RÉFÉRENTIEL DE PRISE EN CHARGE DES TOXICITÉS

LIÉES AUX IMMUNOTHÉRAPIES

2018

Centre Hospitalier Lyon Sud

RAPPEL
Bilan biologique de base
 Bilan initial : Toutes les 2 semaines

NFP, ionogramme complet (phosphore, magnésium, NFP, ionogramme complet, CRP,

calcium, acide urique), CRP, BH, VS, TSH, T4L, troponine, BH, glycémie, BU
glycémie, sérologie hépatite B et C

Sérologies : hépatites B, hépatites C, sérologie VIH

BU Tous les mois

ECG NFP, ionogramme complet

(phosphore, magnésium,
EFR avec KCO (Fumeur + Combinaison anti PD(L)1 – anti calcium, acide urique), CRP, BH,
CTLA4)
TSH, T4L, glycémie
Echographie cardiaque
BU

ORDONNANCES IMPLANTEES
DANS EASILY
ARBRES DECISIONNELS
Dysthyroidies
 Définition et attitude concernant l’immunothérapie

Grade Définition de la toxicité Attitude concernant l’immunothérapie

Asymptomatique ; diagnostic à l'examen
Poursuite de l’immunothérapie sous
Grade 1 clinique uniquement ; ne nécessitant aucun
surveillance clinico-biologique.
traitement.
Symptomatique ; indication de traitement
Poursuite de l’immunothérapie sous
Grade 2 substitutif ; interférant avec les activités
surveillance clinico-biologique.
instrumentales de la vie quotidienne.
Suspension de l’immunothérapie jusqu’à
Symptômes sévères, interférant avec les
amélioration sous corticoïdes ET/OU traitement
Grade 3 activités élémentaires de la vie quotidienne ;
substitutif/correctif ; reprise de
nécessitant une hospitalisation
l’immunothérapie à discuter selon le bénéfice.
Suspension de l’immunothérapie jusqu’à
Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une résolution de l’épisode et reprise de
Grade 4
prise en charge en urgence l’immunothérapie à discuter selon le bénéfice
carcinologique.
Décès
Grade 5
 Hypothyroïdie
HYPOTHYROIDIE

Bilan biologique : Bilan morphologique (thyroïde):

TSH / T3L / T4L, Echographie si anomalie à la
En aucun cas Ac Anti-Thyroperoxydase palpation thyroïdienne
l’hypothyroïdie ne (TPO),
Ac Anti-Thyroglobuline (TG)
justifie une
interruption définitive
de l’immunothérapie Traitement substitutif Grade 1 à 4
(thyroïdien) ?

Corticothérapie ?
*Dans les 2 premiers mois suivant T4 normale TSH ≥10
l’instauration du Levothyrox le ET TSH <10 OU T4 abaissée
traitement pourra être adapté sur la
T4L, puis après 2 mois sur la TSH OUI
avec un objectif dans les valeurs NON Levothyrox 1- NON
normales du laboratoire. Pas de traitement 1.5µg/Kg/j
Augmentation progressive du Objectif :
substitutif
Levothyrox chez les sujets normaliser la T4L*
coronariens et sujets âgés >80 ans

Surveillance Surveillance
TSH, T4 à 7 J par T4L à 15 J

6
 Hyperthyroïdie

HYPERTHYROIDIE Bilan biologique : Bilan morphologique :

TSH / T3 / T4,
Echographie thyroïdienne
Ac anti TPO et Ac anti TG,
Anti Récepteur de la TSH (TRAK)

Avis endocrinologue ou consultation pour discuter du traitement

Hyperthyroïdie
fruste :
TSH abaissée et
T3L T4L normales

MALADIE DE BASEDOW
TRAK – TRAK +
Et/ou Echographie et/ou Echographie
évoquant une thyroïdienne avec
Pas de thyroïdite ou hypervascularisation :
traitement : thyroïde saine réaliser scintigraphie
Surveillance : TSH thyroïdienne (si > 4
T4L T3L/15jours semaines TDM injecté)
pour dépister
aggravation ou
apparition d'une
hypothyroïdie Grade 1-2 Grade ≥3 Traitement
antithyroïdien:
Neomercazole
Traitement
Pas de traitement antithyroïdien, symtomatique:
Selon l’évolution discuter Beta-bloquant
Traitement en cas de symptomes: Beta-
Corticothérapie per os 0.5
bloquant (Avlocardyl), benzodiazépine (Avlocardyl), benzo
à 1 mg/Kg/j; à diminuer
Surveillance : TSH
sur 4 semaines à discuter
Surveillance : TSH T4L T3L/15 jours pour T4L /15 jours
avec l’oncologue si
suivre l’évolution et dépister l’apparition Objectif: normaliser
thyroïdite
d'une hypothyroïdie la T4L
ARBRES DECISIONNELS
Hypophysites
 Définition et attitude concernant l’immunothérapie

Grade Définition de la toxicité Attitude concernant l’immunothérapie

Asymptomatique ; anomalie clinique ou
Grade 1 paraclinique uniquement ; pas d’intervention
requise.
Grade 2 Symptôme modérés, indication de traitement.
Symptômes sévères (insuffisance corticotrope
Grade 3 avec signes neurologiques (céphalées,
troubles visuels)), hospitalisation indiquée
Etat de choc (insuffisance surrénalienne
Grade 4 aigue), mise en jeu du pronostic vital,
intervention urgente.
Grade 5 Décès
Poursuite de l’immunothérapie sous
surveillance clinico-biologique.
Poursuite de l’immunothérapie sous
surveillance clinico-biologique et traitement
substitutif/correctif
Suspension de l’immunothérapie jusqu’à
résolution sous corticoïdes ET traitement
substitutif/correctif ; reprise de
l’immunothérapie à discuter selon le
bénéfice.
Suspension de l’immunothérapie jusqu’à
résolution sous corticoïdes ET traitement
substitutif/correctif ; reprise de
l’immunothérapie à discuter selon le
bénéfice.
 Suspicion d’hypophysite (céphalées
HYPOPHYSITE brutales, troubles visuels,
hyponatrémie)
Avis endocrinologue ou consultation pour discuter du traitement

Bilan biologique : Bilan morphologique :

ACTH cortisol TSH T3 T4 IGF1 prolactine IRM Hypophysaire si signes neurologiques ou
FSH LH œstradiol (♀), testostérone (♂) anomalies hormonales
Bilan ophtalmologique avec champ visuel

En présence de signes de gravité démarrer le traitement sans attendre les résultats

Avis et bilan complémentaire en endocrinologie systématique

Grade 1 et 2 Grade ≥3

Substituer l'axe déficitaire En cas de signes d’insuffisance

-Corticotrope*: 20 mg hydrocortisone.
Doubler les doses en cas de stress, avis
endocrino pour dose au long cours
-Thyréotrope: Levothyrox 1-1.5 µg/Kg/j
Après avoir débuté l’hydrocortisone**
-Gonadotrope*** :
-Somatotrope: pas de supplémentation
corticotrope dès les prélèvements
endocrinologiques réalisés, démarrer sans
attendre les résultats
Corticothérapie orale ou IV 1 mg/Kg/j puis
décroissance rapide selon évolution
clinique (sur 1 mois environ) +
hydrocortisone 20 mg /j
PUIS
Substituer les axes déficitaires
secondairement

10
*Si Cortisol inférieur à la normale : contrôler sur un second prélèvement à 8h APRES
S’ETRE ASSURE DE L’ABSENCE DE CORTICOTHERAPIE EN COURS -> Mettre le patient
sous hydrocortisone à dose substitutive et prévoir avis endocrinologique.

Cortisol 8h <100nmol/L sans élévation de l’ACTH : déficit corticotrope avéré

Cortisol 8h >100nmol/L test de stimulation par synacthène, déficit si absence de
dépassement de la valeur seuil

** à adapter uniquement sur les valeurs de T3L et T4L, la TSH n’est pas informative.
Dose à augmenter progressivement chez les patients âgés ou coronariens

*** envisager une substitution gonadotrope si l’insuffisance est maintenue à la

réévaluation à 2/3 mois et substituer si absence de contre-indication en rapport avec la
pathologie néoplasique sous-jacente

11
ARBRES DECISIONNELS
Diabète de type 1
 Définition et attitude concernant l’immunothérapie

Grade Définition de la toxicité Attitude concernant l’immunothérapie

Asymptomatique ; diagnostic à l'examen

Poursuite de l’immunothérapie sous
Grade 1 clinique uniquement ; ne nécessitant aucun
surveillance clinico-biologique.
traitement.
Symptomatique ; indication de traitement
Poursuite de l’immunothérapie sous
Grade 2 substitutif ; interférant avec les activités
surveillance clinico-biologique.
instrumentales de la vie quotidienne.
Symptômes sévères, interférant avec les Suspension de l’immunothérapie jusqu’à
Grade 3 activités élémentaires de la vie quotidienne ; résolution; reprise de l’immunothérapie
nécessitant une hospitalisation secondairement.
Suspension de l’immunothérapie jusqu’à
Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une
Grade 4 résolution; reprise de l’immunothérapie
prise en charge en urgence
secondairement.
Décès
Grade 5
 Glycémie supérieure >2g/L
DIABETE DE TYPE 1
Clinique : Amaigrissement, Syndrome Biologie :
polyuropolydipsique, Ionogramme sanguin, GDS, clairance
créatinémie, lipase, bicarbonates
Bandelette urinaire : acétonurie ?

Acétonurie + Acétonurie +
Acidose sévère Pas d’acidose ou acidose Acétonurie négative
Bicarbonates <15 Ph<7.30 modérée

Bilan étiologique :
Réanimation Ac anti GAD, Ac anti-IA2,Ac anti- Service
ZnT8, peptide C, lipases, HbA1c, d’endocrinologie
Imagerie pancréatique (TDM)

Insulinothérapie en intraveineux Insulinothérapie IV ou sous cutanée

Hydratation Nacl en intraveineux Hydratation IV ou per os
Supplémentation en potassium en fonction kaliémie Supplémentation en potassium en fonction kaliémie

Insulinothérapie définitive :
Relais par un schéma insulinique de type basal-bolus Discussion en RCP
Education dans service diabétologie reprise
Phénotypage diabète: repas test avec réponses peptide-c
ultrasensible et glucagon immunothérapie
Elastase fécale
ARBRES DECISIONNELS
Pneumopathies interstitielles diffuses
 PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES

Asymptomatique, diagnostic clinique ou radiologique uniquement, pas de

Grade 1
traitement nécessaire

Grade 2 Symptomatique, traitement nécessaire, gène fonctionnelle

Symptômes sévères, limitant les activités quotidiennes, oxygénothérapie

Grade 3
nécessaire

Mise en jeu du pronostic vital par détresse respiratoire, intervention nécessaire

Grade 4
(ex intubation, trachéotomie)

Décès
Grade 5
 Apparition / aggravation de
symptômes (toux, dyspnée)

PNEUMOPATHIES Symptômes Symptômes aigus

INTERSTITIELLES Chroniques / subaigus
DIFFUSES Suspendre l’immunothérapie
EFR complète Oui
TDM thoracique injecté
TDM thoracique injecté ECG – ETT – BNP – CRP
Diagnostic ?
Non

TDM anormal: Fibroscopie bronchique (à

TDM normal prévoir en hospitalisation), en fonction de
Diagnostic ? Non
l’état clinique, de l’imagerie et du débit
Oui d’O2 nécessaire
LBA infectieux (bactério, BK, viro,
EFR normale parasito, mycologie), cytologie
EFR anormale
(notamment trouble de En attendant
VO2 max ? les résultats
la diffusion ou syndrome
restrictif)
Diagnostics
différentiels
Test aux antibiotiques

Avis spécialisé ImmuCare

Corticothérapie / autre immunosuppresseur
 Grade 1 Grade 2 Grade 3 ou 4

Surveillance Suspendre immunothérapie Arrêt immunothérapie

Poursuite immunothérapie Antibiothérapie Antibiothérapie
Corticothérapie IV (2-4
Si aggravation mg/kg/jour)
Corticothérapie per os
1 mg/kg/jour Si amélioration Si aggravation
(en absence d’argument
infectieux ou après 48h
d’antibiotiques)
Corticothérapie Avis spécialisé
pendant au (Infliximab ou
Si amélioration
moins 8 semaines Cellcept®)
Corticothérapie pendant
au moins 6 semaines
ARBRES DECISIONNELS
Cardiomyosites
 Evaluation initiale cardiologique à la 1ère cure
Examen clinique, ECG, ETT, dosage de troponine de référence

Douleur thoracique ou dyspnée

CARDIOMYOSITES sous immunothérapie

Dosages de troponine et BNP Pas d’anomalie

ECG de repos 12 dérivations Cause extracardiaque ?
Anomalies Anomalies non évocatrice
Avis cardiologique urgent de myocardite
Echocardiographie PEC spécifique

Myocardite auto-immune fortement suspectée

Hospitalisation en USIC
Diagnostic : Coronarographie IRM myocardique
+/- Biopsies Endomyocardiques
Surveillance clinique, ECG, BNP, troponine, échocardiographie

Débuter immédiatement une corticothérapie

Si échec ajout d’un autre traitement immuno-supresseur
22
Traitement symptomatique de l’insuffisance cardiaque
ARBRES DECISIONNELS
Toxicités cutanées
TOXICITÉS CUTANÉES
Eruption cutanée
Recherche critères de gravité:
. Fièvre ≥ 38.5C
. Zones de décollement cutanées, bulles
. Atteinte muqueuse
. Surface atteinte ≥ 30%

Présence
Absence
(ou Grade 3/ 4)

Suspension Immunothérapie Demande d’avis via myHCL pro

Si suspicion de Syndrome de Lyell ou DRESS: 06 60 67 94 37 (myhclpro.sante-ra.fr)
Service de Dermatologie 04 78 86 33 33 (Semaine, Lyon-Sud)) ou Appel Hot-Line 04 72 115 777
Ou 04 72 11 72 11 (Semaine, HEH) Si Grade 1 supposé (cf ci-dessous)
04 78 86 45 42 (Week-ends) Si Grade 2 supposé (cf ci-dessous)

Grade 1: émollients +/- dermocorticoïdes, poursuite immunothérapie

Grade 2: émollients + dermocorticoïdes, avis dermatologique
ARBRES DECISIONNELS
Toxicités digestives et hépatiques
 - Eliminer une colite infectieuse :
Colite ou Entérocolite coprocultures + recherche de
toxines du Clostridium +/-
parasitologie des selles
- Autre cause iatrogène : AINS,
radiothérapie…
- Dosage TSH (+/- élastase fécale)
- Bilan biologique : NFP, CRP,
Grade 1 Grade 2 Grade 3 ou 4 ionogramme sanguin,
Calprotectine fécale

Poursuite immunoTh Suspendre immunoTh Arrêt immunoTh

Hospitalisation
Traitement

Si pas amélioration en 72 h
symptomatique Endoscopie (RectoS)
(lopéramide, régime sans
fibre/lactose) Scanner abdominal si signes de gravité

Corticothérapie IV 1 à 2 mg/kg/J
ou aggravation
Si G1 > 14 jours Endoscopie
ou G2 > 3 jours (ne pas attendre résultats endoscopie)
(RectoS)
ou aggravation
Si pas amélioration Endoscopie (RectoS) + recherche CMV
en 72 h
Corticothérapie per os ou aggravation Recherche CI Anti-TNF (sepsis, perforation,
0,5 à 1mg/kg/J tuberculose, hépatite, insuf cardiaque stade III/IV)
(ne pas attendre résultats
endoscopie) Infliximab 5 mg/kg
Option : Budésonide oral 9mg (à répéter à J14 si nécessaire)
si pas de sang dans les selles
Si échec Si complication

Durée totale corticoïdes de 8 à 12 semaines Cellcept®, tacrolimus,

sauf colite modérée
Colectomie sub-totale
Supplémentation vitamino-calcique
vedolizumab…
Haanen et al. 2017 Annals of oncology
 Bilan si toxicité sup à G1 :
Hépatite - Sérologies virales A, B, C, CMV, VZV, HSV, EBV, Parvovirus
B19, PCR VHE
- Auto-immunité (Ac anti-LKM1, anti-nucléaires, muscle lisse,
anti-mitochondrie, anti-SLA)
- Bilan fer
- Echographie hépatique avec doppler

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

ASAT ou ALAT ASAT ou ALAT ASAT ou ALAT
ASAT ou ALAT < 3 N
entre 3 et 5 N Entre 5 et 20 N > 20 N

Arrêt définitif
Poursuite immunoTh Suspendre immunoTh Arrêt immunoTh
immunoTh

Bilan biologique/ 72h Bilan biologique / 24h Hospitalisation

(Bilan hépatique, TP, ASAT/ALAT < 400 Bilan biologique / 24h
albumine) Bilirubine et albumine N Discuter biopsie foie
Oui Non
Si aggravation

Corticothérapie per os Corticothérapie IV

1mg/kg/J 2mg/kg/J
Si échec
après 48 -72 h
Corticothérapie :
Mycophénolate mofétil
Cellcept®
G2 : poursuite jusqu’à G1 puis décroissance au moins pendant 2 semaines

G3/4 : poursuite IV jusqu’à G2 puis relai oral G1 puis décroissance au moins

pendant 4 semaines
Haanen et al. 2017 Annals of oncology
ARBRES DECISIONNELS
Toxicités rénales
 TOXICITÉS Elévation de la créatininémie > 1,5 fois
RENALES la valeur pré thérapeutique

Non Oui= IRA

Troubles ioniques:
Hyponatrémie, Hypokaliémie
Acidose métabolique Bandelette urinaire: Non Echographie rénale et voies
Protéine 2 ou 3X urinaires : obstruction?
Et/ou Sang fort
Non Et/ou Leuco fort
Oui
Co médications?
Oui (Antibiotiques, IPP, AVK, IEC
ARAII, Lasilix)
Troubles digestifs
Diurétiques Diurèse (< 500ml/24h)
Insuffisance Ionogramme urinaire (Na/K> 1) Examens complémentaires:
corticotrope/thyroïdienne ECBU + CUF (GB ; GR > 50/mm3 glomérulaire) EPS, IEPS, chaînes légères,
Protéinurie (> 0,5g/24h ou 0,5 g/g prot/creat)
C3 C4 CH50
Oui Non ACAN , DNA Natif, SSA, SSB
ANCA
Persistance des
anomalies après
PBR?
correction des
symptômes et
Supplémentation
Avis spécialisé ImmuCare
 Toxicité Rénale
QUEL GRADE ?
• Grade 1 :
• Grade 2:
• Grade 3 :
Troubles ioniques ?
Quelle atteinte histologique? NIA Immuno-allergologique

Grades 1 ou 2 Grade 3

Suspendre Immunothérapie Arrêt Immunothérapie

Critères de dialyse?
Discussion en RCP
reprise Arrêt Co-médication néphrotoxique
immunothérapie Corticothérapie orale 1mg/kg/jour pendant 1
mois, bolus selon intensité infiltrat

Si amélioration
Décroissance corticothérapie sur
3 à 6 mois
RCP IMMUCARE
 17H30
1er ET 3ème MERCREDIS DU MOIS

BAT 1G (Marcel Bérard) – 2eme étage – A côté GIE

FICHE IMMUCARE DISPONIBLE SUR EASILY