre faite pour les lsions proches du tronc crbral. Par ailleurs, dans les tumeurs volumineuses (volume suprieur lquivalent dune sphre de 3 cm de diamtre, soit 14 cm3 ), une radiothrapie fractionne est souhaitable.

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4. Adnomes de lhypophyse 4.1. Classication et prsentation clinique Ladnome hypophysaire est une tumeur bnigne dveloppe partir des cellules hypophysaires. Il reprsente environ 10 20 % des tumeurs intracrniennes. Il est retrouv loccasion dune hyperscrtion hormonale, danomalies du champ visuel ou bien dinvestigations radiologiques pour cphales ou troubles crbraux. On distingue les adnomes scrtants avec scrtion hormonale et ceux non scrtants dans lesquels la symptomatologie clinique dpend principalement du volume tumoral. Les adnomes scrtants intgrent : lacromgalie, scrtant lhormone de croissance environ 10 % ; ladnome prolactine, la tumeur est constitue de cellules lactotropes environ 55 % ; les syndromes de Cushing, aux dpens des cellules corticotropes moins de 5 % ; des adnomes thyrotropes o la scrtion de thyrostimuline est augmente, rares ; des adnomes gonadotropes scrtant des hormones qui agissent sur les hormones sexuelles, rares. Les adnomes non scrtants reprsentent 30 % de ces tumeurs. Lvaluation de la rponse thrapeutique dpend du type de tumeur. Dans le cas des adnomes somatotropes (acromgalie), la concentration dhormone de croissance est une valeur de rfrence, mais aussi la mesure du facteur de croissance apparent llinsuline (IGF-1, insulin-like growth factor) ajust lge et au sexe. Les valeurs de rfrences varient selon les tudes [8794]. Dans les prolactinomes, les concentrations varient selon le sexe et certains prconisent une lvation dans deux dosages diffrents [87,94]. Pour les adnomes corticotropes (syndrome de Cushing), le suivi porte sur le cortisol libre urinaire des 24 heures, avec des seuils variables [87,95,96]. Dans la littrature, lge moyen des patients dans ces tudes se situe entre 34 et 52,9 ans. Le sex-ratio hommes/femmes est denviron 0,8 sur lensemble des tudes. Les adnomes non fonctionnels sont plus frquents chez les hommes et les adnomes prolactine sont plus frquents chez les femmes [9799].

4.3. Contrle tumoral Le contrle tumoral comportait soit la taille de ladnome, soit les concentrations de scrtion. Lamlioration de la symptomatologie et le taux de rintervention sont aussi des facteurs dvaluation. Cependant, la plupart des tudes ont mlang les diffrents types dadnomes. 4.4. Adnomes non scrtants Dans ces tumeurs, le critre de jugement est uniquement le contrle tumoral et/ou la diminution du volume tumoral. Sur six sries portant sur 31 100 patients, avec des suivis de plusieurs annes, un taux de contrle de 87 100 % a t rapport avec une diminution du volume tumoral chez 58 89 % des patients [96,97,99,100,103,104]. 4.5. Adnomes scrtants 4.5.1. Adnome somatotrope (acromgalie) Les adnomes en relation avec lacromgalie ont t ceux qui ont t les plus tudis. Le taux de contrle tumoral variait de 95 100 %. Le taux de diminution du volume tumoral variait de 46 92 %. Le taux de rmission de la scrtion hormonale variait de 17 62 % des patients [8791,9395,103,105,106]. Cependant, les rsultats dpendaient de la dure moyenne de suivi, avec des taux de rponse augmentant avec lallongement des dures, 11 % deux ans, environ 30 % trois ans, 45 % cinq ans et jusqu 60 % huit ans [89,91,106]. Une revue de la littrature publie par Yang et al. a inclus 26 articles, reprsentant 970 patients. Le taux de contrle global avec ou sans traitement mdicamenteux tait de 73 %, le taux de contrle tumoral sans traitement mdicamenteux tait compris entre 48 et 53 %. Le dlai moyen dobtention de la rmission tait de 28 mois [107]. 4.5.2. Adnome prolactine Le nombre de patients dans les sries variait de 15 176 [87,90,94,101,108]. Les taux de contrle tumoral variaient de 89 100 %. Les taux de diminution du volume tumoral variaient de 46 83 %. Le taux de rmission de la scrtion hormonale variait de 23 50 % des patients. Le dlai moyen dobtention de la rmission de la scrtion hormonale est de 24 mois [87]. Ce taux de rmission augmente avec le dlai de suivi, environ 20 % cinq ans et 50 % huit ans [101]. 4.5.3. Adnome corticotrope (maladie de Cushing) Les taux de contrle tumoral variaient de 90 100 %. Les taux de diminution du volume tumoral taient suprieurs 90 %. Le taux de rmission de la scrtion hormonale variait de 30 55 % [87,9496,103]. Pamir et al. ont observ une plus forte rduction tumorale dans les tumeurs scrtantes hormone de croissance que dans les tumeurs non scrtantes ou que dans les prolactinomes [102]. 4.6. Radiochirurgie par acclrateur linaire Une srie portant sur 142 patients a t publie par Voges et al. [109]. La dose thrapeutique moyenne tait de 15,3 Gy (8 20). Le taux de contrle tumoral tait de 96,5 %. Il variait de 88 % dans les maladies de Cushing 100 % dans les adnomes prolactine et dans les adnomes non scrtants. Le taux de diminution du volume tumoral tait denviron de 30 %, il variait de 20 % dans les acromgalies, 40 % dans les maladies de Nelson. Les taux de contrle de la scrtion hormonale pathologique taient denviron 45 %. Un tiers des patients avaient une normalisation de la scrtion.

4.2. Traitements associs Dans les tudes revues, la chirurgie a t ralise en moyenne chez environ 80 % des patients. Les gestes chirurgicaux consistaient en majorit en des rsections trans-sphnodales [91,94,95,100,101]. Des antcdents de craniotomie ont aussi t relevs [94,96,98100,102]. La radiothrapie classique a t utilise antrieurement la radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne jusque dans 25 % des cas. Lutilisation de la radiochirurgie tait plus rare. Dans le cadre dadnomes scrtants , des traitements mdicamenteux ont t utiliss soit pour limiter les scrtions pathologiques, soit pour pallier des dcits.

4.2.1. Radiochirurgie par Gamma Knife Les publications ont dcrit des traitements principalement par Gamma Knife , avec des doses marginales variant selon le type dadnome, 14 Gy pour les adnomes non scrtants et 34 Gy pour les prolactinomes. Lisodose variait de 30 70 %. Le nombre mdian disocentres variait de six sept.

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4.7. Radiothrapie fractionne en conditions strotaxiques La seule tude a port sur 110 patients, dont 63 taient atteints dun adnome non scrtant. Chez 81 % des patients, la radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne a t ralise aprs une chirurgie dexrse incomplte. Elle a t administre en cinq fractions de 1,8 Gy par semaine pour atteindre une dose moyenne de 50,4 Gy. La dure de suivi tait en mdiane de 82 mois et dau moins quatre ans. Parmi les patients avec une tumeur dtectable, un contrle tumoral a t obtenu dans 99 % des cas. Une rduction tumorale a t obtenue dans 89 % des patients. Une normalisation des scrtions hormonales, en labsence de traitement suppresseur, a t observe dans 43 % des cas. Les taux de rmission complte de la scrtion hormonale variaient de 0 100 % selon le type dadnome [110]. 4.8. Facteurs pronostiques Deux tudes ont retrouv le type dadnome comme facteur pronostique de la rponse [109,110]. Indpendamment du type tumoral, Colin et al. ont retrouv lextension suprasellaire comme facteur pronostique de rponse [110]. Dans lacromgalie, certaines tudes ont retrouv la dose marginale, le volume lsionnel, lenvahissement du sinus caverneux, le taux de scrtion [87,89,97,102,107]. Un effet radioprotecteur des somatostinergiques a t dcrit [95]. Dans le prolactinome, les facteurs prdictifs seraient le volume de la cible et la dose rec ue [108,111]. Il y aurait un effet radioprotecteur des agonistes dopaminergiques [108,111]. Dans la maladie de Cushing, les facteurs prdictifs taient le volume tumoral et la dose la cible [111]. Lefcacit ne semble pas lie au niveau de scrtion hormonale [111]. Il y aurait un effet protecteur du ketoconazole pris concomitamment la radiochirurgie [111]. 4.9. Complications de la radiothrapie en conditions strotaxiques farctionne dans les adnomes Quelle que soit la technique, le risque le plus important est le dveloppement dune neuropathie optique si ladnome est au contact du nerf optique. Selon Lisck et al., ce risque est li la dose [104]. Le deuxime risque redout est lhypopituitarisme, qui peut survenir quatre cinq ans aprs la radiochirurgie [87,104]. 4.10. Place de la radiothrapie strotaxique dans la stratgie thrapeutique Le choix initial de la modalit de traitement dpend de lhistologie et de la taille de la tumeur. La dcision de traitement relve dun accord pluridisciplinaire. Le traitement de rfrence reste le traitement chirurgical et en particulier la rsection transsphnodale [111]. Dans les tudes analyses, il apparat que les traitements par radiochirurgie ou radiothrapie strotaxique dans les adnomes hypophysaires sont majoritairement utiliss aprs un geste chirurgical et une rsection prsume incomplte (70 % et plus dans la majorit des tudes). Plusieurs auteurs ont soulign lefcacit de la radiochirurgie ou de la radiothrapie strotaxique dans cette situation, de mme que son intrt en cas de facteurs de risque contre-indiquant la chirurgie [92,112]. 5. Risque de cancer radio-induit Quelle que soit la tumeur bnigne irradie, le risque de cancer radio-induit est trs discutable et reste extrmement faible. Une publication anglaise sur 5000 patients traits par Gamma Knife a rapport un seul cas de survenue dune tumeur maligne [113]. Une autre publication, sur prs de 500 patients traits par irradiation strotaxique fractionne pour un schwannome vestibulaire, a

rapport deux cas de possible noplasie radio-induite , soit 0,5 % de la population traite [43]. Les cas de tumeurs malignes histologiquement prouves et survenant dans des territoires irradis en conditions strotaxiques sont donc rares et il est difcile de prouver une transformation maligne en labsence dexamen histologique initial avant traitement par radiochirurgie. 6. Conclusion La radiothrapie strotaxique est trs efcace dans les schwannomes, les mningiomes et les adnomes hypophysaires. Son rle dans le traitement des mtastases crbrales est aussi clairement valu. Du fait des disponibilits de matriels et des contraintes techniques, la radiochirurgie par Gamma Knife est le traitement le plus frquemment rapport dans ces trois localisations. Cependant, il ny a pas de diffrence attendre entre une radiochirurgie par Gamma Knife , CyberKnife ou acclrateur linaire. La radiothrapie en conditions strotaxiques fractionne semble particulirement pertinente pour les lsions volumineuses et/ou proches dorganes risque. Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Review

Role of high dose rate brachytherapy in the treatment of prostate cancer


Place de la curiethrapie de haut dbit de dose dans le traitement du cancer de la prostate
M. Ghilezan
Department of Radiation Oncology, William Beaumont Hospital, Rose Cancer Institute, 3577 W. 13 Mile Road, Royal Oak, 48073 MI, United States

a r t i c l e

i n f o

a b s t r a c t
High dose rate (HDR) brachytherapy in intermediate and high-risk prostate cancer patients has started in the late eighties in Europe and the United States, as a boost combined with external beam radiation therapy, as an attractive method for dose escalation. The results of the rst dose-escalation study performed at William Beaumont Hospital has established the safety and efcacy of this combined treatment approach. Likewise, this landmark study enabled a paradigm shift in the radiobiology of prostate cancer, demonstrating that the alpha/beta of prostate cancer was much lower than previously believed to be and therefore the sensitivity of this tumor model to higher-than-conventional doses per fraction led to a dramatic increase of hypofractionated treatment regimens, the object of signicant clinical research efforts, currently under way. The excellent toxicity prole and clinical outcome of HDR boost combined treatment prompted investigators to expand HDR brachytherapy indications to low/intermediate prostate cancer patients as the sole treatment modality. The results, toxicity and a brief review of the literature for both HDR boost and HDR monotherapy will be presented. 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

Article history: Available online 25 August 2012 Keywords: Prostate cancer High dose rate brachytherapy Radiation therapy

r s u m
Mots cls : Cancer de prostate Curiethrapie haut dbit de dose Radiothrapie

La curiethrapie de haut dbit de dose a t introduite chez les patients atteints de cancer de prostate risque intermdiaire ou haut vers la n des annes 1980 en Europe et aux tats-Unis, en tant que complment dune radiothrapie externe, comme mthode attrayante pour lescalade de dose. Une premire tude descalade de dose ralise lhpital William Beaumont a montr la sret et lefcacit de cette approche thrapeutique. De mme, cette tude a conduit un nouveau paradigme dans la radiobiologie du cancer de prostate en dmontrant que le rapport alpha/bta du cancer de prostate tait beaucoup plus bas quil tait estim prcdemment et donc la sensibilit de ce modle de tumeur aux hautes doses par fraction a men une augmentation franche du nombre dessais de radiothrapie hypofractionne en cours. Lexcellent prol de la toxicit et les rsultats cliniques de la curiethrapie de haut dbit de dose compltant une radiothrapie externe a incit les investigateurs proposer la curiethrapie de haut dbit de dose comme traitement exclusif de cancers de prostate risque bas ou intermdiaires. Les rsultats, la toxicit et une brve revue de la littrature sont prsents. par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 2012 Publie

1. Introduction High dose rate (HDR) prostate brachytherapy began in 1988 at Kiel University in Germany and soon after in 1991 at William Beaumont Hospital (WBH) in Royal Oak, Michigan and at Seattle Prostate Institute [1]. HDR brachytherapy was initially started being used as a boost in conjunction with external beam radiation therapy for intermediate/high-risk prostate cancers, as a vehicle for

E-mail address: mghilezan@beaumont.edu

dose-escalation. As experience with HDR prostate brachytherapy accumulated, the ultrasound and computer technology evolved and specic procedure and treatment toxicities were identied, HDR monotherapy trials were initiated and offered to low/intermediaterisk prostate cancer patients. The two HDR prostate brachytherapy approaches will be hereafter presented separately. HDR brachytherapy implants are template-based and performed under general or spinal anesthesia with the patient in lithotomy position, similar to low-dose rate (LDR). Comparatively, HDR has a number of patient- and target-specic advantages over LDR therapy, such as:

1278-3218/$ see front matter 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.08.001

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the overall treatment time reduction with HDR eliminates the uncertainties related to prostate volume changes that occur during the weeks following a procedure (typical with LDR) due to trauma and swelling, or subsequent shrinkage due to postradiation brosis; HDR allows for improved accuracy of needle placement and radiation dose distribution through the use of intraoperative optimization software. New developments in HDR planning software by Nucletron (Nucletron Corp, Venendaal, The Netherlands) enables inverse planning feedback for needle template position coordinates coupled with real-time dose modulation. HDR brachytherapy planning algorithms allow for double-dose optimization as it modulates the dwell times as well as the dwell positions for precise and accurate 3D spatial dose coverage. This dose sculpting capability allows using HDR inherent dose inhomogeneities to be positioned in areas of disease burden for potentially increased tumor control while limiting organ-at-risk doses and thus, treatment-related toxicities; from a radiobiology perspective, HDR may be favored as treatment delivery over a period of minutes, instead of weeks to months, does not allow malignant cells to repopulate, advance through the cell cycle, or recover from sublethal damage. Likewise, studies showed that if prostate cancer alpha/beta is low, in the range of 1.2-4, HDR biological effectiveness is higher than with LDR or external beam radiation therapy (EBRT) [2]; a single radioactive source may deliver treatment to large numbers of patients with HDR, whereas LDR requires radioactive sources to be purchased on a per case basis, leading to increased cost of treatment as compared to HDR; from a radiation safety perspective, HDR is ideal, because patients are not radioactive when they return home. As such, patients do not need to follow special precautions such as limiting distance or duration of contact with another individual, children, or pregnant women as is necessary with LDR patients.

2. High dose rate brachytherapy boost In the early 1990s in an attempt to improve external beam radiation treatment accuracy and targeting in prostate cancer, various studies were designed to optimize treatment planning and enhance treatment delivery toward more conformal external beam radiation therapy (CRT) enabling treatments with higher total radiation doses with the goal of increasing tumor control and minimizing toxicity. Three major drawbacks of external beam CRT are dayto-day variations in internal anatomy secondary to organ motion (interfraction motion), temporal variations in internal anatomy, mainly organ deformation during actual radiation therapy delivery (intrafraction motion) and daily set-up inaccuracies (set-up errors). To overcome these problems, HDR brachytherapy was identied as potentially the ideal dose-escalating vehicle since interfraction and intrafraction motion as well as set-up errors were non-issues with HDR. With ultrasound guidance and the interactive online dosimetry system, organ motion and set-up inaccuracies (as compared with EBRT) are insignicant because they do not occur or can be corrected during the procedure without increasing target volume margins. Common pitfalls of brachytherapy, including operator dependence and difculty with reproducibility, have been eliminated with the intraoperative online planning [3,4]. In 1991 at William Beaumont Hospital (WBH), the rst prospective phase I/II dose-escalating clinical trial of HDR brachyherapy boost combined with fractionated EBRT was activated. From November 1991 through November 1995, 58 patients received 45.6 Gy pelvic EBRT and three HDR 192 Ir boost implants of 5.5 to 6.5 Gy each [5]. They were compared with 278 similarly staged patients treated from

January 1987 through December 1991 with EBRT to prostate-only elds (median dose, 66.6 Gy). Patient outcome was analyzed for biochemical control. Biochemical failure was dened as a prostatespecic antigen (PSA) level higher than 1.5 ng/mL and rising on two consecutive values. If serial posttreatment PSA levels were showing a continuous downward trend, failure was not scored. Median follow-up was 43 months for the conventionally treated group and 26 months for the HDR boost group. The median pretreatment PSA level was 14.3 ng/mL for the EBRT-alone group and 14.0 ng/mL for the HDR boost group. The median Gleason scores were 6 and 7, respectively, for the two groups. The biochemical control rate was signicantly higher in the HDR boost treatment group. Three-year actuarial biochemical control rates were 85% and 52% for the conformal HDR boost and conventionally treated patients, respectively. In a multivariate analysis, the use of HDR boost and pretreatment PSA level were signicant prognostic determinants of biochemical control. The 3-year actuarial rates of biochemical control for conformal HDR boost versus conventionally treated patients, respectively, were 83 vs. 72% for a pretreatment PSA level of 4.1 to 10.0 ng/mL, 85 vs. 47% for a PSA level of 10.1 to 20.0 ng/mL, and 89 vs. 29% for a PSA level higher than 10 ng/mL. When the analysis was limited to patients in both groups with a minimum 12-month follow-up, the HDR boost group continued to show a higher biochemical control rate than the conventional radiation group (3-year actuarial rates of 86 vs. 53%) [6]. The Beaumont group updated the series with an analysis of 207 patients treated on the dose-escalation HDR boost prostate brachytherapy trial [7]. It demonstrated to be a precise and accurate dose delivery system and a very effective treatment for patients with unfavorable prostate cancer. Using the same database, Brenner reported a low alpha/beta ratio of 1.2 showing high sensitivity to fractionation similar to the late-responding tissues [2]. With longer follow-up and a larger number of patients, Martinez et al. published the long-term results of the WBH prostate HDR dose-escalation trial [8]. Data demonstrated that HDR boost improves biochemical control and cause-specic survival (CSS) in patients with prostate cancer and poor prognostic factors. At the 2005 ASTRO annual meeting, Vargas and colleagues reported the nal analysis of the HDR boost dose-escalation trial [9]. For the rst time, an improvement on biochemical control led to a decrease in metastatic rate and improved overall survival (OS). Galalae et al. reported on the collaborative trial between Kiel University in Germany, Seattle Tumor Institute, and WBH on long-term outcomes by risk factor using a conformal HDR brachytherapy boost for patients with localized prostate cancer during the PSA era [10]. Similar results were found at the three institutions in 611 patients with prostate cancer harboring intermediate and high-risk factors. With a mean follow-up of 5 years, the 5- and 10-year biochemical control was 77 and 73%, disease-free survival was 67 and 49%, and CSS was 96 and 92%, respectively. The similarity in results at the three institutions gives credence to the reproducibility of the HDR brachytherapy boost treatment. Dose escalation greater than 95 Gy resulted in better 5-year biochemical control for conformal HDR boost (59 vs. 85%; P < 0.001) for the entire cohort of hormonal-nave men. Discriminating by risk factors, a striking dose-escalation effect was seen in the group of patients with two or three poor prognostic factors (P = 0.02 and P < 0.001). This unfavorable group has a remarkable 5-year biochemical control of 85%. These excellent results were conrmed by others showing that HDR prostate brachytherapy is a robust, safe and reproducible treatment method [1115]. Two randomized trials demonstrated the superiority of adding HDR boost to EBRT compared with EBRT. In a study by Sathya et al., 104 patients with T2 and T3 prostate cancer with no evidence of metastatic disease were randomly assigned to EBRT of 66 Gy in 33 fractions during 6.5 weeks or to HDR boost of 35 Gy delivered to the prostate during 48 hours plus EBRT of 40 Gy in 20 fractions

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during 4 weeks [16]. The median follow-up was 8.2 years. In the HDR boost + EBRT arm, 17 patients (29%) experienced biochemical or clinical failure compared with 33 patients (61%) in the EBRT arm (P = 0.0024). Eighty-seven patients (84%) had a postradiation biopsy; 10 (24%) of 42 in the HDR boost +EBRT arm had biopsy positivity compared with 23 (51%) of 45 in the EBRT arm (odds ratio, 0.30; P = 0.015). OS was over 90% for both treatment regimens. Hoskin et al. randomised 220 patients with prostate cancer and PSA < 50 ng/ml to receive either standard EBRT 55 Gy in 20 fractions over 4 weeks or a combined schedule comprising EBRT delivering 35.75 Gy in 13 fractions over 2.5 weeks followed by a temporary HDR afterloading implant delivering 17 Gy in two fractions over 24 h [17]. With a median follow-up of 30 months, a significant improvement in actuarial biochemical relapse-free survival was seen in favor of the combined EBRT/brachytherapy schedule (P = 0.03). A lower incidence of acute rectal discharge was seen in the EBRT/brachytherapy group (P = 0.025) and other acute and late toxicities were equivalent. Patients randomised to brachytherapy had a signicantly better FACT-P score at 12 weeks (P = 0.02). The William Beaumont group addressed the question of longterm survival impact with a short course (6 months or less) of adjuvant androgen deprivation when a very high radiation dose was delivered to 934 patients treated with an HDR brachytherapy boost in a hypofractionated regime [18]. At 8 years, the addition of a course of 6 months or less of androgen deprivation therapy (ADT) to a very high hypofractionated radiation dose had not conferred a therapeutic advantage but added side effects and cost. Furthermore, for the most unfavorable group of patients harboring all three poor risk factors, there was a higher rate of distant metastasis and more prostate cancer-related deaths. This result questions the value of a short course of ADT and the impact on delaying curative treatment. 3. High dose rate brachytherapy as monotherapy In 1997, the HDR brachytherapy as monotherapy was started at William Beaumont Hospital. It consisted of a single implant followed by four fractions of 9.5 Gy delivered twice daily with a minimum of 6 hours apart. The twice-per-day acceleratedhypofractionated regime was selected based on HDR favorable radiobiological considerations and physical dose delivery advantages of transrectal ultrasound (TRUS) guidance with real-time dosimetry of prostate HDR brachytherapy [19]. This regimen has a biological effective dose (BED) of 266 Gy with an alpha/beta of 1.5, much higher than 81 Gy delivered in standard fractionation with EBRT, with an BED of only 178. In the same publication, the California Endocuritherapy (CET) Cancer Center was also reported, however the HDR dose schedule was 42 Gy in six fractions (bid) in two separate implants 1 week apart. Patients with clinical stage II (T1c-T2a) disease, Gleason score less than 7 (unilobar, 3 + 4, no perineural invasion), and pretreatment PSA less than 12 ng/mL were treated with monotherapy. The majority of patients presented with what would be considered low-risk or favorable prostate cancer. Patients were offered either HDR or LDR brachytherapy as treatment options, and then the patient selected the brachytherapy modality. A short course of neoadjuvant androgen deprivation (less than 6 months) was used for downsizing the gland volume in 31% of WBH patients, in equal proportions between permanent seeds and HDR and in 30% of the CET Cancer Center patients. All procedures were done under spinal anesthesia. Between January 1996 and December 2002, 378 consecutive patients with clinically localized prostate cancer were treated with accelerated-hypofractionated brachytherapy as the sole treatment modality. Of the patients, 172 were treated with HDR brachytherapy alone using 192 Ir, and 206 patients were treated with LDR brachytherapy alone using 103 Pd.

For the implant procedure and for pain control during the entire treatment time, spinal anesthesia was administered following placement of an epidural catheter for analgesia. Dosimetry was continuously updated in real-time based on the actual location of needles to compensate for organ distortion and motion and to ensure conformal coverage of the gland [3,4]. Gold seed markers were then placed under TRUS guidance at the base and at the apex of the prostate to assess and measure possible interfraction needle displacement. Before delivery of the radiation, the entire prostate was imaged again, with nal needle and urethral positions captured by TRUS, and a nal treatment plan was created. At CET, after recovery the patient underwent a dual method of simulation radiography consisting of plain lm localization for applicator adjustment and quality control, and a CT scan was performed. The images were downloaded to the treatment-planning computer and a 3D reconstruction was carried out. A dosevolume histogram (DVH) and virtual images of the anatomy, clinical target volume (CTV), and planning target volume (PTV) were obtained. 3.1. Toxicity for high dose rate monotherapy The toxicity prole of HDR monotherapy was rst described by Grills and colleagues from WBH, demonstrating less acute and chronic toxicity with HDR when compared with permanent seeds with 103 Pd [20]. Also, the impotency rate was decreased in the HDR group of treated patients by half compared with permanent seeds. The following toxicity analysis is an updated report from the combined experience from WBH and CET [21]. The median follow-up for all patients was 4.1 years (range, 0.8 to 12.3 years). 3.1.1. Acute toxicity HDR brachytherapy alone was associated with statistically signicant reductions in the acute rates of dysuria (65% with 103Pd seeds versus 38% with HDR monotherapy; P < 0.001), as well as urinary frequency and/or urgency (103Pd: 94% versus 53%, HDR; P < 0.001) and urinary retention (103Pd: 43% versus 29%, HDR; P = 0.012). In addition to reduced acute genitourinary symptoms, HDR was also associated with lower rates of rectal pain (18% with LDR versus 7%, HDR; P = 0.025). The majority of acute toxicities in both groups were grade 1. Hormonal androgen ablation for gland downsizing was given to 31% of patients in both groups. 3.1.2. Chronic toxicity HDR brachytherapy alone was again associated with reduced urinary frequency and urgency (103 Pd: 54% versus 32%, HDR; P < 0.001). The majority of toxicities were grade 1. There were no differences in the remaining chronic toxicity rates of urinary incontinence or retention, hematuria, diarrhea, rectal pain, or rectal bleeding between the two treatment groups. The rate of urethral stricture requiring dilatation was 3% with HDR compared with 1% with 103 Pd (P = 0.3). The median time to development of urethral stricture was 17 months, with a range of 4 to 37 months. The cumulative proportion of chronic grade 3 toxicity by treatment modality did not differ between the two treatment types. 3.1.3. Erectile dysfunction Regardless of the use of adjuvant hormonal therapy, all cases were included for which complete pretreatment and posttreatment information was available. This included 169 patients, 61 of which were treated with HDR brachytherapy alone and 108 patients treated with permanent 103 Pd. The 5-year probability of erectile dysfunction was 33% for all patients with available preimplant data. 41% of LDR patients and 18% of HDR patients (P = 0.03) developed ED. The median times to erectile dysfunction for the HDR and LDR patient groups were 3.4 and 2.6 years, respectively.

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3.2. Clinical outcomes The 5-year actuarial outcomes for monotherapy showed no difference in terms of ASTRO denition for biochemical failure, cancer mortality, or OS between HDR alone versus permanent seeds. No difference in biochemical control using the ASTRO denition and the Phoenix denition can be seen by treatment modality. In an update of the largest prostate HDR monotherapy series of 248 patients from WBH and CET was published in 2009 with a median follow-up of 5 years [21]. The 5-year Phoenix denition for biochemical control was 91%. In a comparable cohort of patients treated with permanent seeds implants (103 Pd), the biochemical control was similar, nonetheless the HDR patients experienced signicantly less acute and chronic genitourinary and gastrointestinal toxicities. Ghilezan et al. recently reported on a hypofractionated HDR monotherapy trial for low-risk prostate cancer that accrued 173 patients [22]. The total dose was 24 Gy for the rst 50 patients, delivered in a single implant and two fractions, 6 hours apart. The subsequent 50 patients received 27 Gy in two fractions in one day. There was no difference in acute or chronic toxicities between the two regimens with a median follow-up of 17 months. The maximum chronic gastrourinary (GU) and gastrointestinal (GI) toxicities grade 2 or higher were 5% or lower with only urinary frequency/urgency being 16%. However, after 6 months this issue resolved in almost all patients being 0% for the 24 Gy group and 4.8% for the 27 Gy group. Because of concerns that normal tissue repair may not be complete within the 6-hour interfraction interval when using doses of 1213.5 Gy along with issues of patient discomfort and tolerance of epidural catheter-based controlled analgesia as well as logistics of work ow and time management, our two fractions/day protocol evolved to two separate fractions delivered 2-3 weeks apart. Despite a second implant and second anesthesia, the treatment tolerance improved, the duration of acute toxicity decreased as did patient satisfaction. Encouraged by this excellent tolerance and toxicity prole, we activated a new protocol in which HDR monotherapy is delivered in one single fraction of 19 Gy. 25 patients were treated until October 2011 and with a median of 3 months of follow-up, there were no grade 3 or 4 acute GU or GI toxicities. For patients ineligible for single fraction HDR, our current standard is 2 separate implants separated by 2 to 3 weeks. For patients with T1c disease, PSA < 10 ng/ml, Gleason score 6, up to three cores positive out of twelve, none of which with more than 50% tumor involvement and patients age of 65-year-old or older are offered 12 Gy 2. All other are treated with 13.5 Gy 2. Other centers around the world conrmed these promising results. In Europe, the group from Offenbach lead by Martin, Zamboglou and Baltas obtained results similar to the Beaumont group, using the same dose and fractionation regimen of 38 Gy in four fractions and 2 days in favorable/intermediate-risk patients [23]. This group was at the forefront of physics research and development of real-time ultrasound-based inverse planning and 3D dose optimization algorithms used in contemporary HDR treatment planning. Australian researchers at Peter McCallum Cancer Center published recently the results of a phase II study in which 79 favorable and intermediate-risk prostate cancer patients were included [24]. They administered HDR in a single implant and four fractionation schedules over 2 days (three fractions of 10, 10.5, 11, and 11.5 Gy) in a dose-escalation study. The 3- and 5-year biochemical control rates (Phoenix denition) were 88 and 85%, respectively. There were no acute or chronic rectal toxicities. Grade 3 dysuria and urinary retention were under 10%. No grade 4 toxicities were recorded. They did not report any differences between the fractionation schedules. In Japan, Yoshioka and colleagues pioneered a longer hypofractionated HDR schedule, i.e. 54 Gy in nine fractions and 5 days. Their

series of 112 patients were reported recently with a median followup of 5.4 years [25]. Even though more than half of their patients were in the high-risk group with only 15 patients in the low-risk group, the 5-year results were remarkable (85%, 93% and 79% for the low, intermediate and high-risk group, respectively). The toxicity prole was equally outstanding with no grade 4 acute or late toxicities and less than 4% grade 3 late toxicities. However, a few questions arise with prostate HDR brachytherapy. First of all, there is no consensus on the most appropriate dose and fractionation schedule, as it is for LDR. Second, there are signicant differences in dosimetry methods which are either CTbased or TRUS-based. As a consequence, DVH parameters are less standardized compared with LDR and quality assurance guidelines, more difcult to dene, as HDR technique is generally institutionspecic. Last but not least, HDR is more labor-intensive for the brachytherapy team and more time-consuming than LDR, for both patients and physicians, which limit somewhat its utilization. Consequently, the overall clinical experience, long term results and mature data from large phase II/III trials are sparse or lacking, a clear disadvantage compared with LDR prostate brachytherapy. Nonetheless, HDR reproducibility, short learning curve, consistency in producing high-quality and accurate treatment plans, short radiation delivery times overcoming the issues of prostate gland under-dosing secondary to edema, seeds migration or seeds loss and with the emerging of promising results of regimens using only one to two treatments, makes HDR a very appealing treatment method for all prostate cancer risk-groups. If indeed, prostate cancer has a low alpha/beta ratio and thus it is very sensitive to dose per fraction, HDR would have a clear radiobiological advantage over LDR and EBRT, having the potential to become the treatment of choice of prostate cancer among all radiation treatment options. Disclosure of interest The author declares that he has no conicts of interest concerning this article. References
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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Radiothrapie guide par limage et adaptative


Image-guided and adaptive radiotherapy
G. Louvel a , G. Cazoulat b , E. Chajon a , A. Le Matre b , A. Simon b , O. Henry a , R.J. Bensadoun c , R. de Crevoisier a,,b
a

Dpartement de radiothrapie, centre Eugne-Marquis, avenue de la Bataille-Flandre-Dunkerque, 35042 Rennes, France Inserm U1099, 35000 Rennes, France c Dpartement de radiothrapie, CHU de Poitiers, 86000 Poitiers, France
b

i n f o

a r t i c l e

r s u m
La radiothrapie guide par limage (image-guided radiotherapy [IGRT]) vise prendre en compte les variations anatomiques survenant en cours dirradiation par visualisation des structures anatomiques sous lacclrateur. Elle peut consister en un recalage rigide de la tumeur par dplacement du patient en cas dirradiation prostatique par exemple. La radiothrapie guide par limage avec modulation dintensit (RCMI) est fortement recommande en cas dirradiation prostatique de haute dose, o elle semble diminuer la toxicit rectale et vsicale. En cas de dformations anatomiques signicatives comme dans la sphre ORL (fonte tumorale et diminution de volume des glandes salivaires), des replanications semblent ncessaires, correspondant la radiothrapie adaptative. Celle-ci devrait tre idalement monitore et dclenche ventuellement sur la base dun calcul de dose cumule, sance aprs sance, compar la planication initiale, ouvrant le concept de radiothrapie adaptative guide par la dose. Des crations de librairies de planications correspondant des positions possibles dorganes (cancers du col de lutrus) sont une autre voie de radiothrapie adaptative. Toutes ces stratgies apparaissent nanmoins trs complexes et coteuses et ncessitent de ce fait des validations rigoureuses avant dtre appliques en routine. par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 2012 Publie

Historique de larticle : Rec u le 6 juin 2012 Rec u sous la forme rvise le 28 juin 2012 Accept le 9 juillet 2012 2012 Disponible sur Internet le 21 aout Mots cls : Radiothrapie guide par limage Radiothrapie adaptative Radiothrapie guide par la dose RCMI

a b s t r a c t
Keywords: Image-guided radiotherapy Adaptive radiotherapy Dose-guided radiotherapy RCMI

Image-guided radiotherapy (IGRT) aims to take into account anatomical variations occurring during irradiation by visualization of anatomical structures. It may consist of a rigid registration of the tumour by moving the patient, in case of prostatic irradiation for example. IGRT associated with intensity-modulated radiotherapy (IMRT) is strongly recommended when high-dose is delivered in the prostate, where it seems to reduce rectal and bladder toxicity. In case of signicant anatomical deformations, as in head and neck tumours (tumour shrinking and decrease in volume of the salivary glands), replanning appears to be necessary, corresponding to the adaptive radiotherapy. This should ideally be monitored and possibly triggered based on a calculation of cumulative dose, session after session, compared to the initial planning dose, corresponding to the concept of dose-guided adaptive radiotherapy. The creation of planning libraries based on predictable organ positions (as in cervical cancer) is another way of adaptive radiotherapy. All of these strategies still appear very complex and expensive and therefore require stringent validation before being routinely applied. 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

1. Justications de la radiothrapie guide par limage dans ses diffrentes modalits La radiothrapie intgre aujourdhui trois importantes voies de recherche sur le plan technique : optimisation de la dnition de la cible tumorale par intgration de limagerie mtabolique ou fonctionnelle lors de la planication, optimisation de la distribution

Auteur correspondant. Adresse e-mail : r.de-crevoisier@rennes.unicancer.fr (R. de Crevoisier).

par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). 1278-3218/$ see front matter 2012 Publie http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.177

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de la dose par utilisation de nouvelles modalits de dlivrance de la dose hautement conformationnelle (techniques de modulation dintensit ou utilisation de protons) et prise en compte des variations anatomiques en cours dirradiation par les techniques de radiothrapie guide par limage (image-guided radiotherapy [IGRT]). Toutes ces voies doptimisation sont trs complmentaires et convergent dans le sens dune amlioration de la prcision du traitement toutes les tapes de la radiothrapie, pour diminuer les effets secondaires et augmenter le contrle local. La premire innovation correspond lutilisation des nouvelles techniques dimagerie mtabolique et fonctionnelle la planication an de mieux dterminer les volumes cibles prvisionnels. Il sagit en particulier de lintgration des nouvelles squences dIRM (perfusion, diffusion, spectroscopie) et de la tomographie par mission de positons (TEP). La TEP a dmontr sa supriorit dans la dtermination des volumes cibles (planning target volume [PTV]) dans les cancers ORL et dans les cancers bronchiques [1,2]. Lintgration des nouvelles techniques dIRM spectroscopique et de TEP est prometteuse en particulier pour guider des surimpressions dans le cadre de cancers de la prostate, de la sphre ORL, gyncologiques, pulmonaires ou crbrales. Il existe cependant encore au moins deux facteurs limitant dordre mthodologique : des donnes encore trop limites concernant les corrlations entre lanatomopathologie et limage et des outils valids de segmentation et de recalage dune imagerie devenue trs multimodale. La deuxime innovation correspond principalement aux techniques hautement conformationnelles avec modulation dintensit permettant doptimiser les distributions de dose, en particulier pour des cibles tumorales ayant un volume complexe concave . Ces techniques dirradiation avec modulation dintensit (RCMI) implmentes en pratique en France depuis une dizaine dannes sont en volution constante : initialement utilisant exclusivement des faisceaux stationnaires pour dlivrer une RCMI dite en step and shoot ou sliding window vers des techniques en arcthrapie de type intensity-modulated arc therapy (IMAT) ou volumetric arc therapy (VMAT) et les techniques hlicodales de type tomothrapie [35]. La combinaison de ces deux importantes optimisations peut cependant conduire un faible bnce clinique. En effet, lensemble de la radiothrapie est bas sur une tape unique de planication initiale, par dnition prthrapeutique. De nombreuses variations anatomiques peuvent nanmoins survenir en cours dirradiation, telles que des dplacements et des variations de volume et de forme des volumes dintrt, tant au niveau du volume cible tumoral que des organes risque, conduisant au rsultat que la dose planie ne correspond plus la dose dlivre. Le troisime axe doptimisation crucial et indissociable des deux premiers est donc la prise en compte et la correction de ces variations correspondant la radiothrapie guide par limage. Les modalits les plus simples de radiothrapie guide par limage sont constitues de lensemble des techniques dimagerie embarques sur lacclrateur : la plus rpandue correspond lutilisation de la tomographie conique (cone beam computed tomography [CBCT]) [68]. La tomographie conique permet de visualiser les structures anatomiques sous lappareil de traitement, conduisant un dplacement ventuel du patient pour repositionner correctement la tumeur (et non pas le patient) sous lacclrateur. En parallle ont t dveloppes des machines ddies combinant des nouvelles modalits de dlivrance de la dose et des modalits prcises de radiothrapie guide par limage (CyberKnife et tomothrapie). La radiothrapie guide par limage comprend plusieurs niveaux de complexit. En cas de dplacement de la cible tumorale, lapproche la plus simple consiste dplacer le patient pour repositionner la tumeur dans sa position thorique dnie lors de la planication. Cette approche de recalage rigide est utilise en cas dirradiation prostatique du fait dun dplacement prostatique intrapelvien jusqu 2 cm dans un axe antropostrieur. En cas de

dformation majeure de la cible tumorale (tumeurs de la sphre ORL, de la vessie ou du col utrin) ou des organes risque (diminution de volume des glandes salivaires de lordre de 30 % en cas dirradiation de la sphre ORL [9,10]), le recalage rigide ne suft pas. Il faudra thoriquement replanier, ouvrant le champ de la radiothrapie adaptative. La visualisation de la dose peut tre effectue chaque sance dirradiation sur la tomographie conique. Pouliot a ainsi propos une approche de radiothrapie guide par la dose, la sance dirradiation, de complexit variable [11]. Dans une perspective de dcision de replanication ou de radiothrapie adaptative , il est crucial destimer la dose cumule dans les diffrentes structures, sance aprs sance : cest la problmatique du recalage dformable et de sa validation en pratique quotidienne. La question du calcul de dose cumule dans des structures dformable est cruciale, la fois pour dclencher la replanication, mais aussi parce que cela conduit la rfrence de dose pour le calcul de distribution de dose par planication inverse dans le processus de RCMI. 2. Diffrentes stratgies de radiothrapie guide par limage Les diffrentes stratgies de radiothrapie guide par limage ( lexclusion du CyberKnife ) et leurs rsultats sont dcrits et discuts dans diffrentes localisations tumorales. 2.1. Radiothrapie guide par limage par recalage rigide des structures : cas du cancer de la prostate La prostate peut prsenter un mouvement de bascule intrapelvien signicatif en dehors du volume cible prvisionnel (planning target volume [PTV]) (marges de 1 cm) du fait principalement des variations de volume rectal [12], et dans une moindre mesure vsical. La non-prise en compte de ces dplacements peut conduire une augmentation du risque de rcidive locale [13,14]. Plusieurs techniques de radiothrapie guide par limage se sont historiquement dveloppes, permettant soit de localiser la prostate sous lacclrateur indirectement par des marqueurs radio-opaques ou radiometteurs, soit de visualiser directement la prostate par tomographie conique, scanographie de lappareil de tomothrapie, scanographie sur rails ou ultrasons. De fac on plus prosaque, il est aussi intressant de noter que lintroduction de lindex dans le rectum du patient au moment de la planication et des sances dirradiation ou la prescription dun rgime sont des moyens trs simples et peu coteux de limiter signicativement le mouvement prostatique par vacuation/limitation des gaz rectaux [15,16]. Du fait de la solution assez simple de dplacement du patient pour replacer correctement la prostate sous lacclrateur, la radiothrapie guide par limage prostatique commence aujourdhui cumuler assez de recul et dtudes pour rapporter des rsultats cliniques. Zelefsky et al. viennent de montrer le bnce clinique de la radiothrapie guide par limage dans une srie de 186 patients ayant rec u une dose prostatique de 86,4 Gy par RCMI avec recalage par marqueurs chaque sance [17]. La comparaison non randomise de ces patients avec une autre srie de 190 patients ayant rec u une RCMI la mme dose mais sans guidage par limage a montr que le guidage par limage diminuait signicativement la toxicit urinaire trois ans et augmentait la probabilit de survie sans rcidive biochimique des patients atteints dune tumeur de haut risque. Ces rsultats sont nanmoins dinterprtation difcile du fait dune relation dose-toxicit non clairement tablie pour la toxicit urinaire dans la littrature et plus vidente pour la toxicit rectale. Dans ce sens, lanalyse des rsultats prliminaires de ltude randomise du programme de soutien aux techniques innovantes

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coteuses (STIC) radiothrapie guide par limage des cancers de la prostate a montr une toxicit rectale aigu particulirement basse (7 % deffets de grade 2 et 0 % de grade 3, selon la CTCAE V3 [Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0]) dans une cohorte de patients ayant rec u une dose mdiane de 78 Gy [18]. Lquipe du William Beaumont Hospital a montr la disparition de limpact de la distension rectale dans une srie de 962 patients recevant une radiothrapie guide par limage pour cancer de la prostate avec un recul mdian de 5,5 ans [19]. Cette radiothrapie guide par limage tait base sur ltablissement dun volume cible interne (internal target volume [ITV]) personnalis comprenant, aprs recalage osseux, la totalit des contours de la prostate tablis sur le scanner de planication et quatre scanographies acquis lors des premires sances dirradiation. La modalit optimale de radiothrapie guide par limage nest pas clairement tablie. Les marqueurs radio-opaques ont les avantages dtre classiquement plus prcis que la tomographie conique dans le recalage (mais rsultats quivalents pour dautres auteurs) [20,21], relativement faciles et rapides recaler par les manipulateurs dlectroradiologie, et leur localisation repose sur deux images orthogonales peu irradiantes. Ils sont cependant invasifs, impliquant un geste spcique et conduisent des complications spciques correspondant celles observes aprs biopsies prostatiques. La segmentation prostatique sur tomographie conique prsente plus dincertitudes que celle effectue sur scanographie [22]. La tomographie conique permet cependant une visualisation des tissus mous et les progrs technologiques conduisent une amlioration la fois de la qualit dimages et du recalage et une diminution de la dose propre dlivre par cette technique. La radiothrapie guide par limage prostatique devrait thoriquement conduire une diminution des marges du volume cible prvisionnel. Une publication sur seulement 25 patients a rapport quen diminuant les marges circonfrentielles de 10 mm 3 mm autour de la prostate, les doses la vessie et au rectum et surtout la toxicits aigu taient signicativement diminues [23]. Lquipe de Dijon vient cependant de montrer quune rduction des marges de 10 mm 5 mm rendue possible du fait dune localisation de la prostate par ultrasons ne rduisait pas la toxicit [24]. Les patients avaient rec u une dose mdiane de 78 Gy par RCMI et le suivi mdian tait de 38 mois. Il est clair que des marges minimales (5 mm) doivent dans tous les cas tre conserves autour de la prostate en cas de radiothrapie guide par limage du fait dune triple incertitude rsiduelle : dlination, mouvement prostatique intrafraction et recalage prostatique. Le risque devient en effet celui daugmenter la rcidive locale en ayant la satisfaction de diminuer la toxicit. Au total, le guidage par limage est une modalit qui doit tre si possible complter une RCMI, principalement en cas de haute dose dlivre dans la prostate. Dans ce sens, les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (accessibles par tlchargement, version 3.2012) indiquent quune technique de radiothrapie (avec ou sans modulation dintensit) dlivrant une dose de plus de 78 Gy dans la prostate doit obligatoirement comporter un guidage par limage chaque sance (quelle que soit la modalit) [25]. 2.2. Radiothrapie guide par limage quadridimensionnelle : cas du cancer bronchique La prise en charge des incertitudes lies aux mouvements respiratoires est classiquement ralise par deux grands types de techniques : lasservissement respiratoire (en respiration bloque, ou par synchronisation lirradiation) ou lutilisation dune approche de marges optimises par une imagerie corrle la respiration (essentiellement scanographie quadridimensionnelle) [26]. Le dveloppement des techniques dimagerie

quadridimensionnelle a conduit une meilleure dnition spatiale et temporelle de la cible et permet ainsi une adaptation des marges en utilisant le modle de respiration spcique chaque patient. Brivement la respiration du patient est monitore grce un marqueur externe (ceinture abdominale ou marqueur repr par une camra infrarouge) lors de lacquisition scanographique conduisant associer des sries dimages aux diffrentes phases de la respiration. Les techniques quadridimensionnelles se sont dveloppes en radiothrapie sur diffrents examens : scanographie de planication quadridimensionnelle, tomographie conique quadridimensionnelle, TEP/scanographie quadridimensionnelle, etc., an de mieux dnir la cible respiratoire en mouvement. Toutes ces techniques sont cependant bases sur une planication initiale et ne prennent pas en compte les principales modications qui surviennent en cours de traitement : tant sur le plan du positionnement du patient, mais aussi de la rgularit des cycles respiratoires, ainsi que surtout des modications tumorales qui surviennent en cours de traitement [27,28]. Les premires incertitudes tiennent aux difcults de repositionnement quotidien des patients. Dans plusieurs tudes, la tomographie conique a montr sa supriorit dans le repositionnement des patients par rapport une imagerie planaire utilisant des repres osseux pour raliser le recalage des patients atteints de cancers bronchiques en cours de radiothrapie [2931]. Cela a particulirement t mis en vidence dans les essais de radiothrapie strotaxique bronchique dlivrant des doses leves en un nombre faible de sances et ncessitant de ce fait un repositionnement rigoureux. Ainsi pour Purdhi et al., lincertitude moyenne de reprage tridimensionnel de la cible tait de 6,8 mm [29]. Elle diminuait 4 mm aprs recalage par imagerie portale (repres osseux) et 2 mm par tomographie conique (visualisation des tissus mous). La abilit de la corrlation du cycle respiratoire avec la position tumorale ralise lors de la planication durant lensemble du traitement nest pas totale. Plusieurs tudes ralises grce des scanographies acquises en cours de traitement ont dabord montr que le mouvement respiratoire ne changeait pas signicativement durant le traitement et en particulier nimpactait pas sur les marges ncessaires la cration du volume cible interne [32]. Le problme de lexcursion du volume cible anatomoclinique (clinical target volume [CTV]) en dehors du volume cible interne est nanmoins potentiellement minor par la fonte tumorale en cours dirradiation. Lutilisation de la tomographie conique quadridimensionnelle, surtout en labsence de marqueurs externes, dlivre une information en cours de traitement sur le repositionnement de la tumeur mais aussi sur les modications lies au cycle respiratoire [33,34]. Le troisime problme correspond aux modications du volume tumoral et ganglionnaire en cours de traitement. Celles-ci ont t tudies dans de nombreux travaux [27,28,3538]. Les sries taient htrognes, parfois incluant des traitements strotaxiques. Cependant sur une srie rcente de 31 patients qui ont bnci dans le cadre dune chimioradiothrapie concomitante dune tomographie conique hebdomadaire, Lim et al. ont montr que lon observait une diminution de 40 % du volume tumoral la 15e sance et de 50 % lissue du traitement [28]. Ces modications volumtriques importantes soulvent le problme de lintrt dune radiothrapie adaptative qui pourrait permettre daugmenter la dose dans la tumeur tout en pargnant les tissus sains. Pour Gillham et al., une radiothrapie adaptative base sur des modications volumtriques et mtaboliques values par une TEP/scanographie au (18 F)-FDG [(18 F)-uorodsoxyglucose)] aprs 50 Gy na apport que peu de bnce, la diminution mdiane observe du volume cible prvisionnel 50 Gy tant de 20 % [39]. Woodford et al. ont cependant montr que pour les patients chez qui une dcroissance du volume tumoral macroscopique (gross tumour volume [GTV]) de plus de 30 % durant les 20 premires fractions, la

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tomothrapie pourrait faire diminuer la dose dlivre aux organes risque [40]. De mme, Ramsey et al. ont montr que le volume de poumon recevant 20 Gy ou plus (V20) pouvait tre rduit en moyenne de 21 % par les techniques de radiothrapie adaptative [27]. Ces tudes dosimtriques doivent cependant tre analyses avec prudence car il existe trs peu ou pas donnes cliniques. Le postulat dune rgression proportionnelle entre le volume cible anatomoclinique et le volume tumoral macroscopique en cours dirradiation thoracique nest par ailleurs pas clairement dmontr (exposant une augmentation du risque de rcidive sil ntait pas conrm). 2.3. Radiothrapie adaptative 2.3.1. Radiothrapie adaptative par replanications en cours de traitement : cas du cancer de la sphre ORL Trois tudes randomises ont montr une amlioration du ux salivaire post-thrapeutique par des techniques de modulation dintensit [4143]. La ncessit dobtenir une mthode robuste du contrle des variations anatomiques en cours dirradiation ORL est donc mise en exergue dans le cadre de ces nouvelles techniques trs conformationnelles. Plusieurs tudes ont montr que malgr des systmes de contention performants en radiothrapie de la sphre ORL (masque cinq points), les incertitudes de dplacement des diffrentes rgions du cou dpassaient 5 mm (mouvements de translation des organes, en particulier les organes mobiles avec la dglutition) [44,45]. Il existe par ailleurs une exibilit complexe des diffrentes rgions dintrt en ORL les unes par rapport aux autres, en partie favorises par les dformations anatomiques survenant en cours de radiothrapie : rgressions le plus souvent majeures du volume tumoral macroscopique et de lordre de 30 % du volume des glandes salivaires lissue de la radiothrapie, et amaigrissement du patient [46]. Tous ces lments sont responsables en particulier dun dplacement des parotides vers la ligne mdiane, pendant lensemble du traitement, de 3 5 mm [46,47]. Lutilisation de marges (usuellement de 5 mm) autour du volume cible anatomoclinique, ainsi que limagerie portale sont insufsantes pour prendre en compte la complexit de ces variations anatomiques survenant en cours de traitement. Les techniques actuelles de radiothrapie guide par limage (tomographie conique) apparaissent aussi insufsantes pour corriger lensemble de ces dformations anatomiques, dans un objectif de conservation de lpargne planie des parotides grce la RCMI. La prise en compte de toutes ces incertitudes implique la ralisation dune ou plusieurs replanications en cours de traitement, illustrant ainsi trs clairement le concept de radiothrapie adaptative. Cependant, du fait de la complexit des variations, il nest pas facile de dnir la frquence des replanications. La quantication du bnce dosimtrique de la radiothrapie adaptative ncessite de pouvoir cumuler la dose dlivre sance aprs sance dans des structures dformables, dune part, en labsence de replanication et, dautre part, en cas de replanications pour les rapporter nalement sur le scanner de planication et les comparer la planication initiale. La Fig. 1 prsente les histogrammes dosevolume de la glande parotide droite en cas de RCMI dune tumeur de loropharynx classe T3N0. Trois histogrammes dose-volume sont prsents : celui calcul lors de la planication initiale, celui correspondant la dose cumule par recalage lastique en labsence de replanication et celui correspondant la dose cumule aprs replanication. Le procd de calcul de dose cumule par recalage lastique a t dtaill dans un article prcdent [48] et il est repris en dtail dans le dernier paragraphe et la Fig. 2 de cet article. La radiothrapie adaptative permet dans cet exemple de corriger le surdosage survenant en cours dirradiation du fait des variations anatomiques. Wu et al., en 2009, par recalage lastique ont ainsi pu calculer la dose cumule grce six scanographies

Fig. 1. Histogrammes dose-volume de la glande parotide droite en cas dimage avec modulation dintensit (RCMI) dune tumeur de loropharynx classe T3N0 : 1 : histogramme dose-volume calcul lors de la planication initiale (rouge) ; 2 : histogramme dose-volume correspondant la dose cumule en labsence de replanications (vert) ; 3 : histogramme dose-volume correspondant la dose cumule aprs replanications (bleu). Les doses cumules ont t calcules par recalage lastique. La radiothrapie adaptative permet de corriger le surdosage survenant en cours dirradiation du fait des variations anatomiques.

hebdomadaires ralises sur 11 patients recevant une RCMI [9]. Le bnce de diffrentes frquences de radiothrapie adaptative a pu ainsi tre modlis et quanti. En labsence de replanication, les doses cumules dans les glandes parotides taient augmentes de 10 % par rapport la dose planie, mais les doses dlivres aux autres organes risque taient peu modies. Selon les diffrentes stratgies de radiothrapie adaptative, la dose moyenne aux parotides tait diminue de 3 % aprs une seule replanication, de 5 % aprs deux replanications et de 8 % aprs une replanication hebdomadaire. La dose cumule aux volumes cibles (anatomocliniques) tait comparable quelle que soit la marge utilise pour construire le volume cible prvisionnel (0, 3 ou 5 mm). Ainsi, la conjugaison dune marge rduite autour du volume cible anatomoclinique et dune replanication hebdomadaire permettait de rduire de 30 % la dose aux parotides. Cette tude tait uniquement dosimtrique. Schwartz et al. ont prsent des rsultats cliniques de la radiothrapie adaptative grce la ralisation dune scanographie chaque jour en salle de traitement sur 24 patients [49]. Le choix de la replanication tait laiss libre la discrtion du mdecin : tous les patients ont bnci dune replanication et huit ont bnci dune seconde replanication. Ces replanications taient ralises sans expansion de marge autour du volume cible anatomoclinique. Aucun sous-dosage (perte au moins de 5 % de la dose prescrite) des volumes haut risque na t retrouv malgr labsence de marges pour le volume cible prvisionnel. La dose dlivre aux parotides tait rduite de 3,9 % pour la parotide homolatrale et 2,8 % pour la parotide controlatrale par une replanication et de respectivement 9 % et 3,8 % en cas de seconde replanication. Le taux de contrle local tait de 100 % et rgional de 95 % deux ans. Cet essai a t le premier dmontrer la faisabilit pratique de la radiothrapie adaptative automatise (par recalage dformable) en ORL. Un essai franc ais randomis (tude Artix) va valuer le bnce clinique et dosimtrique dune RCMI adaptative avec replanication hebdomadaire (bras exprimental) par rapport une RCMI base sur seule planication initiale (bras standard) dans les tumeurs localement volues de loropharynx. Ltape suivante, beaucoup plus complexe, est de proposer une radiothrapie adapte non pas seulement sur les variations morphologiques mais aussi sur les variations biologiques tumorales guides par TEP en cours de traitement ( condition davoir rsolu les problmatiques de segmentation).

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Fig. 2. Processus de cumul de dose chez un patient trait par radiothrapie dans le cadre dun cancer ORL, permettant dobtenir un histogramme dose-volume cumulatif et une reprsentation visuelle tridimensionnelle du diffrentiel entre dose planie et dose cumule (exemple sur les glandes parotides). CBCT : tomographie conique.

Au total, du fait des variations morphologiques majeures (fonte tumorale et des glandes salivaires) survenant en cours dirradiation de la sphre ORL, une technique de radiothrapie adaptative base sur des replanications semble justie. Ces techniques trs complexes et coteuses ncessitent nanmoins une valuation mdico-conomique rigoureuse avant dtre utilises en routine. 2.3.2. Radiothrapie adaptative par utilisation de librairies de planications : cas du cancer du col de lutrus Lirradiation de lutrus pose le problme en particulier du mouvement de bascule du fond utrin (jusqu 5 cm) du fait surtout des variations de volume vsical [50] et dans une moindre mesure de la fonte tumorale de la tumeur cervicale. Dans ce contexte, une approche intressante est de gnrer plusieurs planications (deux cinq par exemple) en situation de vessie vide, mi-remplie et pleine [51]. Une tomographie conique pourrait tre effectue chaque sance. Les volumes cibles prvisionnels correspondant chacune des planications pourraient alors tre superposs la tomographie conique et loprateur pourrait ensuite choisir le plan de traitement le plus appropri. Cette approche nouvelle ajuste une position potentielle de lutrus pourrait nalement permettre de diminuer la toxicit mais ncessite bien sr une validation clinique. 3. Vers une radiothrapie adaptative guide par la dose : problmatique du cumul de dose dans des structures dformables Le calcul dune distribution de dose cumule, sance aprs sance, dans les diffrentes structures anatomiques qui peuvent se

dformer en cours dirradiation est crucial. En effet, la dose cumule ramene sur limage de planication pourra tre compare la distribution de dose planie initialement, et en cas de drive, une stratgie de radiothrapie adaptative base sur une replanication pourra tre dclenche. Ce cumul de dose permettra par ailleurs dajuster les replanications, idalement par RCMI. Ce calcul est cependant trs complexe. La dose cumule par les diffrentes structures anatomiques sance aprs sance peut tre estime en cours de traitement, chaque nouvelle acquisition de scanographique ou tomographique conique, grce aux techniques de recalage dformable. La mthodologie employe pour effectuer ce cumul de dose repose classiquement sur trois tapes illustres Fig. 2. Chacune de ces tapes est susceptible dengendrer des erreurs sur la dose cumule nalement estime. Tout dabord, la distribution de dose sur limage nouvellement acquise doit tre calcule partir de la balistique de planication et en tenant compte du repositionnement de la table de traitement. Dans certains cas, une hypothse dinvariance de la dose la translation pourra tre pose [52,53]. Par exemple, dans un cas prostatique, la distribution de dose autour de la cible variera trs peu, du fait de lhomognit des tissus et de leur faible variation de profondeur par rapport au contour externe du patient. Les erreurs dapproximation lies cette hypothse demandent toutefois tre quanties. Dans dautres localisations, comme en ORL, cette hypothse ne peut tre admise et un nouveau calcul de la dose partir de la balistique initiale simpose. Pour une image scanographique, ce calcul peut tre effectu soit par les algorithmes intgrs dans les systmes de planication de traitement soit de fac on plus ne et plus prcise avec des simulations de Monte-Carlo

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[54]. Pour une tomographie conique, plusieurs artefacts sur limage peuvent fausser les valeurs de densit. Il faut les prendre en compte et les corriger avant de recalculer la dose [55]. Une fois la distribution de dose calcule sur limage nouvellement acquise, il est ncessaire de la dformer pour la ramener sur limage de planication et donc la rendre cumulable . La dformation appliquer est estime par recalage dformable entre les deux images. Elle correspond un champ de dformation qui fait correspondre chaque voxel de limage de planication un point dans limage acquise en cours de traitement. Il existe un grand nombre dalgorithmes de recalage, qui donneront tous des champs de dformation diffrents pour un rsultat visuel identique. Une grande prudence doit donc tre de mise et chaque algorithme propos doit faire lobjet dune validation extensive selon la localisation considre [56,57]. De mme, plusieurs mthodes destimation de la dose cumulable partir dun champ de dformation ont t proposes. La technique la plus utilise consiste en une interpolation trilinaire de la dose par application directe du champ de dformation sur la carte de dose [58]. Cette interpolation peut cependant tre source derreur dans les zones htrognes en densit [59]. An damliorer lestimation de dose cumule, plusieurs mthodes ont t proposes par utilisation de calculs plus prcis de la dose par simulations de Monte-Carlo. Une des possibilits est de calculer la dose directement sur la gomtrie dforme an de saffranchir des erreurs dinterpolation [60]. Une autre approche est dappliquer les vecteurs issus du recalage non pas la dose mais lnergie et la masse [59,61]. Pour chaque voxel de la scanographie de planication, la contribution en nergie et en masse des voxels des images de suivi est calcule. Lvaluation de ces diffrentes approches ncessite lutilisation dune rfrence. Pour accder une telle rfrence, une approche repose sur lutilisation de fantmes numriques intgrant un modle biomcanique de dformation des organes. Ils permettent une connaissance parfaite des dformations et pourraient ainsi tre utiliss pour llaboration dune vrit terrain de dose cumule. Une autre possibilit serait lutilisation de fantmes physiques dformables [62]. Des mesures de dose en diffrents points pourraient tre ainsi effectues et compares la dose cumule obtenue par recalage. Cependant, la mesure prcise de limpact de la dformation des tissus grce des fantmes physique reste un problme ouvert.

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4. Conclusions La radiothrapie guide par limage sest complexie de manire importante ces dix dernires annes. Sa forme la plus simple utilise en cas dirradiation prostatique est un recalage rigide associ des marges optimises. La radiothrapie guide par limage a ensuite volu vers une prise en compte plus exhaustive des variations anatomiques (dformations des organes) survenant en cours dirradiation. Lapparition de la radiothrapie adaptative guide par la dose impose nalement une connaissance pour loncologue radiothrapeute des problmatiques complexes de cumul de dose et de recalage dformable, sans oublier celles correspondant la dlination et aux techniques de RCMI. Ces techniques complexes et coteuses ncessitent des valuations prospectives et un contrle de qualit trs rigoureux. Elles devraient permettre nalement terme que la dose planie initialement soit bien celle dlivre au patient.

Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article.

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Cancer/Radiothrapie 16 (2012) 430438

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

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Radiothrapie guide par limage des cancers prostatiques : concepts et implications


Image-guided radiotherapy in prostate cancer: Concepts and implications
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Dpartement de radiothrapie, centre Georges-Franc ois-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21000 Dijon, France Unit 5158, laboratoire lectronique, dinstrumentation et dinformatique de limage (Le2I), CNRS, 7, boulevard Jeanne-dArc, BP 87900, 21079 Dijon cedex, France c Universit de Bourgogne, 7, boulevard Jeanne-dArc, BP 87900, 21079 Dijon cedex, France d Dpartement de radiothrapie, centre Ren-Gauducheau, institut de cancrologie de lOuest, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France e Dpartement de radiothrapie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bnite, France f Unit de radiophysique, dpartement de radiothrapie, centre Georges-Franc ois-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21000 Dijon, France
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a r t i c l e

r s u m
La radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI) et la radiothrapie guide par limage sont deux volutions technologiques qui, appliques au modle des cancers prostatiques, ont permis de voir diminuer signicativement la toxicit et les squelles digestives et urinaires de la radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle. Le bnce clinique majeur de ces techniques sur la diminution de la toxicit digestive et urinaire est indiscutable puisque les squelles observes dix ans sont devenues rares avec ces techniques (2 % de cas de toxicit digestive de grade 2 et 1 % de grade 3, 11 % de cas de toxicit urinaire de grade 2 et 5 % de grade 3). Si ces deux techniques sont conjugues, la toxicit tardive gnito-urinaire sen trouve encore rduite. En labsence de radiothrapie adaptative, les protocoles de radiothrapie guide par limage et les techniques de repositionnement sont multiples et doivent imposer une rigueur importante dans chaque tape du processus : installation et systme de contention, technique de repositionnement avec ou sans repres duciels, type dimagerie de repositionnement, dnition des marges inhrentes chaque technique (prostate, vsicules sminales et/ou ganglions pelviens), frquence de repositionnement au cours du traitement, rgles dittiques avec ou sans lavement rectal. Pour ces raisons, chaque centre pratiquant la radiothrapie guide par limage doit valuer avec attention et rigoureusement les incertitudes de repositionnement lies sa technique. Dans cette revue, nous avons fait une analyse des donnes de la littrature bases sur les tudes dosimtriques et limpact clinique prouv rpondant aux diffrentes questions se posant aux oncologues radiothrapeutes chaque tape du processus de radiothrapie guide par limage des cancers de la prostate. Des recommandations sont faites sur des protocoles de repositionnement en fonction des techniques de repositionnement les plus rpandues : repres duciels ou tissus mous, tomographie conique de basse (kV) ou haute (MV) nergie, chographie tridimensionnelle. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 23 aout Mots cls : IGRT Cancers de la prostate Revue

a b s t r a c t
Keywords: IGRT Prostate cancer Review

Intensity modulated radiotherapy (IMRT) and image-guided radiotherapy (IGRT) are technological developments, which when applied in a model of prostate cancer, led to a signicant reduction in the toxicity and digestive and urinary sequelae of 3D conformational radiotherapy. The major clinical benets of these techniques with regard to reduced digestive and urinary toxicity are unequivocal since very few sequelae have been reported at 10 years (2% of grade 2 and 1% of grade 3 digestive toxicity; 11% of grade 2 and 5% of grade 3 urinary toxicity). Even when these two techniques are combined, IGIMRT signicantly diminishes late genitourinary toxicity. In the absence of adaptive radiotherapy, there are many IGRT protocols and repositioning techniques, and every step in the IGRT process must be carried out with extreme rigor: installing the patient and contention system, repositioning technique with or without duciary markers, type of repositioning imaging, denition of margins inherent in each technique

Auteur correspondant. Adresses e-mail : gcrehange@cg.fr, gcrehange@dijon.fnclcc.fr (G. Crhange). 1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.183

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(prostate, seminal vesicles and/or pelvic lymph nodes), frequency of repositioning during treatment, dietary constraints with or without rectal lavage. For these reasons, every centre that performs IGRT must carefully and rigorously assess the uncertainties of repositioning linked to the IGRT technique. In this review, we analyzed data from the literature based on dosimetric studies and the proven clinical impact in order to answer the different questions asked by radiation oncologists at every step of the IGRT process for cancer of the prostate. Recommendations are made for the repositioning protocols according to the most widely used repositioning techniques: duciary markers or soft tissues, kV-CBCT or MV-CBCT, 3D ultrasonography. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Deux volutions technologiques majeures apparues depuis dix ans ont permis damliorer les taux de gurison ainsi que de rduire les squelles possibles lies la radiothrapie : la radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI) (en anglais : intensity modulated radiation therapy [IMRT]) et la radiothrapie conformationnelle guide par limage (en anglais : image-guided radiation therapy [IGRT]) [1]. Ces deux volutions technologiques ont t implmentes dans le modle des tumeurs prostatiques avec un rationnel et un niveau de preuve fort des observations faites en radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle : les tumeurs de prostate localises bncient dune escalade de dose au-del de 72 Gy [2] ; le rectum et la vessie entourant la prostate sont responsables des principaux mouvements de la prostate ou de la loge prostatique postopratoire au cours du temps et sont exposs aux risques dune escalade de dose. Zelefsky et al. ont montr dix ans quune RCMI de 81 Gy ou plus permettait dobtenir dexcellents taux de contrle biochimique avec des taux de mortalit lie au cancer trs faible dix ans aussi bien chez les patients atteints de cancer de risque favorable (respectivement 81 % et 0 %), quintermdiaire (respectivement 78 % et 3 %) et haut risque (respectivement 62 % et 14 %) [3]. Actuellement, le mme groupe du Memorial Sloan-Kettering Cancer center a montr que les squelles sont devenues rares avec un recul de dix ans, grce la RCMI : 2 % de cas de toxicit digestive de grade 2 et 1 % de grade 3, 11 % de cas de toxicit urinaire de grade 2 et 5 % de grade 3 [3]. La RCMI a permis de voir diminuer signicativement la taille des faisceaux dirradiation pour se conformer uniformment au plus prs de la prostate. Cette technique induit en contrepartie une frquence plus leve dincertitudes du ciblage prostatique lies au repositionnement et aux mouvements internes [46]. Paralllement au dveloppement dans la pratique courante de la RCMI, les analyses ancillaires de deux essais randomiss de phase III testant une escalade de dose ont permis de montrer que la distension rectale, mesure avant traitement lors de la simulation, tait responsable dun contrle biochimique du PSA infrieur et un risque de morbidit rectale suprieur [7,8]. En dautres termes, ces analyses nous montrent que les erreurs systmatiques mesures lors de la planication du traitement sont associes un traitement moins efcace. Limpact de cette distension rectale a une inuence majeure sur le contrle biochimique avec un rle signicativement plus important que la classe pronostique laquelle appartient un patient. En dautres termes, les patients atteints dun cancer de prostate de groupe intermdiaire ou dfavorable qui nont pas de rectum distendu au moment de la planication ont des taux de contrle biochimique similaires ceux des patients du groupe pronostique favorable. Ces rsultats ont eu un impact majeur pour le dveloppement de la radiothrapie guide par limage dans la pratique courante, car il est reconnu que lobservation dun rectum distendu la simulation peut reter une population de patients que lon prsentera comme ayant un rectum instable . Ces patients qui ont des gaz mobiles peuvent tre exposs pendant une sance de radiothrapie des dplacements prostatiques de

plus d1 cm justiant lintrt plus important de suivre les mouvements de la prostate pendant toute la dure de la radiothrapie grce limagerie embarque, plus que de rduire les erreurs systmatiques observes lors de la planication [9]. La conjugaison des deux techniques, RCMI et guidage par limage, est utile et a mme rcemment prouv son bnce en termes de contrle biochimique, en rduisant de plus signicativement la toxicit tardive urinaire [10]. 2. Diffrentes modalits de repositionnement La radiothrapie guide par limage est devenue une technique utilise en routine et implante dans une majorit de centres. Elle devient obligatoire dans tout nouveau protocole acadmique de recherche clinique testant une radiothrapie moderne avec escalade de dose. Nanmoins, la technique de repositionnement optimale de radiothrapie guide par limage reste toujours inconnue ce jour. Plusieurs mthodes existent : marqueurs intraprostatiques, chographie, scanographie sur rails, tomographie faisceau conique (en anglais : cone beam computed tomography [CBCT]), transpondeurs lectromagntiques intraprostatiques, IRM (investigationnel). Nous avons choisi de dcrire et rapporter les rsultats de la littrature pour les systmes actuellement les plus diffuss dans la pratique courante : chographie, imagerie portale avec marqueurs duciels et tomographie conique avec ou sans repres duciels. 2.1. Imagerie orthogonale de basse ou haute nergie utilisant un rayonnement X (bidimensionnelle) Il sagit du systme de repositionnement le plus rpandu. Ce systme de repositionnement bidimensionnel impose la mise en place au pralable de repres duciels intraprostatiques (grains dor) an dobtenir une visualisation indirecte de la position de la prostate sur des clichs orthogonaux (0 et 90 ). Ces images sont compares automatiquement ou manuellement avec les images de rfrences (digitally reconstructed radiographs [DRR]) obtenues avec la scanographie de simulation. An dliminer les erreurs systmatiques et alatoires, une imagerie quotidienne pendant le traitement est requise. Les imageries portales sont utilises an de rduire les erreurs systmatiques grce une intervention corrective de type off-line, ralise aprs la sance par loncologue radiothrapeute. Un autre inconvnient de ce type de radiothrapie guide par limage est la qualit de limage, qui est mauvaise et impose donc limplantation invasive de marqueurs intraprostatiques. Son utilisation a lavantage de vrier la position des faisceaux et des lames dans le mme temps. 2.2. Imagerie de basse ou haute nergie de type tomographie volumique faisceau conique (tridimensionnelle) Lutilisation de limagerie scanographique dans la salle de traitement a pu se gnraliser grce linstallation sur les acclrateurs de particules de systmes dimagerie embarque qui incluent un

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dispositif produisant des rayons X de basse (kV) ou haute (MV) nergie associ des dtecteurs embarqus. La rotation du bras de lacclrateur comportant la source de rayonnement X et un dtecteur rtractable coaxial permet lacquisition dune tomographie volumique faisceau conique. Ce type dimagerie de basse nergie donne des images des tissus mous dexcellente qualit aprs reconstruction tridimensionnelle. Comme limagerie portale, la tomographie volumique faisceau conique de haute nergie possde des inconvnients lis au faible contraste de limage par rapport la tomographie conique de basse nergie. linverse de cette dernire, les artfacts mtalliques lis aux repres duciels ou aux prothses de hanches apparaissent moins marqus. Dans la pratique courante, cette imagerie de repositionnement est principalement utilise sur des appareils de tomothrapie (Hi-Art, Tomotherapy, Inc.). 2.3. Imagerie chographique La radiothrapie guide par limage chographique sus-pubienne bidimensionnelle (systme BAT) ou tridimensionnelle (systme SonArray, Varian) est une mthode attractive, mais peu rpandue. Elle a comme avantages de pouvoir repositionner directement la prostate sans implanter de marqueurs duciels et dtre non irradiante, en comparaison avec les autres techniques. Les limites de son utilisation reposent sur la qualit de limage, lie lchognicit du patient et labsence de visualisation du pelvis osseux ou des vaisseaux en cas dirradiation ganglionnaire associe. La variabilit entre les observateurs lie cette technique et les dplacements prostatiques possibles induits par la pression abdominale de la sonde sont source derreurs et doivent faire imposer une marge dau moins 5 mm autour de la prostate avec cette technique. 3. Impact de la marge La marge dnissant le volume cible prvisionnel (planning target volume [PTV]) autour de la prostate est large en radiothrapie conformationnelle (0,8 1,5 cm). Cette marge est souvent mme rduite 0,5 cm en arrire pour diminuer la toxicit rectale. Les cancers de la prostate sont localiss dans cette zone anatomique dans 75-80 % des cas. Cette pratique est paradoxale en labsence de guidage par limage et conduit obligatoirement un sous-dosage de la zone priphrique postrieure en n de traitement, li aux mouvements de la paroi rectale antrieure sur plusieurs semaines. Un des intrts de la radiothrapie guide par limage par rapport la RCMI seule est la rduction des marges autour du volume cible anatomoclinique (clinical target volume [CTV]), rendue possible par la rduction des erreurs systmatiques et alatoires lies au repositionnement quotidien des patients avant leurs sances (on-line) du patient et aux mouvements internes. Chaque millimtre pris en compte dans cette marge compte. Pour se reprsenter limpact de chaque mm ajout autour dune prostate, nous avons considr la prostate comme se rapprochant dune sphre dont le volume est 4/3r3 = d3 /6 et la variation de volume de cette sphre quand on modie son diamtre par ladjonction dune marge extrieure serait reprsente par V = (d2 /2) d. Ainsi, pour une prostate de 50 cm3 , les volumes cibles prvisionnels irradier avec des marges de 1 mm, 5 mm et 10 mm autour de la prostate seraient respectivement de 53 cm3 , 68 cm3 et 90 cm3 . Ces dnitions de marges doivent tre tablies avec prudence et rigueur dans la pratique clinique, lorsque lon ralise une radiothrapie guide par limage, avec ou sans modulation dintensit, particulirement pour les patients atteints de cancer risque intermdiaire ou dfavorable. Pour les patients atteints de cancer faible risque, il est admis que le volume cible anatomoclinique soit

gal au volume prostatique [11]. Chao et al. ont montr un risque dextension extracapsulaire de 20 % dans une srie de 371 patients traits par prostatectomie radicale pour un concentration srique de PSA de plus 10ng/mL et un score de Gleason de 7 ou plus [12]. Cette extension au-del de la capsule se fait dans la zone postrolatrale sur 4 5 mm. Deux essais de phase III descalade de dose (RT01 du Medical Research Council [MRC], et 9509 du Proton Radiation Oncology Group [PROG]) utilisaient dans la dnition des volumes un volume cible anatomoclinique autour de la prostate pour prendre en compte ce risque [13,14]. Dans les essais plus anciens qui ont considr que le volume cible anatomoclinique devait tre reprsent par la prostate (avec ou sans les vsicules sminales), la marge au-del du volume cible anatomoclinique tait de 1 1,5 cm [15]. Une drive provenant de pratiques anciennes serait dappliquer ces considrations lies la dnition de la marge dans le contexte de la RCMI guide par limage. Dans le cadre dune RCMI guide par limage, aprs application dun volume cible anatomoclinique adquat, la set-up margin adjoindre peut tre rduit car li des facteurs techniques (immobilisation et stabilit de la machine) alors que linternal margin adjoindre pour aboutir au volume cible prvisionnel nal reste lie des facteurs physiologiques plus difciles contrler en pratique. Pour ces raisons, en labsence de marge spcique par patient, des marges dnies sur les dplacements moyens de la prostate observs sur des populations en fonction des diffrents moyens de contrle du repositionnement sont souvent utilises en routine dans chaque centre.

4. Quelle marge ? Quand des marqueurs intraprostatiques sont utiliss pour repositionner la prostate, une bonne corrlation des dplacements des repres duciels par rapport lisocentre a t observe lorsque des images issues de clichs orthogonaux (bidimensionnelles) tait compares celles issues de la tomographie conique (tridimensionnelles). La rduction des erreurs systmatiques et alatoires inhrente ces techniques de guidage par limage permettait dobserver des dplacements moyens des repres duciels par rapport lisocentre au cours dun traitement de sept huit semaines de 3,80 mm contre 2,71 mm dans la direction antropostrieure, 2,85 mm contre 2,55 mm dans la direction ttepieds et 3,09 mm contre 3,31 mm dans la direction mdiolatrale [16]. Rijkhorst et al. ont tudi les dplacements du volume cible anatomoclinique observs sur les tissus mous chez 19 patients partir de huit 13 scanographies ralises pendant les sept huit semaines de la RCMI, les dplacements observs ont permis dtablir une marge de 7 mm comme tant sufsante pour avoir une dose minimale de 95 % ou plus de la dose prescrite[17]. Une marge de 4 mm ncessiterait de pouvoir raliser des corrections de rotation additionnelles. Une rduction des marges de 7 4 mm autour de la prostate permettait de rduire la dose rec ue par le rectum ( EUD [Equivalent Uniform Dose]) = 2,6 Gy) et la vessie ( surface de vessie recevant 78 Gy ou plus = 1,9 %). La mobilit des vsicules sminales est plus importante que celle de la prostate et doit tre prise en compte dans le cas dune irradiation conjointe de la prostate et des vsicules sminales[18]. Cette mobilit est lie aux gaz mobiles qui prdominent la partie crniale de la prostate, mais peu la partie caudale (jonction anorectale). Ces gaz mobiles sont responsables des mouvements de translations antropostrieures des vsicules sminales et de rotations autour dun axe gauche-droite de la prostate. Lutilisation dune stratgie corrective associant la correction des mouvements de rotation amliore peu les erreurs de repositionnement des vsicules sminales, bases sur un repositionnement par marqueurs duciels intraprostatiques [19,20]. Une marge spcique doit donc tre applique spciquement autour des vsicules sminales pour

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Tableau 1 Caractristiques techniques des diffrentes techniques de repositionnement en radiothrapie guide par limage : chographie tridimensionnelle, imagerie portale bidimensionnelle avec ou sans grains, imagerie tomographie faisceau conique tridimensionnelle avec et sans grains. Radiographies orthogonales de haute nergie Tomographie faisceau conique (Repres duciels) Dose Rfrence de repositionnement Prcision (mm) Temps dacquisition Sources dincertitudes 8 cGy Repres sur imagerie de rfrence 0,36 20 s Localisation des duciels 2,13,3 cGy Segmentation automatique tridimensionnelle des repres 0,12 2 min Mouvements intrafractions (Tissus mous) 2,13,3 cGy Repositionnement manuel sur le volume anatomoclinique 2,2 2 min Variabilit interobservateurs Repositionnement manuel sur le volume anatomoclinique 23 2 min Variabilit interobservateurs Mouvements lis la sonde chographie tridimensionnelle

prendre en compte leurs mouvements entre et pendant les fractions quand elles sont irradies. Dans le cas dune radiothrapie base sur le repositionnement de la prostate par marqueurs prostatiques, une marge minimale de 78 mm est recommande pour prendre en compte le mouvement indpendant des vsicules sminales [19,21]. 5. Imagerie bidimensionnelle avec duciels compare limagerie tridimensionnelle avec duciels ou sans duciel Lquipe du Princess Margaret Hospital Toronto a tudi les repositionnements bass sur la position de la prostate selon trois mthodes diffrentes partir de 256 images acquises chez 15 patients ayant eu trois marqueurs duciels intraprostatiques au pralable : imagerie orthogonale bidimensionnelle de haute nergie aprs pose de repres duciels, tomographie conique de basse nergie, tomographie conique de basse nergie aprs avoir supprim la position des grains intraprostatiques (en leur affectant une densit tissulaire posteriori) [22]. Une excellente corrlation a t dmontre entre les dplacements observs sur limagerie bidimensionnelle de haute nergie orthogonale avec marqueurs duciels et tomographie conique de basse nergie de basse nergie tridimensionnelle avec marqueurs duciels (coefcient de corrlation r2 = 0,95 pour la direction mdiolatrale, 0,84 pour la direction antropostrieure et 0,81 pour celle crniocaudale). Cette corrlation devenait mauvaise quand cette imagerie tait compare avec tomographie conique sans marqueurs duciels (coefcient de corrlation r2 = 0,90 pour la direction latrale, 0,49 pour la direction antropostrieure et 0,51 pour celle crniocaudale). En considrant un seuil de 3 mm pour raliser les dplacements, les taux de dplacements raliss taient dans ces mmes directions respectivement de 99,7 %, 95,5 % et 91,3 % avec les repres duciels contre 99,5 %, 70,3 % et 78,4 % sans repres duciels. Une tude de variabilit du repositionnement ralise parmi cinq observateurs diffrents a montr des erreurs systmatiques et alatoires plus grandes dans les trois dimensions en utilisant la tomographie conique sans marqueurs intraprostatiques. La Mayo Clinic a ralis une tude similaire sur 286 sances ralises chez 36 patients traits par irradiation conformationnelle avec modulation dintensit avec marqueurs duciels et repositionnement quotidien on-line grce une imagerie portale orthogonale bidimensionnelle de basse nergie et une tomographie conique de basse nergie [23]. Des dplacements de plus de 3 mm et de plus de 5 mm dans une ou plusieurs dimensions ont t observs respectivement dans 60 % et 28 % des sances ralises. La majorit des dplacements disocentre observs tait plus importante dans les directions postrieures et suprieures pour limagerie de basse nergie base sur des repres duciels (respectivement 78 % et 79 %) en comparaison avec limagerie tomographie conique (respectivement 59 % et 61 %) tmoignant de la prise en considration des organes risque (vessie et rectum) et du compromis probable ralis pour les protger

quand les auteurs utilisaient le repositionnement par tomographie conique. En labsence de marqueurs duciels, la qualit de limage scanographique gnre a un impact majeur sur les dplacements observs. Pour ces raisons, il est recommand chaque centre dvaluer ses dplacements observs en fonction de la technique dimmobilisation, de la technique de repositionnement et de la technique dimagerie, plutt que dextrapoler les donnes rapportes dans la littrature sa propre pratique quotidienne. Morrow et al. ont analys les dplacements observs partir des tissus mous de 136 patients traits par irradiation guide par limage selon quatre modalits de scanographie diffrentes : de haute nergie en ventail (TomoTherapy ), de haute nergie conique (MVision, Siemens), de basse nergie en ventail (CTVision, Siemens) et de basse nergie conique (Synergy , Elekta) [24]. Seule la qualit de tomographie conique de basse nergie permettait de rduire signicativement les variations entre les observateurs de repositionnement bas sur les tissus mous : 2,6 mm contre 3,2 mm contre, 2,5 mm contre 1,1 mm. Les avantages et les inconvnients de chacune de ces techniques de repositionnement sont rsums dans le Tableau 1 . 6. Quel marqueur de positionnement intraprostatique ? Plusieurs types de marqueurs en or sont utiliss en pratique courante avec diffrentes longueurs et diffrents diamtres possibles. Il est recommand habituellement dimplanter trois marqueurs intraprostatiques au minimum pour obtenir une triangulation permettant de se repositionner dans les trois dimensions partir de clichs orthogonaux ou sur une imagerie tridimensionnelle. Bien que plus prcis, les grains dor intraprostatiques ont plusieurs inconvnients leur utilisation : leur mise en place est invasive avec un risque infectieux couvrir ; ils peuvent migrer aprs leur pose ; les artfacts mtalliques sur limagerie scanographique peut questionner sur la visualisation des contours prostatiques et la variabilit entre les observateurs de ces contours en prsence de tels artfacts (Fig. 1) ; la prcision du calcul de dose dans le volume cible est-il modi par la prsence de ces artfacts lorsque lon dlivre un traitement aussi prcis que la RCMI guide par limage ? Les patients atteints dun cancer de prostate ont souvent des calcications pelviennes prostatiques. Les calcications prostatiques sont des marqueurs de repositionnement utiles ayant plusieurs avantages : elles sont naturelles ; elles ne crent pas dartfacts sur une imagerie scanographique (Fig. 2) ; leur anciennet et leur intgration naturelle aux tissus rendent la possibilit dune migration impossible. Hanna et al. ont tudi la possibilit de substituer des marqueurs dor par les calcications naturelles dans une

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Fig. 1. Coupe scanographique axiale avec deux grains dor intraprostatiques. Contour du volume cible anatomoclinique largi en regard du grain dor, en labsence de visualisation de la prostate en regard (che rouge).

population de dix patients ayant eu 287 tomographies coniques de haute nergie [25]. En utilisant les grains dor intraprostatiques, les dplacements quotidiens moyens taient de 0,55 3,11 mm latralement, 0,58 3,45 mm dans la direction crniocaudale et 0,54 4,03 mm dans celle antropostrieure. En utilisant les calcications intraprostatiques, les dplacements quotidiens moyens taient de 0,72 3,22 mm latralement, 0,563 3,58 mm dans la direction crniocaudale et 0,69 4,26 mm dans celle antropostrieure. Il ny avait pas de diffrence statistique en comparant les deux techniques, particulirement lors de lutilisation de calcications centrales (par comparaison aux calcications priprostatiques). 7. Imagerie chographique contre imagerie scanographique Le repositionnement on-line par chographie bi- ou tridimensionnelle est une technique simple, non irradiante pour repositionner la prostate quotidiennement en labsence dirradiation pelvienne associe. Certains auteurs ont rapport dans la littrature des difcults techniques avec cette procdure en rapport avec le surpoids des patients ou leur rpltion vsicale qui peut masquer la

prostate derrire la symphyse pubienne [26]. Une autre limite technique voque repose sur la pression sus-pubienne qui doit tre ralise sur la sonde pour bien visualiser la prostate et qui provoque des dplacements prostatiques compris entre 1,7 et 3,4 mm dans la direction antropostrieure, 1,9 et 3,3 mm dans le celle crniocaudale [2731]. Compte tenu de ces diffrences, certains auteurs ont suggr que la marge de volume cible prvisionnel autour de la prostate devait tre plus large dans le cas dun repositionnement chographique. Scarbrough et al. ont tudi la diffrence des dplacements observs dans les trois dimensions entre un repositionnement chographique tridimensionnel (SonArray , Varian) et un repositionnement bas sur marqueurs duciels et imagerie bidimensionnelle de base nergie [32]. Le vecteur tridimensionnel reprsentant les dplacements observs chez 40 patients en chographie tait signicativement plus grand et plus variable que le vecteur observ avec un repositionnement bas sur des marqueurs duciels. Lcart des distances moyennes dans les trois dimensions entre les deux techniques tait de 8,8 mm, p < 0,0001). Les recommandations issues de ces rsultats conrment la possibilit de raliser une marge de 3 mm en prsence de marqueurs duciels, mais une marge de moins de 9 mm utilise en cas de repositionnement chographique pourrait tre dltre. Au centre Georges-Franc ois-Leclerc Dijon, nous avons utilis ce systme de repositionnement chographique tridimensionnel chez plus de 300 patients traits par irradiation conformationnelle avec modulation dintensit depuis 2003. Une tude clinique rtrospective de limpact de la marge sur le contrle biochimique des cancers de prostate localiss traits sans irradiation pelvienne chez 165 patients avec un recul mdian de 38 mois a montr labsence de diffrence de contrle biochimique trois ans entre les patients traits avec une marge de 5 mm et ceux avec une marge de 10 mm. Bien que les taux de toxicit observs aient t particulirement bas, aucune diffrence na t observe entre les patients traits avec une marge de 5 mm et ceux traits avec une marge de 10 mm [33]. Des rsultats cliniques similaires ont t retrouvs par dautres avec ce systme chographique tridimensionnelle en utilisant une marge de 4 mm de volume cible prvisionnel dans toutes les directions [34,35]. 8. Repositionnement off-line ou on-line Bien que des manuvres correctives sur les translations dans les trois axes principaux permettent daugmenter le volume cible anatomoclinique recevant 95 % ou plus de la dose prescrite, la dose minimale rec ue par le volume cible anatomoclinique prostatique diminue denviron 15 % par rapport la dose planie. Cette observation est lie aux mouvements de rotation non pris en compte, qui sont plus importants particulirement pour des mouvements de translation de 10 mm ou plus [36]. Rijkhorst et al. ont tudi limpact dosimtrique de quatre stratgies de repositionnement bas sur tissus mous valus par scanographie sans tomographie conique [17]. Les auteurs ont montr que la prise en compte des mouvements de rotation permettait signicativement damliorer la couverture du volume cible anatomoclinique, que le repositionnement soit ralis off-line ou on-line. En conclusion, les auteurs ont dmontr que, plus la technique de repositionnement est avance, plus la dose dlivre au volume cible anatomoclinique et aux organes risque taient en accord avec la dose planie. 9. Frquence des repositionnements En radiothrapie guide par limage, le repositionnement quotidien est le standard de rfrence. En fonction de la technique de repositionnement utilise. La technique et la frquence de

Fig. 2. Tomographie conique de basse nergie repositionne sur calcications intraet priprostatiques (sans artfact).

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repositionnements raliss peut avoir des consquences pour le patient et pour lquipe soignante : dure de la sance, irradiation additionnelle du patient, remplissages vsical et rectal pendant une sance qui sont risque de mouvements intrafractions plus importants en RCMI [37]. La frquence du repositionnement est actuellement teste dans lessai franc ais de phase III du programme de soutien aux techniques innovantes et couteuses (STIC) intitul IGRT-P, qui value limpact sur le contrle biochimique dun repositionnement quotidien par comparaison un repositionnement hebdomadaire. En labsence de repositionnement quotidien, une stratgie de correction off-line permet de dnir des dplacements appliquer systmatiquement pour la suite du traitement aprs un chantillon sufsant dimages acquises pendant la premire semaine. La valeur seuil moyenne des dplacements observs permet au seul oncologue radiothrapeute de prendre la dcision de dplacer la table pour les sances restantes. Ce seuil est variable selon les quipes et dpend de plusieurs paramtres : la stabilit du rectum (patients avec des atulences), la prcision du systme de repositionnement, lutilisation de marqueurs duciels, la marge choisie pour le volume cible prvisionnel. En prsence de marqueurs duciels, ce seuil observ dans la littrature est souvent de 3 mm [22].

patient du rgime sans rsidus et le lavement rectal quotidien sont des consignes qui peuvent tre abandonnes lors de la ralisation dun guidage par limage quotidien. 11. Radiothrapie guide par limage aprs prostatectomie Aprs prostatectomie radicale, la radiothrapie guide par limage de la loge prostatique est base traditionnellement sur un repositionnement osseux et implique des marges de volume cible prvisionnel larges en labsence de prostate. Le mouvement du volume cible est encore plus dpendant du mouvement des parois rectales et vsicales. La prsence frquente de clips chirurgicaux pourrait les rendre utiles pour optimiser le repositionnement indirect de la loge, bas sur des clichs orthogonaux. Nanmoins, la prsence frquente de clips trop nombreux induit une incertitude de repositionnement trop importante. La radiothrapie guide par limage de la loge prostatique base sur la tomographie conique fait aussi discuter maintenant la possibilit de rduction des marges dans cette indication. Ost et al. ont analys les dplacements disocentre lis au repositionnement de la paroi rectale antrieure sur 547 tomographies coniques quotidiennes provenant de 15 patients aprs prostatectomie radicale [41]. Des erreurs systmatiques de 2,69 mm dans la direction mdiolatrale, 2,00 mm dans la direction crniocaudale et 2,65 mm dans la direction antropostrieure ont t retrouves avec des erreurs alatoires respectivement de 1,99 mm, 1,49 mm et 2,25 mm. La marge de volume cible prvisionnel appliquer tait donc respectivement de 8 mm, 6 mm et 8 mm. 12. Radiothrapie guide par limage de la loge prostatique et du pelvis Dans le cas dune irradiation pelvienne la fois de la loge prostatique et du pelvis, le guidage par limage devient plus complexe car loncologue radiothrapeute doit prendre en considration deux cibles : une trs mobile (la prostate) et une peu mobile (les ganglions pelviens). En thorie, si un repositionnement quotidien est ralis sur le pelvis osseux, des marges plus larges doivent tre appliques autour de la prostate pour prendre en compte les variations de positions quotidiennes importantes de la prostate (jusqu 1,5 cm) (Fig. 3A). Si le repositionnement quotidien est ralis sur la prostate ou sur des marqueurs duciaires intraprostatiques dans le but de protger au mieux le rectum, alors les marges appliques autour du volume ganglionnaire pelvien et/ou autour des ganglions pri-aortiques doivent tre augmentes (Fig. 3B). Une replanication quotidienne en temps rel de la distribution de dose base sur la tomographie conique qui prend en compte la position indpendante des deux cibles avant chaque sance serait la solution idale dans cette situation, mais cette solution est trop chronophage et donc peu raliste en pratique courante actuellement. Pour prendre en compte cet obstacle, lUniversity of California San Francisco (UCSF) a propos une solution alternative qui peut tre utilise en routine : la RCMI adaptative multiplans (multi-adaptive plans [MAP] IMRT) [42]. Sans avoir recours un logiciel de planication additionnel, cette stratgie propose de choisir dans une bibliothque individuelle de cinq plans dosimtriques, le plan qui se conforme le mieux la position de la prostate dans le pelvis chaque jour, dtermin avant chaque sance grce une tomographie conique. Cette position peut tre dtermine par soustraction des donnes de 2 repositionnements : un repositionnement bas sur la position de la prostate et un repositionnement bas sur le pelvis osseux. Grce cette stratgie, lquipe de UCSF a dmontr que la dose quotidienne rec ue par 95 % des volumes cibles tait suprieure 95 % de la dose prescrite dans respectivement 100 % et 65 % des jours de traitement des ganglions et la prostate. Cette technique est une

10. Intrt des manuvres rectales correctives et dun rgime dittique Il a t largement dmontr que la distension rectale observe sur une scanographie de simulation avait un impact pjoratif sur le contrle biochimique des cancers de prostate irradis [7,8]. Ces observations ont permis de recommander la ralisation dun rgime sans rsidus ou la ralisation dun lavement rectal bas avant chaque sance pendant toute la dure de la radiothrapie an dviter des dplacements. Bien que contraignantes pour les patients, ces manuvres simples permettent de mieux reproduire la position du rectum (et donc de la prostate) pendant toute la dure du traitement [38]. La ralisation dune radiothrapie avec repositionnement quotidien saffranchit de la distension rectale et permet de contrler la bonne position de la prostate irradier. Nanmoins, un rectum distendu pourrait faire augmenter la portion de paroi rectale antrieure irradie durant cette sance. Engels et al. ont tudi limpact de la rpltion rectale en cours de traitement sur la position de la prostate chez 18 patients ayant eu un lavement rectal avant scanner de simulation [39]. Deux groupes de patients ont pu tre individualiss : les patients ayant un rectum dit stable dont la surface de rectum moyenne tait de 6,6 2,1 cm2 et les patients ayant un rectum instable (patients reconnus linterrogatoire en amont car prsentant des ballonnements et/ou des atulences quotidiens) dont la surface moyenne de rectum tait de 9,5 3,7 cm2 . Les dplacements antropostrieurs prostatiques des patients ayant un rectum stable et de ceux ayant un instable taient de 0,4 2,4 mm et 2,4 6,1 mm (p < 0,01). Un ratio de 1,35 entre la surface rectale mesure sur la scanographie de planication et la surface rectale mesure sur les tomographies coniques ralises les trois premiers jours de traitement permettait de repositionner correctement les faisceaux chez 90 % des patients du groupe rectum stable et 85 % des patients du groupe rectum instable . Park et al. ont tudi limpact sur le contrle biochimique et la toxicit dune radiothrapie adaptative prenant en compte le volume rectal valu sur plusieurs scanographies ralises pendant la premire semaine de radiothrapie [40]. En utilisant cette stratgie de radiothrapie adaptative pour rduire les marges dirradiation autour de la prostate, les auteurs ont montr que la distension rectale en cours de traitement navait aucune inuence sur le contrle biochimique et la toxicit tardive gnitourinaire et gastro-intestinale. En consquence, la lourdeur pour le

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Fig. 3. Enregistrement superpos des images de la scanographie de simulation (rfrence) avec une imagerie tomographie conique de basse nergie. A. Dans le cas dune irradiation pelvienne (ganglions), le recalage est automatique, bas sur la densit osseuse la scanographie. B. Dans le cas dune irradiation prostatique, le recalage est semi-automatique et afn manuellement sur les marqueurs duciels ou les contours de la prostate. Aprs repositionnement manuel sur les marqueurs duciaires et aprs soustraction des dplacements dans les trois dimensions de : la position du pelvis osseux par rapport lisocentre sur la scanographie de simulation ; la position de la prostate le jour du traitement par rapport la position de la prostate sur la scanographie de simulation, des dplacements de la prostate dans le cadre pelvien peuvent tre observs chez ce patient de 0,8 mm dans la direction antropostrieure, 0,7 mm dans la direction crniocaudale et +0,2 mm dans la direction mdiolatrale.

solution simple qui permet de suivre deux cibles indpendantes en concomitance et pourrait tre amliore en augmentant le nombre de plans constituant la bibliothque de plans mis disposition pour chaque patient. Une autre stratgie du mme type est ltude UCSF et vise permettre de dplacer chaque jour la position des lames pour prendre en compte la position de la prostate dans le pelvis chaque jour [43]. 13. Conclusions, recommandations Une marge importante de volume cible prvisionnel autour de la prostate est responsable dune irradiation plus large du rectum et de la vessie dans le cas dune radiothrapie conformationnelle (avec ou sans modulation dintensit) tridimensionnelle pour un cancer de la prostate localis. Dans ces conditions, la marge optimale de volume cible prvisionnel appliquer autour de la prostate est la marge la plus petite qui permette de maintenir une couverture acceptable de la dose dlivre quotidiennement dans le volume cible anatomoclinique. Pour cette raison, la radiothrapie guide

par limage a t dveloppe an de permettre descalader la dose de radiothrapie dlivrer en prsence dun cancer de prostate localis avec une toxicit rduite, sans compromettre le risque de contrle biochimique. Zelefsky et al. ont trs rcemment publi les premiers rsultats cliniques dans la littrature avec un recul sufsant, comparant la radiothrapie des cancers de prostate traits au Memorial Sloan Kettering Cancer Center avec et sans guidage par limage [10]. Les auteurs sont les premiers dmontrer le bnce clinique signicatif du guidage par limage sur le contrle biochimique des cancers de prostate haut risque. Un recul plus long devrait nous laisser penser que ce bnce pourrait tre galement observ pour les patients risque intermdiaire ou faible risque. La multitude de dtails prendre en considration dans un traitement par irradiation guide par limage avec modulation dintensit rend la pratique de ce traitement extrmement complexe. Ces dtails sont tous sources derreurs de planication ou de dlivrance de la dose dirradiation qui mritent dtre tudis et analyss nement pour esprer amliorer la prcision de ce traitement et donc amliorer lindex thrapeutique des cancers de

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prostate. Albert Einstein a dit : Ce qui compte ne peut pas toujours tre compt et ce qui peut tre compt ne compte pas forcment . Nanmoins, aprs analyse du bon sens et de la cohrence des multiples tudes dosimtriques et cliniques sur la radiothrapie guide par limage dans la littrature, nous proposons certaines recommandations princeps aux radiothrapeutes considrer lors de la ralisation dune radiothrapie guide par limage prostatique : compte tenu de la faible toxicit observe avec une RCMI guide par limage combine pour un cancer de prostate localis, nous ne recommandons pas de rduire la marge de volume cible prvisionnel en-dessous de 5 mm en labsence de marqueurs duciels intraprostatiques ; en prsence de marqueurs intraprostatiques, la marge de volume cible prvisionnel peut tre rduite jusqu 3 mm seulement en cas de repositionnement quotidien, quelle que soit la technique dimagerie utilise (bi- ou tridimensionnelle, de basse ou haute nergie) ; dans le cas dune irradiation pelvienne associe, la dnition des marges est plus complexe et doit prendre en compte la mobilit de la prostate dans le pelvis (normalement) immobile. La rduction des marges de volume cible prvisionnel possible autour de la prostate ou des ganglions pelviens doit tre dnie en fonction du volume cible choisi pour se repositionner ; il est recommand chaque service dvaluer les erreurs systmatiques et alatoires responsables de la prcision du repositionnement li sa technique avant de rduire ses marges autour de la prostate, en labsence de radiothrapie adaptative ; le transfert des responsabilits vers les manipulateurs pour raliser un dplacement on-line de la table avant chaque sance de traitement nest recommand quen prsence de grains intraprostatiques, compte tenu de la variabilit entre les observateurs et des erreurs de repositionnement plus importantes lors de lutilisation dune imagerie des tissus mous (tomographie conique sans grains intraprostatiques) ; lors dun repositionnement tissu mou bas sur une tomographie conique, des calcications intraprostatiques peuvent se substituer la mise en place de grains dor pour raliser un repositionnement aussi able ; la place de la tomographie conique pour repositionner les tissus mous est donc controverse et reste ouverte un champ dinvestigations cliniques et dosimtriques testant son intrt lors dune radiothrapie adaptative prenant en compte la translation et la dformation du rectum et de la vessie en cours de traitement ; les consignes dun rgime ou dun lavement avant chaque sance, peuvent tre abandonnes aprs vrication de la distension rectale durant la premire semaine de traitement (rectum stable par opposition instable). Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article. Rfrences
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Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Mise au point

Imagerie de contrle de positionnement : quelle frquence pour quel objectif ?


Image guidance for the evaluation of setup accuracy
L. Cartier a, , M. Alfonsi a , N. Pourel a , E. Jaegle b , B. Chauvet a
a b

Dpartement de radiothrapie, institut Sainte-Catherine, 1750, chemin du Lavarin, BP 846, 84000 Avignon, France Dpartement de physique mdicale, institut Sainte-Catherine, 1750, chemin du Lavarin, BP 846, 84000 Avignon, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Les informations obtenues par les diffrentes modalits de la radiothrapie guide par limage (imageguided radiotherapy ou IGRT), nous permettent de passer dun repositionnement orient sur le patient, un repositionnement centr sur le volume cible. Cette volution entrane ainsi une modication des pratiques de contrle de positionnement. An de matriser les erreurs de positionnement systmatiques, un contrle lors des trois cinq premires sances est ncessaire. Les erreurs de repositionnement alatoires, comme les mouvements de volume cible ne peuvent tre matriss que par la ralisation dune imagerie quotidienne. Enn, les modalits de radiothrapie guide par limage permettent dvaluer les modications anatomiques survenant en cours de traitement et ouvrent le champ de la radiothrapie adaptative. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : 2012 Disponible sur Internet le 24 aout Mots cls : Radiothrapie guide par limage Frquence Erreurs de positionnement

a b s t r a c t
Keywords: Image-guided radiotherapy Frequency Setup errors

Information obtained by different methods of image-guided radiotherapy now allows us to reposition the target volume. This evolution causes a change in practice and positioning control. In order to control positioning errors, a systematic control during the rst three to ve sessions is required. Random repositioning errors and clinical target volume motions can be mastered only by performing a daily imaging. Finally, image-guided radiotherapy allows assessing anatomical changes occurring during treatment, and opens the eld of adaptive radiotherapy. 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La radiothrapie ne cesse dvoluer vers une plus grande prcision grce aux progrs de limagerie, de linformatique et de la technologie. Dune part, lutilisation des diffrentes modalits dimagerie (scanographie, imagerie par rsonance magntique [IRM], tomographie par mission de positons [TEP]) permet une meilleure dnition des volumes cibles, dautre part, lessor des techniques de radiothrapie conformationnelle et particulirement la radiothrapie avec modulation dintensit (RCMI) assure une distribution de dose optimale dans la cible tumorale en protgeant mieux les tissus sains. Cependant, ce haut degr de conformation implique une meilleure matrise des diffrentes sources dimprcision des processus de prparation et de traitement.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : l.cartier@isc84.org (L. Cartier).

La radiothrapie guide par limage (image-guided radiotherapy [IGRT]) correspond lutilisation dans ce but des diffrentes modalits dimagerie disponibles dans la salle de traitement. Cela permet de prendre en compte les variations anatomiques survenant en cours dirradiation, an que la distribution de dose dlivre chaque sance, corresponde la distribution planie. Les traitements de radiothrapie ont toujours t guids par limage, mais lintrt grandissant des modalits de radiothrapie guide par limage est raviv en raison de la mise en uvre clinique de gradients de dose levs et troits [1]. Actuellement, les dispositifs dimagerie embarque sont de plus en plus rpandus et systmatiquement proposes par les constructeurs lors de linstallation de tout nouvel acclrateur : n 2010, 30 % des acclrateurs taient quips dun dispositif dimagerie embarqu, ce pourcentage a progress de 18 points depuis 2007 [2]. La radiothrapie guide par limage sintgre peu peu dans lensemble du programme dassurance qualit de la radiothrapie moderne [3].

1278-3218/$ see front matter 2012 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.06.003

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Toutefois, il sagit dune technique consommatrice de temps, ncessitant une parfaite organisation entre manipulateurs, radiothrapeutes, parfois difcile intgrer dans lactivit intense des services de radiothrapie. Les modalits dapplication de ce contrle de positionnement, les recalages appliquer en fonction des localisations traites doivent encore tre prcises. Dans cette revue de la littrature, nous abordons les informations obtenues par la radiothrapie guide par limage, son utilisation pour les principales localisations tumorales, an de proposer des recommandations de rythme de contrle de positionnement par limage. 2. Quelles sont les informations obtenues par limagerie embarque ? 2.1. Repres anatomiques internes Les diffrentes modalits de radiothrapie guide par limage permettent une visualisation directe ou indirecte du volume cible traiter. Limage obtenue, quelle soit en deux ou trois dimensions est ainsi analyse comparativement aux images, reconstruites ou natives, de la scanographie dosimtrique. La visualisation directe du volume tissulaire tumoral est rendue possible grce la ralisation dune reconstruction tridimensionnelle dimages obtenues par un capteur plan de basse nergie (2D kV) ou de haute nergie (MV) (tomographie coniquecone-beam computed tomography [CBCT]). Une image du volume tumoral en deux dimensions peut aussi tre obtenue avec les ultrasons [4]. Toutefois, de nombreux systmes de radiothrapie guide par limage reposent sur la visualisation indirecte du volume cible. Les structures osseuses peuvent tre utilises comme un substitut (images portales, images bidimensionnelles de basse nergie, etc.). Lorsque le volume cible est susceptible de se dplacer indpendamment des repres osseux, des marqueurs radio-opaques peuvent tre implants au sein de la tumeur, avec un risque de migration au cours du traitement. 2.2. Erreurs de positionnement 2.2.1. Mouvements interfractions Les modications et les carts de positionnement pouvant survenir dune sance de traitement lautre sont dcrits comme des variations interfractions. Ces carts de positionnement sont de deux types : systmatiques ou alatoires. Les premiers sont la rsultante dcarts cumuls lors du processus de planication de traitement et se rpercutent toutes les sances de traitement. Les carts alatoires varient de jour en jour et reprsentent une incertitude de positionnement imprvisible, mais de moindre consquence. Pour tenir compte de ces mouvements potentiels, lInternational Commision on Radiation Units and Measurements (ICRU) a propos avec lavnement de la radiothrapie conformationnelle tridimensionnelle, la dnition dun volume cible prvisionnel (planning target volume [PTV]), qui tient compte de cette incertitude de repositionnement. Van Herk et al. ont identi 17 sources derreurs potentielles dans la chane de traitement et ont ainsi pu tablir un formalisme permettant de calculer partir dun groupe de patient homogne, des marges, garantissant avec une probabilit de 90 % la prsence du volume cible anatomoclinique (clinical target volume [CTV]) dans lisodose 95 % (en fonction des erreurs systmatiques et alatoires calcules) [5]. Actuellement, les diffrentes modalits de radiothrapie guide par limage permettent la dtection des erreurs de positionnement chaque sance et deffectuer une correction immdiate pour rduire les erreurs systmatiques et alatoires. Cette approche ncessite un contrle automatis de la table de traitement pour la rendre efcace en routine clinique, dautant quelle rallonge le temps de la sance, ce qui peut compromettre la reproductibilit du repositionnement.

2.2.2. Mouvements intrafraction Les incertitudes de positionnement intervenant au cours de la sance de radiothrapie sont des variations intrafraction. Il sagit principalement des mouvements lis aux mouvements respiratoires et accessoirement des mouvements lis au patient lui-mme (limits par les systmes de contention). Certaines modalits de radiothrapie guide par limage (Novalis , CyberKnife , Truebeam , etc.) permettent un enregistrement en continu de la position de la tumeur et ainsi un traitement en gating ou en tracking, qui suit les mouvements. Toutefois, la pose de repres duciels intra- ou pritumoraux est le plus souvent ncessaire pour ces techniques et limage obtenue ne peut tre que bidimensionnelle. 2.3. Modications anatomiques La procdure dimagerie utilise pour vrier la position du patient permet, lorsquune imagerie tridimensionnelle type de tomographie conique est ralise, dapprcier galement toute modication du volume tumoral en rponse au traitement. De la mme manire, il est possible dvaluer les consquences anatomiques dune perte pondrale ou les modications dans le voisinage dune tumeur, comme la reventilation dune atlectasie ou la modication dun panchement dans le traitement du carcinome bronchique. Ces variations dtectes tt peuvent tre prises en compte an de diminuer leur impact sur la distribution de dose. Aussi, limagerie de repositionnement en mode tomographie conique peut-elle tre exploite pour ajuster le calcul de la rpartition de la dose, ouvrant le champ de la radiothrapie adaptative : modier le plan de traitement en cours dirradiation an de loptimiser. 3. Quels sont les rsultats obtenus par la radiothrapie guide par limage selon les localisations anatomiques et quelle doit tre la frquence dutilisation ? 3.1. Cancers de prostate Les donnes les plus nombreuses sur la radiothrapie guide par limage portent sur la radiothrapie des cancers de la prostate. Depuis plusieurs annes, il est prouv par plusieurs tudes randomises quil existe un bnce lescalade de dose dans les adnocarcinomes prostatiques. Lutilisation de la RCMI avec de forts gradients de dose est ncessaire cet effet, car elle permet de limiter la toxicit rectale et urinaire. Par ailleurs, la prostate peut prsenter des dplacements importants, jusqu 2 cm dans laxe antropostrieur [6], alors que les marges classiquement utilises pour la dnition du volume cible prvisionnel sont de 1 cm dans toutes les directions, souvent limites 5 ou 6 mm en arrire. Ces marges permettent dinclure le volume prostatique dans 95 % des cas selon une tude rcente avec de radiothrapie guide par limage, mais il existe toutefois un risque derreurs alatoires non ngligeable [7]. Ces mouvements sont dus aux mouvements internes des organes et particulirement la rpltion rectale qui reste un facteur important du dplacement prostatique. Aussi, il a t montr, dans deux tudes rtrospectives, quune distension rectale importante au moment de la scanographie de simulation tait responsable dune diminution du taux de contrle biochimique [8,9]. En effet, si le rectum est moins dilat durant le traitement, il existe une forte probabilit de dplacement postrieur systmatique de la prostate, conduisant un sous dosage de la partie postrieure de la prostate. De ce fait, le contrle du positionnement prostatique chaque sance permettrait davoir un impact positif. Laugmentation de dose la prostate pourrait ainsi correspondre un bnce thorique de 33 % de probabilit de contrle local et de 10 % de probabilit de survie cinq ans [10,11].

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Les tudes cliniques restent encore peu nombreuses. Toutefois, plusieurs tudes ont montr une diminution de la toxicit urinaire et de la toxicit digestive en utilisant quotidiennement limagerie embarque pour la RCMI des cancers de prostate [1214]. Rcemment, Zelefsky et al. ont analys rtrospectivement chez 376 patients traits par irradiation conformationnelle avec modulation dintensit de haute dose, deux groupes homognes avec ou sans recalage quotidien [15]. Les deux groupes ont t traits avec une dose identique et des marges similaires pour le volume cible prvisionnel. Il a t observ une diffrence signicative en termes de toxicit urinaire tardive entre ces deux groupes. En outre, parmi les patients atteints de cancer haut risque, il a t observ une amlioration signicative des rsultats de survie sans rcidive biochimique, en faveur de la radiothrapie guide par limage. Il nexiste ce jour aucune tude randomise valuant limpact de la radiothrapie guide par limage dans la radiothrapie des cancers de prostate. Toutefois, les rsultats du Stic IGRT (programme de soutien aux techniques innovantes et coteuses radiothrapie guide par limage) prostate sont en attente. Il sagit dune tude mdico-conomique comparant deux frquences de contrle par limage dans les cancers de prostate (hebdomadaire ou quotidien). Lobjectif clinique tait de comparer la toxicit et les taux de contrle biochimique entre les deux bras [16]. 3.2. Cancers des voies arodigestives suprieures Le repositionnement en radiothrapie des cancers des voies arodigestives suprieures est facilit par une contention semirigide grce aux masques tte-paule. La marge entre les volumes cibles anatomoclinique et prvisionnel habituellement recommande est de 5 mm. Toutefois, en labsence dimagerie de contrle, il a t montr que 37 % des sances seraient ralises avec une erreur de positionnement suprieure 5 mm [17]. La ralisation dune imagerie de contrle lors des cinq premires sances permet de rduire ce taux dimprcision de plus de 5 mm, 19 % [18] ou 26 %, en identiant les carts systmatiques [17]. Toutefois, il persiste une erreur rsiduelle lie celles alatoires qui ne peut tre limite que par la ralisation dimages de repositionnement quotidiennes. Les mouvements de la rgion tte et cou ne sont pas simplement des translations, mais le repositionnement peut engendrer des mouvements de rotation complexe [19]. En dpit de lutilisation de dispositifs dimmobilisation rigides, il existe dimportantes variations dinstallation, ainsi quune variation de positionnement dune sance lautre selon les rgions dintrt de la sphre ORL [20]. La prcision des modalits dimagerie de contrle de positionnement bidimensionnelle de basse nergie et tridimensionnelle par tomographie conique a t compare. Aux incertitudes prs, propres chacune de ces modalits, les carts mis en vidence taient cohrents et similaires [21]. Une attention doit toutefois tre porte aux rgions anatomiques prsentant de dplacements potentiellement plus importants (larynx, base de langue). Nous ne disposons actuellement pas de rsultat dessai clinique valuant le bnce clinique la ralisation dimages de contrle quotidienne. Toutefois, une imagerie de contrle quotidienne peut permettre une rduction des marges du volume cible anatomoclinique vers le volume cible prvisionnel. Une tude prospective chez 28 patients suggrait la rduction possible de la marge de 5 mm 3 mm chez des patients traits par irradiation conformationnelle avec modulation dintensit pour des cancers des voies arodigestives suprieures [22]. Une tude non randomise na pas retrouv de diffrence en termes rechutes locales chez 225 patients traits par irradiation conformationnelle avec modulation dintensit avec une tomographie conique quotidienne : 95 patients ont t trait avec une marge de 5 mm et 130 autres patients avec une marge de 3 mm, avec un contrle quotidien pour chacun des patients traits. Dans les deux groupes, le taux de contrle locorgional deux ans

tait de 78 %, validant la rduction possible de la marge entre les volume cibles anatomocliniques et prvisionnels [23]. Ces donnes nous indiquent le potentiel dune imagerie quotidienne, permettant de fait une escalade de dose et une pargne des organes risque, mais doivent encore tre conrmes. Des dformations tissulaires peuvent survenir en cours dirradiation du fait dune fonte tumorale, dun amaigrissement ou dun dme. En n dirradiation, la diminution de volume du volume tumoral macroscopique et des parotides a pu tre value respectivement 69 et 28 % [24]. En cas de perte pondrale importante, il existe une erreur systmatique moyenne suprieure 6 mm dans le sens antropostrieur, qui nest plus prise en compte par les marges du volume cible prvisionnel [22]. Par ailleurs, ces modications anatomiques ont un impact dosimtrique sur les organes risque [25]. La capacit de limagerie volumtrique pour dtecter les changements des tissus mous et de la tumeur nous amne ainsi vers une radiothrapie adaptative, qui a le potentiel damliorer les rsultats, en particulier chez les patients atteints de volumineuses lsions de la base du crne ou des sinus paranasaux qui jouxtent les tissus normaux critiques. Cela implique dtablir des niveaux dactions les plus appropries pour une replanication. Jusqu prsent, aucune donne clinique na montr quelle amlioration peut permettre la radiothrapie adaptative. 3.3. Cancers bronchopulmonaires Compte tenu des mouvements respiratoires, dimportantes incertitudes gomtriques sont associes la radiothrapie des tumeurs pulmonaires. En rgle gnrale, des marges importantes sont appliques autour du volume cible an dviter un sousdosage tumoral. La rduction des incertitudes gomtriques et des marges de scurit associes est justie pour rduire lexposition des organes risque et permettre lescalade de dose. En dehors des modalits de blocage respiratoire, de gating ou de tracking, limagerie embarque permet de quantier la variabilit de la respiration du patient au cours du traitement et de mesurer les incertitudes de repositionnement. De nombreuses tudes ont valu la prcision du repositionnement quotidien en radiothrapie thoracique [2629]. Une valuation quotidienne par tomographie conique chez 68 patients traits pour un cancer bronchique par irradiation conformationnelle a montr une divergence gomtrique suprieure 10 mm dans 43 % des cas [30]. Par ailleurs, limpact dun contrle de positionnement quotidien par lutilisation de contrles bidimensionnel de basse nergie orthogonaux quotidiens, a pu tre analyse dans une tude sur pice opratoire. Cinquante-trois patients ont rec u pour un carcinome bronchique non petites cellules de stade IIIA/IIIB une chimioradiothrapie avant la rsection pulmonaire. Dix patients ont bnci dun repositionnement quotidien par des images orthogonales de basse nergie. Il existait dans ce groupe une augmentation du taux de rponse pathologique : le traitement guid par limage chez ces patients a entran des taux levs de strilisation mdiastinale (90 % contre 67 %, p = 0,0769) et de rponse complte pathologique (60 % contre 35 %, p = 0,0728) [31]. Par ailleurs, le tissu pulmonaire peut progressivement se dformer au cours des cinq sept semaines de traitement. Cest particulirement le cas des patients atteints de tumeur pulmonaire centrale ou obstructive, pour lesquels une atlectasie, un panchement pleural ou une infection peuvent apparatre. En outre, la reventilation du poumon due la rouverture des voies ariennes peut changer la fois le mode de respiration et la conguration rgionale de la tumeur ou des ganglions lymphatiques. Van Zwienen et al. ont analys les tomographies coniques de 114 patients conscutifs traits pour un cancer pulmonaire (de stade cT1N0 cT4N3) par irradiation classique [32]. Une rgression tumorale a t observe chez 46 patients (40 %). Lapparition dune

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atlectasie a t rapporte pour 33 patients (29 %) et sa disparition chez 26 patients (23 %). Ces modications anatomiques sont donc frquentes, mais restent difciles prvoir. Un contrle frquent est donc ncessaire en cas datlectasie prexistante ou de tumeur centrale, de grand volume. Ainsi, un nouveau plan de traitement tenant compte de lcart entre la dose prvue et effectivement dlivre peut tre effectu [33]. Le dveloppement de la radiothrapie adaptative semble donc pertinent dans les cancers bronchiques mais ncessite, tout comme les cancers des voies arodigestives suprieurs, llaboration dessais thrapeutiques.

4. Quelles recommandations pouvons-nous proposer pour la frquence de ralisation des images de repositionnement et selon quels objectifs ? La frquence de ralisation des images de contrle de positionnement doit dpendre de la technique de traitement utilise. Une RCMI gnre des gradients de dose troits et tout dplacement minime risque de se traduire par une importante modication de la distribution de dose. Un contrle quotidien quelle que soit la localisation est alors ncessaire pour rduire les erreurs de repositionnement, que cette erreur soit systmatique ou alatoire. Aussi, tout dcalage signicatif constat doit tre corrig avant la ralisation de la sance de traitement. Le bnce clinique dune imagerie quotidienne nest cependant dmontr que dans les cancers de prostate et ce jour sans essai randomis, puisque les rsultats du Stic IGRT prostate sont en attente. Par ailleurs, la modalit dimagerie utilise dpendra de la localisation traite : en effet une tomographie conique sera ncessaire pour la visualisation des tissus mous dans les cancers de prostate, alors quune imagerie bidimensionnelle de basse nergie est sufsante pour les cancers des voies arodigestives suprieures ou si le volume cible peut tre suivi par la prsence de repres duciels intratumoraux. Dautre part, toute radiothrapie vise curative ncessite le dpistage, ds les premires sances, dune erreur systmatique. Ainsi, une image de contrle de positionnement est communment ralise lors des trois ou cinq premires sances, puis chaque semaine, un contrle plus frquent ne permettant pas de mieux dtecter ce type derreurs. Enn, des modications anatomiques signicatives peuvent survenir en cours de traitement, responsables dune modication de la distribution de dose calcule (surdosage des organes risque et ventuel sous-dosage tumoral). Les diffrentes modalits de radiothrapie guide par limage permettent ainsi un dveloppement de la radiothrapie adaptative. Il nexiste ce jour, pas de critre nous permettant de prciser le moment partir duquel une nouvelle planication est ncessaire. Aussi, un contrle de positionnement hebdomadaire par une tomographie conique, semble acceptable pour les radiothrapies des cancers des voies arodigestives suprieures et des cancers bronchopulmonaires. Llaboration dessais cliniques est toutefois ncessaire pour tablir toute recommandation.

3.4. Cancers du systme digestif 3.4.1. Canal anal Il existe un intrt actuel pour la RCMI dans le traitement des cancers du canal anal. Cette technique permet en effet une pargne dosimtrique des tissus sains et une diminution des toxicits de haut grade [34]. En revanche, dans les diffrentes tudes ralises, avec escalade de dose jusqu 63 Gy, le contrle du positionnement ntait effectu que par image portale. Une seule tude rcente a valu les erreurs de repositionnement en effectuant une tomographie conique de haute nergie avant chaque sance chez 12 patients. Les auteurs suggrent que les marges du volume cible prvisionnel pourraient tre rduites [35].

3.4.2. Rectum ce jour, la mise en uvre clinique de la radiothrapie guide par limage dans le cancer du rectum na t que peu tudie [36]. Cela peut sexpliquer par le fait que les modalits de traitement (radiothrapie propratoire) actuellement ralises dans le cancer du rectum, utilisent des faisceaux sans gradient de dose troits, dans des volumes larges. De plus, les niveaux de dose prescrits (45 50,4 Gy) nimpliquent pas de contrainte forte pour les organes risque proximit et sufsent pour apporter un taux de contrle tumoral local de 90 %.

3.4.3. sophage Dans le cadre du traitement des cancers de lsophage, il a t constat que la frquence de ralisation de sances guides par limage (de 0 60 %) permettait une rduction des erreurs de repositionnement systmatique de 23 26 %. Toutefois, en labsence dimage de contrle quotidienne, il persistait dimportantes erreurs de repositionnement, ce qui conduit un sous dosage du volume cible anatomoclinique et un surdosage du cur et du parenchyme pulmonaire [37]. Nous manquons actuellement de donnes cliniques valuant le bnce clinique de la radiothrapie guide par limage dans cette localisation tumorale.

5. Conclusion Dans une pratique standard de la radiothrapie, seule la bonne position du patient et non de la tumeur, est contrle sous lacclrateur. Grce aux informations obtenues par les diffrentes modalits de radiothrapie guide par limage, nous passons dun repositionnement orient sur le patient, un repositionnement centr sur le volume cible. Cette volution entrane ainsi une modication des pratiques de contrle de positionnement et ce dautant que les techniques de RCMI se diffusent. Une imagerie de contrle quotidienne devient ainsi ncessaire pour dtecter les erreurs de repositionnement alatoires et les mouvements de la cible. Par ailleurs, une volution des traitements vers une radiothrapie adapte aux modications anatomique est possible en ralisant une imagerie de contrle hebdomadaire et doit faire lobjet dvaluations complmentaires [40].

3.5. Gyncologie La radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit dans lirradiation des cancers du col utrin est une mthode doptimisation efciente pour la protection des organes risque (digestif et urinaire) [38]. Des recommandations rcentes ont t publies pour la dlination des volumes cibles dans les cancers du col utrin. Il est prconis une marge de 1,5 2 cm autour du volume cible prvisionnel tumoral. En effet, le mouvement interne des organes, la dformation et la rgression tumorale peuvent tre responsables de dplacements interfractions de 0,6 mm 4 cm selon les tudes [39]. Aussi, ce mme groupe dexpert recommande la ralisation quotidienne dune imagerie de contrle avec recalage/analyse des tissus mous.

Dclaration dintrts Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article.

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