UE 6 – Appareil diges f Pr LASSOUED

FC 1 - Immunologie 30/11/2023

FC 1 – Immunité du tube diges f

Bon courage !
I/ Immunité des muqueuses

A) Généralités

La muqueuse digestive de l'oropharynx et de l’œsophage jusqu'à l'extrémité du rectum comporte une

muqueuse qui assure une interface avec le milieu extérieur. C'est sans doute la surface avec l'environnement la plus
importante (plus que la peau) : 400 m² entre l'interface digestive et le milieu.

Cette interface assure un rôle important car elle a pour fonction de tenter de maintenir à un niveau stérile ce
qui est interne à l'organisme. Cependant, elle se trouve confrontée à un environnement plus ou moins riche en
pathogènes. C'est donc la 1ère ligne de défense dans l'organisme avec la peau et la muqueuse respiratoire.

Elle assure un rôle de défense via la barrière de l'épithélium et en surface via le chorion. La deuxième structure
qui entre dans l’organisation de cette muqueuse sont les tissus lymphoïdes : ils portent le nom de MALT. On note que
la muqueuse digestive est la plus grande zone de production d'anticorps par jour (surtout d’IgA).

B) Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT)

L’ensemble de ces tissus porte le nom de MALT mais on peut les diviser en 3
catégories :

 Le NALT : Tissu lymphoïde associé au nasopharynx ;

 Le BALT : Tissu lymphoïde associé aux bronches ;
 Le GALT : Tissu lymphoïde associé au tube digestif.

N.B : De manière générale, on simplifie les choses en appelant ces tissus

MALT ce qui donne notamment le nom de certains lymphomes que l’on
nomme lymphomes de MALT.

C) Organisation du système de défense

Exemple de la muqueuse intestinale

La muqueuse intestinale est la plus élaborée et si on regarde à sa
surface, elle forme plusieurs reliefs :

 Des boursouflures en surface appelées dômes ;

 Des creux appelés cryptes ;
 En relief, plus effilés et moins arrondis que les dômes, les
villosités.

Cette muqueuse est à l’interface entre la lumière intestinale et l’intérieur de l’organisme, en dessous de l’épithélium.

Si on se concentre sur la surface de cet épithélium, on s’aperçoit qu’il y a :

- L’épithélium constitué de cellules épithéliales mais pas
uniquement ;
- Le mucus qui tapisse la surface de l’épithélium ;
- Au-dessus, il y a des germes ;
- À l’intérieur du mucus, en partie, on retrouve le microbiote
 composant très important pour le fonctionnement du
tube digestif qui assure la régulation de la réponse
immunitaire au niveau de l’intestin mais aussi ailleurs. Cette
régulation est à l’origine de nombreuses pathologies.

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Ensuite, si on regarde à l’intérieur au niveau du chorion, on remarque qu’il y a 2 catégories de tissus lymphoïdes :

 MALT organisé : car les cellules se regroupent en amas qui sont équivalents des follicules primaires au niveau
des ganglions, de la rate... À certains endroits, ces follicules se regroupent entre eux et constituent des amas
encore plus grands que l’on appelle les plaques de Peyer et vont venir repousser la surface de l’épithélium afin
de constituer les dômes ;
 MALT diffus : au niveau des cellules immunitaires qui au lieu d’être regroupées se retrouvent dispersées dans
cette muqueuse et ne vont jamais s’organiser de telle manière à constituer une structure identifiable à l’œil nu
ou au microscope.

Il existe également des cellules immunitaires qui se trouvent en dehors du MALT organisé ou diffus, et se localisent
au sein même de l’épithélium.

D) Connexion avec les tissus extra-digestifs

Tout ceci n’est pas déconnecté du reste de

l’organisme : il y a des connexions à établir pour qu’il puisse
y avoir des échanges entre la muqueuse intestinale et le
reste de l’organisme.
Les cellules du MALT organisé aussi bien que diffus
vont toutes s’efforcer, une fois qu’elles ont opéré au sein de
la muqueuse intestinale, de quitter cette muqueuse et
d’aller rejoindre des ganglions de drainage (ganglions
mésentériques supérieur/inférieur, ganglions cœliaques) et
vont emprunter les canaux lymphatiques.
Une fois qu’elles ont traversé les canaux, elles vont
les quitter, se jeter dans le canal thoracique puis dans le
tissu sanguin.
Ces cellules peuvent également circuler directement dans les vaisseaux sanguins sans passer par le système
lymphatique. Les échanges dans un sens ou dans un autre se font au niveau de cellules endothéliales préalablement
activées appelées HEV à l’aspect cylindrique qui emportent un certain nombre de récepteurs de chimiokines, de
molécules d’adhésion et sécrètent un certain nombre de substances permettant d’attirer les cellules immunitaires qui
vont pouvoir s’y accrocher et migrer.

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E) Les ganglions mésentériques

Ils n’ont rien de différent par rapport aux ganglions

de l’organisme, ils sont juste plus gros (15 à 17mm) et sont
entourés d’une capsule élastique perforée par des vaisseaux
afférents par lesquels arrivent les lymphocytes, monocytes,
macrophages... Après leur parcours dans le ganglion, ils vont
le quitter et sortir par le hile soit par les vaisseaux
lymphatiques efférents, soit par les vaisseaux sanguins
efférents.

L’une des particularités de ces ganglions de drainage est qu’ils ne vont pas drainer n’importe quel lymphocyte en
ciblant certaines molécules d’adhésion comme :

 L’intégrine 47 Pas nécessaire de retenir les noms !

 L-Sélectine

Simplement pour dire que ce sont des molécules dont on se sert comme cible thérapeutique notamment dans la
maladie de Crohn et qui permettent aux cellules du système immunitaire d’aller spécifiquement dans ces ganglions de
drainage pour jouer leur rôle.

Cependant, une liste a été définie afin de réunir les différentes molécules d’adhésion qui dirigent les cellules du
système immunitaire vers tel endroit de la muqueuse digestive :
N.B : seulement les deux en rouge sont à connaître.

 MADCAM-1 interagit avec 47 : permet l’accumula on des lymphocytes dans l’intes n et dans les ganglions
mésentériques et empêche/diminue l’inflamma on au niveau de la muqueuse dans la maladie de Crohn.
 CLL20 interagit avec CCR6
 CCL25 interagit avec CCR9
 CXCL12 interagit avec CXCR4
 CX3CR1
 CD103 : en gastro-entérologie on regarde le nombre de lymphocytes CD103+ au sein de l’épithélium qui ne
doit pas dépasser un certain niveau sinon cela signe une inflamma on. Il permet d’orienter de manière
générale tout ce qui appar ent au système immunitaire vers le tube diges f.

F) Popula ons cellulaires au sein de l’épithélium

De nombreuses popula ons cellulaires interviennent dans les défenses de la muqueuse diges ve au sein de
l’épithélium. L'organisa on de la structure de l'épithélium intes nal varie selon l'étage auquel on s'adresse :

 Au niveau de l'oropharynx et de l'œsophage : l'épithélium est pluristratifié = pavimenteux multicouche car il

y a beaucoup de frictions avec le passage des aliments donc l’épithélium doit être épais ;
 Au niveau de l'estomac jusqu'au rectum on n'a qu'une seule couche de tissu épithélial = monostratifié ;
 En dessous, on a une sous-muqueuse et une musculeuse, lieu de la réponse immunitaire.

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Les cellules épithéliales de ce tube digestif se caractérisent par :

 Un grand auto-renouvellement grâce à des cellules souches (= cellules progénitrices) dans les cryptes de
Lieberkühn ;
 Des jonctions étroites constituant une barrière physique et permettant l’étanchéité entre l’intérieur de
l’organisme et le contenu intestinal ;
 Un contrôle des échanges de la lumière vers les vaisseaux sanguins notamment.

Les cellules épithéliales ont une courte durée de vie (3-5 jours) expliquant pourquoi elles sont particulièrement
sensibles à la chimiothérapie ou à certaines infections virales qui sont très actives sur les cellules qui ont une durée de
cycle cellulaire courte.
Cette sensibilité peut cependant entrainer des effets toxiques comme des diarrhées ou bien des complications
infectieuses (bactériémies, septicémies notamment).

Exemple de la muqueuse intestinale

Au sein de la muqueuse intestinale on retrouve les cellules épithéliales qui sont : très hétérogènes, il y a un grand
turn-over, elles dérivent des cellules progénitrices et remontent progressivement afin de reconstituer l’ensemble de
l’épithélium, elles se différencient en différentes catégories de cellules :

 Les entérocytes : comportent des microvillosités ;

 Les cellules caliciformes : sécrètent le mucus ;
 Les cellules M (microfolds) : cellules qui présentent une invagination au pôle basal. Elles captent des
substances de la lumière intra-intestinale, vont les faire traverser le cytoplasme de la cellule afin de les
accumuler temporairement au sein de l’invagination ;
 Les cellules neuroendocrines : plus rares à l’origine de tumeurs ;
 Les cellules immunitaires intraépithéliales (viennent de la moelle osseuse) et sont au sein des invaginations
des entérocytes. Elles comportent essentiellement des LT mais aussi des LB, des LNK et plus rarement des
mastocytes se trouvant aussi dans le chorion ;
 Les cellules de Paneth de formes pyramidales, ont des propriétés de coloration au microscope. Cellules avec
un cytoplasme basophile possédant beaucoup de grains de zymogène au pôle apical tandis que leur réticulum
endoplasmique est plutôt au pôle basal. Elles participent à la défense de l’intestin et de l’organisme contre les
agents infectieux en sécrétant des peptides antimicrobiens. Elles sont présentes surtout au niveau de l’intestin
et absentes dans le colon.

Les fonctions de l’épithélium de la muqueuse intestinale sont :

- Une barrière physique : étanche qui empêche l’introduction massive de substances ;

- Le contrôle des échanges : molécules qui viennent de la lumière intestinale et qui vont traverser l’entérocyte
à travers des récepteurs afin de traverser le cytoplasme,
- Les médiateurs endocriniens : retenus par les cellules neuroendocrines et assurent la régulation locale de la
muqueuse digestive.

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L’épithélium est recouvert d’un mucus sécrété en grande partie par les cellules caliciformes, composé de
d’oligosaccharides appelé glycocalyx. Comportant un pH bien spécifique, il contient aussi des enzymes comme les
lysozymes, la lactoferrine, la lactoperoxydase qui jouent un rôle contre la lutte contre les bactéries et dans la
digestion.
De plus, il contient des peptides antimicrobiens sécrétés par les cellules de Paneth mais aussi les autres cellules
de l’épithélium qui ne font toutefois pas l’objet de pathologies en cas d’absence.

Au-dessus du mucus, on retrouve le microbiote qui joue un rôle important dans l’organisa on du tube diges f et
qui régule le système immunitaire. Le microbiote est influencé par la qualité de la réponse du système immunitaire
donc il y a une sorte d’équilibre qui s’établie entre microbiote et système immunitaire.

II/ Les cellules de l’immunité innée

A) Types de cellules

 Cellules dendri ques

 Macrophages
 Polynucléaires neutrophiles ++, éosinophiles, basophiles
 Mastocytes
 Cellules NK
 MAIT
 ILC 1, 2, 3

B) Cellules dendri ques

i. Localisa on

Se trouvent dans le chorion (jamais dans l'épithélium), elles peuvent envoyer des digitations (sortes d’axones)
traversant la barrière épithéliale et qui dépassent au niveau de la lumière intestinale prêtes à capter les antigènes, des
molécules, etc ... et les faire rentrer à l’intérieur afin de les détruire et de les présenter aux LT. Il y a alors un passage
de substance de la lumière vers l’organisme sans réel passage par l’épithélium.
Elles sont caractérisées par l’expression d’un récepteur de chimiokines : CX3CR1 indispensable pour leur
permettre de les faire migrer vers la muqueuse intestinale.

Elles expriment un autre récepteur de chimiokines important pour les orienter vers les structures de la muqueuse
intestinale : CCR6 :

 Si la cellule dendritique exprime CCR6+ : regroupés sous forme de follicules primaires qui vont se diriger vers
les plaques de Peyer ;
 Si la cellule dendritique n’exprime pas CCR6 c’est à dire qu’elle est CCR6- : elle va rester diffuse dans le GALT
diffus.

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ii. Cellules dendritiques et déclenchement des réponses adaptatives

Selon leur stade de maturation, les cellules dendritiques auront une morphologie et des fonctions différentes :

CELLULE DENDRITIQUE IMMATURE CELLULE DENDRITIQUE MATURE

Phagocytose +++ +
Récepteur des - (identification de l'immaturité) ++
chimiokines CCR7
CMH de classe II + +++
CD80/86
(cellules de ± (peu) ++
costimulation)
- Capture des antigènes et les digère
=phagocytose, Capacité de présentation des antigènes aux cellules T (et
Capacité
- Ne peut pas activer les LT B)
- Entraîne un phénomène de tolérance
Ressemble à un macrophage Apparition de dendrites qui jouent un rôle important dans
Morphologie
l'immunité anti-tumorale=> Ikdc, similaire à un neurone

iii. Variété par culière de cellules dendri ques : Ikdc

Ikdc : Interferon Killer Dendri c Cells, ce sont des cellules dendri ques pouvant produire de grande quan té
d’interférons et capables de tuer des cellules tumorales et infectées par le biais de la produc on de l’INFγ. Ces cellules
comportent des caractéris ques phénotypiques de cellules dendri ques et de cellules NK.
La produc on élevée d’INFγ tue les cellules cibles par le biais de TRAIL qui a une ac vité cytotoxique envers
certaines molécules.

C) Cellules épithéliales intes nales = les entérocytes

On ne s’attarde pas sur les autres populations cellulaires mais petit mot pour les entérocytes qui se comportent
comme des cellules de l’immunité innée alors qu’ils ne viennent pas de la moelle osseuse. Ils présentent des
microvillosités en surface et on remarque qu’ils expriment des molécules de classe CMH I.
Ces cellules peuvent exprimer des molécules CMH I Like (proche) et donc présenter l'antigène (pas forcément
activer les cellules immunitaires) mais aussi des CMH non classiques : MICA, MICB, HLA-E, Hfe (important dans le
transport du fer  responsable de l'hémochromatose = destruction du tube digestif à cause d'un excès de fer dans
l'organisme), CD1d, FcRn (récepteur Fc néonatal) qui joue un rôle dans la liaison des immunoglobulines en permettant
un retardement de leur dégradation, c’est-à-dire qu’il a un rôle dans la ½ vie des Ig. Les sujets qui n’ont pas ce récepteur
ont un déficit en Ac et Ig et rentrent dans la catégorie des sujets qui ont une hypogammaglobulinémie importante qui
les expose à une éventuelle infection.

Ils expriment aussi des récepteurs Toll Like Receptor (TLR)

qui peuvent être activés par des substances provenant d’agents
infectieux bactériens et viraux. Ils reconnaissent les PAMPS, si
on titille la surface d’un entérocyte, ils produisent IL1 et TGFbeta
qui sont des anti-inflammatoires. Le tube digestif joue un rôle
important dans la diminution de la réponse immunitaire, sinon
on aurait des inflammations tout le temps. Le tube digestif a un
rôle inhibiteur ++.
Ces cytokines stimulent des LT régulateurs (action
immunosuppressives) qui réduisent l'inflammation pour éviter
que celle-ci ne soit permanente dans le tube digestif (évite la
diarrhée continue).

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PAMP PPR
Peptidoglycanes bactériens (muramyl- NOD (intracellulaire)
dipeptide) TLR2
Lipopeptides / Lipoprotéines TLR3 (membrane)
ADN double brin (virus) RIG1 (intracellulaire)
LPS bactériens TLR4 (+CD14)
Motifs oligo CpG ADN TLR9

Les entérocytes évitent un emballement du système immunitaire et donc évitent que les cellules immunitaires
réagissent de manière vive et rigoureuse contre toutes les agressions. Il y a une balance entre le devoir de réagir contre
un agent infec eux et le devoir de ne pas réagir pour tous les agents infec eux (dépend de la quan té, de leur
agressivité, si ce sont des substances pour cons tuer un équilibre avec l’organisme). En cas de déséquilibre, cela induit
une pathologie. Ces cellules engendrent une ac on de tolérance.

D) Autres cellules de l’immunité innée

i. Lymphocytes T non conven onnels

Les MAIT : Mucosal Associated Invariant T Cells. Les cellules MAIT, bien que
ce soient des LT avec un récepteur T et le complexe CD3, elles restent
rela vement monomorphes, comme s’il n’y avait pas de diversité dans la
capacité de reconnaissance des an gènes. Elles peuvent êtres doubles néga ves
CD8- et CD4-, très peu CD4+ ou CD8αα. Elles ont la par cularité de ne pas
exprimer CD8αβ mais CD8αα.
Elles utilisent de manière constante le même TCRα (TCR invariant) et vont
avoir un récepteur unique entres elles. Le développement de ces cellules
nécessite la flore intestinale et les LB expliquant alors pourquoi elles ne sont pas retrouvées chez le fœtus par exemple.
Un sujet dépourvu de LB ne développera pas de cellules MAIT dans son organisme.
On pense qu'ils reconnaissent des peptides issus de bactéries intestinales (RIBOFLAVINE) associées au complexe
d'immuno histocompatibilité non classique (CMH like) : MR1.

ii. Flore intestinale (microbiote)

Directement impliqué dans le système immunitaire, on peut dire qu’elle fait partie du système immunitaire innée.
En contact avec la lumière intestinale, c’est le microbiote le plus important de l’organisme et pèse presque 2 Kgs avec
10^14 microorganismes.
On dénombre plus de 2000 espèces de bactéries dont <1/3 sont cultivables. On a pu les différencier grâce à leur ARN
particulier.
Leur nombre est 10 fois supérieur au nombre de cellules de l'organisme.

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99% des gènes que l'on trouve au niveau des organismes sont issus de cette flore microbienne c’est-à-dire des gènes
bactériens. Seulement 1% des gènes viendrait des cellules propres de l'organisme.
L'ensemble du génome de cette flore commensale porte le nom de métagénome comprenant 4,5 millions de gènes
soit 150 fois le génome humain.

On va retrouver des catégories différentes de microbiotes (même système que pour les groupes sanguins).
1/3 des bactérie de cette flore est commune à tous et 2/3 propres à chacun.
- La composi on de la flore intes nale dépend essen ellement de l'environnement, de l'hôte
(équilibre, tolérance mutuelle = saprophy sme) et d’un polymorphisme des gènes
- Influence de l’environnement, du mode de vie et l’hygiène de vie
- Ex : d’après ce qu’on mange selon les con nents, la façon dont on nais (césarienne/ voie basse)

Joue un rôle dans le métabolisme des glucides complexes, la production de vitamines et d'acides aminés essentiels
car l’organisme est incapable de les produire donc nécessite un apport exogène.

Microbiote très hétérogène avec des bactéries qui jouent des rôles différents dans la réponse immunitaire, par
exemple :
• E. Coli : Pro-inflammatoire
• Faecalibacterium prausnitzii : Anti-inflammatoire (va diminuer la réponse à un vaccin par exemple)

Ce e flore va jouer un rôle important les pathologies notamment le cancer. Par exemple une muta on du
gène APC chez la souris (gène aussi présent chez l’homme) entraine une colique familiale qui peut se
transformer en cancer colique. Des expériences ont montré que si ces souris sont dans des condi ons
stériles dit « germ free », elles ne développeront pas de cancer mais juste des polypes bénins.
Après introduction de bactéries une par une, la bactérie Fragilis a été identifié comme source de déséquilibre de flore
intestinale et responsable de cancer.
Il est donc important de ne pas oublier l’importance du facteur environnementale en plus de celui
géné que

iii. Symbiose et dysbiose

Causes Conséquences
 Régime riche en fibre ↘ inflammation
Lorsqu'il y a un équilibre  Accouchement par voie basse Favorise l’intégrité de
entre l'organisme et la Les enfants nées par césarienne ont très peu de bactérie dans le TD la barrière épithéliale
flore microbienne on et ont une flore décalée et différente à celle d’un enfant né par voie Activité neutrophile
basse
parle de symbiose. C’est Fonction des cellules
 Allaitement
un état non pathologique. IgA dans le lait
dendritiques
→ tolérance et défense  Exposition à des germes (selon les lieux : ville/campagne) ↘Th17 ↗Treg
plus importante face aux  Probiotique (régulateurs)
pathogènes et à l'activité  Génétique
inflammatoire. Récepteurs des cytokines favorisent plus ou moins la survie de
certains germes
Lorsqu'il y a un  Antibiotiques
déséquilibre entre Peut entrainer diarrhée
l'organisme et la flore  Obésité Réponse
microbienne on parle de 2 lots de souris, un témoin et un soufrant d’obésité. On leur injecte inflammatoire
le microbiote d’un lot à l’autre : la normale va devenir obèse et vice persistante
dysbiose.
versa.
→ défense affaiblie face Cancer
La qualité du microbiote influx grandement sur l’absorption du bol
aux pathogènes et alimentaire
Auto-immunité (peut
contribution à la réponse  Régime alimentaire entrainer des
inflammatoire.  Hygiène allergies)
 Stress ↗Th17 ↘Treg
Post opératoire, peur,…
 Infections à des germes pathogènes

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III/ Les cellules de l’immunité adapta ves

A) GALT ou MALT :

Dans cette muqueuse intestinale on trouve le tissu lymphoïde associés aux muqueuses (MALT), ici le GALT. On
différencie deux groupes :
• Le MALT ou le GALT organisé : Rassemblé en
structures reconnaissables dans les plaques de Peyer
• Le MALT ou le GALT diffus : Même population de
cellules dendritiques qui ne possèdent toutefois pas de
structure individualisée. Distribué de manière diffuse dans
la muqueuse pouvant circuler et aller à la rencontre des
germes pouvant traverser la muqueuse intestinale.

À partir de ces structures, soient diffuses, soient organisées,

que des lymphocytes, des macrophages et des cellules
dendritiques vont migrer pour rejoindre les ganglions
(mésentériques, cœliaques …).

i. Forme (bande)organisée

Elle peut être organisée soit en simple

follicule soit en paquet comme la plaque
de Peyer (visible à l’œil nu avec un fort
grossissement): c’est l’agrégation des
follicules primaires (similaire aux
amygdales) et présente particulièrement
dans l’appendice. Ces follicules sont plus
ou moins visible d’une personne à l’autre.
Chaque follicule primaire contient
essentiellement des LB un peu de LT et
également des cellules dendritiques.
Certains prétendent qu’une partie des
cellules dendritiques que l’on trouve
dans les plaques de Peyer au niveau de
l’intestin ne seraient pas originaires de la
moelle osseuse.

Structure en 3 parties similaires aux ganglions mais sans capsule et sans canaux lymphatiques afférents uniquement
des canaux lymphatiques efférents qui vont aller se déverser dans une zone périfolliculaire riche en LT et en cellule
dendritique.

Ils ne drainent pas des populations lymphocytaires par le biais de canaux lymphatiques mais uniquement par le
biais de vaisseaux sanguins.
Échanges possibles avec les HEV (cellules endothéliales) qui permettent l’adhésion, l’activation des cellules
immunitaires et la traversée des vaisseaux sanguins.

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ii. Forme (bande) diffuse
Concernant les différentes populations, on a vu le MALT organisé, mais on a aussi le MALT diffus.
Il se trouve entre l’épithélium et la muscularis mucosa et est essentiellement formé de lymphocytes B.
La répartition des petits lymphocytes B est très variable d’une région à l’autre du TD et d’une personne à l’autre, on
est entre 15 et 45% de l’ensemble des cellules, et on a aussi des plasmocytes en plus grand nombre de 30 à 40%, qui
n’ont pas été formés sur place mais qui proviennent soit de la moelle osseuse, soit des ganglions (cœliaque,
mésentérique sup inf) qui ont migré vers la muqueuse intestinale. 80% des plasmocytes trouvé dans cette muqueuse
vont secréter de l’IgA.

On va aussi retrouver quelques lymphocyte T,

- 2/3 d’entre-eux sont des LT CD4+ (comme dans le sang), avec un profile cytokinique un peu mélanger entre
Th1 et Th2. En effet ils secrètent des INFy (caractérise Th1), de l’IL4 (caractérise Th2) et de Il10 (caractérise
les régulateurs).
o Les LT CD4+ sont souvent des mémoires activés, qui expriment CD45Ro qui est un marqueur de
mémoire pas strictement spécifique ayant déjà été activés. Ils vont donc se domicilier près de la
muqueuse pour être prêt à répondre à une 2nd réaction.
o Ils expriment aussi CD25 qui est un marqueur d’activation.
- Une minorité sont des CD8+, se sont essentiellement des LT helper et des beaucoup de Treg, utile pour que
la réponse inflammatoire ne s’emballe pas.
Autres cellules des GALT diffus :
Cellules dendritiques qui n’expriment pas le CCR6, macrophage, PN, mastocyte, fibroblaste, cellules musculaires
lisses, vx lymphatiques et sanguins.

B) Les cellules immunitaires intraépithéliales

i. Les cellules immunitaires intraépithéliales : IEL

Elles sont logées dans les invaginations de la membrane, les cellules épithéliales et les entérocytes leur laissent une
place. On aura donc parmi ces cellules des : LT, NK, mastocytes=qui se trouvent le plus proche possible de la lumière
intestinale pour être alertées et réagir au plus vite.

Parmi ces lymphocytes intraépithéliaux, on va trouver :

Contrairement aux GALT diffus, ici on aura une MAJORITE de LT CD8+ : 75% à 85%, comparé aux LT CD4+ qui tournent
autour de 5% à 15%. On a aussi une population de doubles NEGATIFS qui est supérieures à 10%, alors qu’en général
dans le sang on tourne autour de 8-9% au maximum.
- CD4+ : 5-15%
- CD8+ : 75-85%
- CD4-CD8- : >10% (exprime TCR ϒδ)

- TCR αβ +++
- TCR ϒδ

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Ici, on va trouver des CD8+ non classiques (normalement CD8 α-β), homodimères d’α-α, mais pas exclusivement.
C’est une des caractéristiques des populations L qui se situent dans l’intestin, ces cellules qui peuvent exprimer aussi
bien les récepteur α-β ou γ-δ pour les récepteurs LT.

Une des molécules qu’il faudra connaitre et qu’on retrouvera fréquemment en gastro-entérologie et dans des
comptes-rendus biopsiques (exemple dans la maladie de Crohn) est la molécule CD 103+ qui voit sont pourcentage
d’expression sur des cellules augmentées dans ces épithéliums.la molécule CD 103+, qui est une molécule d’adhésion
et qui interagit avec les cadhérines, les récepteurs pour cette molécule d’adhésion, qui permet d’orienter les LT vers
les épithéliums intestinaux, et qui leur permet de rester au niveau de l’épithélium. Très important de mesurer le
pourcentage de lymphocytes T qui expriment CD 103+ puisque peut-être pathologique et révélateur d’une maladie
inflammatoire auto-immune ou pas.

On distingue 2 populations de LT intraépithéliaux :

- Les LTa (majorité) qui viennent du thymus (thymo-dependants), essentiellement des LT CD8+ classiques, donc
des TCR et LT CD8+αβ+, et quelques LT CD4+, donc s’il n’y a pas de thymus, cette population-là est déficitaire.
- Les LTb (minoritaire) qui viennent de la moelle osseuse (thymo-indépendants) : on va avoir ici les CD8αα, les
TCR αβ+ et les TCR γδ+
Si on n’a pas de thymus on va seulement avoir les LT développé dans l’intestin, localement, à partir de cellules
progénitrices médullaires n’ayant pas encore choisi leur destiné. Mais seul une minorité des LT trouvent un
environnement favorable au développement en phénotype αα, αβ ou γδ. Ce nombre-là est plafonné et ne peut pas
augmenter au-dessus d’un certain niveau, les LT sont condamnés à rester au niveau de l’intestin. Ce qui fait qu’une
personne n’ayant pas de thymus (Di George ou mutation génique), va avoir une lymphopénie T profonde dans la rate,
les ganglions, etc… C’est une immunité qu’on ne sait pas encore bien contrôler et s’approprier.

ii. On a d’autres lymphocytes :

-Les LB
-Les NK : multiphénotypiques : qui ici n’expriment pas CD3 et CD7, mais expriment CD161. La particularité des NK
intraépithéliaux est qu’ils n’expriment pas tous le CD56+ (CD56+ dans 46% des cas) et le CD16+ (CD16+ dans 12% des
cas), à la différence des NK du sang circulant. Ce sont des cellules qui vont ressembler aux LGL (Large Granular
Lymphocytes), ressemblant aux NK classiques ou aux NK activés. Elles expriment aussi des perforines (On s’assure
que ce n’est pas un LT, si ce n’est pas le cas, ALORS c’est forcément un NK). Ils expriment également le CD 103+ pour
pouvoir se domicilier au niveau de la muqueuse intestinale.
Ce phénotype de NK ressemble BEAUCOUP au phénotype des NK qu’on retrouve dans le placenta. L’analogie peut-
être à faire c’est de se dire que les NK sont, comme les autres celles de l’immunité, là pour la tolérance et donc
d’inhiber le rejet de l’enfant, avec des hormones et des sécrétions « anti-rejet ».
On rappelle aussi que dans l’intestin, on a des cellules qui inhibent le plus possible la réponse immunitaire
inflammatoire aigüe, voire permanente, liée à l’alimentation quotidienne.

2 interfaces :
- Placenta/Mère
- Muqueuse intestinale/milieu extérieur (lumière du tube digestif)

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Maintenant que les cellules ont quitté les

plaques de Peyer, les GALT diffus ou
l’épithélium, elles vont aller, par le biais des
vaisseaux lymphatiques, vers les ganglions
mésentériques :
Ils sont les plus gros ganglions de
l’organisme et le carrefour des cellules
immunes en migration. ils sont les seuls à
pouvoir atteindre 1-1.5 cm de diamètre à
l’état physiologique. Les cellules en
migration vont arriver par le vaisseau
afférent, percer la capsule du ganglion,
stimulant la réponse immunitaire avec
l’intégrine α4β7 et L-Selectine qui vont
jouer un rôle dans l’accumulation des
lymphocytes dans le ganglion et permettre
qu’ils puissent rester dans un tissu
particulier. Ici le système ne se fait pas au
hasard, il est coordonné et guidé par
l’expression d’importante molécule.

IV/ La réponse immunitaire adapta ve

La cellule immunitaire comme le lymphocyteT a pour nécessité de
passer dans des follicules primaires se trouvant au niveau des
ganglion, follicule lymphatique, les plaques de Peyer etc pour
maturer en TH1,TH2, TH17 ...

La réponse a lieu essentiellement dans les follicules primaires

mais également dans les ganglions où les lymphocytes vont être
drainé.

A) Organes Lymphoïdes secondaires/Centres Germina fs

On a un LB (Ou Lymphocyte en général) Mature Naïf qui circule.
Le LB rencontre un Ag et arrive dans un ganglion mésentérique ou dans un follicule primaire du chorion.
- Si le LB reconnaît une structure T indépendante tel qu’un polysaccharide de l’Ag, le LB sera seul et migrera
alors vers la zone marginale et se transformera en plasmocytes pour secréter des Igm.
- Si on reconnait un ag T dépendant, il va coopérer avec un lymphocyte T car ils sont spécifiques du même Ag.
Cette coopération va donner lieu a une activation du système immunitaire, le lymphocyte B va migrer vers le
follicule primaire grâce à la sécrétion de chimiokines qui crée un gradient. Il va donc y avoir prolifération de la
cellule spécifique dans le cadre d’une amplification, et d’une coopération du B et du T (LympTFH) qui
reconnaît le même ag. Cela va transformer un follicule primaire en follicule secondaire, les follicules
primaires restants sont alors refoulés dans la zone du manteau (forme de croissant). On retrouvera deux
autres zones : une zone claire (zone gris clair) et une zone sombre (gris foncé)
o Zone sombre  bcp de division et grande densité de cellules
o Zone claire  bcp de différencia on et faible densité de cellules
La maturation jusqu’au stade B mémoire ou plasmocyte commence à se faire dans la zone sombre, puis se
poursuit vers la zone claire, où elles vont devenir de moins grande taille, avec un aspect dit plastique, car cellules
en division, ensuite elles deviennent de moins en moins grandes et moins basophiles.

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Régulation par des TFH : CXCRS, IL21, ICOS, CD40L, OXO 40+, CD84+ (marqueurs pas à retenir)
Les TFH en coopérant avec les lymphocytes B va induire l’expression de AID qui est nécessaire aux hypermutations
somatique qui permet d’↗ leur diversité et leur capacité de reconnaissance d’Ag, elle assure aussi la communication
isotypique, c'est-à-dire qu’on change de l’IgM à IgA, IgE ou etc… permettant de d’améliorer l’affinité de l’anticorps.

B) La coopération TFH/CPA :
Ici, on a un LB, qui est une CPA spécifique de l’an gène, il va coopérer avec le LT qui est spécialisé au même
an gène. Le LB dégrade Ag pour le présenter au LT, associé au CMH et au TCR (αβ ou ϒ)(en lien avec le
complexe CD3). Ce e interac on est consolidée pour perme re la force de l’adhésion entre eux par CD2 et
LFA3 (molécules d’adhésions), pour former une sorte de synapse immunologique. Ce e interac on est
consolidée par CD4 pour un pep de associé au CMH II et CD8 s’il est associé à CMH I. C’est une
reconnaissance qui n’a aucun effet sur l’ac va on des lymphocytes mais cela va induire l’expression puis
l’interac on entre CD40 (exprimé sur CPA) et CD40L (non trouvé sur un LT à l’état de repos) cela induit une
interac on bidirec onnelle entre LB et LT.

A partir de là, il y a induction de AID dans les LB (CPA), activant l’expression de CD80/CD86 qui va interagir avec CD28,
ce qui induit une réponse positive, une activation CLAIRE de LT. Pour que cela ne reste pas trop longtemps et que
l’amplitude de la réponse ne soit pas trop importante, on va avoir intervention de molécule CTLA4 (sous la
membrane) qui vont avoir l’effet inverse, donc l’inhibition de la liaison entre LB et LT. CTLA 4 va se lier au CD80-86 du
LB empêchant l’interaction avec CD28 pour éviter que le LT ne s’emballe et ainsi empêche une inflammation très
importante voire mortelle.

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On a donc un contrôle de l’amplitude de la réponse du LT, et cette activation, peut être modulé par d’autres
molécules moins puissantes, (dans le sens positif ou négatif) par le biais de :
- ICOS interagit avec son ligand qui peut avoir un effet posi f sur LT
- APRIL et BAFF interagit avec TACI, BAFF-Récepteur et BCMA qui auront un effet posi f sur CPA et LT.
On u lise des inhibiteurs de BAFF en biothérapie.
- PD1 et PDL1 exprimé quand il y a une infec on ou une tumeur inhibent LT  tumeur prolifère

C) Le Lymphocyte B
Le LB lui est activée par le BCR, l’antigène se fixe sur le
paratope entrainant des signaux positifs ou négatifs.
Cette activation va être amplifiée par le complexe
CD19/81/21 (On rappelle que le CD81 est le récepteur
sur lequel se lie le virus du VHC, l’HBV sur le CD21).
L’amplification peut aussi se faire via CD40, les toll-like
récepteur également, et à l’inverse sera inhiber par les
récepteurs FcγRIIb (qui inhibe l’activité et la fonction du
BCR), CD22 et CD72 (inhibiteurs du BCR). Ce sont donc
des cibles thérapeutiques qui sont actuellement
utilisées et d’autres sont en cours d’analyse. (Sur des
pathologies où le LB est ou semble responsable d’un
processus inflammatoire et/ou auto-immun).

D) Régulation périphérique des cellules effectrices des lymphocytes B et T :

(tous les noms suivants sont des régulateurs NEGATIFS)

Au-delà des molécules, on a aussi des cellules qui vont réguler la prolifération des lymphocytes, positivement comme
négativement :

- Plusieurs LT régulateurs, qui régulent

NEGATIVEMENT les LT effecteurs TH1, TH0, TH2,
TH17(selon la cytokine produite) et les LB.
- Des LB régulateurs (en plus petit nombre)
dans la régulation NEGATIVE des LB
- Des cellules dendritiques immatures qui ont
plus une activité de phagocytose, elles sont donc
dans la régulation NEGATIVE contre les LB et les LT,
tout en favorisant l’émergence de T régulateurs
- Cellules NK régulatrices dans la régulation
NEGATIVE
- Cellules myéloïdes et mésenchymateuses
provenant de la moelle osseuse, non différenciées
et n’ayant aucune différentiation d’acquises encore,
elles sont IMMUNOSUPPRESSIVES. Elles ont une
action suppressive sur les LT effecteurs. Rôle anti
tumorales
- ILC3 qui régulent négativement LT

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E) Trajet des IgA à travers la muqueuse digestive :

Le principal isotype d’Ig dans la muqueuse intestinale comme dans d’autres muqueuses est de l’IgA. Ce sont les
plasmocytes qui les sécrètent (dans le chorion), et dans un moindre degré des IgM.
Il y a intervention d’une cytokine MAJEURE qui est la TGF-β jouant un rôle important dans la commutation
isotypique des IgM vers les IgA (Cytokine jouant un rôle immunosuppresseur sans abolition totale de la réponse
immunitaire, seulement une diminution de cette réponse dépendante de l’agresseur). Par conséquent : pas de IgA SI
pas de TGF-β (dans le tube digestif)
Les IgA sont sous forme de dimères (très peu de monomères), et sont les immunoglobulines les plus produite dans
l’organisme, néanmoins leur demi-vie est plus courte donc la concentration en IgB est plus grande que celle d’IgA.

Ces dimères sont reliés entre eux par une molécule, leur permettant de se fixer à un récepteur au pôle basal des
l’entérocytes : le Poly Ig récepteur (peut se lier à plusieurs variétés d’Ig, et il aime bien tout ce qui n’est pas à l’état
monomérique). Dès qu’il y a liaison, il y a internalisation et dégradation d’un partie du récepteur, notamment celle
membranaire et intra-cytoplasmique, et la partie qui est extracellulaire avec le dimère d’IgA va être conservée en
restant collée, devenant la pièce sécrétoire, permettant l’exportation des dimères d’IgA vers la lumière intestinale, se
mélangeant au mucus, donc ils ne sont pas excrétés par le corps. Ces IgA font donc directement face aux agents
infectieux avec fixation de ces dernières sur les paratopes des IgA dont elles sont spécifiques qui se trouveraient dans
la lumière intestinale.

F) D’autres informations

Rôles épithélium de la muqueuse digestive

- Barrière
- Production de mucus
- Equilibre de la flore
- Sécrétion agent antibactériens

Encore un peu d’informations sur les IgA :

Les IgA dimériques représentent 15 à 20% des IgA circulantes (sang), on les retrouve essentiellement dans
l’intestin, et elles représentent 75% des IgA totales. Elles vont notamment rester dans les muqueuses dans lesquelles
elles ont été produites.

Les cellules immunitaires du GALT :

Rôle important dans :
-La réponse inflammatoire, anti-infectieuse (bactériens, parasitaires, fongiques…), antitumorale
o Défense dans le lait maternelle (important dans les premières semaines car système immunitaire pas encore
performant)
-La tolérance (éviter que la réponse s’emballe contre les agents qu’on ingère de manière quotidienne)
-L’allergie (gluten, lactose…)

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V/ La tolérance orale ***

-Si on prend une souris et qu’on lui injecte par voie parentale un
antigène, elle va développer une réponse immunitaire
spécifique de cet antigène.
-Si on lui donne d’abord l’Ag par voir orale, avant l’administration
parentérale qui se fait après, on n’aura plus de réponse immunitaire spécifique de cet antigène. Donc l’administration
orale d’un antigène peut entraîner une tolérance périphérique, on a donc ici un phénomène de tolérance.

On a donc la production, en cas de prise orale, de Treg qui inhibe la réponse immunitaire de manière spécifique
contre cet antigène-là, on sait qu’on a besoin d’IL4 pour activer la tolérance (tolérance absente si IL4 pas là.) On a
aussi les PD1/PDL1 (portés par les cellules dendritiques entre autres) qui vont agir sur les LT spécifique de cet
antigène, entraînant l’inhibition des LT effecteur. Cet antigène entraîne donc une tolérance en administration orale.

On peut induire des modèles animaux de maladie auto-immune en donnant un auto-antigène, exemple du collagène
directement par voie parentérale qui peut faire que la souris développe une polyarthrite rhumatoïde proche de celle
de l’homme. Par contre si on donne du collagène par voie orale avant la voie parentérale, la souris ne développera
pas de polyarthrite. Cela peut aussi se faire après que la maladie soit apparue afin de l’atténuer. On peut donc
prévenir des familles à risque comme pour le diabète qui débute chez l’enfant par un processus à bas bruit qui dure
environ 8 ans avant que la maladie apparaisse.

Peut être ainsi exploiter lorsqu’on a une maladie auto-immune dont on a identifié l’auto-antigène afin de ne pas
devoir recourir à des médicaments immunosuppresseurs (corticoïdes) agissant de manière aveugle contre le système
immunitaire qu’ils fragilisent puisque certaines cellules ne sont pas impliquées dans le processus auto-immun.
Les traitements pour s’attaquer aux maladies auto-immunes dont on connaît la cible du processus auto-immun sont
des corticoïdes, des immunosuppresseurs, ce qui va aller « taper » les cellules immunitaires de manière
indifférenciée, donc on a une toxicité même au-delà des LT et des LB (Polynucléaires, macrophages, etc…), et même
toxique sur d’autres tissus. On doit donc bien calculer le bénéfice/risque, et on sait qu’il y a des accidents qui
peuvent arriver. On peut aussi retrouver ça pour les médicaments donnés lors de greffe d’organes par exemple. Ainsi
cela reste la principale cause de mortalité chez ces individus avec le développement de lymphome etc….

VOUS AVEZ FINI BRAVO 

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