DOSSIER THÉMATIQUE

Maladie cœliaque

Le diagnostic histologique
de la maladie cœliaque
et de ses complications
Histological diagnosis of celiac disease and its complications
Virginie Verkarre, Nicole Brousse*

Q uel que soit son mode de présentation, la

*Service d’anatomie et de cytologie
pathologiques, hôpital Necker-
Enfants-Malades, Paris.
Tableau I. Classification utilisée pour grader les lésions de la maladie cœliaque ou d’atrophie
villositaire (6, 7).
Classification de Marsh*
0 : muqueuse normale
I : augmentation isolée des LIE
II : augmentation des LIE + hyperplasie
des cryptes sans atrophie
IIIa : AV partielle
IIIb : AV subtotale
IIIc : AV totale
*(7). **La classification simplifiée ne tient compte que des lésions d’atrophie (6).
AV : atrophie villositaire ; LIE : lymphocytes intraépithéliaux ; V/C : rapport villosité sur crypte.
maladie cœliaque (MC) est la cause la plus
fréquente d’atrophie villositaire en Europe
chez l’enfant et l’adulte (1-3). L’examen micro-
scopique reste l’examen de référence indispensable
pour confirmer le diagnostic avant la mise en route
du régime sans gluten. Ce diagnostic repose sur une
combinaison de critères cliniques, sérologiques et
histologiques. Le contrôle histologique à distance du
début du traitement permet d’objectiver la bonne
réponse au régime.
Les lésions histologiques de la MC intéressent la
muqueuse. Il est recommandé d’effectuer 4 biop-
sies du deuxième et/ou du troisième duodénum, en
raison de la répartition hétérogène de l’atrophie et
des problèmes éventuels d’orientation des biopsies
dans les blocs de paraffine pouvant conduire à un
diagnostic par excès ou par défaut d’atrophie villo-
sitaire (4). Les biopsies sont fixées immédiatement
dans du formol tamponné à 10 %, puis incluses en
Classification simplifiée**
Muqueuse normale : V/C > 2 à 3
AV partielle : 2 < V/C < 1
AV subtotale : V/C < 1
AV totale : disparition totale des villosités
paraffine, coupées à 3 à 4 μm et examinées sur
3 niveaux par la coloration standard hématéine-
éosine-safran (HES). La congélation dans l’azote
liquide d’une ou plusieurs biopsies est recommandée
en cas de suspicion de complications lymphoma-
teuses pour rechercher une population clonale T en
biologie moléculaire et compléter l’étude immuno-
histochimique (1, 5, 6).
Diagnostic histologique
de la maladie cœliaque
Les critères histologiques permettant d’évoquer le
diagnostic de MC sur une biopsie intestinale associent
des lésions épithéliales sous forme d’atrophie villosi-
taire de degré variable avec l'hyperplasie des cryptes
et des lésions du compartiment lymphoïde associé à
la muqueuse intestinale incluant une augmentation
du nombre des lymphocytes intraépithéliaux (LIE) et
une inflammation du chorion (revue in 1-2).
Atrophie villositaire
L’appréciation de l’architecture villositaire nécessite
une orientation parfaite des biopsies de manière à
obtenir des coupes perpendiculaires à la surface et
à visualiser l’axe cryptes-villosités. L’évaluation de
l’atrophie villositaire est fondée sur la mesure de la
hauteur respective des villosités (V) et des cryptes
(C). Une hauteur villositaire normale correspond à
un rapport V/C compris entre 2 et 3. La classification
que nous utilisons pour quantifier le degré d’atro-
phie est simplifiée par rapport à la classification de

256  |  La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XV - n° 6 - novembre-décembre 2012

Points forts
»» La maladie cœliaque est la cause la plus fréquente d'atrophie villositaire, tout âge confondu.
»» L'augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux est un signe histologique indispensable au diagnostic.
»» Les complications lymphomateuses de la maladie cœliaque sont rares chez l'adulte et nécessitent une
prise en charge dans les centres spécialisés.
Marsh (7) et comporte 4 sous-types : relief normal,
atrophie partielle, atrophie subtotale et atrophie
totale (tableau I) [1, 2]. L’atrophie des villosités est
associée à une hyperplasie des cryptes avec augmen-
tation du nombre des mitoses. Les entérocytes
deviennent cubiques, dédifférenciés, avec parfois
une diminution de la mucosécrétion. L’atrophie
villositaire peut être plus ou moins étendue le long
de l’intestin grêle et de degré variable au moment
du diagnostic. La sévérité des symptômes n’est pas
corrélée au degré d’atrophie (8, 9). En présence d’une
discordance anatomoclinique ou en l’absence d’aug-
mentation du nombre des LIE, d’autres causes d’atro-
phie villositaire doivent être recherchées, incluant
les entéropathies auto-immunes et les hypogam-
maglobulinémies (10, 11) [revue in 1, 2].
Augmentation du nombre
de lymphocytes intraépithéliaux
L’augmentation des LIE (40 à 150 % des cellules
épithéliales) est considérée comme un des critères
histologiques majeurs et indispensables pour le diag-
nostic (1, 2, 12, 13). Le nombre normal de LIE est en
moyenne inférieur à 30 % (inférieur à 30 lympho-
cytes pour 100 cellules épithéliales). Les LIE adhèrent
aux cellules épithéliales grâce à l’expression de l’inté-
grine αEβ7 ou CD103, ligand de l’E-cadhérine impli-
quée dans la formation des jonctions serrées (14). À
l’état normal, les LIE représentent une population
hétérogène de lymphocytes T, dont 80 % sont de
phénotype CD3+ CD8+ et expriment le récepteur
Tαβ (TCRαβ). Les autres sous-types de LIE minori-
taires sont TCRγδ+ CD3+ CD4− CD8− (< 10 %), CD7+
sCD3ε−, TCR− (< 5 %) ou encore CD3+ CD4+ (< 5 %).
Les LIE contiennent des granules cytotoxiques
(TiA1 et granzyme B) [13]. Dans la MC, les LIE sont
augmentés dès les premiers stades, avant l’apparition
des lésions épithéliales (stade 1 infiltratif de la clas-
sification de Marsh) [7]. Cette hyperplasie intéresse
plusieurs sous-populations de LIE présentes à l’état
normal avec une augmentation presque spécifique de
la population de LIE exprimant le récepteur T TCRγδ
(> 20 % CE, N < 10). L’augmentation des LIE TCRγδ
est également observée dans la dermatite herpéti-
forme, les MC asymptomatiques (MC silencieuses),
Mots-clés
Maladie cœliaque
Atrophie villositaire
Lymphocytes
intraépithéliaux
Sprue réfractaire
Lymphome T
intestinal associé
à une entéropathie
Régime sans gluten
chez les patients atteints de MC devenus tolérants au Highlights
gluten et chez les sujets sains apparentés partageant »» Celiac disease is the most
l’haplotype HLA-DQ2. Il peut être utile de réaliser common cause of villous
une quantification du nombre de LIE exprimant le atrophy in adults and children.
TCRγδ sur une biopsie pour appuyer le diagnostic de »» The increase of intra epithe-
MC dans les cas difficiles sans atrophie villositaire, lial lymphocyte is essential for
mais cela nécessite des biopsies congelées (12-15). the diagnosis of celiac disease.
»» Lymphoma complications of
celiac disease are in the adult
and requires care in specialized
Inflammation du chorion
centers.
Au cours de la MC, il y a une inflammation du
chorion, qui se traduit par une augmentation de la Keywords
densité cellulaire de l’infiltrat lymphoplasmocytaire Celiac disease
normalement présent. Les plasmocytes (essentielle-
Villous atrophy
ment à immunoglobulines A) sont situés préféren-
tiellement à la partie supérieure de la muqueuse. Intraepithelial lymphocytes
Les lymphocytes T CD3+ sont majoritairement Refractory sprue
CD4+ TCRαβ. Une augmentation des polynucléaires Enteropathy associated T cell
éosinophiles est fréquente, et des polynucléaires lymphoma
neutrophiles peuvent être observés. L’intensité de Gluten free diet
l’infiltration est en relation avec les altérations de
l’épithélium de surface.
Lésions associées :
gastrite lymphocytaire, colite
lymphocytaire, sprue collagène
L’infiltration par les LIE peut atteindre d’autres En pratique, quand
segments du tube digestif et se manifester par des faire une étude
lésions de gastrite lymphocytaire, définie par une du phénotype des LIE
augmentation des LIE en surface et au niveau de par immunohistochimie
l’épithélium fovéolaire supérieure à 25 % des cellules sur biopsie ? Quels
anticorps utiliser ?
épithéliales (N < 10 % CE), et/ou de colite lympho-
• Quand l’augmentation des
cytaire, définie par une augmentation des LIE (25 %
LIE n’est pas assez franche
CE ; N = 5 ± 2) de l’épithélium de surface. La préva- pour conforter le diagnostic :
lence de la gastrite lymphocytaire est variable, anticorps anti-CD3+/− CD8 ;
d’environ 39 % chez les patients atteints de MC non • Au cours d’une aggra-
traités, et apparaît plus importante dans la MC qu’au vation de la maladie et en
cas de suspicion de forme
cours de la gastrite à Helicobacter pylori (13 %) [16].
compliquée : anticorps anti-
Celle de la colite lymphocytaire est de 30 % chez CD3, CD8, CD30, CD4, gran-
les patients atteints de MC. La sprue collagène est zyme B au minimum.
définie par un épaississement de la membrane basale
sous-épithéliale de plus de 10 μm, qui présente un Encadré.
aspect feuilleté. Elle s'associe à des lésions d’atrophie
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XV - n° 6 - novembre-décembre 2012  |  257
DOSSIER THÉMATIQUE
Maladie cœliaque Le diagnostic histologique de la maladie cœliaque et de ses complications
villositaire souvent sévère correspondant, dans la
moitié des cas, à une MC réfractaire, généralement
de type 1 (17).
Contrôle des lésions
duodénales après mise
au régime sans gluten
Le régime sans gluten bien suivi entraîne habituelle-
ment une amélioration clinique rapide en quelques
jours à quelques semaines (1, 9). Les lésions histo-
logiques régressent le plus souvent en quelques
mois à 2 ans, plus rapidement et complètement
chez l’enfant chez lequel la muqueuse redevient
habituellement normale après 1 an de régime. Les
lésions épithéliales disparaissent en premier, avec
une repousse villositaire partielle ou totale, suivies
d’une diminution de la cellularité du chorion et d’une
diminution du nombre des LIE, dont le nombre reste
plus élevé que la normale. En effet, tandis que le
nombre de LIE TCRαβ diminue avec la repousse villo-
sitaire, le contingent de LIE exprimant le TCRγδ reste
plus élevé que la normale (12, 13, 15).
Formes compliquées
de maladie cœliaque
Les formes compliquées de MC surviennent
uniquement chez l’adulte et peuvent soit révéler
une MC paucisymptomatique ou silencieuse, soit
se manifester par la persistance ou l’aggravation
de symptômes sous un régime sans gluten strict
suivi pendant au moins 6 mois, traduisant clinique-
ment une sprue réfractaire (18-21). Après un bilan
endoscopique et radiologique adapté, les biopsies
digestives systématiques ou dirigées sur des lésions
suspectes de masse ou d’ulcération permettent de
Tableau II. Récapitulatif des principaux critères histologiques distinguant la maladie cœliaque des formes compliquées.
Lymphocytose Phénotype des LIE
intraépithéliale
MC + Normal* : CD3+ CD8+
Sprue réfractaire de type 1 + Normal* : CD3+ CD8+
Sprue réfractaire de type 2 + Anormal : iCD3+ CD8− TCR− > 50 %
Jéjunite ulcéreuse + muqueuse Variable selon le type de la sprue réfractaire
adjacente
EATL I + Variable : CD3+ CD8− CD4− CD56 CD30+
*Phénotype des LIE sCD3+ iCD3+ CD8− TCR− < 50 %.
LIE : lymphocytes intraépithéliaux ; MC : maladie cœliaque ; EATL : lymphome T associé à une entéropathie.
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distinguer 4 types de lésion : la sprue réfractaire de
type 1 (non tumorale), 2 complications lymphoma-
teuses : la sprue réfractaire de type 2 et le lymphome
T invasif classique (EATL [Enteropathy-Associated
T-cell Lymphoma] de type 1), ainsi que la jéjunite
ulcéreuse, qui peut être associée aux 3 autres. Une
étude immunohistochimique est indispensable pour
établir un diagnostic précis et permet d’étudier le
phénotype des LIE avec les anticorps anti-CD3, CD8,
CD4 et CD30+/− TCRbF1 et TCRδ1 en congélation. En
cas d’infiltrat suspect de lymphome dans le chorion,
il faudra compléter par d’autres anticorps (Mib1,
marqueurs de cytotoxicité [granzyme B et TiA1],
CD20, CD56 et éventuellement les TCR et le CD103
en congélation) [tableau II] (22).
Sprue réfractaire de type 1
Les lésions histologiques de la sprue réfractaire de
type 1 sont similaires à celles de la MC active, mais
ne régressent pas sous un régime sans gluten bien
suivi d’au moins 12 mois. Elles associent une atrophie
villositaire de degré variable, partielle à totale, une
inflammation du chorion et une augmentation des
LIE de phénotype normal, CD3+ CD8+. Il n’y a pas
de prolifération clonale (21, 22).
Sprue réfractaire de type 2
La sprue réfractaire de type 2 correspond à un
lymphome T intraépithélial pouvant se compliquer
dans près de 40 % des cas d’un lymphome invasif.
Néanmoins, son aspect morphologique est le même
que celui d’une MC classique ou d’une sprue réfrac-
taire de type 1. Seul le phénotype des LIE et une
étude de clonalité permettent de les distinguer
des 2 autres entités (1, 6 et 19-22). Le phénotype
anormal des LIE se manifeste par une perte du récep-
Population Prolifération
monoclonale T infiltrante
Non Non
Non Non
Oui Non
+/- Non
Oui Oui
 DOSSIER THÉMATIQUE

teur T (TCR−), du CD8 et du CD3 de surface (sCD3ε),

avec conservation de la partie intracytoplasmique du
CD3 (iCD3ε+). Ce phénotype aberrant est détectable A B
en immunohistochimie sur coupe en paraffine avec
perte d’expression du CD8 pour au moins la moitié
des LIE exprimant le iCD3 (CD3 intracytoplasmique)
[22]. Le nombre de LIE CD4 reste faible ou nul. Le
phénotype peut être affiné dans les cas difficiles
ou lors du diagnostic initial sur coupe à congéla-
tion (perte du TCRαβ et du TCRγδ, conservation du
CD103) ou dans un centre spécialisé par une étude en
cytométrie de flux effectuée à partir de LIE isolés de C D
biopsies digestives. Le profil monoclonal des LIE est
détectable sur une biopsie digestive par une étude
des réarrangements du TCRγ (1, 6 et 19-22).
Cette population particulière de LIE, de phéno-
type anormal, peut infiltrer tout le tube digestif,
de l’estomac au rectum, sous forme d’une gastrite
lymphocytaire et/ou d’une colite lymphocytaire (16).
E F

Jéjunite ulcéreuse

La jéjunite ulcéreuse, exceptionnelle, est aussi un

mode évolutif possible de la MC ; elle est retrouvée
chez 28 à 67 % des patients ayant une sprue réfrac-
taire respectivement de type 1 ou de type 2 (21).
Les biopsies ou les pièces de résection montrent un
infiltrat inflammatoire polymorphe non spécifique
G H
dépourvu de grandes cellules T. Si la jéjunite ulcé-
reuse complique une sprue réfractaire de type 2, ou
si elle y est associée, la même population monoclo-
nale T est détectée. La jéjunite ulcéreuse peut se
compliquer d’un lymphome T invasif (21).

Lymphome T associé
à une entéropathie
Ces lymphomes T intestinaux sont très rares et repré-
senteraient moins de 5 % des lymphomes primitifs
digestifs. Ceux qui sont associés à la MC corres-
pondent aux EATL de sous-type 1 de la classification
OMS (23). La quasi-totalité des cas d’EATL a été
décrite chez des adultes entre 50 et 70 ans (6, 24).
Ils peuvent révéler ou compliquer une MC ou une
sprue réfractaire, le plus souvent de type 2 que de
type 1 (21). Dans 20 à 50 % des cas, la découverte
du lymphome et de la MC est simultanée. Dans
ces cas, une évaluation de la muqueuse à distance
de la tumeur doit être faite afin de caractériser
précisément le type d’entéropathie sous-jacente :
MC ou sprue réfractaire de type 1 ou 2 (1, 6, 21). Sur
Figure. Aspect histologique de la maladie cœliaque et étude phénotypique des LIE. A. MC
avec atrophie villositaire subtotale (HES, × 50). B. MC avec atrophie villositaire partielle
(HES, × 50). C. MC traitée avec relief villositaire normalisé (HES, × 50). D. SR II compli-
quée de jéjunite ulcéreuse (HES, × 25). E-H. Étude immunohistochimique des LIE avec
les anticorps anti-CD3 (E et F, × 100) et les anticorps anti-CD8 (G et H, × 100) d’une MC
avec phénotype normal des LIE CD3+ et CD8+ (E et G) et d’une SR de type 2 avec perte
du CD8 comparé au CD3 (F et H).
le plan macroscopique, ce lymphome T se présente
classiquement par une masse tumorale infiltrante,
volontiers transpariétale, responsable de sténoses
digestives, d’indurations de la paroi ou de perfora-
tions. Plusieurs variétés histologiques sont classique-
ment rapportées, mais il s’agit dans la majorité des
cas d'une infiltration tumorale de cellules de taille
moyenne à grande et d’aspect pléomorphe (58 %),

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XV - n° 6 - novembre-décembre 2012  |  259

DOSSIER THÉMATIQUE
Maladie cœliaque Le diagnostic histologique de la maladie cœliaque et de ses complications

avec un index mitotique élevé, fréquemment asso-
ciées à un contingent d’intensité variable de cellules
réactionnelles polymorphes incluant de petits
lymphocytes, des histiocytes, des polynucléaires
surtout éosinophiles, voire des granulomes épithé-
lioïdes. Parmi les autres aspects, on retiendra la
possibilité d’une infiltration par des cellules d’aspect
immunoblastique, d’aspect anaplasique. Le CD30
est souvent exprimé par les grandes cellules. ALK
(Anaplastic Lymphoma Kinase) est négatif. Une carac-
téristique majeure et incontournable, témoignant
de l’origine de la tumeur à partir des LIE, est l’épi-
théliotropisme très important des cellules tumorales
à l’égard de l’épithélium de surface et des glandes.
Le phénotype tumoral est classiquement CD3+
CD4−, CD8−, CD103+, TCR−, CD30+/−, CD5+/−.
Un immunomarquage CD8+ est possible, beaucoup
plus rarement CD4+. Les cellules tumorales sont
cytotoxiques et expriment les marqueurs classiques
TIA1 et granzyme B (1, 6, 21, 23).
Conclusion
La biopsie duodénale reste l’examen de référence
pour le diagnostic de MC. Le diagnostic micro-
scopique, habituellement facile, repose sur 3 signes :
atrophie villositaire de degré variable, augmentation
des LIE et inflammation du chorion. Une mauvaise
réponse au régime sans gluten ou une aggravation
des symptômes nécessite de nouvelles biopsies pour
éliminer un lymphome T intestinal. Cette complica-
tion rare et grave est secondaire à la transformation
maligne des LIE et peut se révéler sous 2 formes : une
forme invasive classique et une forme intraépithéliale
correspondant au type 2 de la sprue réfractaire. ■

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