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Inhibiteurs de l'hémophilie : mécanismes, prévalence,

diagnostic et éradication
AUTEURS: W Keith Hoots, MD, Amy D. Shapiro, MD
EDITEUR DE RUBRIQUE : Lawrence LK Leung, MD
RÉDACTEUR EN CHEF ADJOINT: Jennifer S Tirnauer, MD

Tous les sujets sont mis à jour à mesure que de nouvelles preuves deviennent disponibles et que notre processus
d'examen par les pairs est terminé.

Revue de la littérature actuelle jusqu’en février 2024.

Ce sujet a été mis à jour pour la dernière fois : 04 mars 2022.

INTRODUCTION

L’un des aspects les plus difficiles de la prise en charge de l’hémophilie est la prise en charge
d’un patient qui développe un inhibiteur (un anticorps dirigé contre le facteur perfusé qui
inhibe la fonction du facteur). Les personnes qui développent des inhibiteurs ne peuvent
souvent plus utiliser le facteur de remplacement standard pour traiter les saignements ou
pour fournir une prophylaxie contre les saignements.

Ce sujet traite des mécanismes et des facteurs de risque liés au développement d'inhibiteurs
et à la prise en charge courante des personnes atteintes d'inhibiteurs, y compris l'induction
d'une tolérance immunitaire (ITI) pour éradiquer les inhibiteurs et d'autres types de
prophylaxie.

Des revues thématiques distinctes traitent du traitement des saignements chez les
personnes présentant des inhibiteurs ainsi que d'autres aspects des soins de l'hémophilie et
des inhibiteurs acquis du facteur de coagulation (autoanticorps).

● Traitement des saignements et planification chirurgicale – (Voir « Traitement aigu

des saignements et chirurgie dans les hémophilies A et B », section « Inhibiteurs » .)

● Diagnostic de l'hémophilie – (Voir « Manifestations cliniques et diagnostic de

l'hémophilie » .)
 ● Prise en charge générale de l'hémophilie – (Voir « Hémophilie A et B : Prise en charge
de routine, y compris la prophylaxie » et « Complications chroniques et comorbidités
liées à l'âge chez les personnes atteintes d'hémophilie » .)

● Inhibiteurs de facteurs acquis – (Voir « Hémophilie A acquise (et autres inhibiteurs

acquis du facteur de coagulation) » .)

TERMINOLOGIE ET ​DÉFINITIONS

● Hémophilie – Les hémophilies sont des troubles de la coagulation causés par un déficit
en facteurs de coagulation :

• Déficit en facteur VIII (facteur 8) – Hémophilie A

• Déficit en facteur IX (facteur 9) – Hémophilie B

La gravité des hémophilies A et B est classée en fonction du niveau d'activité des

facteurs circulants, qui est en corrélation avec le risque hémorragique et le risque de
développement d'inhibiteurs. Une maladie bénigne est définie comme un niveau
d’activité des facteurs supérieur à 5 et inférieur à 40 pour cent ; une maladie modérée
est un niveau d'activité du facteur compris entre 1 et ≤ 5 pour cent ; et une maladie
grave est un niveau d'activité du facteur <1 pour cent [ 1 ]. (Voir « Manifestations
cliniques et diagnostic de l'hémophilie », section « Définitions » .)

L'hémophilie C fait référence au déficit en facteur XI (facteur 11), mais la gravité

phénotypique de la maladie, le type de manifestations hémorragiques et la prise en
charge diffèrent de ceux de l'hémophilie A et B. (Voir « Déficit en facteur XI (onze) » .)

L'hémophilie acquise fait référence au développement d'un déficit en facteur de

coagulation qui n'était pas présent à la naissance. Cela se produit généralement
lorsqu’un auto-anticorps est produit contre un facteur endogène. L'hémophilie A
acquise (inhibiteur acquis du facteur VIII endogène) est la plus courante. (Voir «
Hémophilie A acquise (et autres inhibiteurs acquis du facteur de coagulation) » .)

● Traitement – ​Les patients non traités auparavant (PUP) sont ceux qui n’ont pas reçu de
perfusions de facteur de remplacement. Les patients précédemment traités (PTP) sont
ceux qui ont été exposés au facteur de remplacement.

Les patients peu traités sont ceux avec ≤ 3 jours d'exposition.

● Jours d'exposition – Les jours d'exposition font référence au nombre de jours pendant
lesquels l'individu a été exposé à un facteur exogène. À titre d’exemple, une personne
traitée par perfusions de facteur le lundi, mercredi et vendredi pendant deux semaines
 bénéficie de six jours d’exposition. Une personne traitée avec deux perfusions de
facteur lundi a une journée d'exposition. Le nombre de jours d'exposition est en
corrélation avec le risque de développement d'inhibiteurs, mais il ne constitue pas
nécessairement un bon substitut à l'intensité du traitement, comme indiqué ci-dessous.
(Voir « Considérations thérapeutiques » ci-dessous.)

● Inhibiteurs – Un inhibiteur est un anticorps neutralisant qui interfère avec la fonction

du facteur contre lequel il est dirigé. Dans les hémophilies A et B, les inhibiteurs sont
des alloanticorps dirigés contre le facteur perfusé. Tous les anticorps dirigés contre le
facteur n’agissent pas comme des inhibiteurs. Des anticorps non neutralisants dirigés
contre les facteurs de coagulation peuvent être observés chez les personnes
hémophiles et dans la population générale [ 2-4 ].

• Titre – Les titres d’inhibiteurs sont quantifiés à l’aide du test Bethesda. Il s'agit d'un
test basé sur les caillots dans lequel des dilutions en série du plasma du patient sont
incubées avec un pool de plasma normal et l'activité résiduelle de coagulation est
mesurée. Dans de nombreux cas, la modification Nimègue est utilisée. Si du facteur
VIII exogène a été administré, un traitement thermique est parfois utilisé pour
éliminer tout facteur VIII exogène et déterminer plus précisément le véritable titre
d'inhibiteur du patient. Les personnes recevant de l'émicizumab ne peuvent pas
déterminer leur titre d'inhibiteur à l'aide d'un test basé sur le caillot. Un test
Bethesda (CBA) chromogénique basé sur un réactif bovin est utilisé pour les
personnes recevant de l'émicizumab.

Le titre est l'inverse de la dilution du plasma du patient qui aboutit à une activité de
facteur de 50 pour cent, exprimée en unités Bethesda (BU) ou en unités Nimègue-
Bethesda (NBU). Le titre peut également être exprimé en BU/mL. Plus la dilution
requise pour titrer l’inhibiteur est élevée, plus le titre de l’inhibiteur est élevé.

• Inhibiteur à réponse élevée versus inhibiteur à réponse faible – Un titre

d'inhibiteur ≥ 5 BU à tout moment est considéré comme un inhibiteur à réponse
élevée, et un titre persistant < 5 BU malgré une exposition répétée au facteur VIII ou
IX est considéré comme un inhibiteur à réponse faible [ 5 ,6 ]. Les inhibiteurs à faible
réponse n'augmentent pas jusqu'à ≥ 5 BU en cas d'exposition répétée au facteur. Un
patient dont le titre est ≥5 BU a une plus grande probabilité d'augmentation lors
d'une réexposition au facteur.

• Inhibiteurs transitoires – Les inhibiteurs qui disparaissent spontanément (qui

diminuent en dessous du seuil de définition dans les six mois suivant la
documentation initiale malgré une exposition continue au facteur sans induction de
tolérance immunitaire) sont appelés inhibiteurs transitoires [ 1 ].
 ● Induction de l'immuno-tolérance – L'induction de l'immuno-tolérance (ITI, également
appelée thérapie d'immuno-tolérance [ITT] ou éradication des inhibiteurs) est la
principale méthode utilisée pour éliminer ou contrôler les inhibiteurs. Cela implique
l'administration de doses fréquentes et régulières du facteur déficient pour réinitialiser
(tolérer) le système immunitaire de l'individu et réduire ou supprimer la production de
l'anticorps. Les principes immunologiques sont quelque peu similaires à ceux de
l’immunothérapie des maladies allergiques, bien qu’il existe des différences
significatives dans les manifestations cliniques de la réponse immunitaire. (Voir «
Immunothérapie allergénique pour les maladies allergiques : mécanismes
thérapeutiques » et « Induction de la tolérance immunitaire » ci-dessous.)

PATHOGÉNÈSE

Mécanismes de formation et d'action — Les inhibiteurs se forment lorsque le système

immunitaire reconnaît le facteur infusé comme étranger et génère des anticorps
neutralisants. Les facteurs prédisposants et provoquants sont énumérés ci-dessous. (Voir
« Influences prédisposantes » ci-dessous.)

Les inhibiteurs sont des anticorps de haute affinité (principalement l'immunoglobuline G

[IgG]) dirigés contre la protéine facteur [ 3 ]. Ils sont souvent polyclonaux (produits par des
clones de cellules B distincts présentant de nombreuses spécificités d'anticorps distinctes qui
reconnaissent des épitopes distincts). En revanche, chez les personnes atteintes
d’hémophilie acquise, les inhibiteurs sont souvent monoclonaux (dérivés d’un seul clone de
cellule B). Dans une étude, environ 80 pour cent des personnes atteintes d'hémophilie A qui
ont développé des inhibiteurs avaient au moins deux spécificités d'anticorps indépendantes
ou plus contre le facteur VIII [ 7 ].

Les données émergentes suggèrent que les signatures de sous-types d'IgG peuvent avoir un
impact sur le développement d'inhibiteurs [ 8-11 ].

Dans l'hémophilie A, la plupart des anticorps sont dirigés contre les domaines A2 et/ou C2 de
la protéine ( figure 1 ). Les mécanismes comprennent les éléments suivants :

● Interférence avec la liaison du facteur VIII aux phospholipides ou au facteur von

Willebrand (VWF) via la liaison au domaine C2 [ 7,12-18 ]
● Interférence avec la liaison du facteur VIII au facteur IX ou blocage de l'activité ten-ase
intrinsèque du complexe facteur VIIIa-facteur IXa [ 19,20 ]
● Clairance accrue du facteur VIII via protéolyse directe [ 21,22 ]

La structure des domaines des molécules de facteur VIII et de facteur IX et les régions
fonctionnelles des protéines sont discutées séparément. (Voir "Biologie et fonction normale
du facteur VIII et du facteur IX" .)

Influences prédisposantes — Les influences qui contribuent au développement

d'inhibiteurs sont complexes, multifactorielles et incomplètement comprises [ 5 ].

Ils sont susceptibles d’impliquer :

● Caractéristiques du patient (voir « Caractéristiques du patient » ci-dessous) :

• Mutations génétiques causales (variantes pathogènes)

• Gravité de l'hémophilie
• Variation d'autres gènes régulateurs

● Traitement de l'hémophilie (voir « Considérations thérapeutiques » ci-dessous) :

• Utilisation d'un facteur de remplacement versus emicizumab (pour l'hémophilie A)

• Âge à la première exposition
• Produit utilisé
• Intensité du dosage
• Utilisation de la prophylaxie versus traitement à la demande

● L'environnement (voir « Facteurs externes/environnementaux » ci-dessous) :

• Chirurgie
• Traumatisme
• Autres signaux de danger

Il peut parfois être difficile de hiérarchiser ces éléments car la plupart des données
disponibles proviennent d’études observationnelles qui peuvent être soumises à divers
facteurs interdépendants et confondants. A titre d'exemples :

● Différentes populations dans différentes parties du monde peuvent présenter

différentes variantes pathogènes des gènes F8 ou F9 et des gènes de réponse
immunitaire et peuvent être traitées à l'aide de différents produits à différentes
intensités, en commençant à des âges différents.

● Les personnes atteintes d'une maladie plus grave sont susceptibles d'être exposées
plus tôt au cours de l'évolution de leur maladie et courent généralement un risque plus
élevé de développement d'inhibiteurs.

● Les individus de certaines populations peuvent co-hériter de certaines mutations de

facteurs et de certaines mutations affectant la réponse immunitaire

Les facteurs de risque de développement d'inhibiteurs dans l'hémophilie A ont été étudiés
de manière approfondie par rapport à l'hémophilie B, car l'hémophilie A est plus fréquente
et l'incidence des inhibiteurs est plus élevée. De plus, l'hémophilie B est souvent associée à
des mutations ponctuelles, qui sont moins fréquemment associées au développement
d'inhibiteurs, plutôt qu'à des délétions, des insertions, des inversions et des mutations par
décalage de cadre. La mesure dans laquelle les informations sur les facteurs prédisposants
peuvent être généralisées à l’hémophilie B n’est pas connue et peut différer
considérablement. La recherche continue de définir les meilleurs prédicteurs du
développement d’inhibiteurs dans les hémophilies A et B, ainsi que les méthodes permettant
de diminuer ou de prévenir leur formation.

Caractéristiques des patients — Les inhibiteurs sont beaucoup plus fréquents dans
l'hémophilie A que dans l'hémophilie B. (Voir « Épidémiologie » ci-dessous.)

Au-delà de cela, plusieurs caractéristiques établies des patients augmentent le risque

d’inhibiteurs. Ceux-ci incluent les facteurs génétiques liés à la mutation du facteur spécifique
et ceux liés aux gènes de la réponse immunitaire. La race et l’origine ethnique jouent
également un rôle, mais leurs mécanismes ne sont pas bien élucidés.

● Variante du gène du facteur – La variante spécifique du gène du facteur concerné ( F8

ou F9 ) détermine la gravité de la maladie, et une maladie plus grave est associée à un
risque d'inhibiteur plus élevé. Cela est probablement dû au fait que des niveaux plus
faibles (ou l'absence) de facteur endogène rendront moins probable que le système
immunitaire de l'individu ait été toléré par l'antigène au cours du développement et
plus probable que le produit infusé soit reconnu par le système immunitaire du
receveur comme étranger. Il peut également y avoir un antigène de facteur circulant
chez certains individus sans activité de facteur, et ces individus peuvent être plus
susceptibles d'être tolérés par ce facteur.

Ainsi, les délétions importantes et les mutations non-sens (création d'un codon d'arrêt
interne) dans le gène F8 sont beaucoup plus susceptibles d'être associées à des
inhibiteurs que les petites délétions, insertions ou mutations faux-sens (création d'un
changement d'acide aminé) [ 5,23 -27 ]. L'inversion du gène de l'intron 22, présente
chez 40 à 45 pour cent des personnes atteintes d'hémophilie A sévère, comporte un
risque intermédiaire [ 26,28 ]. (Voir « Génétique de l'hémophilie A et B », section sur le «
Gène F8 (hémophilie A) » .)

• Dans une méta-analyse d'études ayant examiné le génotype F8 et le risque

d'inhibiteur chez 5 383 personnes atteintes d'hémophilie A en utilisant les inversions
de l'intron 22 comme groupe témoin, les rapports de cotes (OR) pour le
développement d'inhibiteurs avec de grandes délétions, des mutations non-sens, de
petites délétions/insertions, et les mutations faux-sens étaient respectivement de
3,6, 1,4, 0,5 et 0,3 [ 28 ].
 • In an analysis of 586 participants who had data entered in the Haemophilia A
Mutation, Search, Test and Resource Site (HAMSTeRS registry), the frequencies of
inhibitors were as follows [29]:

- Large (>200 bp) deletions – 38 percent

- Nonsense mutations – 36 percent
- Inversions – 20 percent
- Small (≤86 bp) deletions – 14 percent
- Missense mutations – 7 percent

Other studies have identified specific high-risk F8 variants in individuals with mild to
moderate hemophilia A such as the C2 domain Trp2229Cys mutation and the
Arg593Cys mutation [30,31].

As noted below, there are several normal F8 polymorphisms that do not cause
hemophilia and may be distributed differently in individuals of different races; these
may contribute to different rates of inhibitor development (eg, due to minor antigenic
differences between endogenous factor VIII and the factor VIII protein sequence in the
replacement product) [32]. (See 'Replacement product' below.)

Data are much more limited for hemophilia B, but they confirm a greater frequency of
inhibitors in those with severe disease [33]. In a sequencing study, complete F9 gene
deletions conferred a higher risk than truncating mutations, partial deletions, or
missense mutations [34].

● Immune response genes – Development of inhibitors is an immune phenomenon, and

some data have suggested that genes involved in the immune response to foreign
proteins may contribute to inhibitor development [5]. As an example, the Hemophilia
Inhibitor Genetics Study (HIGS) evaluated genes involved in immune regulation among
104 sibling pairs with hemophilia A who were discordant in inhibitor status [35]. As
siblings, these individuals had the same F8 mutation. Analysis of single nucleotide
polymorphisms (SNPs) demonstrated variations in 13 immune response/immune
modifier genes that correlated with inhibitor development. Other studies have
implicated specific genes including those that encode human leukocyte antigen (HLA)
class II antigens, interleukins, tumor necrosis factor (TNF)-alpha, and/or cytotoxic T-
lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4) [36-41].

A prospective study in previously untreated patients with hemophilia A found different

classes of immune responses during the first 50 exposure days, some of which
correlated more strongly with inhibitor development (eg, development of IgG3 against
factor VIII) [42].
● Autres contributions génétiques – Il peut y avoir d'autres facteurs génétiques encore
indéfinis qui influencent le développement des inhibiteurs. Cette possibilité est
suggérée par des études cas-témoins qui ont révélé une augmentation des taux
d'inhibiteurs chez les personnes ayant des antécédents familiaux d'inhibiteurs [
24,30,43 ].

● Race et origine ethnique – Les personnes d’ascendance africaine ou d’origine

hispanique ont un taux de développement d’inhibiteurs plus élevé que les Blancs. Une
étude des Centers for Disease Control (CDC) aux États-Unis qui a rendu compte de la
prévalence des inhibiteurs parmi 5 651 personnes atteintes d'hémophilie A a révélé la
prévalence suivante des inhibiteurs dans différentes races/ethnies [ 44 ] :

• Noirs – 27 pour cent

• Hispaniques – 25 pour cent
• Blancs non hispaniques – 16 pour cent

D’autres études ont rapporté des prévalences d’inhibiteurs significativement plus

élevées chez les Noirs et les personnes hémophiles originaires de pays asiatiques. À
titre d'exemple, une étude impliquant 460 familles dans l'étude internationale des
frères de Malmö (388 familles atteintes d'hémophilie A et 72 familles atteintes
d'hémophilie B) a signalé des inhibiteurs chez 56 pour cent des Noirs et 27 pour cent
des Blancs [ 45 ]. L'incidence des inhibiteurs dans cette étude atteignait 50 pour cent
chez les personnes d'ascendance asiatique, indienne ou hispanique. Dans l'hémophilie
B, une analyse d'une grande base de données américaine (3 800 patients) a révélé que
le RC pour le développement d'inhibiteurs était de 2,8 pour les personnes noires (IC à
95 % 1,4-5,5) et de 1,7 pour les personnes d'origine hispanique (IC à 95 % 0,7-3,7). ) [ 33
]. Un rapport de la Japan Hemophilia Inhibitor Study a identifié des inhibiteurs chez 32
pour cent des personnes atteintes d'hémophilie A sévère, 7 pour cent d'hémophilie A
modérée, 2 pour cent d'hémophilie A légère et 15 pour cent d'hémophilie B sévère [ 46
].

La race ou l’origine ethnique peut remplacer des différences biologiques qui affectent la
réponse immunitaire et/ou des différences dans les soins médicaux.

Un autre lien entre la race et le développement d'inhibiteurs peut impliquer une

inadéquation entre la séquence d'acides aminés du facteur présent dans le produit de
remplacement et le facteur endogène chez le receveur, ce qui pourrait rendre le
système immunitaire du receveur plus susceptible de reconnaître le facteur de
remplacement comme étranger et de générer un système immunitaire. réponse. Dans
une étude qui a séquencé le gène F8 chez 78 personnes noires atteintes d'hémophilie A
qui avaient développé des inhibiteurs, les personnes atteintes d'inhibiteurs étaient plus
susceptibles d'avoir des séquences d'acides aminés de facteur VIII endogène qui
 différaient de la séquence d'acides aminés dans les produits de remplacement du
facteur VIII recombinant qui étaient disponibles à l'époque [ 32 ]. (Voir « Produit de
remplacement » ci-dessous.)

● Âge – Les modifications de la fonction immunitaire associées à l’âge peuvent également

affecter le développement d’inhibiteurs. Cependant, chez les enfants, les changements
liés à l’âge sont compliqués par l’augmentation du nombre de jours d’exposition liée à
l’âge, ce qui rend difficile la distinction entre les réponses immunitaires endogènes et
les effets de l’exposition aux facteurs. Le risque évolue au-delà de 60 ans en raison de la
perte de surveillance immunitaire [ 47 ]. (Voir « Fonction immunitaire chez les
personnes âgées » .)

La corrélation entre l'âge auquel la prophylaxie est initiée et le risque de

développement d'inhibiteurs est complexe, comme indiqué ci-dessous. (Voir «
Considérations thérapeutiques » ci-dessous.)

Beaucoup de ces études sont affectées par des fréquences différentes de tests d’inhibiteurs,
ce qui rend les comparaisons entre études difficiles.

Considérations thérapeutiques — Les facteurs liés au traitement qui peuvent influencer

le développement d'inhibiteurs chez les individus sensibles comprennent la source, la pureté
et la formulation du produit de remplacement (p. ex., dérivé du plasma versus recombinant,
séquence de facteurs complète versus modifiée, présence de facteur von Willebrand [ VWF]
ou d'autres protéines) et l'intensité du traitement (par exemple, dose, nombre de jours
d'exposition) [ 5 ].

Dans l'hémophilie A, l'utilisation de l'emicizumab peut retarder l'émergence d'un inhibiteur

en réduisant l'exposition au facteur VIII exogène. L'émicizumab n'est pas un produit de
facteur VIII et ne contient pas d'épitopes similaires. Cependant, chez les individus à haut
risque ou sensibles, l'incidence de l'émergence d'inhibiteurs n'est pas encore établie lorsque
l'emicizumab est débuté tôt dans la vie ; à l’heure actuelle, on ne sait pas si l’incidence du
développement d’inhibiteurs est moindre, identique ou augmente avec le temps lorsque
l’exposition au facteur VIII est retardée. Le développement d'une méthode chez les
nourrissons et les très jeunes enfants pour utiliser l'emicizumab pour la prévention des
saignements et l'exposition contrôlée au facteur VIII afin de diminuer l'incidence de
l'émergence d'inhibiteurs n'est pas établi et nécessite une étude prospective.

Pour les individus traités par facteur de remplacement, l'âge auquel le remplacement du
facteur est initié et le changement de produit ne semblent pas jouer un rôle majeur dans le
développement des inhibiteurs ; cependant, l'âge a tendance à être corrélé au nombre de
jours d'exposition, ce qui affecte le risque d'inhibiteur. (Voir « Intensité du traitement (dose,
programme, nombre de jours d'exposition) » ci- dessous et « Facteurs
externes/environnementaux » ci-dessous.)

Produit de remplacement — Il existe un certain nombre de concentrés de facteurs, y

compris des produits dérivés du plasma de diverses puretés ainsi que des produits
recombinants qui contiennent diverses séquences génétiques et/ou séquences ou autres
modifications pour prolonger la demi-vie, et qui sont fabriqués avec un certain nombre de
différents systèmes de culture cellulaire et protocoles de purification. Certains produits
dérivés du plasma contiennent également du VWF. À l’heure actuelle, il n’est pas possible
d’identifier le « meilleur » produit de remplacement de facteur possédant toutes les
caractéristiques optimales pour chaque patient. (Voir « Hémophilie A et B : Prise en charge
de routine incluant la prophylaxie », section « Produits disponibles » .)

Étant donné que chacun des produits de remplacement est devenu disponible à des
moments différents et que les pratiques ont varié dans le temps et dans l’espace, la
comparaison avec les contrôles historiques est particulièrement difficile. Il n’existe qu’un seul
grand essai randomisé comparant différents produits (l’essai SIPPET), et aucun essai n’a
comparé tous les produits disponibles entre eux.

L’essai SIPPET (Enquête sur les inhibiteurs chez les tout-petits exposés aux produits
plasmatiques) de 2016 reste le seul essai prospectif randomisé comparant des produits de
remplacement. SIPPET a réparti au hasard 264 enfants de moins de six ans atteints
d'hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et n'ayant reçu aucun ou peu de traitement
antérieur par facteur pour recevoir un produit de facteur VIII recombinant ou un produit de
facteur VIII dérivé du plasma contenant du FWW, et les a suivis. jusqu'à 50 jours d'exposition
ou trois ans après la randomisation, selon la première éventualité [ 48 ]. Il est important de
noter que le schéma thérapeutique (prophylaxie ou sur demande) était à la discrétion du
clinicien traitant et que les produits à action prolongée n'étaient pas inclus. Le critère de
jugement principal était le développement de tout inhibiteur présentant un titre d'au moins
0,4 unités Bethesda (BU) à l'aide d'un test effectué de manière centralisée (méthode de
Nimègue). Les critères de jugement secondaires comprenaient le développement
d'inhibiteurs à titre élevé (≥5 BU). La majorité des patients recrutés provenaient d’Inde,
d’Égypte et d’Iran, et un plus petit nombre des États-Unis, d’Italie et d’autres pays.

Le pic de développement d’inhibiteurs chez les participants au SIPPET s’est produit au cours
des 15 premiers jours d’exposition. Des inhibiteurs se sont développés chez un pourcentage
plus élevé de personnes traitées avec le produit de facteur recombinant (47 personnes sur
126 ayant reçu du facteur VIII recombinant [37 pour cent] contre 29 personnes sur 125 ayant
reçu du facteur VIII dérivé du plasma avec facteur VIII [23 pour cent] ; rapport de risque [HR]
pour les produits recombinants 1,87) [ 48 ]. Les résultats sont restés essentiellement les
mêmes lorsqu’ils ont été analysés après suppression des données sur les produits de
deuxième génération, dont il avait été précédemment suggéré qu’ils présentaient un risque
accru de développement d’inhibiteurs. Les inhibiteurs à titre élevé étaient également plus
fréquents dans le bras facteur VIII recombinant (24 contre 16 pour cent).

Il y a eu deux décès, tous deux dans le bras facteur VIII dérivé du plasma avec facteur VIII
(un dû à une hémorragie et un accident de la route) et neuf épisodes d'hémorragie sévère
(six dans le bras facteur VIII recombinant et cinq dans le bras facteur VIII dérivé du plasma
avec bras VWF). Le taux de prophylaxie (plutôt que de traitement à la demande) était
légèrement plus élevé dans le groupe du facteur VIII recombinant (55 contre 51 pour cent).

Il y a eu un grand intérêt pour déterminer la généralisabilité et l'application clinique des

résultats du SIPPET, comme l'ont noté les auteurs de l'étude [ 49 ]. Une question plus difficile
est de savoir si les résultats peuvent être généralisés à d'autres produits de facteurs
recombinants (par exemple, produits de troisième génération ou à demi-vie prolongée, par
rapport aux produits recombinants spécifiques de première, deuxième et troisième
génération utilisés dans l'essai) [ 50 ]. Les conclusions suivantes semblent raisonnables :

● Pour tous les patients, le choix du produit est complexe et doit concilier un certain
nombre de bénéfices, de risques et de contraintes. Pour ceux qui nécessitent un
traitement avec un produit de remplacement de facteur pour la prophylaxie ou le
traitement des saignements, nous individualisons le choix du produit en fonction de la
situation et des besoins du patient, après une discussion ouverte avec le patient
concernant les données sur les produits spécifiques ainsi que les valeurs et préférences
du patient.

● Tous les inhibiteurs de l'essai SIPPET sont apparus avant 39 jours d'exposition, et tous
les inhibiteurs à titre élevé sont apparus avant 34 jours d'exposition. Ainsi, pour les
personnes atteintes d'hémophilie A qui reçoivent un produit de facteur VIII
recombinant, qui n'ont pas développé d'inhibiteur et qui ont dépassé la période
d'exposition à haut risque, le passage à un produit dérivé du plasma contenant du
facteur VIII n'est pas indiqué pour réduire les inhibiteurs. risque.

● L'analyse de chaque produit recombinant spécifique utilisé dans l'essai n'a pas modifié
les résultats initiaux [ 49 ]. Cependant, l'essai n'incluait pas certains des produits
recombinants devenus disponibles par la suite, qui semblent avoir un taux d'inhibiteurs
susceptible de s'approcher de celui observé avec le facteur VIII plus les produits
contenant du VWF. Ainsi, la décision d'éviter l'exposition aux produits recombinants
pendant les premières phases du traitement nécessite une discussion entre la famille et
le prestataire.

Le Conseil consultatif médical et scientifique (MASAC) de la National Hemophilia Foundation

(NHF) aux États-Unis et l'Agence européenne des médicaments n'ont pas préconisé un
changement vers les produits dérivés du plasma sur la base des résultats de l'essai SIPPET [
51-53 ]. (Voir « Liens vers les lignes directrices de la société » ci-dessous.)

Le mécanisme du risque accru d'inhibiteurs avec certains produits recombinants est

inconnu. Les produits dérivés du plasma étudiés dans l'essai SIPPET contenaient du VWF et
d'autres protéines plasmatiques et sont susceptibles de différer en termes de modifications
post-traductionnelles par rapport aux produits recombinants utilisés dans l'essai, qui ont été
fabriqués à partir de lignées cellulaires non humaines. Il est possible que le VWF puisse
masquer les épitopes sur le facteur VIII dérivé du plasma infusé ou protéger le facteur VIII
de l'endocytose par les cellules présentatrices d'antigènes [ 54 ]. Cependant, tous les
produits dérivés du plasma ne contiennent pas du VWF et certains produits recombinants
sont fabriqués à partir de lignées cellulaires humaines ; l'impact de ces différences sur le
développement d'inhibiteurs est inconnu.

D'autres essais utilisant des produits recombinants de nouvelle génération fabriqués à partir
de lignées cellulaires humaines et ceux à demi-vie prolongée sont en cours. (Voir «
Hémophilie A et B : Prise en charge de routine, y compris la prophylaxie », section « Produits
à base de facteur VIII pour l'hémophilie A » et « Hémophilie A et B : Prise en charge de
routine, y compris la prophylaxie », section « Produits pour l'hémophilie B » .)

Avant l'essai SIPPET, des informations sur le développement d'inhibiteurs avec des produits
recombinants ont été obtenues dans le cadre de l'étude RODIN (Research Of Determinants
of IN hibitor development between précédemment non traités chez les patients atteints
d'hémophilie) de 2013 , qui a évalué de manière prospective 574 enfants atteints
d'hémophilie A sévère [ 55 ]. Des inhibiteurs se sont développés dans 32 pour cent (des
inhibiteurs à titre élevé dans 22 pour cent). Le risque de formation d'inhibiteurs était plus
élevé avec les produits recombinants complets de deuxième génération qu'avec les produits
recombinants de troisième génération (HR ajusté 1,60 ; IC à 95 % 1,08-2,37) ; cependant, les
implications de cette découverte étaient moins claires en raison du manque de
randomisation et du petit nombre de patients.

Bien que les études observationnelles puissent montrer un nombre plus faible d'inhibiteurs
avec différents produits, cela ne doit pas être interprété comme démontrant un effet causal,
car des facteurs de confusion (différences entre les groupes de patients, le choix du produit
et autres) peuvent avoir affecté les résultats [ 56-59 ] .

Intensité du traitement (dose, calendrier, nombre de jours d'exposition) — La

dose et le calendrier d'administration du produit de facteur sont reflétés dans le nombre de
jours d'exposition (chaque jour d'exposition est un jour où le patient a reçu une ou plusieurs
perfusions de facteur). ) (voir « Terminologie et définitions » ci-dessus), qui est un puissant
prédicteur du développement d'inhibiteurs.
 ● Hémophilie A – La majorité des inhibiteurs se développent généralement au cours des
20 premiers jours d’exposition, comme l’illustrent les études suivantes :

• Maladie grave – Dans l'essai SIPPET (essai randomisé évaluant le facteur VIII
recombinant versus dérivé du plasma chez 264 enfants atteints d'hémophilie A
sévère), tous les inhibiteurs se sont développés avant le jour d'exposition 39, et 90
pour cent sont apparus avant le jour d'exposition 20 ; pour les inhibiteurs à titre
élevé, tous se sont produits avant le jour d'exposition 34 et 90 pour cent avant le
jour d'exposition 16 [ 60 ].

Dans la cohorte FranceCoag (395 enfants atteints d'hémophilie A sévère), le nombre

médian de jours d'exposition au moment de la détection des inhibiteurs était de 14,
et le plus grand pourcentage d'inhibiteurs développés avant le jour d'exposition 25 [
57 ].

• Maladie légère à modérée – Dans l'étude INSIGHT, le développement d'inhibiteurs

a été évalué chez 1 112 personnes atteintes d'hémophilie A légère à modérée
(niveaux de facteur VIII de 2 à 40 unités/dL) qui ont été traitées par le facteur VIII,
dont 59 ont développé des inhibiteurs [ 61 ]. Parmi eux, 41 (69 pour cent) ont
développé un inhibiteur avant 50 jours d'exposition, 17 (29 pour cent) ont développé
un inhibiteur entre 50 et 100 jours d'exposition et un a développé un inhibiteur
après 100 jours d'exposition. Le risque cumulé de développement d'inhibiteurs a été
calculé à 5 pour cent à 28 jours d'exposition, à 7 pour cent à 50 jours d'exposition et
à 13 pour cent à 100 jours d'exposition.

● Hémophilie B – Il existe moins de données à utiliser pour déterminer la corrélation

entre le nombre de jours d'exposition et le développement d'inhibiteurs chez les
personnes atteintes d'hémophilie B. Dans une revue des 88 patients de la base de
données internationale sur l'hémophilie B, ceux qui ont développé des inhibiteurs l'ont
fait à un moment donné. médiane de 11 jours d'exposition [ 62 ].

Cependant, l’intensité de la dose ne se limite pas au nombre de jours d’exposition. À titre

d'exemple, une administration deux fois par jour pendant trois jours consécutifs après un
saignement grave est plus intense qu'une administration une fois tous les deux jours
pendant trois jours de prophylaxie, mais les deux sont comptées comme trois jours
d'exposition. Ainsi, l’intensité de la dose peut constituer une considération distincte en plus
du nombre de jours d’exposition. L’intensité de la dose peut remplacer d’autres facteurs
susceptibles d’affecter la réponse immunitaire, tels que le degré de lésion tissulaire. (Voir «
Caractéristiques des patients » ci-dessus et « Facteurs externes/environnementaux » ci-
dessous.)
Si une personne a besoin d'une administration de facteur pour une intervention chirurgicale
ou pour traiter un saignement, le facteur ne doit pas être refusé afin de réduire le risque de
développement d'inhibiteurs. Les données sont contradictoires quant à savoir si le risque
d'inhibiteurs change avec une perfusion continue ou avec un dosage intermittent. Certaines
études ont suggéré que la perfusion continue augmente le taux d'inhibiteurs et d'autres ont
suggéré le contraire [ 63,64 ]. Ainsi, nous ne sommes ni favorables ni défavorisés par la
perfusion continue ; nous utilisons la thérapie jugée optimale pour l'hémostase pour le
patient spécifique. (Voir « Traitement aigu des saignements et chirurgie dans les hémophilies
A et B » .)

Âge auquel la prophylaxie factorielle est initiée — L’âge auquel le remplacement

du facteur est initié est difficile à distinguer de la gravité de la maladie. Commencer une
prophylaxie tôt peut réduire le développement d’inhibiteurs, surtout s’il y a une exposition
continue sans signaux de danger tels que des expositions répétées en l’absence de chirurgie,
de traumatisme ou de saignement spontané. Cependant, cela doit être mis en balance avec
le fardeau du traitement intraveineux de routine chez un jeune nourrisson ou un enfant. Ce
paradigme a commencé à changer avec l'introduction de l'emicizumab pour le traitement de
l'hémophilie A. (Voir « Hémophilie A et B : Prise en charge de routine, y compris la
prophylaxie », section « Âge d'initiation et schéma posologique » .)

Bien qu’il n’ait pas été abordé dans un essai randomisé, l’effet de l’âge au premier traitement
semble être un marqueur d’autres facteurs de risque plutôt qu’un facteur de risque
indépendant de développement d’inhibiteurs. Deux études ont démontré que l'âge au
premier traitement n'était pas corrélé au développement d'inhibiteurs après ajustement
pour d'autres facteurs :

● Dans une étude cas-témoins portant sur 108 enfants atteints d'hémophilie A, il y avait
une tendance vers une plus grande probabilité de développement d'inhibiteurs lorsque
le facteur était commencé à un âge plus jeune (<11 mois contre ≥11 mois), mais cette
tendance n'était plus présente après ajustement pour les facteurs génétiques [ 24 ].

● Dans l’étude CANAL (Concerted Action on Neutralizing Antibodies in serious hemophilia

A), qui a étudié rétrospectivement 366 patients atteints d’hémophilie A, le taux de
développement des inhibiteurs semblait être en corrélation avec l’âge au premier
traitement substitutif, mais l’effet disparaissait après ajustement en fonction de
l’intensité du traitement. 25 ].

Produits de facteurs de commutation — Il existe de nombreuses études qui

abordent le rôle des produits de facteurs de commutation dans le développement
d'inhibiteurs ; aucun d'entre eux ne soutient un risque accru de développement d'inhibiteurs
en raison du changement de produit chez les patients précédemment traités avec> 50 jours
d'exposition [ 65-67 ]. À titre d'exemple, dans une étude observationnelle dans laquelle tous
les patients atteints d'hémophilie A en Irlande (113 individus) sont passés d'un produit de
facteur VIII recombinant à un autre, un seul a développé un nouvel inhibiteur ; il s'agissait
d'un garçon d'un an qui n'avait reçu que trois doses du produit précédent et présentait donc
un risque élevé de développement d'inhibiteurs [ 68 ].

Si des anticorps se forment chez des patients multi-exposés qui ont été remplacés par un
nouveau produit, il est raisonnable d'étudier les facteurs liés au produit [ 65,69,70 ]. Dans ce
cas, il convient d'envisager l'utilisation du produit antérieur si le patient a été exposé
plusieurs jours dans le passé, même si le changement par le produit antérieur n'entraîne pas
toujours la disparition des inhibiteurs.

External/environmental factors — Some studies have suggested that the degree of injury
or tissue damage present at the time of factor infusion may contribute to the immune
response to the factor (ie, the "danger theory") [5,71]. This is consistent with data in other
(non-hemophilic) disease states that suggests the presence of damage-associated molecular
patterns (DAMPs) or pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) may engender an
increased immune response [72]. (See "An overview of the innate immune system", section
on 'Microbial detection through pattern recognition'.)

More severe injury is likely to accompany major bleeding and/or surgery. Investigators in the
RODIN study used the dose of factor VIII as a surrogate for more severe injury and analyzed
the rate of inhibitor development relative to the factor VIII dose intensity in a subset of
previously unexposed children given factor VIII [73]. High-intensity factor treatment was
associated with an increased risk of inhibitor development (adjusted HR 2.0; 95% CI 1.3-3.0),
while prophylactic therapy was associated with a lower risk (adjusted HR 0.61; 95% CI 0.35-
1.1).

While these findings suggest a potential mechanism, they should not be interpreted to
advocate the use of less intensive treatment of severe bleeding. Bleeding is treated with
factor infusions or bypassing therapy, as discussed separately. (See "Acute treatment of
bleeding and surgery in hemophilia A and B", section on 'Acute therapy for bleeding'.)

Several observational studies have found no correlation between administration of routine

vaccinations (eg, influenza vaccine) and inhibitor development [24]. Preclinical studies
suggest vaccinations may be associated with a lower risk of inhibitors [74].

Risk score (hemophilia A) — Data from a cohort of consecutive patients with severe
hemophilia A in the CANAL study were used to develop a risk score for the development of
factor VIII inhibitors based on three risk factors [75]:

● Family history of inhibitors – 2 points

● High-risk gene mutation – 2 points
 ● Intensive treatment at first bleeding episode – 3 points

In the initial study cohort (332 patients), inhibitor incidences for individuals with risk scores
of 0, 2, or ≥3 points were 6, 23, and 57 percent, respectively. Similar incidences were noted in
a validation cohort of 64 patients. This score requires that the patient be treated and the
genetic change identified, a disadvantage when trying to predict the risk of inhibitor
development in individuals who have not been exposed to exogenous factor VIII.

EPIDEMIOLOGY

Les inhibiteurs sont plus fréquents dans l’hémophilie A que dans l’hémophilie B, avec une
prévalence globale comme suit chez les personnes atteintes d’une maladie grave :

● Hémophilie A – Environ 20 à 30 pour cent [ 76-82 ]

● Hémophilie B – Environ 1,5 à 3 pour cent ou plus [ 33,62,77,78,83 ]

L'incidence des inhibiteurs est la plus élevée chez les personnes atteintes d'une maladie
grave au cours des 50 premiers jours d'exposition au facteur, bien que les personnes
atteintes d'une maladie légère à modérée puissent également développer des inhibiteurs. Il
a été émis l'hypothèse que la présence d'un certain facteur IX circulant chez la plupart des
personnes atteintes d'hémophilie B pourrait entraîner une plus grande probabilité de
tolérance immunitaire et pourrait expliquer en partie la plus faible prévalence d'inhibiteurs [
62 ].

L'exposition à l'emicizumab ne modifie pas le taux d'inhibiteurs en cas de déficit en facteur

VIII, mais un effet indirect est possible (taux d'inhibiteurs réduits en raison de moins de jours
d'exposition chez les très jeunes patients) ; l'impact de ce changement de stratégie
prophylactique est à l'étude.

Certains groupes tels que les Noirs américains et les individus d'ascendance asiatique,
indienne ou hispanique ont des taux d'inhibiteurs plus élevés (jusqu'à 50 pour cent chez les
personnes atteintes d'hémophilie A sévère et 5 pour cent de celles atteintes d'hémophilie B
sévère) [ 33,84 ]. (Voir « Influences prédisposantes » ci-dessus.)

PRÉSENTATION TYPIQUE

Certains inhibiteurs peuvent être cliniquement silencieux, en particulier dans l'hémophilie A,

et peuvent ne pas entraîner une augmentation marquée de la fréquence ou de la gravité des
saignements. Ces inhibiteurs peuvent être identifiés lorsque la réponse au facteur perfusé
est inadéquate (lorsque la perfusion de facteur n'augmente pas le niveau d'activité du
facteur et/ou ne provoque pas l'arrêt du saignement). Dans une étude de surveillance
prospective aux États-Unis portant sur 1 163 personnes atteintes d'hémophilie A ou B, 23
nouveaux inhibiteurs du facteur VIII ont été identifiés, et parmi eux, 14 (61 %) étaient
cliniquement silencieux [ 85 ]. Ces données soulignent la nécessité d’une surveillance
systématique continue des inhibiteurs dans l’hémophilie. (Voir « Dépistage de routine et
tests préopératoires » ci-dessous.)

Un patient recevant des perfusions prophylactiques de facteur et développant un inhibiteur

peut présenter de nouveaux saignements intermenstruels ou une résolution médiocre ou
retardée du saignement. Les patients présentant des inhibiteurs peuvent également
présenter une altération de la pharmacocinétique du facteur de remplacement, ce qui peut
entraîner une altération de l'hémostase et une augmentation du taux de complications
musculo-squelettiques. Au fil du temps, les inhibiteurs modifient l’évolution de la maladie ;
les personnes affectées ont des saignements articulaires mal contrôlés et développent des
articulations cibles, avec une augmentation ultérieure des saignements dans ces
articulations en raison d'une synovite aiguë et chronique [ 86 ]. Un inhibiteur doit être
suspecté lorsqu'un épisode hémorragique est réfractaire au traitement habituel, en
particulier chez les patients atteints d'hémophilie sévère.

Individuals with mild or moderate hemophilia (factor activity between 1 and 40 percent) who
develop inhibitors that crossreact with their endogenous factor may be converted to a more
severe state, likely through an immunologic phenomenon known as epitope spreading.
These inhibitors do not affect baseline factor levels but do impact response to therapy, as
they only recognize the infused factor.

High titer inhibitors typically rise at approximately five to seven days after exposure to factor,
peak at 7 to 21 days, and may persist for years, even in the absence of re-exposure [87,88].

Individuals who develop inhibitors may have an infusion reaction in response to factor
administration, although this is uncommon in hemophilia A. More commonly in hemophilia
B, individuals who develop inhibitors may have other manifestations such as allergic-type
reactions to factor infusions, typically IgG-mediated, and/or nephrotic syndrome during
immune tolerance induction (ITI). (See 'Immune tolerance induction' below.)

SCREENING AND EARLY DIAGNOSIS

Early detection of inhibitors is important, both to be aware of the inhibitor when selecting
products to treat bleeding, as well as to facilitate early consideration of inhibitor eradication
or switching to a different product for prophylaxis. These decisions are discussed separately.
(See "Acute treatment of bleeding and surgery in hemophilia A and B", section on 'Inhibitors'
and "Hemophilia A and B: Routine management including prophylaxis", section on 'Overview
of decision-making'.)
Routine screening and preoperative testing — Experts generally agree that individuals
should be screened periodically for inhibitors and tested for inhibitors prior to surgery
and/or if factor infusions do not produce the expected increase in factor levels. Surveillance
is a best practice approach because in many cases it is the only way to determine whether an
inhibitor has developed. Guidance has been provided by the United Kingdom Haemophilia
Centre Doctors' Organisation (UKHCDO), which recommends surveillance and testing for
inhibitors as follows [47]:

● Hemophilia A – For severe disease, at least every third exposure day or every three
months (whichever is sooner) until 20 exposure days have been reached; then every
three to six months until 150 exposure days have been reached. For individuals
receiving prophylaxis, it may be more practical to measure the trough factor level every
three to six months from exposure day 20 until 150 exposure days and only test for an
inhibitor if the trough factor level is lower than expected. After exposure day 150,
inhibitor testing should continue one to two times per year indefinitely.

Pour les maladies modérées ou légères, effectuer un test chaque année en cas
d'exposition au facteur ainsi qu'après toute exposition intensive au facteur (par
exemple, au moins cinq jours d'exposition) ou après toute intervention chirurgicale.
Une surveillance plus intensive peut être appropriée s’il existe une variante du facteur
VIII présentant un risque accru de développement d’inhibiteurs. (Voir « Caractéristiques
des patients » ci-dessus.)

● Hémophilie B – Soyez conscient de la variante spécifique du facteur IX et de son risque

d’inhibiteur. En cas de maladie grave, effectuer un dépistage au moins tous les trois
jours d'exposition ou tous les trois mois (selon la première éventualité) jusqu'à ce que
20 jours d'exposition soient atteints ; puis tous les trois à six mois jusqu'à ce que 50
jours d'exposition soient atteints. Après le jour d'exposition 50, les tests d'inhibiteurs
sont diminués et peuvent ne pas être nécessaires sauf indication clinique ; aucun
inhibiteur du facteur IX n'a ​été signalé au-delà du jour d'exposition 150. Certains
experts peuvent modifier le seuil d'exposition au jour d'exposition 50, car peu
d'inhibiteurs du facteur IX émergent au-delà de 50 jours d'exposition.

Une ligne directrice américaine de 2015 des enquêteurs de l'étude internationale sur
l'induction de la tolérance immunitaire et les lignes directrices de 2015 du Conseil consultatif
médical et scientifique (MASAC) de la National Hemophilia Foundation (NHF ) sont
d'accord avec cette approche du dépistage des inhibiteurs [ 89,90 ].

Ces lignes directrices notent également que des tests supplémentaires d'inhibiteurs sont
appropriés chez les personnes atteintes d'hémophilie A ou B dans certaines circonstances
telles que les suivantes :
 ● Avant les procédures électives pouvant nécessiter l’administration de facteurs
● Si la réponse clinique ou biologique à la perfusion de facteur est sous-optimale
● Si le patient présente une réaction à la perfusion ou une réaction allergique à
l'administration de facteur
● Si le patient présente une augmentation des manifestations hémorragiques
(augmentation de la gravité ou de la fréquence des saignements)

Bien que cela ne soit pas abordé dans les lignes directrices, il est également important de
surveiller les titres d’inhibiteurs chez les personnes atteintes d’hémophilie A présentant des
inhibiteurs qui reçoivent une prophylaxie par l’émicizumab , en particulier avant une
intervention chirurgicale élective. En effet, les titres d'inhibiteurs chez ces individus peuvent
diminuer jusqu'à des niveaux indétectables, auquel cas il existe une fenêtre pendant laquelle
les perfusions de facteur peuvent être utilisées pour traiter ou prévenir les saignements dans
des situations d'urgence telles qu'un traumatisme, un saignement grave ou après une
intervention chirurgicale planifiée. dont le saignement n’était pas contrôlé par le traitement
standard. En règle générale, il s’écoule une fenêtre d’environ cinq à sept jours avant que la
réponse immunitaire anamnestique ne se produise et que le titre d’inhibiteur augmente.
(Voir « Hémophilie A et B : Prise en charge de routine, y compris la prophylaxie », section «
L'émicizumab pour l'hémophilie A » .)

A 2015 expert report from the Centers for Disease Control (CDC) in the United States stated
that inhibitors are generally under-reported [91]. In an analysis of 12,851 people with
hemophilia in the Universal Data Collection surveillance system, only 39 percent of the data
forms indicated that inhibitor testing had been performed (average of 46 percent for those
with severe hemophilia).

Inhibitor diagnosis and characterization (titer) — Inhibitors may be detected on routine

screening, preoperative testing, or testing for a clinical indication such as inadequate
response or allergic reaction to factor infusion, as discussed above. (See 'Routine screening
and preoperative testing' above.)

Ideally, inhibitor assays are done after a washout of infused factor, when the individual is at
their baseline factor level (eg, at least 48 hours after the last dose of factor VIII or 72 hours
after the last dose of factor IX for standard half-life products; longer for extended half-life
products) or at the trough before the next factor dose [1,47]. This is because infused factor
may mask or quench a low titer inhibitor. Heat treatment may be used to test for the
presence of endogenous factor if there is strong suspicion for this quenching phenomenon.

The diagnosis of an inhibitor is made using a Bethesda assay, which both identifies the
inhibitor and quantifies it. The assay principle uses serial dilutions of patient plasma
incubated at 37ºC with pooled normal plasma and measures factor activity using an
activated partial thromboplastin time (aPTT)-based assay [92]. Typically, the Nijmegen
modification is used (ie, the Nijmegen-Bethesda assay [NBA]); the NBA is considered the gold
standard for inhibitor testing [1]. The Nijmegen modification further standardizes the pH and
protein concentrations in the assay, which improves specificity and reliability, especially at
low inhibitor titers [93,94].

Importantly, this type of aPTT-based assay cannot be used to diagnose or quantify inhibitors
in individuals receiving emicizumab. Emicizumab will normalize the aPTT despite the
presence of an inhibitor, making it appear that the inhibitor is absent or of markedly lower
titer than it actually is. For individuals receiving emicizumab, inhibitor titer must be
measured with a bovine substrate chromogenic assay specific for factor VIIIa activity, similar
to testing factor VIII levels on emicizumab. (See "Hemophilia A and B: Routine management
including prophylaxis", section on 'Emicizumab for hemophilia A' and "Acute treatment of
bleeding and surgery in hemophilia A and B", section on 'Patients with hemophilia A
receiving emicizumab'.)

Le titre de l'inhibiteur, exprimé en unités Bethesda (BU), est la dilution réciproque du plasma
du patient qui entraîne une activité facteur résiduelle de 50 pour cent. Ainsi, un individu
ayant un titre de 20 BU est un inhibiteur beaucoup plus puissant qu’un individu ayant un titre
de 2 BU.

● Un titre ≥5 BU est considéré comme un inhibiteur à titre élevé. Les inhibiteurs qui ont
démontré un titre élevé sont considérés comme des inhibiteurs à réponse élevée,
même si le titre diminue ensuite en dessous de 5 BU.

● Un titre < 5 BU malgré des expositions répétées au facteur est considéré comme un
inhibiteur à faible réponse.

Un titre d'inhibiteur élevé (généralement défini comme un niveau ≥0,6 BU par ml) doit être
confirmé rapidement avec un deuxième échantillon, surtout si le premier échantillon a été
prélevé à travers une ligne héparinée [ 1 ].

Les sources d'interférence des tests dans les tests Bethesda incluent d'autres anticorps tels
qu'un anticoagulant lupique (LA ; un anticorps qui réagit avec les phospholipides dans le test
basé sur les caillots et prolonge l'aPTT). Si les tests révèlent un LA, des études
pharmacocinétiques et des tests en série au fil du temps peuvent aider à déterminer si un
inhibiteur spécifique du facteur VIII est également présent [ 95 ]. Le temps dilué de venin de
vipère de Russell (dRVVT) et/ou les anticorps IgG facteur VIII peuvent également être utiles.
Une consultation étroite avec le laboratoire de coagulation est importante pour garantir que
les tests appropriés sont effectués [ 95 ]. (Voir « Diagnostic du syndrome des
antiphospholipides », section « Test des anticorps antiphospholipides » .)
Des approches alternatives au test et à la quantification des inhibiteurs qui utilisent des tests
immunologiques pour détecter les anticorps dirigés contre le facteur sont en cours de
développement mais ne sont pas utilisées en clinique [ 96 ].

Communication du statut des inhibiteurs — Il est essentiel que les cliniciens qui
s'occupent de personnes hémophiles aient accès aux informations les plus récentes sur leur
statut d'inhibiteur. Si une personne présentant un inhibiteur présente des saignements
graves (spontanés ou traumatiques) ou nécessite une intervention chirurgicale, les détails de
son statut d'inhibiteur détermineront les voies de prise en charge. La fourniture d'une carte
portefeuille (disponible dans un centre de traitement de l'hémophilie) contenant des
informations précises et/ou des coordonnées du principal soignant hémophile de la
personne facilite la fourniture de ces informations aux personnes qui n'ont pas un accès
immédiat aux dernières informations du dossier médical de la personne atteinte.
hémophilie.

Aux États-Unis, le développement d’un nouvel inhibiteur doit être signalé au système de
déclaration des événements indésirables MedWatch de la Food and Drug Administration des
États-Unis.

PRINCIPES GÉNÉRAUX DE GESTION

Suivre les meilleures pratiques — Les stratégies de soins optimaux pour les personnes
présentant un risque élevé de développement d'inhibiteurs (et pour toutes les personnes
hémophiles) peuvent inclure un ou plusieurs des éléments suivants [ 54 ] :

● Work collaboratively with the local comprehensive Hemophilia Treatment Center (HTC)
to register the patient, test according to national standards, and determine the optimal
factor replacement product and protocol.

• Global directory from the World Federation of Hemophilia (WFH) –

https://wfh.org/find-local-support/#HTCs

• United States directory from the Centers for Disease Control (CDC) –
https://www2a.cdc.gov/ncbddd/htcweb/Dir_Report/Dir_Search.asp

● Inform patients of the potential benefits of prophylaxis versus on-demand therapy and
the risks and benefits of different factor products. (See "Hemophilia A and B: Routine
management including prophylaxis", section on 'Overview of decision-making'.)

● Evaluate the possibility of a non-factor prophylaxis products (eg, emicizumab in

hemophilia A). (See 'Alternative agents for prophylaxis' below and "Hemophilia A and B:
 Routine management including prophylaxis", section on 'Emicizumab for hemophilia
A'.)

● In individuals with severe hemophilia B, be aware of their specific factor IX variant and
its risk of inhibitor development, and ensure that the first 20 infusions of factor IX are
administered in a setting with the capability for resuscitation in the event of an
anaphylactic reaction, especially in those for whom there is no family history of
hemophilia or when the genetic variant has not been identified [47].

Active bleeding and perioperative management — Individuals with high titer inhibitors
(typically, ≥5 Bethesda units [BU]) generally require a bypassing agent or alternative product
(eg, recombinant porcine factor VIII in hemophilia A) to treat active bleeding or to prevent
surgical bleeding. Emicizumab is not used to treat active bleeding. Those with low titer
inhibitors (<5 BU) may be treated with higher doses of factor calculated to overcome the
inhibitor titer and provide a hemostatic level. These approaches are discussed in detail
separately. (See "Acute treatment of bleeding and surgery in hemophilia A and B", section on
'Inhibitors'.)

Alternative agents for prophylaxis — For individuals with hemophilia A, another option for
routine prophylaxis is emicizumab, a humanized bispecific monoclonal antibody that
substitutes for the function of activated factor VIII in clotting and significantly reduces
bleeding rates. This approach will reduce the exposure to factor VIII; however, exposure will
need to be monitored and inhibitor titers evaluated to determine if an inhibitor is emerging
in an at-risk individual. Details are discussed separately. (See "Hemophilia A and B: Routine
management including prophylaxis", section on 'Emicizumab for hemophilia A'.)

Inhibitor eradication — Inhibitor eradication using immune tolerance induction (ITI) is

appropriate for individuals with high titer inhibitors or high-responding individuals, as well
as individuals with low titer inhibitors, as discussed below. (See 'Immune tolerance induction'
below.)

IMMUNE TOLERANCE INDUCTION

Immune tolerance induction (ITI) is the principal method for inhibitor eradication [97]. It
involves the administration of repeated doses of factor, typically without concurrent
immunosuppressive therapy, to tolerize the individual's immune system to the factor and
reduce antibody production. If initial ITI is unsuccessful, immunosuppression may be used.

Comprehensive Hemophilia Treatment Centers (HTCs) provide expertise for ITI and should
be consulted for the development of any treatment plan in a hemophilic patient with an
inhibitor.
Mechanisms by which ITI eliminates inhibitors are not completely understood [98,99].

Indications for ITI — The role of ITI continues to evolve:

● In the early days of ITI, therapy was often delayed until the inhibitor titer declined to
<10 BU based on data that ITI would be more successful when the titer was lower at the
start of ITI.

● Subsequently, a study reported that when ITI was started promptly after inhibitor
detection, overall success rates were not dependent upon titer at start [100]. This
strategy was based on the concept that the immune system might be more pliable
during the early stages of the immune response, and that earlier intervention might
facilitate an earlier resumption of prophylaxis and reduction of bleeding complications.

● With the introduction of emicizumab for prophylaxis and greater knowledge about the
safe use of bypassing agents to treat bleeding, ITI concepts and strategies will need to
be re-evaluated. In some cases, it may be best for the patient to defer ITI until the
optimal circumstances for ITI have been reached for that patient, or perhaps
indefinitely. A small series reported successful ITI performed concomitantly with
emicizumab administration [101].In some cases, it may be best for the patient to defer
ITI until the optimal circumstances for ITI have been reached for that patient; decisions
about use of ITI are complex and require careful discussion with the patient and
family/caregivers.

The indications for ITI are individualized depending on the other available options for
prophylaxis and treatment for the individual patient.

We generally pursue ITI in the following individuals:

● Those with severe hemophilia A and an inhibitor with a titer ≥5 Bethesda units (BU) that
is present on repeated measurements at least two weeks apart.

● Many individuals with hemophilia A and a low titer inhibitor that is present on repeated
measurements, especially those for whom factor replacement is difficult to manage
due to altered pharmacokinetics.

It may be reasonable to defer ITI in an individual with hemophilia A or B for whom other
options for prophylaxis or treatment are available or working (eg, emicizumab for
hemophilia A, bypassing therapies for hemophilia A or B) and for whom the costs and
burdens of ITI are considered prohibitive [102]. We are increasingly likely to use emicizumab
in individuals with hemophilia A who have developed an inhibitor.

However, we prefer recombinant activated factor VII (rFVIIa) as first-line therapy for bleeding
in patients with inhibitors receiving emicizumab (see "Acute treatment of bleeding and
surgery in hemophilia A and B", section on 'High titer or high responding inhibitor - Use a
bypassing product (rFVIIa or FEIBA)'). Caution must be used regarding adverse effects of
emicizumab plus a high dose of an activated prothrombin complex concentrate (aPCC). As an
example, we would avoid using an aPCC at ≥100 units/kg in an individual receiving
emicizumab. (See "Hemophilia A and B: Routine management including prophylaxis", section
on 'Emicizumab for hemophilia A'.)

ITI may also be used for hemophilia B; use of ITI for these individuals is complex because the
success rate is lower, and those with an anaphylactic reaction will also require desensitization
prior to ITI. In addition, high dose and frequent dosing of factor IX concentrates for ITI may
predispose the hemophilia B patient to the development of nephrotic syndrome and/or
membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) [103]. (See "Membranoproliferative
glomerulonephritis: Classification, clinical features, and diagnosis".)

If desired, a modified ITI regimen may be used in individuals receiving emicizumab (or
bypass therapy). Use of emicizumab or bypassing agent prophylaxis in the absence of
emicizumab may decrease the frequency of breakthrough bleeding. However, it is important
that emicizumab and bypassing agents should not be given concurrently. (See "Hemophilia A
and B: Routine management including prophylaxis", section on 'Emicizumab efficacy and
adverse events'.)

Regardless of whether or not ITI is performed, it is imperative that the clinicians caring for
the patient know the patient's inhibitor status and how to treat serious bleeding
(spontaneous, traumatic, or surgical) and that care is coordinated with an HTC. (See
'Communication of inhibitor status' above.)

General considerations for ITI — ITI is challenging for the child/patient, parents/caregivers,
and clinical team. The typical protocol for ITI involves administration of factor at regular
doses for several months. Most patients require insertion of a central venous catheter for
this procedure (if not present already). Some patients may have an initial anamnestic
response with an increase in titer, and, in optimal circumstances, followed by a decline in
titer to undetectable [104]. In addition, bypassing agent prophylaxis or emicizumab may be
used to decrease the rate of intermittent breakthrough bleeding in some patients
undergoing ITI.

For those with successful ITI, the typical duration of therapy to achieve tolerance is
approximately one year, with a wide range of time periods reported to be required. In the
international ITI study, which included good-risk patients (eg, young, inhibitor present for a
short duration, no previous failed ITI attempts), the median time from start of ITI to a
negative inhibitor titer was five to nine months, from negative titer to first normal factor
recovery was 7 to 14 months, and from normal recovery to tolerance was 11 to 16 months
[105]. Relapses can occur (six of 66 individuals in this study; two transient and four
permanent). Attempts should be made to continue the therapy uninterrupted, as lapses in
therapy may adversely affect success.

Le succès de l'ITI peut être affecté par un certain nombre de variables, notamment les
suivantes [ 47 ] :

● Titre d'inhibiteur – Il a été rapporté que le titre historique et le titre au début de l'ITI
influencent le succès de l'ITI, avec une ligne directrice de 2013 de l'organisation des
médecins du Centre d'hémophilie du Royaume-Uni (UKHCDO) suggérant que le succès
de l'ITI était plus grand pour les personnes ayant un titre de pic historique de <200 BU
et un titre au début de l'ITI de <10 BU/mL [ 47 ]. Cependant, dans une étude ultérieure
dans laquelle 39 personnes ont subi une ITI pour un inhibiteur à réponse élevée et ont
pour la plupart commencé dans le mois suivant la détection de l'inhibiteur, un titre > 10
BU n'a pas interféré avec le succès de l'ITI [ 100 ]. Ainsi, l’approche optimale est
inconnue. On commence généralement l'ITI le plus tôt possible, plutôt que d'attendre
que le titre baisse ; cependant, cela peut changer avec l'utilisation croissante de
l'emicizumab en fonction de l'âge du patient, de la présence d'un dispositif d'accès
veineux central et des calculs risques/avantages du patient et de sa famille/soignants.

● Calendrier – Un lancement plus précoce de l’ITI peut également améliorer les taux de
réussite. Dans une étude rétrospective portant sur 39 personnes ayant subi une ITI
pour un inhibiteur du facteur VIII à réponse élevée, celles qui ont commencé dans le
mois suivant la détection de l'inhibiteur avaient un taux de réussite de 96 pour cent
(défini comme la capacité à utiliser des concentrés de facteur pour les saignements),
tandis que celles qui a commencé l'ITI après plus de six mois avec un taux de réussite
de 64 pour cent [ 100 ]. Des études antérieures ont documenté une meilleure réponse
si l'ITI était initiée dans les cinq ans suivant la détection de l'inhibiteur plutôt que > 5
ans après la détection [ 47 ].

● Dose – Une large gamme de doses de facteur a été utilisée pour l'ITI dans l'hémophilie
A. L'étude internationale ITI a réparti au hasard 115 enfants de moins de 8 ans à bon
risque atteints d'hémophilie A grave et d'inhibiteurs à titre élevé pour recevoir une ITI
en utilisant une dose élevée de facteur VIII (200 unités/kg une fois par jour) ou de
facteur VIII à faible dose (50 unités/kg trois fois par semaine) [ 105 ]. La randomisation
a été effectuée après que leur titre d'inhibiteur soit tombé à <10 BU, ce qui a pris en
moyenne 5,5 mois. Le traitement ITI a été administré pendant 9 à 33 mois, les titres
d'inhibiteurs étant vérifiés une fois par mois. Un nombre relativement important
d’entre eux ont été retirés de l’étude ou perdus de vue. Sur 66 participants évaluables,
46 (70 pour cent) ont développé une tolérance, avec un taux de réussite similaire dans
les groupes à dose élevée et faible ; cependant, l'étude a été arrêtée prématurément
car le groupe recevant la faible dose présentait davantage d'hémorragie
 intermenstruelle. Le groupe recevant la dose élevée avait tendance à atteindre les
étapes de réussite plus rapidement. Des études observationnelles antérieures
suggéraient un taux de réussite plus élevé avec des doses plus élevées de facteur VIII [
106 ].

● Race – Les données sur la modification des pratiques pour les individus d'ascendance
africaine ou d'origine hispanique sont extrêmement limitées [ 44 ]. Une petite étude
rétrospective portant sur 31 personnes atteintes d'hémophilie A a rapporté que l'ITI
avait plus de succès chez les non-Afro-Américains que chez les Afro-Américains (92
contre 58 pour cent de réussite, respectivement) [ 107 ]. Cependant, l'ITI a été
principalement réalisée avec des produits recombinants, dont la séquence peut différer
de celle des variantes F8 chez les Afro-Américains (voir « Caractéristiques des patients »
ci-dessus). Une étude ultérieure (réalisée par 66 participants) n'a pas détecté d'effet de
la race sur le succès de l'ITI [ 105 ]. Des études plus approfondies sur ce sujet sont
nécessaires, mais la race ne devrait pas limiter la décision du prestataire de proposer
l'ITI.

L'ITI a un taux de réussite plus élevé dans l'hémophilie A que dans l'hémophilie B. Dans un
rapport du North American Immune Tolerance Registry qui comprenait 188 cours d'ITI, le
taux de réussite global était de 70 pour cent dans l'hémophilie A et de 31 pour cent dans
l'hémophilie B [ 108 ] . Comme indiqué ci-dessus, les centres de traitement complet de
l'hémophilie fournissent une expertise en matière d'ITI et doivent être consultés pour
l'élaboration de tout plan de traitement chez un patient hémophile présentant un inhibiteur.

Protocoles ITI pour l'hémophilie A — Divers protocoles ITI ont été utilisés dans
l'hémophilie A avec diverses doses et fréquences d'administration du facteur VIII ; ceux-ci
sont résumés dans un certain nombre de directives thérapeutiques et d'examens d'experts
du monde entier [ 90,105,109-111 ]. Les lignes directrices pour l'ITI publiées par l'UKHCDO
sont disponibles et sont mises à jour périodiquement [ 47 ].

Notre approche générale est la suivante, mais elle est uniquement destinée à servir de guide
général et ne vise pas à remplacer une consultation étroite avec le centre local de traitement
de l'hémophilie ou une autre expertise de l'ITI :

● Nous utilisons généralement une dose plus élevée de facteur VIII, par exemple 100 à
200 unités/kg, administrée en une seule dose quotidienne ou en doses fractionnées
(par exemple, 100 unités/kg deux fois par jour). Des doses divisées donnent une plus
grande exposition mais ne sont pas toujours réalisables.

● On commence généralement par le produit que le patient recevait au moment de

l'apparition de l'inhibiteur.
 ● Nous fournissons généralement une prophylaxie par agent de contournement
uniquement aux personnes présentant des saignements intermenstruels importants.

● Nous surveillons généralement le titre d'inhibiteur régulièrement pendant le traitement

(généralement toutes les deux semaines ; au moins une fois toutes les quatre
semaines).

● Nous poursuivons généralement le traitement tant qu'il existe des signes d'une
réponse évolutive (par exemple, diminution du titre d'inhibiteur d'au moins 20 pour
cent sur une période de six mois).

● Pour ceux qui n’ont pas de titre en baisse, nous modifions généralement le traitement
de l’une des manières suivantes :

• Augmenter la dose ou la fréquence en fonction du régime initial

• Passage à un concentré de facteur VIII dérivé du plasma contenant du facteur von
Willebrand (VWF)
• Add an immunosuppressive agent such as rituximab and/or mycophenolate mofetil
• Discontinue therapy based upon patient preference

● We generally start tapering the dose once the post-washout titer is negative on two
consecutive occasions and the post-factor infusion trough level is >1 percent.

For individuals with ongoing ITI, we generally reserve immunosuppressive agents such as
rituximab and/or mycophenolate mofetil for those with high titer inhibitors that do not
decline with a VWF-containing factor VIII concentrate. This approach reduces the likelihood
of toxicities associated with rituximab (eg, infusion reactions, infections, hepatitis B virus
reactivation); we do not use rituximab in individuals with hepatitis B virus infection. Data
supporting the efficacy of rituximab are limited [112-115]. Data are even more limited with
mycophenolate mofetil, but success has been described in case reports [116-118].

Adverse effects of rituximab are discussed in more detail separately. (See "Rituximab:
Principles of use and adverse effects in rheumatoid arthritis".)

ITI protocols for hemophilia B — ITI protocols for hemophilia B are similar to those used in
hemophilia A, with two notable exceptions that may greatly complicate treatment:

● Allergic reactions – Many individuals with factor IX inhibitors have allergic reactions to
factor IX infusions such as pruritus, hives, and/or severe anaphylaxis. In retrospective
reviews, over half of the reported factor IX inhibitors have been associated with some
degree of allergic manifestation [62]. In a series of 18 children with severe allergic
reactions to factor IX, the median age at which reactions developed was 16 months and
 the median number of exposure days was 11 [119]. In another study, 26 percent of
individuals with complete F9 gene deletions had allergic reactions [34].

A number of hypotheses have been proposed to explain this high rate of allergic
reactions, including the smaller size of the factor IX protein and a greater discrepancy
between the endogenous protein levels of factor IX and the protein load based upon
doses used for replacement therapy, which is partially due to the larger volume of
distribution of the factor IX protein (see 'Patient characteristics' above). Possible co-
deletion of immune response modifier genes in individuals with F9 gene deletions has
also been proposed [120].

Individuals with allergic reactions to factor IX infusions may need desensitization

therapy prior to initiating ITI. This may involve skin testing and IV administration of
gradually escalating doses or continuous infusions of factor IX in a monitored setting
such as a hospital, under the direction of an allergist/immunologist, similar to that used
for other hypersensitivity reactions and allergies [121,122]. These protocols are
discussed in detail separately. (See "Rapid drug desensitization for immediate
hypersensitivity reactions".)

● Nephrotic syndrome – In some cases, ITI for hemophilia B is complicated by the

development of nephrotic syndrome. This phenomenon is typically associated with the
allergic phenotype described above. Experience is limited, but features of this
phenomenon appear to include development of a nephrotic picture approximately
eight to nine months into the course of ITI using high-dose factor IX (100 to 325
units/kg per day), with periorbital edema, proteinuria, and low serum albumin [62].
Immune complexes may play a role. In one case, kidney biopsy demonstrated an
appearance consistent with membranous glomerulonephritis [103].

Unlike typical childhood nephrotic syndrome, glucocorticoids generally are not effective
therapy. The main treatment is to withdraw the protein (ie, discontinue factor IX).

These observations have led many experts to use a pre-ITI desensitization protocol in
individuals with the allergic phenotype or to treat these individuals with a concomitant
immunosuppressive agent such as cyclosporin, mycophenolate mofetil, dexamethasone, or
intravenous immune globulin (IVIG); some avoid ITI in these individuals. Additional details of
these approaches are described in case reports and treatment summaries [116,121-124].

As noted above, close consultation with the local hemophilia treatment center or other ITI
expert is an essential component of the ITI approach in these individuals.

SOCIETY GUIDELINE LINKS

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions
around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Hemophilia A and
B".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

● Definition – Inhibitors are antibodies directed against infused clotting factors that
inhibit the functional activity or pharmacokinetics of the factor against which they are
directed. (See 'Terminology and definitions' above.)

● Facteurs de risque – Les inhibiteurs surviennent le plus souvent dans les cas
d'hémophilie sévère (facteur VIII ou IX <1 pour cent). Ils sont plus fréquents dans
l'hémophilie A que dans l'hémophilie B et chez les individus d'ascendance africaine ou
d'origine hispanique (prévalence de l'hémophilie A sévère chez les Blancs, 20 à 30 % ; de
l'hémophilie A sévère chez les Noirs, jusqu'à 50 % ; dans les cas graves hémophilie B
chez les Blancs, 1,5 à 3 pour cent; dans l'hémophilie B sévère chez les Noirs, jusqu'à 5
pour cent). Les facteurs de risque comprennent la variante génétique spécifique ; des
« signaux de danger » pour le système immunitaire ; médiateurs de la réponse
immunitaire ; et les détails du traitement prophylactique (produit, âge à la première
dose de facteur, intensité). (Voir « Pathogenèse » ci-dessus et « Épidémiologie » ci-
dessus.)

● Détection – Les inhibiteurs peuvent être cliniquement silencieux ou découverts lorsque

les perfusions de facteur deviennent inefficaces pour traiter ou prévenir les
saignements ou pour augmenter le taux de facteur. Des réactions liées à la perfusion
peuvent survenir et les inhibiteurs du facteur IX provoquent souvent des réactions
allergiques au facteur IX perfusé. Un dépistage systématique est approprié. (Voir «
Présentation typique » ci-dessus et « Dépistage de routine et tests préopératoires » ci-
dessus.)

● Titre – Les inhibiteurs sont testés à l’aide du test Bethesda (avec modification de
Nimègue). Celui-ci établit le diagnostic d'un inhibiteur et quantifie le titre. Les titres ≥ 5
unités Bethesda (BU) sont considérés comme des titres élevés, et les inhibiteurs à titre
élevé sont considérés comme hautement réactifs, même s'ils diminuent ensuite à <5
BU. La connaissance du titre d'inhibiteur le plus récent est essentielle, car cela
détermine le traitement aigu des épisodes hémorragiques graves/menaçant le
pronostic vital. (Voir « Diagnostic et caractérisation de l'inhibiteur (titre) » ci-dessus.)

● Prévention – Les meilleures pratiques générales incluent la collaboration avec le centre

local de traitement complet de l'hémophilie (HTC), la discussion des options de
prophylaxie sans facteur et la garantie que les personnes atteintes d'hémophilie B
 voient leur altération génétique identifiée et reçoivent leurs 20 premières perfusions de
facteur IX dans un environnement surveillé avec réanimation. capacités. (Voir « Suivre
les meilleures pratiques » ci-dessus et « Hémophilie A et B : Prise en charge de routine,
y compris la prophylaxie », section sur « L'émicizumab pour l'hémophilie A » .)

● Élimination – Si un inhibiteur se développe, l’induction d’immuno-tolérance (ITI) est

utilisée pour l’éradication le plus souvent en cas de déficit en facteur VIII. Les
indications de l'ITI évoluent en raison de la disponibilité de produits non facteurs pour
la prophylaxie de l'hémophilie A. Les conseils du CTH local ou d'un autre expert en ITI
sont essentiels. L'ITI peut être réalisée pendant qu'une personne reçoit de l'émicizumab
; les données évoluent. (Voir « Induction de la tolérance immunitaire » ci-dessus.)

● Saignement – ​Le traitement des saignements et la chirurgie chez les personnes

présentant des inhibiteurs sont discutés séparément. (Voir « Traitement aigu des
saignements et chirurgie dans les hémophilies A et B », section « Inhibiteurs » .)

● Complications chroniques – (Voir « Complications chroniques et comorbidités liées à

l'âge chez les personnes atteintes d'hémophilie » .)

RECONNAISSANCE

L'équipe éditoriale d'UpToDate remercie Donald H Mahoney, Jr, MD, pour ses nombreuses
contributions aux versions antérieures de cette revue thématique.

L'utilisation d'UpToDate est soumise aux conditions d'utilisation .

Sujet 1308 version 53.0

GRAPHIQUE

Interactions du facteur VIII avec le facteur von Willebrand (VWF) lors de

l'activation du facteur VIII

Le facteur VIII est un hétérodimère avec une structure de domaine A1-A2-B et A3-C1-C2. Dans la vue
standard et conformément aux structures cristallines, ils sont illustrés avec la chaîne polypeptidique
allant de A1 à C2 dans le sens des aiguilles d'une montre. Le facteur VIII circule en complexe avec le
facteur von Willebrand (VWF). La liaison au VWF est approchée par son fragment dimère D'D3 comme
illustré, avec des contacts majeurs entre D' du VWF et le domaine C1 du facteur VIII. Des interactions
supplémentaires se produisent avec le domaine A3 du facteur VIII et le peptide acide a3 ainsi qu'avec
le domaine C2. Le clivage par la thrombine du FVIII libère le peptide a3 et le domaine B, entraînant la
dissociation du facteur VIIIa résultant du VWF. Le facteur VIIIa est alors disponible pour interagir avec
les membranes et le facteur IX activé (FIXa) pour former le complexe X-ase intrinsèque de la
coagulation.