Les Contrôles Pharmaco

Techniques Et Utilités
Pharmaceutiques
INSTITUT SUPERIEUR DE BIOTECHNOLOGIE DE SIDI THABET
UNITÉ D’ENSEIGNEMENT 07: TECHNIQUES ANALYTIQUES
ECUE n" 2 : Les contrôles pharmaco-techniques et utilités pharmaceutiques
Dr. OUERTANI Rihab
2019-2020

1
 TABLE DES MATIERES
Partie I : Les contrôles pharmaco-techniques

1- Contrôles des différentes formes galéniques

2- Les contrôles pharmaco-techniques
a] Les méthodes de la pharmacotechnie
b] Les contrôles pharmacotechniques des comprimés
b-1 contrôle des comprimés
b-2 contrôles pharmacotechniques
 Uniformité de masse
 friabilité
 Résistance à la rupture
 Désagrégation
 Essai de dissolution
 Analyse granulométrique des poudres
 Étude de la rhéologie d’une poudre

2
Partie II : Installations et utilités pharmaceutiques

Chapitre 1 : Eau pour usage pharmaceutique

A- Contexte réglementaire
B- Différentes qualité d’eau et leur utilisation
b-1) L’Eau Purifiée en vrac (EPv)
b-2) Eau Hautement Purifiée (EHP)
b-3) Eau Pour Préparation Injectable (EPPI)
C- Caractéristiques de l’eau purifiée en vrac
D- Production de l’eau purifiée en vrac
E- Qualification du système de traitement d’eau

3
CHAPITRE 2 AIR

A- Classification des zones à atmosphère contrôlé

B- Flux d’air
C- Traitement de l’air
c-1) La filtration de l’air
c-2) La diffusion de l’air
c-3) Surpression-Dépression
c-4) Taux du brassage
c-5) Contrôle des conditions physiques de l’air
D- Conception du système de traitement d’air (CVC/HVAC)
E- Qualification du système de traitement d’air
F- Contrôle de l’environnement

CHAPITRE 3 AIR COMPRIMÉ

A- Classification
B- Conception du système d’air comprimé
C- Contrôle

4
5
I- PARTIE I: LES CONTRÔLES PHARMACO-TECHNIQUES

Le contrôle de la qualité fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il

concerne l’échantillonnage, les spécifications et le contrôle, ainsi que les
procédures d’organisation, de documentation et de libération qui garantissent
que les analyses nécessaires et appropriées sont réellement effectuées et que les
matières premières, les articles de conditionnement et les produits finis ne sont
pas libérés pour l’utilisation, pour la vente ou l’approvisionnement, sans que
leur qualité n’ait été jugée satisfaisante

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I- PARTIE I: LES CONTRÔLES PHARMACO-TECHNIQUES
1- Contrôle des différentes formes galéniques:
a) Spécifications: (ICH Q6)

Une spécification est une liste de tests, de références à des méthodes analytiques
et de critères d’acceptation appropriés qui sont des limites numériques,
intervalles ou autres critères pour les tests décrits

Les tests et critères d’acceptation (de « a » à « d ») sont généralement

considérés applicables à tous les nouveaux produits pharmaceutiques :
a) Description : Une description qualitative de la forme posologique doit
être fournie (taille, forme et couleur). Les critères d'acceptation doivent
inclure l'aspect final acceptable.
b) Identification: Les épreuves d'identification doivent établir l'identité de la
nouvelle substance médicamenteuse dans le nouveau produit
pharmaceutique.

7
c) Dosage : Un dosage spécifique indicateur de la teneur doit être inclus
pour tout nouveau produit pharmaceutique. Dans de nombreux cas, on
peut appliquer la même procédure (comme la HPLC) pour le dosage
de la nouvelle substance médicamenteuse et la quantification des
impuretés. Les résultats des essais d'uniformité dans la teneur des
nouveaux produits pharmaceutiques peuvent servir à quantifier la
puissance d'un produit pharmaceutique à condition que les méthodes
employées pour l'uniformité dans la teneur soient également
appropriées pour un dosage.
d) Impuretés : Les impuretés (produits de dégradation) et les solvants
résiduels organiques et inorganiques entrent dans cette catégorie.
e) Essais et critères spécifiques:

8
Comprimés et aux gélules
- Dissolution :
- Désagrégation
- Dureté et/ou friabilité :
- Uniformité de la
préparation unidose:
-Teneur en eau : Dans certains
cas, un test de perte à la
dessiccation pourra être jugé
adéquat, mais il est toutefois
préférable d'employer une
méthode de détection
spécifique à l'eau (comme la
méthode de Karl Fischer).
- contrôle de la qualité
microbiologique: L'analyse
des limites microbiennes est
considérée comme un
paramètre des bonnes pratiques
de fabrication, ainsi qu'un
élément de l'assurance de la
qualité
Liquides par voie orale
- pH :
-Uniformité de la préparation unidose:
-Teneur en agents de conservation
antimicrobiens
- teneur en agents anti-oxydants
- contrôle de la qualité microbiologique
- Éléments extractibles : En règle
générale, lorsque les données sur le
développement et sur la stabilité montrent que
les éléments extractibles issus du contenant et
dispositif de fermeture sont systématiquement
inférieurs aux taux démontrés comme étant
acceptables et sans danger, l'élimination de ce
test peut généralement être acceptée
- teneur en alcool
-Dissolution : cas des suspensions orales
- Distribution de la taille des
particules: Pour les suspensions par voie
orale
- Capacité de redispersion : Pour les
suspensions orales
- Propriétés rhéologiques : Pour les
solutions ou suspensions relativement
visqueuses
- Temps de reconstitution
- Teneur en eau : Pour les produits par
voie orale à reconstituer
Produits pharmaceutiques à
administration parentérale
- Uniformité de la préparation unidose:
-pH: .
- stérilité
- Endotoxines et pyrogènes
- Matières particulaires : Il s'agit
généralement de critères relatifs aux particules
visibles et/ou à la clarté de la solution, ainsi
qu'aux particules sous-visibles, le cas échéant.
-Teneur en eau : Pour les produits à
administration parentérale non aqueux et
ceux à reconstituer
- Teneur en agents de conservation
antimicrobiens
- teneur en agents anti-oxydants
- Tests de fonctionnalité des systèmes de
distribution :
- Éléments extractibles :
- Osmolarité :
- Distribution de la taille des particules :
Pour les suspensions injectables
-Capacité de redispersion: Pour les
suspensions injectables qui se précipitent
durant le stockage.
- Temps de reconstitution: pour tous les
produits à administration parentérale à
reconstituer
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I – PARTIE I : CONTROLES PHARMACO-TECHNIQUES
1- Contrôle des différentes formes galéniques
b) Méthodes Analytiques:

La vie d’une méthode d’analyse est un processus évolutif qui suit différentes
étapes pouvant être représentées par le cycle suivant:

10
- étape préliminaire (étape « 0 ») : expression du déploiement et de la
mise en œuvre d’une méthode pour un client/prescripteur et/ou pour un
usage spécifié sous la forme d’un cahier des charges ;
- étape 1 : phase de sélection des outils, des analytes, … ;
- étape 2 : phase de développement / optimisation de la méthode (en
l’absence de méthode préexistante pour le domaine d’application
considéré) ;
- étape 3 : caractérisation intra-laboratoire et, au besoin, inter-
laboratoires, de la méthode ;
- étape 4 : validation de la méthode développée au regard de l’usage
attendu (voir étape 0)

À l’issue de ces étapes, l’utilisation en routine de la méthode peut être

envisagée (étape 5). La revue périodique de la méthode peut donner lieu à un
besoin de revalidation ou d’un nouveau développement (étape 6)

11
 Méthodes
Méthodes analytiques
microbiologiques

Méthodes physico- Méthodes pharmaco-

chimiques techniques

12
I – PARTIE I ; CONTROLES PHARMACO-TECHNIQUES
1- Contrôles des différentes formes galéniques
c) Validation Analytique:

La validation analytique sert à démontrer que la méthode analytique

utilisée, est suffisamment exacte et fiable et conduit effectivement aux
résultats attendus.

13
Critères de validation

14
I- PARTIE I: LES CONTRÔLES PHARMACO-TECHNIQUES
2- Les contrôles pharmaco-techniques:

Les tests pharmacotechniques occupent une place très importante dans le

contrôle de qualité des médicaments, ils assurent avec les tests physico-
chimiques et microbiologique la qualité, l’efficacité et la sécurité de leurs
utilisations .

15
I- PARTIE I: LES CONTRÔLES PHARMACO-TECHNIQUES
2- Les contrôles pharmaco-techniques:
a] Les Méthodes de pharmacotechnie
Les méthodes de pharmacotechnie sont décrits dans la pharmacopée
européenne sous le chapitre 2.9.

16
1 2.9. Méthodes de pharmacotechnie 23 2.9.26. Surface spécifique par adsorption gazeuse
2 2.9.1. Désagrégation des comprimés et des capsules 2.9.27. Uniformité de masse de la dose délivrée par les
24
récipients multidoses
3 2.9.2. Désagrégation des suppositoires et des ovules
25 2.9.29. Dissolution intrinsèque
4 2.9.3. Essai de dissolution des formes solides
2.9.31. Analyse de la taille des particules par diffraction de la
2.9.4. Essai de dissolution des dispositifs 26
5 lumière laser
transdermiques
2.9.32. Porosité et distribution de la taille des pores des
6 2.9.5. Uniformité de masse des préparations unidoses 27
solides par porosimétrie au mercure
7 2.9.6. Uniformité de teneur des préparations unidoses 2.9.33. Caractérisation des solides cristallins et partiellement
28
8 2.9.7. Friabilité des comprimés non enrobés cristallins par diffraction x sur poudre
9 2.9.8. Résistance à la rupture des comprimés 2.9.34. Masse volumique vrac et masse volumique après
29
10 2.9.9. Mesure de la consistance par pénétrométrie tassement
30 2.9.35. Finesse des poudres
11 2.9.10. Teneur en éthanol
31 2.9.36. Aptitude à l écoulement des poudres
12 2.9.11. Recherche du méthanol et du 2-propanol
32 2.9.37. Microscopie optique
2.9.12. Classification granulométrique des poudres par 2.9.38. Estimation de la distribution granulométrique par
13 33
tamisage tamisage analytique
14 2.9.14. Surface spécifique par perméabilité à l air 2.9.39. Interactions eau-solide- détermination des isothermes
34
15 2.9.16. Ecoulement de sorption-désorption et de l’activité de l’eau
35 2.9.40. Uniformité des préparations unidoses
2.9.17. Essai du volume extractible pour les
16 36 2.9.41. Friabilité des granulés et des sphéroïdes
préparations parentérales
2.9.18. Préparations pour inhalation- évaluation 37 2.9.42. Essai de dissolution des formes solides lipophiles
17
aérodynamique 38 2.9.43. Dissolution apparente
2.9.19. Contamination particulaire- particules non 39 2.9.44. Caractérisation des préparations pour nébulisation
18
visibles 2.9.45. Mouillabilité des solides poreux notamment des
40
19 2.9.20. Contamination particulaire- particules visibles poudres
2.9.47. Démonstration de l uniformité des préparations
2.9.22. Temps de ramollissement des suppositoires 41
20 unidoses
lipophiles

17
B] Les contrôles pharmacotechniques des comprimés

b-1) Contrôle des comprimés:

Contrôle du produit fini Référence P.E
Caractères organoleptiques /
Identification Réf Méthode
Dosage de la substance active Réf Méthode
Impuretés Réf Méthode
Uniformité des préparations unidoses 2.9.40
Uniformité de teneur 2.9.6
Uniformité de masse 2.9.5
Dissolution 2.9.3
Désagrégation 2.9.1
Friabilité des comprimés non enrobés 2.9.7
Résistance à la rupture des comprimés 2.9.8
Sécabilité des comprimés ( si comprimé sécable) 0478
Qualité microbiologique 5.1.4
Teneur en eau 2.5.12

18
 Désignation de l’étape Paramètres de contrôle
 Aspect de la solution de mouillage
Mouillage
Contrôles en cours de fabrication  Densité
Granulation  Aspect des granulés
Séchage  Humidité résiduelle de la poudre
 Humidité résiduelle de la poudre
Refroidissement
 Température de la poudre
Calibrage à sec  Propriétés rhéologiques
 Homogénéité du mélange: dosage du principe actif
Mélange Final
 Humidité résiduelle
 caractères organoleptiques
 Masse moyenne
 Uniformité de masse
Compression  Dimensions
 Friabilité
 Dureté
 désagrégation
 caractères organoleptiques
 Masse moyenne
 Uniformité de masse
pelliculage
 Epaisseur
 Friabilité
 Désagrégation
 Etanchéité des blisters
Conditionnement primaire
 Contrôles statistique des blisters selon les NQA et les types de défauts
 Contrôles statistique des boites selon les NQA et les types de défauts
Conditionnement secondaire

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 B] Les contrôles pharmacotechniques des comprimés
b-2) Contrôles pharmacotechniques :
 La masse moyenne
La masse moyenne des comprimés permet de déterminer en pourcentage la
variation de masse des comprimés.

 Test d’uniformité de masse

Le test d'uniformité de masse concerne les formes pharmaceutiques réparties en
dose unitaire. Il permet d’assurer qu’au cours de la fabrication, la répartition du
mélange initial de poudre ou de granules, en unités de prises, a été suffisamment
précise et uniforme pour garantir une même masse et donc une même teneur en
principe actif pour l’ensemble des unités du même lot.
Critère d’acceptation:
La masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter de la masse
moyenne d’un pourcentage plus élevé que celui qui est indique dans le tableau
ci dessous, mais la masse d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de
ce pourcentage .

20
21
 Fiabilité des comprimés non enrobés
.
Principe La procédure d’essai décrite dans ce chapitre est généralement applicable à la plupart des
comprimés obtenus par compression. La mesure de la friabilité complète d’autres mesures de
résistance mécanique, par exemple celle de la résistance à la rupture.

Dans le cas de comprimés de masse unitaire inférieure ou égale à 650 mg, prélevez un nombre de
Mode opératoire comprimés entiers correspondant d’aussi près que possible à une masse de 6,5 g. Dans le cas de
comprimés de masse unitaire supérieure à 650 mg, prélevez un échantillon de 10 comprimés entiers.
Les comprimés doivent être soigneusement dépoussiérés avant l’essai. Pesez exactement
l’échantillon et placez les comprimés dans le tambour. Procédez à 100 rotations, puis sortez les
comprimés du tambour, éliminez les poussières libres comme précédemment et pesez à nouveau
exactement.

Appareillage Utilisez un tambour d’un diamètre intérieur

de 283-291 mm et d’une profondeur de 36-40 mm,
en polymère synthétique transparent
à surfaces intérieures polies,
et produisant le moins
possible d’électricité
statique

En règle générale, l’essai est effectué sans répétition. Si, au terme du cycle de rotations, l’échantillon
Normes comporte des comprimés visiblement fêlés, fissurés ou cassés, il ne satisfait pas à l’essai. Si les
résultats sont difficiles à interpréter ou si la perte de masse est supérieure à la valeur cible, répétez
l’essai à 2 reprises et calculez la moyenne des 3 résultats. Pour la plupart des produits, la perte de
masse maximale (résultant d’un seul essai ou de la moyenne de 3 essais) considérée comme
acceptable est de 1,0 pour cent.

22
 Essai de résistance à la rupture (dureté)
.
Principe Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la résistance à la
rupture des comprimés, mesurée par la force nécessaire pour provoquer leur
rupture par écrasement.

Mode opératoire Placez le comprimé entre les mâchoires en tenant compte, le cas échéant, de sa
forme, de la barre de cassure et de la gravure ; pour chaque détermination, orientez le
comprimé de la même façon par rapport à la direction d’application de la force.
Effectuez la mesure sur 10 comprimés, en prenant soin d’éliminer tout débris de
comprimés avant chaque détermination.

Appareillage L’appareil est constitué de 2 mâchoires se faisant face,

l’une se déplaçant vers l’autre. La surface plane
des mâchoires est perpendiculaire au sens
du déplacement. La surface d’écrasement
des mâchoires est plane et plus grande que la
zone de contact avec le comprimé.
L’appareil est étalonné à l’aide d’un système
précis à 1 newton près.

Normes Norme définit en interne selon une analyse de tendance et de sorte à ce que la
friabilité ( limite inf) et désagrégation (limite sup) soient conformes.
En règle générale, une dureté minimale de 80.0 N est requise pour les comprimés qui
vont subir un pelliculage.

23
 Désagrégation
.
Principe Cet essai est destiné à déterminer l’aptitude des comprimés ou capsules à se désagréger dans un temps prescrit, en
milieu liquide et dans les conditions expérimentales décrites ci-après.
Dans le cadre de cet essai, la désagrégation n’implique pas une dissolution complète de l’unité soumise à l’essai ni
même de son composant actif. Par définition la désagrégation est complète, lorsque tout résidu, à l’exception de
fragments insolubles d’enrobage ou d’enveloppe de capsule, pouvant subsister sur la grille de l’appareil ou adhérer à
la face inférieure du disque, si l’on en a utilisé un, est constitué d’une masse molle ne comportant pas de noyau
palpable.

Mode Placez 1 unité de la préparation à examiner dans chacun des 6 tubes du râtelier, puis ajoutez un disque si l’emploi de disques
est prescrit. Faites fonctionner l’appareil en utilisant, comme liquide d’immersion, le milieu spécifié maintenu à 37 ± 2 °C.
opératoire Au temps indiqué, remontez le porte-tubes hors du liquide et examinez l’état des unités soumises à l’essai. Toutes les unités
sont complètement désagrégées. Si 1 ou 2 d’entre elles ne sont pas désagrégées, répétez l’essai sur 12 unités
supplémentaires. Les exigences de l’essai sont satisfaites si au moins 16 des 18 unités soumises à l’essai sont désagrégées.

Appareillage L’appareillage se compose d’un panier porte-tubes,

d’un vase cylindrique bas de 1 L destiné à contenir le liquide d’immersion,
d’une hauteur de 149 ± 11 mm et d’un diamètre intérieur de 106 ± 9 mm,
d’un système thermostatique permettant de maintenir le liquide
à une température comprise entre 35-39 °C, et d’un dispositif servant
à imprimer au porte-tubes, dans le liquide d’immersion, un mouvement
vertical alternatif de fréquence constante comprise entre 29-32 cycles
par minute de montée-descente et d’amplitude de 55 ± 2 mm.
Le porte-tubes suit un mouvement vertical suivant son axe,
sans mouvement horizontal appréciable ni déviation significative par rapport à la verticale.

Normes Type de comprimé Milieu Normes

Les comprimés non enrobés Eau à 37±2°C < 15 min

Comprimés pelliculés Eau à 37±2°C sinon HCl à 37±2°C < 30 min

Comprimés enrobés < 60 min

Les comprimés effervescents Eau 15 – 25°C < 5 min

Les comprimés dispersibles et les comprimés solubles Eau 15 – 25°C < 3min

Les comprimés gastrorésistants HCl 0.1 M >120`(pas de désintégration)

et Tampon pH=6.8 <60`

24
  Dissolution
.
Principe Cet essai vise à déterminer la conformité des formes pharmaceutiques solides orales aux exigences de dissolution.
Dans ce chapitre, une unité de la préparation à examiner est définie comme 1 comprimé/capsule

Appareillage . Appareil 1 (appareil à panier). L’appareil est composé

des éléments suivants : un récipient qui peut être couvert,
en verre ou autre matériau transparent inerte ; un moteur ;
un agitateur constitué d’une tige servant d’axe moteur
et d’un panier cylindrique. Le récipient est partiellement
immergé dans un bain d’eau thermostaté de taille appropriée
ou chauffé par un dispositif approprié tel un chauffe-ballon.
Le bain d’eau ou le dispositif chauffant permet de maintenir
à l’intérieur du récipient une température de 37 ± 0,5 °C
pendant l’essai et d’assurer un mouvement fluide et constant
du milieu de dissolution
Appareil 2 (appareil à palette).
L’appareil présente la même
configuration que l’appareil 1, sauf que l’élément agitateur
est ici une palette constituée d’une pale et d’une tige.
La tige est positionnée de telle sorte que son axe ne s’écarte
en aucun point de plus de 2 mm de l’axe vertical du récipient
et que sa rotation soit uniforme et sans oscillation significative
susceptible d’affecter les résultats. La pale est insérée sur
la tige de façon que leurs axes coïncident et que la surface
inférieure de la pale soit exactement de niveau avec l’extrémité de la tige
Autres appareils : Appareil 3 (appareil à pistons) et Appareil 4 (cellule à flux continu).

25
Mode APPAREILS 1 ET 2
opératoire Formes à libération conventionnelle
Mode opératoire. Introduisez le volume indiqué du milieu de dissolution (± 1 pour
cent) dans le récipient de l’appareil spécifié, puis assemblez l’appareil, équilibrez
le milieu de dissolution à 37 ± 0,5 °C et retirez le thermomètre. L’essai peut
également être effectué avec le thermomètre en place, à condition de démontrer
que les résultats obtenus en présence et en l’absence du thermomètre sont
équivalents.
Placez 1 unité de la préparation à examiner dans l’appareil, en prenant soin
d’éviter la formation de bulles d’air sur la surface de l’échantillon et mettez
l’appareil en marche à la vitesse spécifiée. Dans l’intervalle de temps spécifié ou à
chacun des temps indiqués, prélevez un échantillon du milieu de dissolution dans
une zone située à mi-distance de la surface du milieu et du haut du panier ou de la
pale en rotation, et à au moins 1 cm de la paroi du récipient. Si plusieurs
prélèvements sont indiqués, remplacez les échantillons de milieu prélevés par des
volumes égaux de milieu de dissolution frais à 37 °C ou, s’il peut être démontré
que le remplacement du milieu n’est pas nécessaire, tenez compte du changement
de volume dans le calcul

26
 Normes:
Formes à libération conventionnelle
Niveau Nombre d’unités Critères d’acceptation
examinées
S1 6 Aucune unité n’est inférieure à Q + 5 pour cent.
S2 6 La moyenne des 12 unités (S1 + S2) est égale ou supérieure à Q et aucune unité n’est inférieure à Q − 15 pour cent.
S3 12 La moyenne des 24 unités (S1 + S2 + S3) est égale ou supérieure à Q, au maximum 2 unités peuvent être inférieures à Q − 15 pour
cent et aucune unité n’est inférieure à Q − 25 pour cent.

Formes à libération prolongée

Niveau Nombre d’unités Critères d’acceptation
examinées
L1 6 Aucune valeur individuelle ne se situe en-dehors des différents intervalles spécifiés ni n’est inférieure à la quantité spécifiée au
temps final de l’essai.
L2 6 La moyenne des 12 unités (L1 + L2) est comprise dans chaque intervalle spécifié et n’est pas inférieure à la quantité spécifiée au
temps final de l’essai ; aucune valeur ne présente, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 10 pour
cent de la teneur indiquée sur l’étiquette ni n’est inférieure de plus de 10 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette à la
quantité spécifiée au temps final de l’essai.
L3 12 La moyenne des 24 unités (L1 + L2 + L3) est comprise dans chaque intervalle spécifié et n’est pas inférieure à la quantité spécifiée
au temps final de l’essai ; au maximum 2 des 24 valeurs peuvent présenter, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un
écart supérieur à 10 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette ; au maximum 2 des 24 valeurs peuvent être inférieures de
plus de 10 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l’essai ; aucune valeur ne
présente, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 20 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette ni
n’est inférieure de plus de 20 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l’essai.
Forme à libération retardée Forme à libération retardée
Étape acide Étape tampon
Niveau Nombre Critères d’acceptation Niveau Nombre Critères d’acceptation
d’unités d’unités
examinées examinées
A1 6 Aucune valeur individuelle ne dépasse un taux de dissolution de
B1 6 Aucune unité n’est inférieure à Q + 5 pour cent.
10 pour cent.
B2 6 La moyenne des 12 unités (B1 + B2) est égale ou
A2 6 La moyenne des 12 unités (A1 + A2) ne dépasse pas un taux de supérieure à Q et aucune unité n’est inférieure
dissolution de 10 pour cent et aucune unité individuelle ne à Q − 15 pour cent.
dépasse un taux de dissolution de 25 pour cent.
B3 12 La moyenne des 24 unités (B1 + B2 + B3) est égale
A3 12 La moyenne des 24 unités (A1 + A2 + A3) ne dépasse pas un taux de ou supérieure à Q, au maximum 2 unités
dissolution de 10 pour cent et aucune unité individuelle ne peuvent être inférieures à Q − 15 pour cent et
dépasse un taux de dissolution de 25 pour cent. aucune unité n’est inférieure à Q − 25 pour cent.

27
 Analyse granulométrique des poudres

L’analyse granulométrique d’une poudre est évaluée par différentes méthodes:

* Estimation de la distribution granulométrique par tamisage analytique

(2.9.38)

* Analyse de la taille des particules par diffraction de la lumière laser (PE

2.9.31)

28
 Estimation de la distribution granulométrique par
tamisage analytique (2.9.38)
Le tamisage est l’une des plus anciennes méthodes de classification des poudres et
granulés en fonction de leur distribution granulométrique. Lorsque l’on utilise un
tamis constitué d’une toile tissée, le tri des particules s’effectue essentiellement selon
leur dimension intermédiaire (largeur ou épaisseur). Le tamisage mécanique est
surtout adapté aux cas où la majorité des particules sont de taille supérieure à environ
75 µm. En dessous de cette taille, le poids trop faible des particules est insuffisant
pour vaincre les forces superficielles de cohésion et d’adhésion qui poussent les
particules à s’agglutiner et à adhérer au tamis, de sorte que des particules qui
devraient normalement traverser le tamis se trouvent retenues
Principe du tamisage analytique. Les tamis analytiques sont constitués d’une toile
tissée à ouvertures (mailles) de forme sensiblement carrée. Cette toile est fixée à la
base d’un cadre cylindrique ouvert. Le principe de la méthode est le suivant. Des
tamis sont empilés les uns sur les autres par ordre décroissant de finesse, puis la
poudre à analyser est placée sur le tamis supérieur. Après agitation de la colonne de
tamis pendant une durée normalisée, on pèse exactement la quantité de produit
retenue sur chaque tamis. L’essai donne le pourcentage en masse de particules
comprises dans chaque intervalle granulométrique.
29
MODE OPÉRATOIRE
Agitation mécanique (tamisage à sec). Pesez chacun des tamis à 0,1 g près. Déposez
la prise d’essai exactement pesée dans le tamis du haut (le plus grossier) et replacez le
couvercle. Agitez la colonne de tamis pendant 5 min, puis séparez avec précaution
chacun des tamis, sans perdre de matière. Pesez à nouveau et déterminez la masse du
refus de chaque tamis. Déterminez de même la masse de produit collectée dans la base.
Réassemblez la colonne de tamis et agitez pendant 5 min, puis séparez et pesez chaque
tamis comme décrit précédemment. Répétez cette opération autant de fois que
nécessaire pour atteindre le point final. L’analyse une fois terminée, additionnez les
masses obtenues. La perte totale de matière ne doit pas être supérieure à 5 pour cent de
la masse de la prise d’essai initiale.
Répétez l’analyse sur un nouvel échantillon, mais en opérant en une seule fois pendant
une durée égale à la durée cumulée des phases d’agitation précédentes. Vérifiez que
cette durée de tamisage permet de satisfaire aux critères spécifiés pour la détermination
du point final. Lorsque ce point final a été validé pour un produit spécifique, les
analyses ultérieures peuvent être effectuées en un seul temps avec une durée d’agitation
fixe, sous réserve que la distribution granulométrique se situe dans les limites de
variation normale.

30
Détermination du point final.
Le point final de l’analyse par tamisage est
atteint lorsque la masse retenue sur chacun
des tamis (refus) devient constante à
5 pour cent ou 0,1 g près (10 pour cent
pour les tamis de 76 mm) par rapport à la
valeur précédemment mesurée sur ce
tamis. Si sur un tamis donné le refus
représente moins de 5 pour cent de la
masse totale de la prise d’essai, le point
final pour ce tamis correspondra à une
variation de masse inférieure ou égale à
20 pour cent de la masse précédemment
mesurée.

31
 Classification granulométrique des poudres par
tamisage

Poudre grossière. Poudre dont au minimum 95 pour cent en masse des

particules passent à travers un tamis numéro 1400 et dont au maximum 40 pour
cent en masse passent à travers un tamis numéro 355.
Poudre modérément fine. Poudre dont au minimum 95 pour cent en masse des
particules passent à travers un tamis numéro 355 et dont au maximum 40 pour
cent en masse passent à travers un tamis numéro 180.
Poudre fine. Poudre dont au minimum 95 pour cent en masse des particules
passent à travers un tamis numéro 180 et dont au maximum 40 pour cent en
masse passent à travers un tamis numéro 125.
Poudre très fine. Poudre dont au minimum 95 pour cent en masse des particules
passent à travers un tamis numéro 125 et au maximum de 40 pour cent en masse
passent à travers un tamis numéro 90.
 Analyse de la taille des particules par diffraction de
la lumière laser (PE 2.9.31)
La technique de diffraction de la lumière laser utilisée pour la détermination de la
distribution de la taille des particules repose sur l’analyse du profil de diffraction
obtenu lorsque des particules sont exposées à un faisceau de lumière
monochromatique.

PRINCIPE
Un échantillon représentatif, dispersé à concentration adéquate dans un liquide ou un gaz
approprié, traverse un faisceau de lumière monochromatique, généralement produit par
une source laser. La lumière diffusée sous différents angles par les particules est mesurée
au moyen d’un multidétecteur et les données numériques représentant le profil de
diffusion sont enregistrées pour analyse. Ces données de diffusion sont alors
transformées, au moyen d’un modèle optique et d’un algorithme mathématique
appropriés, pour obtenir une partition du volume total en un nombre discret de classes de
taille, c’est-à-dire une distribution granulométrique en volume.

33
INSTRUMENT
La figure ci-dessous représente un exemple de dispositif instrumental de
diffractométrie laser. D’autres équipements peuvent être utilisés.

1. Détecteur d’obturation 5. Lumière diffusée non captée par la lentille (4) 9. Distance de travail de la lentille (4)

2. Faisceau diffusé 6. Particules 10. Multidétecteur

3. Faisceau direct 7. Source laser 11. Distance focale de la lentille (4)

4. Lentille de Fourier 8. Optique de traitement du faisceau

34
 Etude de la rhéologie des poudres
 La rhéologie des matériaux pulvérulents est la science du
réarrangement des particules ou de la déformation de leur
structures sous l’effet d’une contrainte.

 Si la contrainte est la seule gravité exercée par les particules du lit de

poudre la coulabilité
(La coulabilité se définit comme l'ensemble des aptitudes qui rendent le
matériau pulvérulent apte à s'écouler ).

 Si la valeur de la contrainte augmente, la rhéologie

s’exprime en termes de tassement puis cohésion.

35
 La rhéologie d’une poudre est évaluée par différentes
méthodes:

* Méthodes angulaires
* Méthodes par écoulement à travers un orifice
* Méthodes étudiant le tassement
* Résistance au cisaillement
* Mesure de la résistance à la tension
* Méthodes diverses:
la méthode pondérale, méthode du plan vibrant, Dispersion
de la poudre dans un courant d’air , méthode par
centrifugation, La méthode du disque tournant de
Hiestand, utilisation des viscosimètres
 Elles consistent à mesurer l’angle formé par un tas de poudre dans des
conditions d’écoulement données.
Mesurer différents angles suivant le dispositif utilisé : angle de repos, de
glissement, de talus, de spatule, de chute, de friction, de roulement.

 Ces méthodes présentent 2 difficultés :

 Aucun angle n’est adéquat pour exprimer à lui seul l’aptitude à
l’écoulement.
 Le protocole même de la mesure influence la valeur du résultat .
37
  Consistent à mesurer la quantité de poudre s’écoulant dans u n temps
déterminé ou bien le temps nécessaire à l’écoulement d’une quantité
déterminé desubstance.

 Le procédé le plus simple :

un entonnoir, dont l’orifice est parfaitement calibré et bouché au début de

l’expérience, est alimenté avec la poudre à étudier.
L’orifice est libéré, l’écoulement commence et simultanément un
chronomètre est déclenché, que l’on arrête dès que la dernière
particule de poudre quitte l’entonnoir.

38
 Une poudre a un bon écoulement au travers un entonnoir
normalisé en verre;

pour 100gde poudre le temps doit être inférieur à 10 s.

 Un autre dispositif a été mis au point pour mesurer l’écoulement des
poudres (permettant de mesurer la quantité de poudre écoulée
pendant un temps donné) :
Il constitué: - d’une trémie à travers laquelle s’écoule le
matériau à tester.
- d’une balance
-d’un enregistreur.

La vitesse d’écoulement peut être calculée à partir du tracé de

l’enregistreur.
Il permet aussi une caractérisation qualitative de l’écoulement au cours
d’une formulation .

39
 De nombreux auteurs ont cherché le diamètre minimal de l’orifice
permettant le déchargement et étudient la vitesse d’écoulement à
travers des ouvertures de calibres variées.
la vitesse d’écoulement est déduite par la formule suivante:

Débit d’écoulement= masse de poudre (g)

temps d'écoulement (s)
 L’étude du tassement des poudres se fait sous très faibles
contraintes de manière à analyser l’aptitude de la poudre à se réarranger.

 Elle consiste à déterminer dans des conditions définies, les

volumes
apparents occupés dans une masse donnée de poudre avant et après
tassement .

41
La méthode du voluménomètre de tassement utilise une éprouvette de
250 ml graduée placée sur un appareil de tassement pouvant provoquer
environ 250 chutes par minute d'une hauteur de 3 mm et dans laquelle 100 g
de poudres sont versées.

avant et après tassements

42
Le volume apparent non tassé (Vo, cm3) occupé par la masse (g) de
poudre permet de déterminer la masse volumique apparente de la
poudre (g.cm-3) :
D app =m / Vo

 Un indice, empirique, est communément utilisé :

si (V10-V500) > à 20 ml le produit présentera des difficultés
d’écoulement à cause de l’air persistant entre les particules, liées à une
capacité de réarrangement importante.

Une autre expression des résultats est sous forme de

cinétiques de tassement :
log Vo/VT = f (nombre de coups)

Elles permettent d’évaluer l’aptitude du matériau à se

réarranger (la compressibilité) .
Plus la pente de la courbe est élevée, plus le réarrangement est précoce et
par conséquent l'écoulement est favorable.
46
 L'indice de Hausner (I Hausner ) et l'indice de Carr (I CARR ,
%) sont basés sur la mesure du volume apparent non tassé
(Vo, cm 3) puis du volume final (VT , cm 3) obtenu en
provoquant le tassement de la poudre jusqu'à obtention d'un
volume constant .

Rappor t d e H a u s n e r :
   M .V. tassée
H 
M .V . n o n t a ss ée
Compressibilité : ICARR
M . V . tassée  M . V . n o n tassée
C  100 (%)
M . V . tassée

44
L’indice de Hausner représente l'état de friction inter-
particulaire.
Plus I Hausner est proche de 1 meilleure sera la coulabilité.
En général, si I Hausner > 1,25 les poudres possèdent une moins
bonne coulabilité.
 Le tableau suivant rend compte de l'écoulement en
fonction des indices:
Indice d'Hausner Indice de Carr (%) Aptitude à
l'écouleme
nt
1,00 – 1,11 1- 10 excellente
1,12 – 1,18 11- 15 bonne
1,19 – 1,25 16 - 20 assez bonne
1,26 - 1,34 21 - 25 passable
1,35 - 1,45 26 - 31 médiocre
1,46 – 1,59 32 - 37 très médiocre
> 1,60 > 38 extrêmement médiocre

45
46
 II – PARTIE II : INSTALLATIONS ET UTILITES
PHARMACEUTIQUES
1- Eau pour usage pharmaceutique
A- Contexte réglementaire
L'eau entre en contact direct ou indirect avec le produit qui sera administré
au patient et c'est à ce titre que le législateur a imposé un cadre
réglementaire. D'une part, les Bonnes pratiques de fabrication européennes
(BPF) exposent les préceptes à appliquer dans l'exploitation, la
maintenance et le suivi des systèmes d'eaux à usage pharmaceutique et
impose la soumission de ces systèmes au processus de qualification.
D'autre part, les pharmacopées décrivent les qualités physico-chimiques et
microbiologiques requises pour chacune des eaux « monographiées », et
les méthodes d'analyse

47
 A- Contexte réglementaire

Le principe de validation des systèmes d'eaux est par ailleurs repris dans la Pharmacopée
américaine au chapitre« Water for pharmaceutical purposes » et dans le chapitre 21 de la «
General Information » de la Pharmacopée japonaise intitulé « Quality control of water for
pharmaceutical use » de manière plus détaillée que dans les BPF. Ces deux textes n'ont pas
d'équivalent dans la Pharmacopée européenne. La Pharmacopée américaine (USP) et la
Pharmacopée japonaise (JP) sont avec la Pharmacopée européenne (PE) les trois
référentiels intégrés dans le système d'harmonisation internationale des normes.

Les trois textes se cantonnent à citer les procédés autorisés pour produire les eaux à usage
pharmaceutiques utilisées dans l'industrie : l'eau purifiée vrac (EPUv), l'eau hautement
purifiée vrac (EHPv, en Europe uniquement) et l'eau pour préparation injectable (EPPIv). À
l'exception de la PE qui n'admet que la distillation pour générer de l'eau pour préparation
injectable en Europe et qui a réaffirmé sa position en 2008 , les autres eaux peuvent être
produites, en fonction des pharmacopées, par d'autres procédés tels que l'osmose inverse,
l'échange d'ions, l'ultrafiltration, la déionisation ou tout autre procédé approprié, équivalent
ou supérieur

48
 A- Contexte réglementaire

Une exigence est toutefois reprise dans chacune des trois pharmacopées : les eaux
à usage pharmaceutique ne doivent être générées qu'à partir d'une eau destinée à la
consommation humaine, dont une monographie existe uniquement dans la JP. Il
faut donc traiter, le cas échéant, l'eau d'alimentation d'un système et la rendre
conformes aux critères de potabilité de la FDA, de la directive européenne n°
98/83/CE ou de la monographie de l'eau potable selon la JP en fonction de la
nationalité de l'autorité de tutelle.
.

49
B- Différentes qualité d’eau et leur utilisation

Les pharmacopées reconnaissent trois niveaux de purification en fonction des

applications :
•L’Eau Purifiée en vrac (EPv)
•L’Eau Hautement Purifiée (EHP)
•L’Eau Pour Préparation Injectable (EPPI)

B-1- L’Eau Purifiée en vrac (EPUv)

EPv est une eau produite par échange d’ions, par osmose inverse, ou par tout autre
procédé approprié à partir d’une eau possède des critères stricts au regard de
législations européennes et destinée à la consommation humaine. Cette eau purifiée
vrac est utilisée pour la fabrication de principes actifs, de formes sèches, comme
excipient de produits liquides non stériles, et comme solution de nettoyage et de
rinçage du matériel de production

50
B-2 L’Eau Hautement Purifiée (EHP)
Elle peut être produite par tout procédé approprié (l’ultrafiltration, l’osmose inverse, la
d’ionisation) à partir d'une eau répondant aux réglementations sur l'eau destinée à la
consommation humaine. Elle ne contient pas d'additif. Cette eau hautement purifiée vrac est
utilisée pour la fabrication de principes actifs, de formes sèches, comme excipient de
produits liquides apyrogènes non injectables et comme solution de nettoyage et de rinçage
du matériel de production. En règle générale, cette eau est utilisée dans le cas où une haute
qualité biologique est requise.

B-3- L’Eau Pour Préparation Injectable (EPPI)

EPPI est une eau produite à partir d’eau potable ou d’EPUv .la méthode prescrite par la
pharmacopée européenne est la distillation .Elle est utilisé soit pour préparations de
médicament pour administration parentérale, soit pour dilution ou dissolution de substance,
pour préparation injectable

Des différences existent entre les pharmacopées dans les types d'eaux référencées.
Les tableaux suivants montrent les spécifications attendues sur l'EPUv et l'EPPIv dans
chacune des trois pharmacopées PE, USP et JP. L'EHPv doit répondre aux mêmes
spécifications que l'EPPIv selon la PE mais n'est pas obligatoirement produite par
distillation.

51
52
53
 C- Caractéristiques de l’eau purifiée en vrac

Caractéristiques organoleptiques de l’eau purifiée

Caractéristiques physico-chimiques de l’eau purifiée

54
Caractéristiques microbiologiques de l’eau purifiée

55
D- Production de l’eau purifiée en vrac
L’eau purifiée est « destinée à la préparation de médicaments autres que ceux qui
doivent être stériles et exempts de pyrogènes, sauf exception justifiée et autorisée»
Cette eau est produite à partir d’une eau potable destinée à la consommation
humaine et stockée dans des conditions limitant la croissance des micro-
organismes et les contaminations.
En général la production d’eau purifiée passe par ces trois étapes suivantes :
•Une étape de Prétraitement
•Une étape de traitement
•Une étape de stockage et distribution

56
D-1- Prétraitement
Filtration : Filtre à sable
L’eau potable qui alimente le système va subir un premier traitement par
filtration sur sable (> 30 μm) et un deuxième traitement par filtres à poches (> 5
μm) qui permettent la rétention des impuretés et des matières en suspension.

Adoucissement
L’adoucissement est un prétraitement pour éliminer les ions calcium (Ca2+) et
magnésium (Mg2+) en solution. Ces éléments se déposent dans les canalisations
et sur les membranes filtrantes et génèrent du tartre (précipitation de
bicarbonates, sulfates et chlorures de sodium ou de calcium) à l’origine d’un
colmatage et d’une perte de rendement.

57
L’adoucissement consiste à remplacer les ions magnésium et calcium par des
ions sodium (Na+) grâce à des résines échangeuses. Les ions calcium et
magnésium déplacent les liaisons ioniques du sodium qui est lié à la résine. Le
sodium est libéré en solution et l’eau est adoucie.

Une fois la résine cède tous les ions de sodium, l’échange d’ions ne peut plus se
faire. La résine est dite « saturée », les ions calcium et magnésium ne sont plus fixés
.donc l’eau qui sort de la résine est identique à celle qui y rentre alors il faut mettre
l’adoucisseur en contact avec un milieu riche aux ions de sodium pour faire la
régénération de la résine saturée.

58
La régénération comporte les phases suivantes :
•Une phase de détassage correspond à une circulation rapide d’un flux d’eau propre au
travers de la résine échangeuse d’ions à fin d’éliminer les impuretés solides qui auraient
été retenues par la résine.
•Une phase de saumurage pendant cette étape on circule une solution de chlorure de
sodium.
•Une phase de rinçage a pour but d’éliminer l’excès de chlorure de sodium présent au
niveau de la résine.
•Remise en service, redémarrer l’adoucisseur par application d’une résine de courant
contenue dans la solution de chlorure de sodium

59
 Déchloration : Charbon actif
La déchloration est une étape de prétraitement nécessaire afin de ne pas
endommager les équipements de traitement, en particulier les membranes
d’osmose inverse. Afin de diminuer le taux du chlore libre, l’eau sera acheminée
vers un porte filtre équipé de cartouches à charbon actif. Les filtres au charbon
actif possèdent des propriétés d’adsorption et peuvent réduire les matières en
suspension

 Filtre 1μm :
Il permet la rétention des impuretés dont le diamètre moyen est supérieur à 1 μm

60
D-2- Traitement
 L’osmose inverse
C’est une séparation membranaire où une forte pression est appliquée sur la
solution à filtrer.
En considérant deux solutions de concentration différente séparées par une
membrane semi-perméable, le phénomène de l’osmose est défini par un flux
d’eau de la solution la moins concentrée vers la plus concentrée afin d’obtenir
des concentrations identiques de part et d’autre de la membrane (Pression
osmotique).
L’osmose inverse consiste à appliquer une pression supérieure à la pression
osmotique sur la solution à filtrer (riche en molécules dissoutes) pour obtenir
de l’eau pure. Cette technique permet de filtrer les molécules dissoutes de
petite taille, les sels dissous ou les ions métalliques.

61
L’eau d’alimentation est pompée à l’entrée d’une membrane semi-perméable sous
pression qui dépasse la pression osmotique en écoulant en continue tangentiellement à
la membrane. Le liquide au cours de traitement se divise au niveau de la membrane en
deux parties de concentration différente :
Une partie qui traverse la membrane : c’est le perméat
Une partie qui ne passe pas à travers la membrane : c’est le concentrat qui contient les
impuretés retenues par la membrane
La partie perméat est collectée dans un tube collecteur central puis sort de l’osmoseur
pour continuer le traitement, le concentrat contenue son chemin vers le rejet dans un
réservoir pour relancer dans le système de purification.

62
Le traitement par osmose inverse élimine les particules solides, les matières en
suspension. De plus, la qualité de l’eau traitée ne varie pas avec les conditions
opératoires (composition initiale de l’eau à traiter, pression d’alimentation ou
rendement de la filtration). Le pouvoir de rétention de cette technique est très
important pour les molécules organiques et toute rupture de l’intégrité des
membranes expose à un risque majeur de contamination

 Déminéralisation: EDI (Continuous Electrodeionization)

La production d’eau de haute pureté a généralement utilisé une combinaison de

procédés; séparation membranaire et d’échange d’ions. L’EDI est un procédé
qui combine une technologie à membrane semi-perméable avec un media
d’échangeur d’ion pour fournir un procédé de déminéralisation à grande
efficacité. L’électrodialyse emploie le courant électrique des membranes
spécialement préparées et qui sont semi-perméables envers les ions en se basant
sur leur charge. De plus, ce procédé permet d’éliminer les ions Na+ issus du
procédé d’adoucissement.

63
 Traitement par Système UV

Le procédé de désinfection par rayonnement Ultraviolet (UV) est basé sur un

principe purement physique. Il consiste à faire passer les eaux dans un appareil
dans lequel sont placées des lampes à vapeur de mercure qui émettent des
rayons UV. Ces rayons irradient les cellules vivantes contenues dans le liquide
traversant l’appareil dans le but d’éliminer les microorganismes pathogènes
présents dans l’eau.

 Filtre 0,22 μm :
Il permet d’assurer une sécurité bactériologique de l’eau purifiée.

64
 D-3- Stockage et distribution
Une fois que l’eau a été purifiée on peut l’utiliser directement comme on peut souvent la
stocker dans un réservoir adéquat pour être ensuite envoyée vers des points de puisage ;
L’eau purifiée est donc mise en contact avec des matériaux, vannes, joints, tuyauteries,
instruments et cuve de stockage qui doivent être choisis pour prévenir la prolifération
microbienne et la re-contamination de l’eau traitée et plus particulièrement la formation
de biofilm qui est une agrégation de plusieurs bactéries vivant au sein d’une matrice
complexe ce qui facilite l’adhésion de micro-organismes (champignons, algues,
bactérie, protozoaires) sur les surfaces internes des réseaux de distribution,
En générale, pour éviter la re-contamination de l’eau lors de son stockage on procède à :
- Un turn-over (boucle) pour éviter la stagnation de l’eau
- Une désinfection de la cuve de stockage et de boucle de distribution d’eau purifiée par
des techniques appropriées tel que la désinfection par l’OZONE (O3) qui
grâce à son potentiel élevé d’oxydation dû à la grande réactivité de l’oxygène avec les
diverses substances, dont les composés organiques, l’ozone agit principalement sur la
guanine et la thymine des acides nucléiques de la paroi des cellules bactériennes et
provoque une lyse cellulaire qui est à l’origine de la destruction rapide des
microorganismes.
L’ozone est par la suite détruit par la lumière ultraviolette germicide à la longueur
d’onde 254 nm produite par des lampes UV germicides de basse pression

65
E- Qualification du système de traitement d’eau
Les systèmes d’eau à usage pharmaceutique sont considérés comme des systèmes
critiques qui doivent être qualifiés. Leur qualification doit suivre le plan
d’approbation de la conception et suivre les étapes de qualification de conception, de
qualification d’installation, de qualification opérationnelle et de qualification de
performance du système
E-1 La qualification de conception (QC)
La qualification de conception consiste en la vérification des spécifications du
système par rapport à son cahier de charges ainsi que par rapport aux exigences
réglementaires en vigueur (BPF, pharmacopées, guides, normes …). Cette phase est
la première étape de la qualification de chaque système.
E-2 La qualification d’installation (QI)
Cette qualification permet de s’assurer de la conformité d’installation du système.
Les tests associés sont réalisés hors fonctionnement pour vérifier :
L’intégrité de l’équipement installé (présence et intégrité de tous les composants)
Le raccordement aux utilités
L’exactitude des plans et des schémas
La présence des documents techniques et des certificats de conformité

66
E-3 La qualification opérationnelle (QO)
La qualification opérationnelle est postérieure à la qualification d’installation et
correspond à la mise en fonctionnement du système. Les non-conformités
bloquantes de la QI doivent être soldées avant de passer à la QO. Le déroulement
des tests permet de tester le système après sa mise en service pour s’assurer qu’il
fonctionne conformément à ce qui est prévu dans le cahier des charges.

E-4 La qualification de performance (QP)

La qualification des performances de la station de production et de distribution
d’eau purifiée se décompose en trois phases:
Phase 1 : Phase de démarrage.
Phase 2 : Phase de surveillance rapprochée.
Phase 3 : Phase de fiabilité à long terme.

67
Phase de démarrage
Elle consiste à un prélèvement quotidien à toutes les étapes de purification de l’eau
et à tous les points d’échantillonnage afin de s’assurer de la conformité de
fonctionnement de chaque organe et de la conformité de l’eau distribuée au niveau
de chaque point d’alimentation. Durant cette phase, l’utilisation de l’eau purifiée
pour les activités de production est strictement interdite.

Phase de surveillance rapprochée

La seconde phase est réalisée selon un plan d’échantillonnage identique à la
première phase. Durant cette phase, l’utilisation de l’eau purifiée pour les activités
de production est autorisée sous réserve de conformité des résultats de contrôle.

Phase de fiabilité à long terme

Cette phase permet d’étudier les performances de la station sur le long terme. Elle
permet d’étudier les tendances de tous les paramètres de contrôle au niveau des
points d’alimentation et des organes du système de production.

68
Elle assure également l’étude des effets de la variation saisonnière de la qualité
de l’eau brute par rapport à la qualité de l’eau purifiée et de l’efficacité globale
du système.
L’utilisation de l’eau purifiée pour les activités de production est autorisée sous
réserve de conformité des résultats de contrôle.

En conclusion, la qualification permet de s’assurer que les équipements sont

capables de fournir un produit de qualité pharmaceutique, conformément aux
BPF et aux AMM des produits. L’activité est assurée à travers une qualification
initiale (après la mise en service initiale de l’équipement), lors des
requalifications périodiques et lorsque des modifications critiques des systèmes
(pouvant impacter leur fonctionnement) ont eu lieu.

69
II - INSTALLATIONS ET UTILITÉS PHARMACEUTIQUES
2- Air
o Une zone à contamination contrôlée peut être définie à l’aide de 3 critères :
• Espace délimité (fermé avec une enveloppe spécifique)
•Accès à cet espace par un système de procédure et de sas pour les personnes, les
matières et le matériel
•Existence d’un système de traitement de l’air avec filtration et maintien d’une
surpression ou dépression.
o Définition donnée dans la norme ISO 14644-1 :
“ Salle dans laquelle la concentration des particules en suspension dans l’air est
maîtrisée et qui est construite et utilisée de façon à minimiser l’introduction, la
production et la rétention des particules à l’intérieur de la pièce, et dans laquelle
d’autres paramètres pertinents, tel que la température, l’humidité et la pression son
maîtrisés comme il convient”.
o Le système de traitement d’air doit être correctement conçu, installé et maintenu pour
assurer la protection du produit, du personnel et de l'environnement.
Les principes relatifs aux sens des flux d'air, des normes de filtration d’air, de
température, d'humidité et des paramètres concernés doivent respecter les exigences
minimales telles que décrites par la réglementation.

70
On distingues plusieurs domaines qui permettent de regrouper les normes.
•Normes générales :
 Conception / organisation :
ISO 14644-4 / -5 / -7
 Métrologie :
ISO 14644-1 / -2 / -3 / -8 / -9
ISO 14698 pour la biocontamination

•Normes sectorielles :
 Santé : NF S 90 351 + normes bio-contamination / désinfection.
 Pharmacie : BPF / GMP (FDA ou Europe.
 Laboratoires de sécurité : EN 12128 / EN 12741 / EN 13441/EN 12738,
etc.

71
A- Classification des zones d’atmosphère contrôlée

Les zones d'atmosphère contrôlée doivent être alimentées en air filtré sur des
filtres d'efficacité correspondant au niveau de propreté requis.
Le niveau approprié de classification de l'air doit être déterminé au regard des
risques spécifiques en tenant compte de la nature du produit et du procédé de
fabrication.
Les zones et les dispositifs d'atmosphère contrôlée doivent être classés
conformément à la norme ISO 14644-1. Pour procéder à la qualification, il
convient de mesurer les particules en suspension dans l'air d'une taille supérieure
ou égale à 0,5 µm. Cette mesure doit s'effectuer « au repos » et « en activité ». La
concentration maximale autorisée pour les particules en suspension dans l'air est
donnée dans le tableau ci-dessous :

72
A- Classification des zones à atmosphère contrôlé
o Bonne pratique de fabrication

73
o NORMES INTERNATIONALES ISO 14 644.1

74
oEQUIVALENCE DES NORMES INTERNATIONALES DE CLASSIFICATION

75
B- Les flux de l’air

76
C- Traitement de l’air

5 critères déterminants
Filtration
de l’air
Diffusion
de l’air
Maintien en
surpression ou en
dépression
Taux de
brassage
Contrôle des
conditions
physiques de l’air

77
C-1 La Filtration de l’air

•Classification des groupes de filtres :

78
79
 Exemple salles propres de classe ISO 7 : Exemple salles propres de classe ISO 5 :
Exemple salles propres de classe ISO 8 : •Filtration : F7, H10, charbon actif, H12, F9,
•Filtration : G4 F7, charbon actif, H10, G4, H13 •Filtration : F7, H10, charbon actif, H12, F9,
H13 H14

80
C-2 La Diffusion de l’air

•En régime turbulent

Diffusion par dilution ;
o Caissons plafonniers avec ou sans filtres selon les classes
d’empoussièrement souhaitées
o Plafond diffuseur perforé

•En régime laminaire

Diffusion par captation linéaire
o Flux unidirectionnel vertical ou horizontal diffusant une veine d’air en
écoulement pseudo-laminaire à une vitesse comprise entre 0,3 et 0,6 m/s.
L’effet piston provoqué par cette veine d’air pousse en avant les contaminants
vers la reprise.

81
82
C-3 Surpression – Dépression
•Préserver la salle blanche ou l’environnement d’une contamination
• Écart de pression relative entre un volume contrôlé et son environnement
• Différence entre un débit soufflé et repris ou extrait
• Valeur courante des cascades de surpression 10 à 20 Pascals

C-4 Taux de brassage

Le traitement de la décontamination nécessite un brassage d’air important qui

pourra être en recyclage ou tout air neuf, dont le rapport du volume d’air soufflé sur
le volume de l’enceinte est appelé : TAUX DE BRASSAGE
Il dépend de :
•La classe d’empoussièrement souhaitée
•Des charges internes (apports, dissipations)
•De la concentration particulaire due aux :
Équipements
Occupants
Process

83
C-5 Contrôle des conditions physiques de l’air

En complément du rôle de vecteur décontaminant des salles blanches, le traitement

de l’air devra assurer le maintien en T° et H% en compensant :
• Apports ou déperditions de parois :
• Conduction
• Ensoleillement
•Apports de chaleur sensible et/ou latente :
- Occupants
- Process
- Équipements
- Éclairage
• Apports ou déperditions des conditions physiques de l’air extérieur :
- Température
- Hygrométrie

84
D- Conception du système de traitement d’air (CVC/HVAC)
Les CTA sont des appareils destinés à insuffler de l'air neuf et à extraire ou à
brasser l'air des locaux. L'air doit être conditionné pour satisfaire les exigences
nécessaires au bon fonctionnement des locaux qu'elles doivent traiter.
Conditionner l'air signifie, entre autres, de maîtriser les paramètres suivants :
température, hygrométrie, contamination particulaire, chimique ou encore
microbiologique. Les CTA sont des organes clés des réseaux aérauliques et
jouent donc un rôle important dans la maîtrise de ces paramètres.
On distingue différentes catégories de CTA :
•Les CTA simple flux
•CTA d'air neuf, destinées à traiter et insuffler ou souffler l'air neuf dans
les locaux
•CTA en recyclage, destinées à traiter l'air des locaux, (sans apport d'air
neuf ni extraction)
•CTA d'extraction ou extracteur, destinées à extraire l'air des locaux.

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•Les CTA double flux
•elles combinent une partie air neuf (soufflage) et extraction
•elles peuvent aussi être équipées d'un caisson de mélange pour faire du
recyclage.
Les CTA sont des appareils modulables, conçus sur mesure en fonction des exigences
auxquelles elles doivent répondre. Elles peuvent incorporer un ou plusieurs des
éléments suivants :
•caisson filtre (filtres plans, poches, dièdres ou à charbon actif)
•caisson ventilateur
•système de récupération de chaleur
•batterie chaude (eau chaude, condenseur ou électrique)
•batterie froide (eau froide, évaporateur)
•Humidificateur (adiabatique, vapeur)
•caisson de mélange (de recyclage)
•Registres

Elles permettent aussi de :

•maintenir une surpression dans un local par rapport à un autre
•maintenir le débit en fonction du colmatage progressif et régulier des filtres.

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Afin de pouvoir assurer l'ensemble de ces fonctions, les CTA doivent être
équipées de capteurs (sonde de température, hygrométrie, pression) et d'une
régulation adaptée qui peut être intégrée ou non à la CTA.
Les CTA dans le domaine des salles propres doivent respecter un certain nombre
de critères de conception pour répondre à leur utilisation (filtration, facilité de
maintenance, étanchéité…).

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E- Qualification du système de traitement d’air
Les systèmes de traitement d’air sont considérés comme des systèmes critiques qui
doivent être qualifiés. Leur qualification doit suivre le plan d’approbation de la
conception et suivre les étapes de qualification de conception, de qualification
d’installation, de qualification opérationnelle et de qualification de performance du
système
E-1 La qualification de conception (QC)
La qualification de conception consiste en la vérification des spécifications du
système par rapport à son cahier de charges ainsi que par rapport aux exigences
réglementaires en vigueur (BPF, pharmacopées, guides, normes …). Cette phase est
la première étape de la qualification de chaque système.
E-2 La qualification d’installation (QI)
Cette qualification permet de s’assurer de la conformité d’installation du système.
Les tests associés sont réalisés hors fonctionnement pour vérifier :
L’intégrité de l’équipement installé (présence et intégrité de tous les composants)
Le raccordement aux utilités
L’exactitude des plans et des schémas
La présence des documents techniques et des certificats de conformité

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E-3 La qualification opérationnelle (QO)
Vérification du fonctionnement correct de l’installation. Lors de cette phase, le
plan de contrôle comprend des mesures de paramètres tel que le comptage de
particules, la récupération de classe d’empoussièrement selon la criticité de
l’activité, l’intégrité des filtres, l’ aération des salles et le flux d’air..

E-4 La qualification de performance (QP)

vérification dans le temps des conditions optimales et requises dans les salles de
travail et vérification des paramètres tel que le comptage de particules ou
récupération de classe d’empoussièrement selon la criticité de l’activité qui a lieu
dans les salles propres.
La qualification des performances se décompose en DEUX phases:
Phase 1 : Réalisée dans un local « au repos » (atelier hors production ;
équipements à l’arrêt et personnel non présent : les mesures sont réalisés une
seule fois lors de cette phase, la seule personne présente lors des prélèvements est
le préleveur
Les contrôles réalisés: contrôle particulaire, contrôle de l’aérobiocontamination,
contrôle de la température et l’hygrométrie, contrôle de la pression

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Phase 2 : Réalisée dans un local « en activité » (atelier en production ; en
présence de nombre prévu de personnes): les mesures sont réalisés sur une période
généralement d’un an à fréquence régulière.
Le système de traitement d’air doit être en fonctionnement depuis au moins 6
heures avant tout prélèvement.
Les contrôles réalisés: contrôle particulaire, contrôle de l’aérobiocontamination,
contrôle de la température et l’hygrométrie, contrôle de la pression

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F- Contrôle de l’environnement
Contrôle particulaire
Les contrôles particulaires se font à l'aide d'un
compteur de particule.
comptage du nombre de particules pour
chaque gamme (0.5µm et 5µm).
Le nombre de point à prélever est définit selon
la surface de la salle.
Contrôle microbiologique
Deux méthodes sont utilisées :
1- Méthode par sédimentation (méthode
passive)
Cette méthode est basée sur la gravité
naturelle des particules qui se déposent Ce
dernier contrôle se fait principalement par des
boîtes de pétri de sédimentation exposées
pendant moins de quatre heures
2- Méthodes par air impact (méthode active)
Cette méthode utilise un biocollecteur
L’appareil fonctionne sur le principe de
collision de la même manière que
l’échantillonneur d’air.
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II - INSTALLATIONS ET UTILITÉS PHARMACEUTIQUES
3- Air comprimé
Contrairement aux liquides, l'air peut être comprimé, c.-à-d. qu'un volume d'air donné
peut être réduit, entraînant une augmentation de la pression dans le
nouveau volume obtenu. La compression de l'air est effectuée dans une machine
dotée d'une source de puissance : le compresseur.
L'air est aspiré à l'intérieur de la pompe et comprimé à environ 1/4 de son volume
d'origine. La pression de l'air à l'intérieur augmente par conséquent pour
atteindre jusqu'à quatre fois la pression atmosphérique.

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A- Classification

L'air comprimé produit par le compresseur contient naturellement les mêmes

éléments que ceux contenus dans l'air ambiant aspiré. La vapeur d'eau présente
dans l'air est également comprimée, par conséquent l'air comprimé
est humide.
L'air comprimé produit par un compresseur lubrifié à l'huile contient également
de petites quantités d'huile provenant du système de lubrification du
compresseur.
En fonction de l'utilisation prévue de l'air comprimé, il existe différentes
exigences applicables quant aux quantités de polluants acceptables. La qualité de
l'air comprimé a souvent besoin d'être améliorée par le biais du séchage
(réduction de l'humidité) et de la filtration (élimination de l'huile et autres
particules).
La qualité de l'air comprimé est divisée en différentes classes conformément au
système international ISO8573-1:2010 :

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B- Conception du système d’air comprimé

Le système d’air comprimé se compose généralement de:

- Compresseur
- Séparateur cyclonique: Les séparateurs cycloniques séparent les condensats à
la sortie d'air comprimé du compresseur. Ils sont indispensables pour que les
sécheurs et les filtres montés en aval puissent fonctionner de manière fiable et
économe en énergie.
- Sécheur d’air: le sécheur est un équipement technique qui est utilisé pour
réduire le taux d'humidité absolue de l'air comprimé en réduisant la teneur en
vapeur d’eau. Ceci permet d'éviter les problèmes liés à l'eau condensée ou à la
corrosion dans un réseau d'air comprimé.

Il existe plusieurs méthodes pour sécher l'air comprimé :

 L'adsorption (sécheurs à adsorption)
 La perméation (sécheurs à membranes)
 La réfrigération (sécheurs par réfrigération)
 L’absorption (sécheurs à absorption)
 Le séchage par sur-compression..

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.
Filtre à coalescence: Le filtre à coalescence prend la forme d’une cartouche
constituée d’un média filtrant permettant d’intercepter et de retenir les impuretés
contenues dans l’air.
Le filtre à coalescence élimine l'eau à l'état liquide et les aérosols d'huile jusqu'à
0,01 mg/m3 (0,01 ppm), ainsi que les particules fines (jusqu'à 0,01 micron).
L’huile est évacuée par des purgeurs automatiques
-Filtre à charbon actif ; Les colonnes à charbon actif éliminent de manière
fiable les vapeurs d'huile et les odeurs. Installées en aval du séchage de l'air
comprimé et de la préfiltration, elles réalisent des teneurs résiduelles en huile
conformes à la classe requise.
- Filtre à poussière : Les filtres à poussière empêchent la poussière, les
particules et les micro-organismes résultant de la corrosion, de la saleté et des
matériaux d'adsorption de pénétrer dans le flux d'air comprimé
- Purgeur de condensat ; Les purgeurs de condensats évacuent les condensats
engendrés dans les séparateurs cycloniques, les réservoirs d'air comprimé, les
sécheurs et les filtres. Ils sont donc indispensables pour le traitement efficace
de l'air comprimé et pour une alimentation pneumatique fiable.
- Réservoir et réseaux de distribution

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C- Contrôle

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