Rapport de stage

Suivi de production d’un

produit pharmaceutique :
XYDOL® 400 MG

Réalisé par :
Baaloudj Oussama
Encadré par :
HELLAL Soufian

ECOLE NATIONALE POLYTECHNIQUE

DE CONSTANTINE
SOMMAIRE
Introduction........................................................................................................................................3
Remerciements...................................................................................................................................4
I. Présentation de l’entreprise ............................................................................................5
A. Histoire ....................................................................................................................5
B. Façonner pour le marché européen .........................................................................5
C. Les valeurs de merinal ..............................................................................................5
II. Generalites ......................................................................................................................6
A. BPF ..........................................................................................................................6
B. XYDOL 400 ...............................................................................................................6
III. Processus de fabrication .............................................................................................7
IV. controle qualite ...........................................................................................................9
V. Conditionnement……………………………………………………………………………………………………12

VI. conclusion …………………………………………………………………………………………………………………….12

Introduction :
Dans le cadre des études du département Génie procede , un stage en 5ème année doit être
effectué dans l’objectif de constater l’opérationnalité pour traiter des problèmes de terrain,
d’affirmer et développer les compétences, dans un contexte donné. Ce stage est une occasion
privilégé pour les étudiants d’observer une entreprise : ses histoires, son fonctionnement, son
organisation, mais aussi ses enjeux et sa dynamique sociale interne.
Pour moi, cette occasion a été passée chez Merinal .
Dans un pays dont la politique vise à baisser le cout de la santé, diminuer ses importations des
médicaments et rendre le traitement accessible pour le citoyen moyen, il est donc normal
qu'elle cherche à élargir le marché du médicament et essayer de passer sous la barre des 70%
de médicaments importés, quant aux 30% restants, ils émanent du travail des usines
pharmaceutiques.
 Remerciements
On tient à remercier dans un premier
temps, en particulier toute l'équipe
pédagogique et tous mes enseignants
de l'école nationale polytechnique,
département génie des procèdes C'est
un plaisir de remercier les personnes
qui nous ont donné le maximum de leur
temps et leur connaissance
Merci à Mr. HELLAL Soufian notre
encadreur à l'entreprise MERINAL.
 I. Présentation de l’entreprise:
A. Historique:
C’est à son début une histoire un peu californienne. Deux jeunes médecins fraîchement diplômés traversant Alger
à « toute allure » à l’heure de la fermeture des bureaux. Ils ont entre les mains « une lettre de garantie », sésame,
arraché à bout de souffle pour émarger à une ligne de crédit du FADES qui se referme le jour même : « Vous
auriez pu venir demain après tout », répond le préposé, se souvient en riant Nabil Mellah, le DG de Merinal, qui
partage son grand bureau avec son complice du premier jour Hassan Tiouririne, DG adjoint.
Nous sommes en 1997 et lancer un laboratoire de produits pharmaceutiques – « avec seulement 8 millions de
dinars d’apport (105 000 dollars environ) » – dans un pays en quasi-guerre civile requiert une certaine dose
d’optimisme. « Nous avons voulu dès le départ faire de la production de médicaments » : voilà donc ce qui fait la
singularité de ces jeunes porteurs de projets. Le gouvernement algérien va bientôt décider d’imposer aux
importateurs de médicaments de devenir également producteurs locaux au bout de trois années d’activités. Une
idée d’avance.
Onze années plus tard, ce n’est donc pas un hasard si Merinal est, avec 1,5 milliard de dinars de chiffre
d’affaires, le second producteur privé, le troisième derrière le grand groupe semi-public Saidal. L’activité
d’importation, assurée par une « société sœur », Vapropharm, a pesé 1,2 milliard de dinars de chiffre d’affaires la
même année, faisant du duo – en cours de passage à une holding – le quatrième acteur dans le médicament en
Algérie, un marché de 1,8 milliard de dollars en 2007. Dans la zone industrielle de Smar, à l’est d’Alger, les
locaux de Merinal, où fleure bon une ambiance décontractée de « start-up siliconienne », sont, avec un effectif de
200 personnes, débordés par le succès : « Nous cherchons un terrain pour un nouveau siège social ».

B. Façonner pour le marché européen :

La croissance du laboratoire Merinal – félicité dès 2002 par son bailleur de fonds FADES – a reposé sur trois
volets, une politique d’achats de dossiers pour produire du générique, une production sous licence de princeps,
molécule mère de grands laboratoires étrangers (40 produits enregistrés entre génériques et licence) et les
commandes du laboratoire jordanien Hikma, qui ont fortement contribué aux 3 millions de boîtes façonnées en
2005-2006. Nabil Mellah regrette, bien sûr, l’abandon de la protection de la production nationale de médicaments
– une liste de 128 produits était concernée jusqu’en 2004-2005 – et sait, en tant que secrétaire général de l’Union
nationale des opérateurs en pharmacie (UNOP), en parler passionnément. Les solutions existent cependant pour
résister à l’agressivité des importations : « Nous développons de vrais partenariats en amont, nous sommes
souvent en Inde, près de nos fournisseurs de matières premières ; nous avons beaucoup diversifié notre gamme
de produits, investi dans l’achat de bons dossiers de générique qui assurent bio-équivalence et exclusivité
commerciale, et dépensé pour faire connaître notre laboratoire et ce qu’il propose. Nous avons plus de 40
délégués médicaux ». Mieux encore que de se défendre sur le marché domestique, les jeunes dirigeants de
Merinal tablent sur un avantage comparatif maghrébin pour réexporter : « La fourniture du marché européen à
partir de l’Inde n’est plus possible. Les délocalisations européennes dans la fabrication de médicaments
descendent vers le sud de la Méditerranée. Cela permet de mieux gérer les commandes. Même Chypre et Malte,
les actuelles places fortes, vont devenir chers. Nous avons un vrai défi à gagner avec le façonnage de
médicaments pour le marché européen », parie, enthousiaste, Nabil Mellah.

C. Les valeurs de MERINAL

Les femmes et hommes de MERINAL sont l’épine dorsale de l’entreprise. C’est pourquoi
nous considérons que nos ressources humaines sont notre plus grande richesse. Nos
collaborateurs sont l’âme et l’essence de notre laboratoire, et c’est en investissant en eux
que nous réussirons à préserver nos valeurs fondatrices que sont l’éthique, la solidarité et
la rigueur. Ces valeurs, nous nous efforçons chaque jour de leur donner corps afin
d’atteindre nos objectifs de qualité et de satisfaction des besoins de nos partenaires du
corps médical, pour une prise en charge efficace et sécurisée du patient algérien.

"N’essayez pas de devenir un homme de succès,

mais plutôt de devenir un homme de valeur."
 II. Généralités :
A/ Bonnes pratiques de fabrication
Au début du stage la société MERINAL nous a fait une formation sur les bonnes pratiques de
fabrication .
Les bonnes pratiques de fabrication (BPF, en anglais Good Manufacturing Practices ou GMP)
est une notion d'assurance de la qualité.
Établies par des États ou la Commission européenne dans le cadre du développement des
"démarches qualité", les BPF sont la traduction française de Good Manufacturing Practice ou
GMP et s'appliquent à la fabrication de médicaments à usage humain ou vétérinaire.
Des textes similaires existent pour les produits cosmétiques, et de nombreux secteurs
industriels (par exemple les industries agro-alimentaires) emploient le vocable de bonnes
pratiques de fabrication.
L'article qui suit s'adresse de façon plus restrictive aux BPF (GMP) appliquées aux produits
pharmaceutiques pour lesquels elles constituent un référentiel réglementaire opposable lors
des inspections des établissements pharmaceutiques par leurs autorités de tutelle.

B/ XYDOL 400MG COMP. PELLI. B/20

 III. Processus de fabrication :
PROCESS DE PRODUCTION DES COMPRIMES : se faire avec la granulation humide EN LIGNE .
La granulation par voie humide est la plus courante en pharmacie, mais c’est une opération
complexe qui comporte plusieurs phases.
1- Pesée : Action ou manière de déterminer le poids, la masse des principes actif et les excipients.
2- Tamisage des poudres : Pour avoir des grains de dimensions bien déterminées, il est
nécessaire d’effectuer un tamisage qui permet en même temps que le tri de séparer les
grains qui ont pu se coller entre eux. Ce tamisage peut éventuellement être précédé d’un
léger broyage pour réduire et homogénéiser la taille des grains. Différents types de
broyeurs sont utilisables. Un granulateur oscillant peut souvent convenir pour réaliser
simultanément le broyage et le tamisage.

3- Mélange des poudres (Principe actifs et excipients) :

Obtenir des produits intermédiaires ou finis avec la
répartition la plus homogène possible des différents
constituants.

4- Mouillage de la poudre : La poudre ou mélange

pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de
mouillage. Ceci est réalisé dans un des mélangeurs–
malaxeurs déjà décrits : planétaires, type pétrin, à
projection et tourbillonnement, à meules, etc. Les
liquides de mouillage peuvent être ajoutés
directement dans le mélangeur avec ou sans
précautions particulières ou bien avec un système de
pulvérisation. Les liquides de mouillage sont généralement composés d’un solvant et d’une
substance possédant des propriétés agglutinantes appelée liant. L’ensemble se présente sous
forme d’une solution ou d’une pseudosolution.
5- Séchage du grain : Le granulé humide subit un séchage par une des méthodes déjà décrites
dans le chapitre précédent. Les appareils les plus utilisés sont les étuves à plateaux et les
séchoirs à lits fluidisés. Ces derniers assurent un séchage plus rapide mais risquent de trop
pulvériser le grain si l’opération n’est pas bien réglée.
De toute façon, le séchage doit être mené de façon à avoir un taux d’humidité adapté à l’usage
prévu, de l’ordre de quelques pour cent.
6- Calibrage du grain : il permet d’obtenir une bonne répartition granulométrique par passage
au travers d’une grille calibrée.
7- Compression : se faire avec ces machines :

8- Enrobage : L'enrobage des substances pharmaceutiques à l'état solide sert très souvent
comme support de dosage, soit sur la surface externe des comprimés soit sur les plaquettes ou
emballages fournis avec les capsules en gélatine. L'enrobage est utilisé à de nombreuses fins :
-Il protège le comprimé (ou le contenu de la capsule) des acides stomacaux
-Il protège la paroi stomacale des médicaments agressifs tels que l'aspirine à revêtement
entérique
-Il procure une libération retardée du médicament
-Il aide à conserver la forme du comprimé
9- Conditionnement :Dépoussiérage des comprimés Contrôle et conformité du produit par
l’envoi d’un échantillon au laboratoire de contrôle qualité. Après l’analyse du produit, il est
transféré vers l’atelier de conditionnement, pour le blisterage, encartonnage, vignettage.
 PESEE Préparation de la
solution liante

MELANGE ET
MOUILLAGE SECHAGE
GRANULATION

CALIBRAGE Compression

enrobage Conditionnement
 IV. Contrôle QUALITE :
LE LABORATOIRE DE CONTROLE QUALITE (LCQ): Afin de répondre aux exigences
normatives de la fabrication des médicaments, MERINAL site de production est doté d'un
laboratoire de contrôle qualité. Le contrôle des produits pharmaceutiques, consiste à vérifier
s’il répond aux spécifications exigées dans le dossier pharmaceutique, ces spécifications
concernent notamment la couleur, la forme, la composition et d’autres paramètres. Le LCQ
concerne l’échantillonnage, l’établissement de spécifications et l’analyse ainsi que
l’organisation des documents et des procédures de libération qui garantissent que les essais
nécessaires et appropriés ont été bien effectuées (pour les matières premières, les articles de
conditionnement). Ne sont pas libérés pour la fabrication, ni les produits finis libérés en vue
de leur vente ou de leur distribution, avant que leur qualité n’ait été jugée satisfaisante. Les
analyses effectuées au LCQ sont :
•uniformité de masse : chaque 12 comprime prendre le poid de chaque comprimé aux max 2
valeur aberrante +-5%
•contrôle d’aspect morphologique
•contrôle granulométrique :
Tamis de 0.8 ,0.6 ,0.4 ,0.2 →histogramme de
répartition des grains

•friabilité grains secoués appareil qui va les casser puis pèse quantité de
poudre générée par les sollicitations mécaniques
•humidité résiduelle : L’humidité résiduelle d’un granulé influence un certain nombre de ses
propriétés et la conservation du principe actif. Les méthodes classiques de dosage de l’eau
sont utilisables mais pour une détermination rapide, il existe des balances à humidité conçues
de telle sorte que le séchage se fasse sur le plateau par infrarouge .

•rhéologie : vitesse d’écoulement du grain à travers un entonnoir .

•Mouillabilité, désagrégation , dissolution : En fonction de
l’application, l’analyse du comportement dans l’eau sera plus ou moins importante.Essais à
adapter en fonction du type de granulé développé.
•essai de désagrégation →aptitude du grain à céder le PA (biodispo) .
•essais de dissolution : à réaliser pour démontrer que la dissolution du PA est
satisfaisant.

•Dureté. •PH •Dosage UV. •Densité

•HPLC : La chromatographie en phase liquide à haute performance
 V. Conditionnement :
1- Conditionnement Primaire :
L’aspect du conditionnement.
Le marquage de Nº de lot
Date d’expiration

2- Conditionnement Secondaire :
L’aspect du conditionnement
La conformité des vignettes
Finalement mettre les médicaments dans des cartons d’emballage afin d’être livrées et
transportées.

VI. Conclusion :
Au cours de ce stage on a pu découvrir les unités d’une industrie
pharmaceutique ces différentes attelles les divers procédés de fabrication des
médicaments, Ce stage nous a donné beaucoup d’idées et d’exprériences.
Nous avons vu au cours de notre stage que la société MERINALE est très propre
et organisée, et le stage est passé dans des meilleures conditions.
Encore une fois, nous voudrions dire merci à Mr.Soufiane notre encadreur dans
ce stage et tout personne qui nous aide à faire ce travail.