La glucose 6 phosphate dshydrognase (G6PD)

Rle de l'enzyme G6PD

C'est une enzyme cytoplasmique prsente dans toutes les cellules. Elle catalyse la premire raction de la voie des pentoses phosphates. Cette autre voie du catabolisme glucidique produit du ribose 5 phosphate (qui servira ultrieurement la synthse des nuclotides) et du NADPH, coenzyme qui est le principal donneur d'hydrogne dans de nombreuses ractions de biosynthse. NADPH est aussi indispensable pour que se ralise la destruction du peroxyde d'hydrogne hautement toxique pour la cellule. La chane de raction est la suivante :
G6PD glucose-6-phosphate + NADP+ 6-phosphogluconate + NADPH, H+ Glutathion rductase NADPH, H+ + glutathion oxyd glutathion rduit + NADP+ Glutathion peroxydase Glutathion rduit + H2O2 glutathion oxyd + H2O La catalase catalyse la raction : H2O2 H2O + 1/2 O2

Ces quelques ractions nous montrent que pour la destruction du peroxyde d'hydrogne (H2O2), la catalase et le glutathion sont indispensables. Avec une G6PD inactive ou de trs peu active, il y a un arrt de production de NADPH par la voie des pentoses phosphates. Cela empche la rduction du glutathion et par l la destruction de H2O2. On sait d'autre part que le NADPH stabilise la catalase. Donc sans NADPH, H2O2 ne sera pas dtruit et la cellule sera tue. Dans les globules rouges cette situation est d'autant plus dramatique que d'autres enzymes permettant la production de NADPH manquent.
Le polymorphisme du gne G6PD

Le gne codant pour la G6PD est situ dans la partie tlomrique du bras long du chromosome X ; il est form par 13 exons et mesure 18 kilo paires de bases environ. Toutefois, sa rgion codante ne comprend que 1545 paires de bases ce qui correspond une protine enzymatique forme par 515 acides amins. On connat de trs nombreux allles (plus d'une centaine), dont certains ont une frquence suprieure 1%.
Allles Frquence Activit enzymatique (% par rapport au normal) 100 85 12 12 12 3 Manifestations cliniques

Afrique Europe Mditerrane G6pdb 65 % 99,7 % 90-99 % G6pda 20 % <1% G6pda-1 G6pda-2 G6pda-3 G6pdm 15 % < 0,1 % < 12 % 1-8%

G6pdse

25

Aucune Aucune Jaunisse no-natale ; anmie hmolytique aigu (mdicaments, infection) Jaunisse no-natale ; anmie hmolytique aigu (mdicaments, infection) Jaunisse no-natale ; anmie hmolytique aigu (mdicaments, infection) Jaunisse no-natale ; anmie hmolytique aigu (mdicaments, ingestion de fves, infection) Rares

at

Frquence de quelques allles de la G6PD contenus dans la banque.

Noms des allles G6pdb G6pda Squence nuclique Nuclotides changs Codons changs Nature - Position (Rfrence) A376 G Nature - Position (Rfrence) AAT126 GAT Polypeptide A.A. changs Type de mutation Nature - Position (Rfrence) Asn126Asp Substitution faux sens Substitution faux sens Substitution faux sens Substitution faux sens Substitution faux sens Substitution faux sens Substitution faux sens Substitution faux sens Substitution faux sens

G6pda-1

A376 G

AAT126 GAT

Asn126Asp

G202 A

GTG68 ATG

Val68Met

G6pda-2

A376 G

AAT GAT

Asn126Asp

G680 T

CGC227 CTC

Arg227Leu

G6pda-3

A376 G

AAT126 GAT

Asn126Asp

T968 C

CTG323 CCG

Leu323Pro

G6pdm

C563 T

TCC188 TTC

Ser188Phe

G6pdseat

G844 C

GAT282 CAT

Asp282His

Caractristiques de quelques allles du gne de la G6PD.

La dficience en G6PD

La dficience en G6PD est l'enzymopathie la plus rpandue : elle affecterait 400 millions de personnes dans le monde. Les rgions les plus touches sont l'Afrique tropicale, le moyen Orient, l'Asie tropicale et subtropicale. Un certain nombre d'allles codent pour une enzyme G6PD dficiente. La dficience n'est jamais totale : l'absence d'enzyme G6PD est sans doute incompatible avec la vie. Les manifestations cliniques sont la jaunisse nonatale, une anmie hmolytique, et dans des cas svres des squelles neurologiques. Des crises aiges d'anmie hmolytique peuvent tre dclenches par des infections, des ingestions de fves et divers mdicaments (comme la primaquine). Heureusement, seule une faible proportion des malades dficients en G6PD prsentent une anmie hmolytique chronique et pour les autres, en dehors des crises hmolytiques, il n'y a aucun symptme particulier. L'action favorisante de l'ingestion de fves sur le dclenchement des crises hmolytiques est surtout nette chez les personnes possdant l'allle G6pdm.
Le phnotype des femmes htrozygotes possdant un allle normal et un allle dficient

Il est classique de considrer comme rcessif le phnotype G6PD dficient et c'est ce que traduit l'arbre gnalogique soumis l'analyse. En ralit, la situation est plus complexe et le phnotype des femmes htrozygotes variable, certaines pouvant manifester des signes cliniques de dficience. Cela est en relation avec l'inactivation au hasard d'un des chromosomes X dans chacune des cellules de l'organisme, inactivation qui peut atteindre l'un ou l'autre des chromosomes X. La femme htrozygote possde deux populations

d'hmaties, l'une G6PD dficiente, l'autre avec une enzyme G6PD efficace. L'importance relative de ces deux populations varie d'une femme l'autre. D'autres lments ont t dcrits comme pouvant provoquer des hmolyses chez les dficitaires en G6PD Il s'agit avant tout des fves
Les fves sous toutes leurs formes; on a longtemps dcrit une anmie qui survenait chez des individus ayant mang des fves, d'o le nom de favisme. On sait maintenant que tous les patients atteints de favisme ont un dficit en G6PD mais tous les dficitaires ne sont pas sensibles aux fves. Cependant, tous les sujets atteints du dficit doivent s'abstenir de toute ingestion de fves. Les familles de ces dficients et les dficitaires eux-mmes devront s'appliquer reconnatre les fves et les diffrencier des autres sortes de haricots. C'est une lgumineuse de la famille des papilionaces. Il existe deux varits de fves, les deux pouvant tre responsables de favisme: - la vicia faba major ou fve des marais, qui pousse au bord de la Mditerrane, de la mer Caspienne, en Syrie en Europe mridionale, en Afrique du Nord, en gypte, mais aussi en France dans le marais venden et dans le Mdoc. La fve est volumineuse, aplatie, ombilic allong; elle est de couleur claire, verte; - la vicia faba minor ou fve des champs, encore appele fvette, cultive principalement en France en Picardie, en Lorraine et en Bourgogne. Elle est plus petite que la prcdente, marron clair, ou jaune bruntre ou noirtre. Ces deux varits peuvent se consommer sches ou bouillies ou sous forme de farine, ou bien crues. Les agents nocifs sont aussi prsents dans les feuilles et dans le pollen des fleurs, et peuvent donc tre dangereux par simple inhalation de pollen dans un champ de fves. Les composs responsables des phnomnes oxydants l'origine de l'hmolyse sont les drivs, divicine et isouramil (aglycones) des deux glycosides (vicine et covicine) contenus dans cette plante. Relativement rares en France dans le pass, les fves ont fait leur apparition sur le march franais o elles sont consommes maintenant couramment; ce qui rend ncessaire une surveillance toute particulire de ce que mange le dficitaire en G6PD. D'autres agents peuvent se rencontrer dans la vie quotidienne comme: Les teintures au Henn utilises en cosmtique ou comme thrapeutiques traditionnelles au Moyen Orient sont une cause non exceptionnelle d'accidents. Les boulles de Naphtalne imprgnant les vtements (naphtaline). Des colorants alimentaires artificiels; drivs de l'aniline, parfois utiliss dans certains pays (ex: riz "jaune" ) Plus rarement il s'agit d'intoxications aigues: Intoxications accidentelles par: - eau de javel; - sulfate de cuivre; - chlorate de soude. Ingestion ou exposition des insecticides comme le DDT... Ingestion ou exposition des colorants l'aniline ou des produits chimiques comme le nitrobenzne qui est utilis lors de la fabrication des colorants l'aniline, comme solvant dans la fabrication des esters ou actates de cellulose, pour donner une odeur d'amande des savons, ou encore dans l'industrie du caoutchouc. Un cas typique a t rapport en Indes. Signalons des causes plus exceptionnelles comme La fivre, au cours de certaines infections bactriennes ou virales. La pose de prothses cardiaques valvulaires en circulation extra-corporelle. Certaines plantes mdicinales comme I'Acalypha Indica. ou peut-tre la Coptis sinesis Les "poppers" base de nitrite d'amyle. Que se passe-t-il chez le dficitaire ? Le dficit en G6PD provoque des troubles importants dans la bonne marche complexe des globules rouges. La voie accessoire des pentoses de la glycolyse ne va plus fonctionner correctement, perturbant des fonctions

essentielles: principalement, la lutte contre l'oxydation de ses constituants grce des mcanismes rducteurs (glutathion et NADP) et de faon accessoire, une partie de la fabrication d'ATP, donc de l'nergie ncessaire aux ractions complexes de l'usine cellulaire, la synthse du sucre 5 carbones, constituants ncessaires la fabrication d'ADN et d'ARN permettant la reproduction de nouvelles cellules, car la voie des pentoses permet aussi de fabriquer ces produits. Le dficit en G6PD a des connsquences diffrentes chez l'homme et la femme, ce qui est expliqu par la transmission du gne li au chromosome X. Il affecte toutes les cellules de l'organisme, puisqu'elles ont toutes le mme potentiel gntique, mais le dficit en G6PD, qui rsulte d'une enzyme dure de vie raccourcie, n'a pas de graves consquences sur les cellules nucles de l'organisme: la prsence des gnes dans leur noyau les rend en effet capables d'assurer en permanence la synthse de cette enzyme, ce que ne saurait faire le globule rouge dpourvu de noyau. Une absence totale d'activitr G6PD touchant toutes les cellules n'a jamais t dcrite chez un mle car les autres voies de rgnration des diffrents facteurs d'oxydorduction cellulaire (dont le glutathion) sont insuffisantes pour assurer la vie. Le dficit en G6PD est donc particulirement grave dans les globules rouges, car ceux-ci n'ont pas de source alternative de NADPH que la voie des pentoses avec une quantit d'enzyme non renouvelable. Le dficit en G6PD peut entraner une hmolyse, lorsqu'un sujet atteint de ce dficit est confront une agression extrieure dite "oxydante" (infection, absorption de certains mdicaments, ingestion de fves). L'oxygne (libre, sous forme de radical, sous forme d'eau oxygne, etc.) est trs toxique pour la cellule. L'agression oxydante entrane un surplus de mcanismes oxydatifs, qui ne sont plus contrls l'intrieur du globule rouge: cela aboutit une altration des principaux constituants du globule rouge (membrane, mais surtout hmoglobine). L'hmoglobine est dnature de faon irrversible, et prcipite pour former des restes appels corps de Heinz. Les globules rouges meurent prcocement, et mme clatent en rompant leur membrane. Cela provoque une diminution importante du nombre des globules rouges normaux, avec anmie, pleur et passage d'hmoglobine dans les urines (hmoglobinurie), ou dans le foie qui la transforme en bilirubine, provoquant ainsi une jaunisse (ictre). L'hmolyse (dure de vie raccourcie des globules rouges par destruction) importante provoque une anmie grave et un tat dfaillant de l'organisme, car l 'hmoglobine est le seui moyen qu 'il possde pour transporter l'oxygne indispensable tout le corps, grce la circulation sanguine, en direction de tous les organes et de toutes les cellules qui les composent. Les diffrents aspects cliniques et les variantes du dficit Il s'agit soit d'une absence quasi totale de l'enzyme, soit d'une mutation qui provoque un fonctionnement modifi de l'enzyme. Certaines variantes ne provoqueront aucune pathologie lie ce dficit, parce que la baisse de l'activit d'enzyme n'est pas assez importante pour entraner des pathologies. Inversement dans les variantes grand dficit enzymatique, certaines pathologies pourront survenir sans agression extrieure, comme une jaunisse svre la naissance, ou une hmolyse chronique chez l'adulte. Chaque variante de dficit en G6PD ne ragira pas de la mme manire en prsence d'une agression: toutes les substances mdicamenteuses dites toxiques en cas de dficit en G6PD ne seront pas dangereuses chez tous les sujets dficitaires, en raison du polymorphisme du dficit. Elles sont cependant toutes eviter, car la tolrance de chaque sujet est imprvisible et ne peut pas encore tre teste. Facteurs dclenchants Le facteur dclenchant peut tre l'ingestion de fves Depuis l'Antiquit, on connat le "favisme " ,parfois grave, li l'ingestion de ce lgume. On en dcrivait de vritables pidmies dans les pays du pourtour de la Mditerrane, I'Italie du Sud, la Sardaigne, la Sicile, I'Espagne, le Portugal

mais galement au Moyen-Orient et en Afrique du Nord. La distribution gographique du dficit inclut beaucoup de rgions o l'on consomme des fves. Tous les patients atteints de favisme ont un dficit en G6PD, mais tous les dficitaires ne sont pas sensibles aux fves. Ceci s'explique par des variantes gntiques, mais aussi probablement par des facteurs environnementaux surajouts (quantit ingre, forme d'ingestion, saison de la consommation, fves fraches ou en conserve). L'hmolyse et l'anmie surviennent 1 ou 2 jours aprs l'ingestion; elles peuvent tre trs svres, avec insuffisance rnale aigu, et demandent un traitement d'urgence par transfusions ou par exsanguino-transfusion. Ces cas d'hmolyse surviennent surtout chez les garcons, entre 2 et 6 ans. On a dcrit des hmolyses chez des enfants nourris au sein dont la mre avait mang des fves. Le mcanisme exact de ce phnomne reste inconnu, mais il est vident qu'il existe dans la fve un agent oxydant. D'autres facteurs dclenchants sont classiques

Un grand nombre de mdicaments peuvent dclencher une hmolyse chez les dficitaires en G6PD. L'influence de ces produits est variable selon le type de dficit, et d'un individu un autre. Comme la tolrance individuelle est imprvisible, tous les dficitaires, quelle que soit la variante possde, doivent considrer comme dangereux tous les mdicaments de la liste. Priodiquement, des mdicaments sont ajouts cette liste lorsqu'une publication dans la littrature mdicale a rapport des cas d'hmolyse aigu lors de la prise de tel mdicament chez un dficitaire en G6PD. C'est souvent l'occasion d'un traitement mdicamenteux que survient une hmolyse qui conduit les mdecins penser au diagnostic de dficit en G6PD, et le faire confirmer par les tests de laboratoire: les centres de pharmacovigilance doivent tre alors alerts pour faire connatre la communaut mdicale que tel mdicament est dangereux pour les dficitaires. Vous devez consulter la liste des mdicaments susceptibles d'entraner une hmolyse en cas de dficit en G6PD , ainsi qu'une liste indicative et non exhaustive de produits qui ne seraient pas dangereux pour ces patients. D'autres agents peuvent galement tre l'origine de crises hmolytiques. Il s'agit de colorants, d'agents chimiques varis, de plantes mdicinales etc... dont la liste est certainement loin d'tre exhaustive. --Cliniquement, le tableau de l'hmolyse aigu est identique: 1 3 jours aprs la prise du mdicament, quels que soient la dose et le mode d'administration, apparat une hmolyse, avec anmie aigu. Les corps de Heinz apparaissent dans les globules rouges, tandis que la couleur rouge des urines tmoigne de l'hmoglobinurie. Au bout de 4 6 jours, on observe une augmentation importante du taux de certains lments de rgnration du sang, les rticulocytes. Pronostic: dans certains cas, I'hmolyse s'arrte spontanment car, I'agression stoppe, des cellules jeunes sont produites par la moelle osseuse en rponse l'anmie hmolytique; mais dans la plupart des cas, et principalement dans la forme de type mditerranen du dficit, I'hmolyse est svre, ne cde pas spontanment mme aprs l'arrt complet de l'agresseur en cause. Un traitement d'urgence en ranimation, par exsanguino-transfusion de sang non dficitaire, est ncessaire car peuvent survenir des complications d'insuffisance rnale et une issue fatale.
Les tests biologiques de diagnostic Diagnostic hmatologique en cas d'hmolyse En cas d'hmolyse, au tout dbut de celle-ci aprs agression d'un agent oxydant, on peut mettre en vidence au microscope dans les globules rouges des corps de Heinz qui sont des prcipits d'hmoglobine dnature. Leur prsence est rendue visible par des colorants comme le crystal violet. Diagnostic biochimique permettant le dpistage nonatal du dficit en G6PD Le test le plus utilis est le " Fluorescent spot test " ou spot test de Beutler retenu par l'International Committee of Standardization in Haematology (Beutler, Br J Haematol, 1979). Ce test drive du dosage de rfrence. C'est un test visuel qui distingue les sujets fortement dficitaires (absence de fluorescence en lumire UV) des sujets normaux (forte fluorescence). Ce test est facilement ralisable par prlvement de sang fait sur papier. Il peut se faire chez le nourrisson par microponction au talon, ou la naissance sur le sang du cordon. Ce test permet `de dpister sans ambiguit les hmizygotes et les homozygotes pour le dficit en G6PD. Ce "spot test" consiste a faire incuber un hmolysat en prsence de glucose 6-phosphate (G6P) et de NADP puis en

dposer une goutte sur un papier filtre. La production de NADPH est atteste par l'apparition d'une tche fluorescente lorsque le papier est examin la lumire ultra-violette. Le prlvement du sang doit tre transport le plus rapidement possible au laboratoire. Il peut aussi tre conserv au froid. Ces deux prcautions sont ncessaires. Il est aussi possible de dterminer l'activite enzymatique sur un prlvement vieux de vingt-quatre heures conserv +4 C sous forme de sang total. Si les conditions de transport et de conservation ne sont pas respectes, les rsultats peuvent tre faussement positifs. Le test de rfrence permettant la mise en vidence du dficit en G6PD est fait par le dosage spectrophotomtrique de l'activit enzymatique. Il doit toujours tre pratiqu pour confirmer un " spot test " positif. Il est fait partir d'un prlvement de sang dans un tube contenant un anti-coagulant, afin de classer le degr de dficit en svre (moins de 5 p. 100) ou modr (entre 5 et 10 p. 100) de l'activit enzymatique normale. Son principe consiste mesurer l'augmentation de l'absorption en ultra-violet 340 mm correspondant l'apparition du NADPH form lors de I'incubation de l'hmolysat en prsence de G6P et de NADP. La valeur normale de l'activit de la G6PD varie selon les conditions du dosage (par exemple de la temprature) et doit donc tre prcise par le laboratoire. Le test de stabilit du glutathion rduit (peu utilis actuellement) met en vidence de facon indirecte un dficit en G6PD. Le test se pratique en faisant incuber le sang avec de l'actyl-phnylhydrazine. Dans le sang du sujet normal, le taux du glutathion rduit s'abaisse peu, alors que l'on observe une chute importante dans le sang des sujets prsentant le dficit enzymatique. Ce test mesure le taux de formation de glutathion rduit dans les globules rouges. L'activit des globules rouges est exprime en Units Internationales (micromoles de glutathion rduit produit par minute) par gramme d'hmoglobine. Dans les globules rouges normaux, le taux de l'activit de la G6PD mesur 30C est de 7 10 UI/g d'hmoglobine; dans les globules dficients le taux baisse 2 ou 3 UI/g d'hmoglobine. Test de biologie molculaire par l'tude de l'ADN Il dcle la ou les mutations gntiques sur l'ADN, montre le gnotype de l'individu et permet la connaissance de la variante en cause, mais c'est encore un test coteux, pratiqu seulement dans certains laboratoires spcialiss, et qui ne peut tre automatis pour le moment. La surveillance des sujets dficitaires en dehors de l'hmolyse aigu Dittique et supplments de vitamines dans les cas d'hmolyses chroniques L'alimentation doit tre quilibre, particulirement en ce qui concerne l'apport protique. Cette considration vaut surtout pour les formes hmolytiques au cours des grossesses, en l'absence de besoin transfusionnel. Le supplment en acide folique (vitamine B9) ne doit pas tre systmatique. Le risque de carence est cependant plus important chez les dficitaires que dans la population gnrale, et un apport de 5 a 10 mg/j est recommand de facon systmatique et intermittente (l 2 semaines par mois), chaque fois que l'hmolyse chronique est notable. Le supplment doit donc devenir quotidien ce moment prcis, ou bien dans les suites d'un accident hmolytique aigu, quand une grossesse est programme ou en cours, et dans les suites d'un accident infectieux. Le supplment en tocophrol (vitamine E) est d'une utilit encore mal connue, mais se justifie quand l'hmolyse oxydative est vidente. Le supplment en fer (par mdicament) est viter systmatiquement (tant que la carence n'en a pas t dmontre) car l'apport de fer peut avoir un pouvoir oxydant. Surveillance clinique et biologique ;Aprs le diagnostic et l'valuation clinique de la sevrit de l'hmolyse, il n'y a plus de raisons d'effectuer des contrles biologiques rguliers. C'est la situation clinique qui doit guider la dcision d'investigation. Les parents du patient, puis le patient lui-mme, doivent savoir reconnatre les principaux symptmes amenant consulter: - pleur, fivre, ictre, en particulier s'il existe un syndrome anmique, une gne du transit; - fatigue ou anorexie inexpliques, mission d'urines fonces, malaise aprs la prise d'un mdicament. La recherche par chographie de calculs de la vsicule et des voies biliaires sera faite en cas de crise de coliques hpatiques ou de rapparition d'un ictre (car la consquence des troubles de la bilirubine est d'augmenter la frquence des calculs de la vsicllle biliaire). Transfusion: le don du sang de la part d'un sujet dficitaire est interdit, et l'autotransfusion n'est pas conseille. Anesthsie locale ou genrale: trs peu de produits utiliss cette fin posent un problme (voir liste). Un consed gntique doit toujours tre propos.

Dans les pathologies susceptibles de donner lieu des accidents hmolytiques et ictriques la naissance, il faut avertir l'obsttricien ou le no-natalogiste. Dans le cas du dficit en G6PD, il faut tendre l'tude familiale aux soeurs et cousines susceptibles d'tre transmettrices, voire dficitaires. Les aspects gntiques du dficit en G6PD :Aspects gntiques Le dficit en l'enzyme de la G6PD est l'anomalie gntique la plus rpandue dans le monde mais ingalement selon les rgions. C'est une affection hrditaire lie au sexe car elle provient d'un gne anormal d'un chromosome sexuel X. C'est une anomalie gntique essentiellement transmise par les mres et atteignant leurs enfants de sexe masculin. La notion d'hrdit est vieille comme le monde; on sait depuis toujours que les enfants ressemblent leurs parents ou bien un aeul, et que, dans certaines familles, des traits caractristiques se transmettent de gnration en gnration; les maladies peuvent donc se transmettre par l'hrdit. Depuis les annes 60, nous savons que les chromosomes sont principalement forms par de l'ADN, molcule dans laquelle est stocke l'information gntique dcidant des caractres hrditaires de l'individu. Les chromosomes sont des petits filaments torsads contenus dans le noyau des cellules de l'organisme. Les caractristiques personnelles de chaque individu sont commandes par des facteurs distincts aligns bout bout dans chaque chromosome. Ces facteurs furent baptiss "gne". Un chromosome peut tre conu comme une sorte d'alignement de gnes comme les perles enfiles d'un collier, chaque perle (chaque gne) correspondant une information importante de la personnalit gntique de chaque individu. C'est en 1956 que fut dmontre l'existence de 46 chromosomes dans les cellules humaines, formant ce que l'on appelle le caryotype de l'espce humaine. Chaque cellule de chaque tre humain contient ainsi 46 chromosomes qui sont en fait 23 paires diffrentes de chromosomes. Chaque paire est prsente en deux exemplaires dans les cellules, et on dit que le caryotype humain est form de 23 paires de chromosomes homologues. Si on compare le caryotype de l'homme celui de la femme, on constate que parmi les 23 paires de chromosomes homologues, seules 22 paires sont identiques dans les deux sexes. La 23eme paire est forme chez la femme par 2 chromosomes semblables, on les appelle XX, alors que chez l'homme, la 23eme paire est forme d'un chromosome semblable ceux de la 23eme paire de la femme (chromosome X) et d'un second chromosome diffrent (chromosome Y). Ces chromosomes portent les caractristiques du sexe de l'individu: ce sont les chromosomes sexuels (XX chez la femme et XY chez l'homme). Dans le dficit en G6PD: un garon dficitaire en G6PD a un gne anormal sur le chromosome X venu de sa mre transmettrice et un chromosome Y de son pre. Une fille, en revanche, possde toujours deux exemplaires des gnes ports par les deux chromosomes X. Elle peut tre hterozygote, c'est--dire porter sur l'un de ses deux chromosomes X cette anomalie gntique, tout en tant parfaitement normale, puisqu'elle possde ce mme gne, normal, sur le deuxime chromosome X dont elle dispose . C'est le cas le plus frquent: cette fille est dite "transmettrice" de l'anomalie gntique par son chromosome sexuel X dfectueux. Elle va donc transmettre son enfant mle l'un ou l'autre de ses chromosomes X et donc transmettre ou non son fils cette anomalie. Si elle transmet le chromosome X dfectueux, comme le chromosome Y qui vient du pre ne comporte pas ce gne, ce garon XY sera atteint du dficit et donc prdispos tomber malade dans certaines circonstances dj dcrites. Dans ces cas les plus frquents, on dit que le garon atteint est hmizygote pour le dficit car son chromosome X transmis par sa mre comporte un gne dficient et le chromosome Ydonn par son pre ne comporte pas l'anomalie. Dans la plupart des cas de dficit en G6PD, la mre est htrozygote, elle est transmettrice du dficit (sans tre atteinte elle-mme) et le pre normal; il y aura alors 50 p. 100 de chance pour que chacune de leurs filles soit porteuse de l'anomalie gntique, 50 p. 100 de chances pour que chacun de leurs fils soit atteint du dficit. Si le pre est dficient en G6PD et la mre normale, tous les enfants mles seront normaux et toutes les filles seront porteuses du dficit, ce qui veut dire que ces filles pourront transmettre le dficit leurs fils. Enfin il est des cas trs rares o les filles peuvent, la fois, transmettre le dficit et en tre atteintes elles-mmes: c'est le cas des filles homozygotes chez lesquelles les deux chromosomes X vont porter le mme gne anormal pour la G6PD car leur mre est transmettrice d'un chromosome X porteur du dficit en G6PD et leur pre dficitaire peut aussi leur transmettre un chromosome X porteur du dficit en G6PD. Dans le cas du dficit en G6PD, la transmission de l'anomalie gntique est toujours rcessive chez la femme car, pour qu'une femme soit transmettrice et atteinte elle-mme, il faut que ses deux chromosomes X soient dficitaires. Les femmes htrozygotes pour le dficit en G6PD sont donc normalement transmettrices, mais sans risque de pathologie, ayant thoriquement 50 p. 100 de globules rouges dficitaires en G6PD en raison de la"lyonisation" (un processus d'inactivation d'un des deux chromosomes X dans les cellules de l'embryon fminin). Cependant cette rpression tant alatoire, certaines femmes htrozygotes prsenteront une majorit de globules rouges dficitaires en G6PD dans leur sang et par consquent auront un risque hmolytique important, en tant transmettrices. Par contre, la transmission de l'anomalie gntique par un pre atteint se fait de faon dominante puisque son seul chromosome X est atteint.