Acromgalie

P. Chanson
Lacromgalie est une maladie lie une hyperscrtion dhormone de croissance (growth hormone
[GH]), par un adnome hypophysaire somatotrope dans plus de 90 % des cas. Elle est responsable dun
syndrome dysmorphique acquis, dvolution progressive, prdominant la face et aux extrmits, et de
consquences (rhumatologiques, cardiovasculaires, respiratoires, mtaboliques, etc.) qui conditionnent
le pronostic : elles sont en effet dautant plus svres que lexcs de GH a t prolong et important. La
gravit de lacromgalie peut aussi, bien sr, tenir la tumeur hypophysaire qui en est la cause et qui peut
tre lorigine dun syndrome tumoral, marqu par des cphales et/ou des troubles visuels (par
compression chiasmatique). Le diagnostic dacromgalie repose sur la mise en vidence dune
concentration plasmatique de GH leve et surtout non freinable par une hyperglycmie provoque orale
(HGPO), cest--dire restant suprieure, classiquement, 1 g l
1
(soit 3 milliunits internationales
[mUI] l
1
, le facteur de conversion tant de 3 mUI g
1
, si le dosage est calibr vis--vis du standard
international IS 98/574, tabli avec la GH recombinante, comme cela est maintenant recommand). Les
nouvelles mthodes de dosage de GH, plus sensibles (utilisant des techniques de chimiluminescence ou
dimmunouorescence) vont srement amener rviser ces critres. Avec ces mthodes, le diagnostic
dacromgalie est fait si la concentration de GH reste suprieure 0,4 g l
1
(> 1,2 mUI l
1
) au cours de
lHGPO. Laugmentation (en rfrences des normes tablies en fonction de lge) de la concentration
dinsulin like growth factor-1 (IGF-1), le principal facteur de croissance dpendant de la GH, conrme le
diagnostic. Une fois le diagnostic dacromgalie port, il faut valuer, par une imagerie (une imagerie par
rsonance magntique [IRM] est prfre de nos jours), le volume et les ventuelles expansions de la
tumeur hypophysaire. Le bilan du retentissement de lacromgalie (chographie cardiaque, recherche
dapnes du sommeil, coloscopie...) sera complt par une valuation des autres fonctions
hypophysaires, la recherche dune insuffisance anthypophysaire associe, lie la compression, par la
tumeur, de lhypophyse normale ou de la tige pituitaire. Lobtention de concentrations de GH suprieures
2 g l
1
dans certaines tudes ou infrieures 5 mUI l
1
dans dautres (ou, pour certains auteurs, dune
IGF-1 normale) ramne la mortalit des acromgales celle de la population gnrale. Les objectifs du
traitement sont donc, dune part, de corriger une ventuelle compression tumorale (ou den liminer tout
risque) par exrse de la lsion causale et, dautre part, de corriger lhyperscrtion de GH/IGF-1, en
permettant au patient de retrouver des concentrations de GH normales (ou du moins de scurit ),
cest--dire infrieures 2 g l
1
(infrieures 6 mUI l
1
), ainsi quune IGF-1 normale pour lge.
Lexrse chirurgicale, par voie transsphnodale, de ladnome hypophysaire responsable est souvent le
traitement de premire intention. Lorsque le traitement chirurgical na pas permis de gurir
lhyperscrtion de GH, on propose un traitement mdical utilisant les analogues de somatostatine et/ou
la radiothrapie hypothalamo-hypophysaire. Larrive rcente des antagonistes de GH (pegvisomant),
indiqus en cas de rsistance aux analogues de somatostatine, permet maintenant de complter larsenal
thrapeutique et dobtenir un contrle de la maladie dans la quasi-totalit des cas.
2006 Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Acromgalie ; Hypohyse ; Hormone de croissance ; Insulin-like growth factor-1 ;
Analogues de somatostatine ; Pegvisomant
Plan
pidmiologie 2
Pathognie 2
Acromgalie dorigine hypophysaire 2
Acromgalie extrahypophysaire 2
Manifestations cliniques. Complications 3
Syndrome dysmorphique 3
Signes fonctionnels 3
Modications cutanes 3
Modications osseuses 3
Complications articulaires 3
Neuropathie 4
10-018-A-10
1 Endocrinologie-Nutrition
Manifestations cardiovasculaires 4
Complications mtaboliques 4
Complications respiratoires 5
Risque noplasique de lacromgalie 5
Diagnostic dacromgalie 5
Mesure de la GH 5
Dosage de lIGF-1 5
Tests de stimulation 6
Situations cliniques limites ou difficiles 6
valuation tumorale et fonctionnelle hypophysaire 6
Syndrome tumoral 6
Bilan fonctionnel hypophysaire 7
Pronostic et volution 7
Traitement de lacromgalie 8
Objectifs thrapeutiques 8
Traitement chirurgical 8
Radiothrapie 8
Traitement mdical 9
Choix entre radiothrapie et traitement mdical 9
pidmiologie
Lacromgalie est rare (prvalence entre 40 et 70 cas par
million dhabitants ; incidence de trois quatre cas par million
par an).
[1]
Du fait de son caractre insidieux, le diagnostic est
souvent fait avec retard (4 10 annes, voire plus), en moyenne
40 ans. La maladie touche aussi bien les hommes que les
femmes.
[2-4]
Pathognie
[5]
Quelle que soit ltiologie, la consquence commune est la
mme : lvation de la GH et de lIGF-1, responsable des signes
et des symptmes de lacromgalie.
Acromgalie dorigine hypophysaire
Plus de 95 % des acromgales ont un adnome hypophysaire
scrtant la GH.
Varits
Il peut sagir dadnomes hypophysaires somatotropes purs (60 %),
soit cellules riches en grains de scrtion, avec immunomar-
quage diffus ; soit cellules pauvres en grains de scrtion
immunomarquage parpill dans certaines cellules.
[5]
Certains
de ces adnomes purement somatotropes contiennent aussi de
la sous-unit alpha libre des glycoprotines (colocalise dans les
mmes cellules, voire dans les mmes granules de scrtion que
la GH).
[6]
Il peut aussi sagir dadnomes mixtes.
Pour les adnomes mixtes scrtant GH et prolactine (PRL) :
certains adnomes contiennent les deux types cellulaires,
dautres sont dvelopps partir dune cellule souche mamoso-
matotrope et leurs cellules, monomorphes, plus matures,
expriment la fois GH et PRL.
[5]
Certains adnomes peuvent aussi coscrter en excs de la
thyrostimuline (TSH), le tableau clinique associant alors une
hyperthyrodie TSH non freine (scrtion inapproprie de
TSH),
[7]
voire de la corticotrophine (ACTH).
Les carcinomes GH sont exceptionnels. Ce nest quen prsence
de mtastases distance que lon porte ce diagnostic.
[8]
Adnomes somatotropes silencieux : certains patients prsentent
un adnome somatotrope sans scrtion priphrique de GH et
donc sans acromgalie clinique, mais limmunomarquage de la
tumeur opre (gnralement loccasion dun syndrome
tumoral) est positif pour la GH.
[9]
Pathognie des adnomes somatotropes
Lorigine hypophysaire ou hypothalamique des adnomes
reste controverse. Certains arguments plaident pour une
origine hypothalamique dont lacteur principal serait la soma-
tolibrine (growth hormone releasing hormone [GHRH]), capable de
produire non seulement une hyperplasie des cellules somatotro-
pes, mais aussi, dans certains modles, dauthentiques adno-
mes. linverse, le caractre monoclonal des tumeurs, labsence
de rcidive en cas de rsection totale de la tumeur suggrent
lorigine hypophysaire.
[4]
En fait, linitiation ou la progression
de la transformation de la cellule somatotrope normale en
cellule tumorale pourraient tre dues une rponse hyperplasi-
que polyclonale des cellules somatotropes secondaire une
dysrgulation hypothalamique. Toutefois, le prrequis pour une
rponse anormale une scrtion pathologique de GHRH est
peut-tre lexistence dune mutation prexistante de la cellule
somatotrope. Dailleurs, la plupart des adnomes somatotropes
humains semblent associs une expansion clonale de cellu-
les
[10]
dont le patrimoine gntique est perturb par la prsence
dune mutation somatique. Ainsi, une altration de la protine
Gsa a t identifie dans un sous-groupe (30 %) dadnomes
somatotropes. Des mutations dans deux sites critiques (muta-
tions gsp) inhibent lactivit guanosine triphosphate (GTP)asique
et aboutissent une activation constitutive de ladnyl-
cyclase.
[11]
lchelon hypophysaire, la perte de lhtrozygotie
des chromosomes 11, 13 et 9 (particulirement dans les
macroadnomes invasifs) et un gne activateur, PTTG (pituitary
tumor transforming gene), jouent aussi un rle. Ce gne transfor-
mant (homologue de la scurine) est surexprim dans les
tumeurs hypophysaires fonctionnelles, ce qui pourrait conduire
une aneuplodie ; son abondance est corrle la taille et
linvasivit de la tumeur.
Finalement, mme si la cellule somatotrope est clairement
transforme dans les adnomes somatotropes, la squence des
vnements conduisant leur expansion clonale semble multi-
factorielle. La prsence dun oncogne activ pourrait tre
ncessaire pour initier la tumorigense alors que la promotion
de la croissance cellulaire pourrait ncessiter de la GHRH ou
dautres facteurs de croissance (par exemple le bFGF [basic
fibroblast growth factor]).
[12, 13]
Syndromes gntiques avec acromgalie. Le syndrome de
McCune-Albright qui associe une dysplasie fibreuse osseuse
multiple, une pubert prcoce et des taches caf au lait peut
saccompagner dune acromgalie. Ce syndrome est en rapport
avec une mutation somatique activatrice de la sous-unit alpha
de la protine Gs.
[14]
Une acromgalie peut sassocier une
hyperparathyrodie, une tumeur endocrine digestive (gastri-
nome, insulinome ou tumeur pancratique non fonctionnelle)
et un adnome surrnalien, dans le cadre dune noplasie
endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), lie une mutation
germinale de la mnine.
[15]
Lassociation dune acromgalie
avec une hyperplasie micronodulaire pigmente bilatrale des
surrnales ( lorigine dun hypercorticisme adrenocorticotrophin
hormone [ACTH]-indpendant) et des myxomes cutans ou
cardiaques doit faire rechercher un complexe de Carney, en
rapport avec une mutation germinale de la sous-unit rgula-
trice 1-a de la protine kinase A (PRKAR1A).
[16]
Acromgalie extrahypophysaire
La cause de lhyperscrtion de GH nest pas toujours
hypophysaire.
Lacromgalie peut, en effet, tre en rapport avec une hyper-
scrtion de GHRH eutopique, dorigine hypothalamique (ganglio-
cytome, hamartome, choristome, gliome...) ou plus souvent
ectopique, priphrique (tumeur endocrine pancratique ou
bronchique, de type carcinode) stimulant lhypophyse normale
quelle hyperplasie, conduisant une hyperscrtion secondaire
de GH. Le dosage plasmatique de GHRH (trouvant une concen-
tration leve), la mise en vidence de la tumeur endocrine
scrtant la GHRH (bronchique ou pancratique gnralement)
permettent de faire le diagnostic.
[4]
Une hyperscrtion de GH a galement t observe soit
partir dun adnome hypophysaire ectopique (sinus sphnodal,
os temporal ptreux, cavit nasopharynge) soit, mais cest
exceptionnel, partir dune tumeur priphrique (tumeur
pancratique de type insulaire ou lymphome).
[17, 18]
.
.
.
10-018-A-10 Acromgalie
2 Endocrinologie-Nutrition
Manifestations cliniques.
Complications
[4, 19-21]
Syndrome dysmorphique
[4, 22]
Les extrmits (mains, pieds) sont largies, en battoir, les
doigts sont largis, paissis, boudins, la peau de la paume des
mains et de la plante des pieds est paissie (Fig. 1). Le patient a
d, au cours des dernires annes, faire largir bague ou alliance
et changer de pointure. Le visage est caractristique (tous les
patients acromgales se ressemblent) : le nez est largi, paissi,
les pommettes sont saillantes, le front bomb, les lvres paisses
et les rides sont marques (Fig. 2). La peau, trs paissie au
niveau du front, peut donner un aspect crbriforme. On note
une tendance au prognathisme. La comparaison des photo-
graphies antrieures met en vidence la transformation lente,
insidieuse, sur plusieurs annes. Cest souvent la consultation
dun mdecin remplaant ou dun nouveau mdecin ne
connaissant pas le patient qui permet le diagnostic. Les dfor-
mations peuvent aussi toucher le reste du squelette : cyphose
dorsale, sternum projet en avant, voire aspect en
polichinelle .
Signes fonctionnels
Les plaintes sont multiples :
sueurs, surtout nocturnes, malodorantes ;
cphales (que ladnome hypophysaire soit volumineux ou
non) ;
paresthsies des mains, voire authentique syndrome du canal
carpien ;
douleurs articulaires.
Modications cutanes
Lhyperhydrose et une peau grasse touchent prs de 70 % des
patients. Lpaississement de la peau est li des dpts de
glycosaminoglycanes et une augmentation de la production
de collagne au niveau du tissu conjonctif. Des taches cutanes
sont frquentes et pourraient tre un marqueur de la prsence
de polypes coliques. Un syndrome de Raynaud est prsent chez
un tiers des patients.
Modications osseuses
Craniofaciales
En rponse lIGF-1, une formation de nouvel os priost
conduit laugmentation de la croissance squelettique, en
particulier au niveau mandibulaire (prognathisme) ; un paissis-
sement des maxillaires, une sparation des dents, une bosse
frontale, une malocclusion des mchoires et une hypertrophie
de los nasal en sont aussi les consquences.
Les radiographies montrent un paississement de la vote
crnienne et des protubrances, une hyperostose frontale
interne, une condensation des parois de la selle avec hypertro-
phie des clinodes et saillie du tubercule de la selle (aspect de
bec acromgalique ). Lhypertrophie des sinus, en particulier
frontaux, est aussi bien visible. Elle explique, avec les change-
ments des cartilages laryngs, les modifications de la voix qui
devient profonde et caverneuse.
Extrmits
Les modifications sont dues lhypertrophie des parties
molles mais aussi aux dformations osseuses. Les radiographies
montrent une hypertrophie de la houpe des phalangettes, un
largissement de la base des phalanges, un paississement des
corticales diaphysaires sans liser priost, un paississement des
interlignes par hypertrophie du cartilage articulaire.
[23]
Tronc
Les dformations osseuses touchent le rachis, sige dune
cyphose dorsale haute avec hyperlordose lombaire compensa-
trice, largissement des vertbres. Le thorax est dform par une
saillie de la portion infrieure du sternum, par allongement des
ctes d la croissance des articulations chondrocostales.
Membres
Un paississement radiologique de la corticale diaphysaire des
os longs et des interlignes articulaires, avec parfois des osto-
phytes, est not.
Densit minrale osseuse
Le remodelage osseux est stimul. Los cortical est le sige
dun paississement des structures osseuses (observ sur lindex
mtacarpien et par les donnes histomorphomtriques). Par
ailleurs, la porosit des corticales est diminue. Le volume
trabculaire osseux est diminu, normal ou augment. La
mesure de la masse osseuse au niveau du rachis donne donc des
rsultats contradictoires, probablement parce que lacromgalie
est souvent associe dautres dficits endocriniens interfrant
avec la masse osseuse. Pour simplifier, la masse osseuse est
normale au niveau du rachis lombaire dans lacromgalie isole,
mais diminue en cas dhypogonadisme associ.
[24]
Les tasse-
ments vertbraux sont rares et doivent faire rechercher une
autre tiologie.
Complications articulaires
Arthropathie priphrique
Les symptmes articulaires priphriques sont trs fr-
quents.
[25]
Des arthralgies et des myalgies touchent 30 70 %
des patients. Toutes les articulations peuvent tre atteintes
(typiquement les grosses articulations : genoux, paules, mains
et poignets, hanches). Larthropathie acromgalique survient en
moyenne 10 ans aprs le diagnostic. Les arthralgies sont de
rythme mcanique mais prennent parfois une allure inflamma-
toire. un stade volu, la mobilit articulaire peut tre limite
(paules). Les panchements articulaires sont rares et doivent
Figure 1. Syndrome dysmorphique. Aspect de la main dun patient
acromgale ( droite) en comparaison dune main normale ( gauche).
Figure 2. Syndrome dysmorphique. Aspect facial.
A. Face.
B. Prol.
.
.
Acromgalie 10-018-A-10
3 Endocrinologie-Nutrition
faire rechercher la prsence de microcristaux calciques, en raison
de lassociation une chrondrocalcinose.
Lexamen clinique est pauvre. Les anomalies sont mineures
par rapport lintensit de la gne fonctionnelle. Aux paules
et aux hanches, on trouve en revanche une perte de mobilit
et de fonction. Il ny a pas de corrlation entre la prsence (ou
la svrit) de larthropathie et lge de dbut de lacromgalie,
la concentration moyenne de GH ou dIGF-1 initiale ou en
cours dvolution. Larthropathie apparat plus frquente aprs
45 ans.
Au plan radiologique, on note un largissement des interli-
gnes articulaires, traduisant une hypertrophie du cartilage
hyalin, la prsence dostophytes exubrants, des ossifications
des insertions tendineuses et des exostoses de la surface osseuse.
Lvolution se fait vers la diminution ultrieure de linterligne
articulaire et vers une arthropathie destructrice. Lchographie
montre un paississement du cartilage articulaire au niveau de
lpaule, du poignet et du genou, qui se corrige sous traitement
de lacromgalie.
Lvolution de larthropathie est inluctable dans les stades
avancs et plus difficile prvoir dans les atteintes mineures. En
revanche, elle nest pas influence par la gurison de lacrom-
galie, lexception des manifestations articulaires diffuses et de
certaines douleurs.
Atteinte rachidienne
Sa prvalence est estime entre 40 et 50 %. Les lombalgies
sont plus frquentes que les cervicalgies et les dorsalgies. Les
douleurs ont un caractre essentiellement mcanique mais des
rachialgies inflammatoires peuvent sobserver (16 %). Latteinte
rachidienne saccompagne de compression nerveuse, notam-
ment de sciatique et de cruralgie. Parfois, une claudication
intermittente bilatrale et pluritage rvle un canal lombaire
rtrci.
Les examens radiologiques mettent en vidence la classique
spondylose dErdheim : coule ostophytique antrieure et
latrale des corps vertbraux qui viennent ainsi augmenter le
diamtre antropostrieur des corps vertbraux, fausse plati-
spondylie et aspect biconcave des vertbres, scalloping postrieur
(concavit exagre du mur vertbral postrieur). Le mcanisme
est mal connu : hypertrophie des parties molles intracanalaires
(hypertrophie ligamentaire, lipomatose pidurale) ou hypertro-
phie osseuse. Parfois, on note une hyperostose vertbrale
ankylosante.
Neuropathie
Un syndrome du canal carpien symptomatique est frquent
(prvalence entre 20 et 50 %, et jusqu 75 % au moment du
diagnostic). La trs grande majorit des patients a des anomalies
infracliniques lors de ltude de la vitesse de conduction
nerveuse. LIRM a rvl une augmentation de la taille et de
lintensit du signal du nerf mdian en comparaison de patients
asymptomatiques.
[26]
Le mcanisme serait donc plus un dme
du nerf mdian quune compression extrinsque par augmenta-
tion du tissu conjonctif, hypertrophie osseuse ou synoviale ou
augmentation du liquide extracellulaire lintrieur du canal
carpien lui-mme, avec dmylinisation des cellules de
Schwann. Ldme du nerf diminue dailleurs aprs rduction
des concentrations de GH et dIGF-1, ce qui suggre que le
contrle hormonal est un pralable indispensable une rgres-
sion des anomalies nerveuses. Parfois, nanmoins, le syndrome
du canal carpien persiste.
Manifestations cardiovasculaires
Hypertension artrielle
Prsente chez 20 50 % des patients, elle est dautant plus
frquente que la maladie est plus ancienne, la GH plus leve
et lge des patients plus avanc. Lhypertension artrielle (HTA)
est, au moins en partie, en rapport avec une hypervolmie
chronique (le volume plasmatique est suprieur de 10 40 %
aux valeurs normales, par augmentation de la rabsorption de
sodium au niveau du tube contourn distal).
[27]
LHTA est aussi
le rsultat dun dysfonctionnement endothlial.
[28]
Cardiomyopathie spcique
Latteinte cardiaque est constante. De nombreux arguments
(en particulier exprimentaux) plaident pour une atteinte
cardiaque spcifique de lacromgalie, indpendante dune
ventuelle atteinte coronaire (dailleurs trouve chez seulement
20 % environ des patients) ou valvulaire.
[20, 29, 30]
Au dbut, elle est asymptomatique (du moins au repos),
marque par une hypertrophie myocardique (septum et paroi
postrieure du ventricule gauche), dcelable lchographie,
alors que les dimensions du ventricule gauche (VG) sont
normales (hypertrophie concentrique). Elle peut tre observe
en labsence dHTA, mme chez les sujets jeunes (moins de
30 ans), tmoignant bien du rle propre de la GH. La prsence
dune HTA majore encore cette hypertrophie. Lchocardiogra-
phie et les mthodes isotopiques mettent aussi en vidence une
altration de la fonction diastolique (remplissage anormal des
ventricules, aussi bien gauche que droit) en rapport avec un
trouble de la relaxation (augmentation de la rigidit), probable-
ment li en partie linfiltration dmateuse de la paroi
ventriculaire et peut-tre aussi une fibrose. Sil ny a pas de
traduction clinique au repos, il peut y en avoir leffort
(dyspne deffort). ce stade, la fonction systolique reste
normale, du moins au repos, grce laugmentation de la
contractilit myocardique. Le syndrome hyperkintique (aug-
mentation de lindex cardiaque) est en effet constant. Cepen-
dant, leffort, la fonction systolique des patients acromgales
est altre. Mme ce stade prcoce, des troubles du rythme
et/ou de la conduction peuvent tre observs. Leur prvalence
chez lacromgale a longtemps t sous-estime. En fait, des
extrasystoles ventriculaires sont notes chez environ 40 % des
acromgales explors et, dans une tude systmatique par
enregistrement Holter, des troubles du rythme ventriculaire
complexes sont trouvs chez 48 % des patients (versus 12 %
chez les tmoins). La majorit de ces troubles du rythme sont
infracliniques et persistent aprs traitement de lacromgalie. Le
remodelage, lhypertrophie, la fibrose jouent un rle dans leur
gense.
Si latteinte cardiaque volue (si lhyperscrtion de GH
persiste et, probablement, si dautres facteurs de risque tels que
le diabte, lHTA, le syndrome dapnes du sommeil, etc.
sajoutent), peut se constituer un tableau dinsuffisance cardia-
que congestive, responsable de signes fonctionnels dabord
leffort puis permanents. lchographie apparat alors une
dilatation variable des cavits. Ces formes sont actuellement,
heureusement, beaucoup moins frquentes (prvalence de
3 %).
[31]
Sous traitement efficace de lacromgalie, un certain nombre
de paramtres cardiovasculaires samliorent... mme si certaines
lsions semblent parfois non rversibles. De faon gnrale, la
rcupration (des anomalies diastoliques ou de lhypertro-
phie myocardique ou des dysfonctions systoliques) est dautant
meilleure que les patients sont jeunes et que lacromgalie est
moins ancienne. En revanche, quand les patients sont un
stade dinsuffisance cardiaque congestive dilate, si leur fonction
cardiaque, en particulier systolique, samliore court terme,
permettant certains de survivre ou dviter une transplanta-
tion cardiaque... lvolution plus long terme est plus rserve,
comparable celle des patients atteints dune insuffisance
cardiaque dautre origine (mortalit 5 ans de 37 %).
[31]
Valvulopathie
Une prvalence accrue danomalies valvulaires peut aussi
constituer un facteur contributif la survenue ou laggrava-
tion de la pathologie cardiaque chez lacromgale.
[32]
Elle
augmente avec lanciennet de la maladie.
[33]
Les anomalies
persistent souvent aprs traitement efficace de lacromgalie.
Complications mtaboliques
Physiologiquement, la GH est hyperglycmiante, a un effet
lipolytique et induit lhydrolyse des triglycrides en acides gras
libres et glycrol.
10-018-A-10 Acromgalie
4 Endocrinologie-Nutrition
Lexcs de GH produit une insulinorsistance. La prvalence
du diabte va de 20 56 % et lintolrance au glucose de 16
46 %, selon les sries. Tant que laugmentation compensatrice
de linsulinoscrtion par les cellules b pancratiques contreba-
lance la rduction de la sensibilit linsuline, les patients
gardent une tolrance glucidique normale. Quand linsulinos-
crtion saltre, il apparat une intolrance au glucose puis un
diabte.
Complications respiratoires
Apnes du sommeil
Les apnes du sommeil touchent 60-80 % des acromgales
tout venant (plus souvent les hommes) et 93 % des patients
chez lesquels on suspecte cette pathologie (on recherche en effet
plus particulirement un syndrome dapnes du sommeil [SAS]
en cas de ronflements, signals par 78 % des acromgales, en
cas de somnolence diurne prouve par 51 %, ou en cas
dendormissement matinal et de cphales matinales, prsents
chez 16 % des acromgales...). Ces SAS contribuent la patho-
logie cardiovasculaire. Dans la grande majorit des cas, les
apnes sont obstructives (mais un tiers des patients ont gale-
ment des apnes centrales). Les apnes obstructives sont lies
aux modifications anatomiques entranes par la croissance
mandibulaire et maxillaire, lpaississement des tissus mous, en
particulier au niveau du palais et de la luette ainsi quaux
modifications dans langulation des diffrents segments osseux,
expliquant lhypercollapsibilit des parois latrales et postrieu-
res de lhypopharynx. Lhypertrophie de la langue joue gale-
ment un rle,
[34]
de mme que celle des glandes
sous-maxillaires.
Aprs traitement de lacromgalie, lindex apnes-hypopnes
samliore, de mme que lindex dapnes obstructives et
loxymtrie.
[34, 35]
Cependant, si certains patients, guris de leur
acromgalie, voient disparatre leur SAS, dautres le gardent,
justifiant alors une ventilation pression positive nocturne.
Altration de la fonction respiratoire
Laltration de la fonction respiratoire est frquente mais
moins connue. Les modifications anatomiques osseuses et
cartilagineuses au niveau du thorax (thorax en tonneau ) et
mcaniques de llasticit thoracique, et latteinte des muscles
inspiratoires entranent des troubles de ventilation. De plus, la
force musculaire respiratoire est anormale. Le temps inspiratoire
est plus court, la frquence respiratoire peut augmenter.
Les acromgales ont souvent (81 % des hommes et 56 % des
femmes) une augmentation de la capacit pulmonaire totale par
augmentation de la taille des alvoles. Une obstruction est
observe chez 20 30 % des patients. Une hypoxmie infracli-
nique peut tre note. La ventilation-perfusion est normale.
Risque noplasique de lacromgalie
Tumeurs digestives
Plusieurs publications font tat dune prvalence leve de
polypes coliques dont on sait quils peuvent dgnrer. Daprs
des tudes prospectives, 45 % des patients acromgales auraient
des polypes coliques (il ne sagit de polypes adnomateux que
dans 24 % des cas).
[36]
Il ny a pas de corrlation claire entre
les concentrations de GH et dIGF-1 et lincidence des polypes
coliques. Le risque relatif de cancer colique a t trs surestim
(10 20 !) : il est vraisemblablement plutt de 2 3.
[37, 38]
Sauf
en cas de symptmes intestinaux pralables, on peut proposer
quune coloscopie soit effectue vers lge de 50 ans et cela,
quelles que soient lvolutivit et lanciennet de lacromgalie
ou les antcdents de pathologie colique. Comme pour toute
coloscopie, la prparation doit tre soigneuse et lexamen doit
tre ralis par un oprateur expriment car il est volontiers
difficile (prparation souvent insuffisante, longueur suprieure
du clon chez les acromgales). En cas de polype adnomateux
colique, un contrle aprs 3 ans semble opportun.
Tumeurs thyrodiennes
Un goitre est trouv chez 25 90 % des acromgales. Le
risque de dvelopper des nodules augmente avec lanciennet de
la maladie. Le goitre multinodulaire peut tre autonome
( toxique ), chez 10 20 % des patients et parfois lorigine
dune hyperthyrodie patente. Les nodules thyrodiens sont
gnralement bnins et le risque de cancer thyrodien ne semble
pas suprieur.
Autres types de cancer
Les autres types de cancer (bronchique, sein, prostate) ne sont
pas reprsents en excs.
Diagnostic dacromgalie (Fig. 3)
Mesure de la GH
Elle se fait au moyen de dosages immunoradiomtriques,
fluoromtriques ou par chimiluminescence. Il vient dtre
recommand aux industriels qui commercialisent les kits de
dosage de GH de les calibrer vis--vis du standard international
IS 98/574, tabli avec la GH recombinante. En attendant la
gnralisation de cette calibration, les rsultats des dosages
devraient plutt tre exprims en mUI l
1
(le facteur de conver-
sion officiel tant alors de 3 mUI pour 1 g).
[39]
La concentra-
tion plasmatique de GH basale (le matin par exemple ou de
faon alatoire) est leve au cours de lacromgalie. Cependant,
des concentrations leves de GH peuvent aussi sobserver chez
un sujet normal, du fait du caractre pisodique de la scrtion
de GH qui peut fluctuer entre des concentrations indtectables
(le plus souvent) et des pics, pouvant atteindre 30 g l
1
(90 mUI l
1
). Selon les recommandations dune runion de
consensus en 2000,
[40]
lorsquon suspecte une acromgalie, un
dosage de GH basal et un dosage dIGF-1 doivent tre pratiqus.
Si la concentration de GH est infrieure 0,4 g l
1
(1,2 mUI l
1
) et celle dIGF-1 est normale, lacromgalie est
limine. Si elle est suprieure 0,4 g l
1
(1,2 mUI l
1
) et/ou
que lIGF-1 est augmente, une HGPO doit tre pratique. Si la
valeur la plus basse (nadir) de GH au cours de lHGPO est
infrieure 1 g l
1
(3 mUI l
1
), lacromgalie est limine. Si
elle reste suprieure 1 g l
1
(3 mUI l
1
), lacromgalie est
confirme. De manire paradoxale, lHGPO peut stimuler la
scrtion de GH (10 % des acromgales).
Dosage de lIGF-1
La concentration dIGF-1 augmente de faon parallle au
logarithme de la concentration de GH. Elle doit tre apprcie
Suspicion clinique d'acromgalie
GH basale, la vole et IGF-I
GH < 0,4 g l
-1
et IGF-I normale
Acromgalie limine
GH > 0,4 g l
-1
ou IGF-I
HGPO
Nadir < 1 g l
-1
Nadir > 1 g l
-1
Acromgalie
confirme

Figure 3. Arbre dcisionnel. Diagnostic de lacromgalie. IGF-1 : insulin

like growth factor 1 ; HGPO : hyperglycmie provoque orale ; GH :
growth hormone.
Acromgalie 10-018-A-10
5 Endocrinologie-Nutrition
selon des normes tablies en fonction de lge (diminue avec
lge). La grossesse et la pubert ainsi que la priode postpuber-
taire saccompagnent de concentrations leves dIGF-1. La
concentration dIGFBP3, la principale protine porteuse des IGF,
est habituellement augmente chez les acromgales, mais ce
dosage apporte peu dlments diagnostiques complmentaires.
Tests de stimulation
Certains patients (jusqu 50 %) augmentent leur concentra-
tion de GH aprs thyrostimulin releasing hormone (TRH) et/ou
gondadotrophin releasing hormone (GnRH). Ces tests napportent
rien au diagnostic de la maladie. La rponse la GHRH na pas
non plus dintrt.
Situations cliniques limites
ou difficiles
Certains patients, rares, prsentant des signes cliniques
patents dacromgalie et une IGF-1 leve, ont un nadir de GH
infrieur 1 g l
1
(3 mUI l
1
) au cours de lHGPO.
[41]
Cela a
amen suggrer que, lorsque sont utiliss, pour le dosage de
GH, des dosages en chimiluminescence ou par fluoromtrie
dont les seuils de dtection sont trs bas (0,10 0,30 g l
1
, soit
0,3 0,9 mUI l
1
), on retienne plutt comme valeur-seuil
diagnostique lors de lHGPO, non pas la valeur de 1 g l
1
(3 mUI l
1
) mais celle de 0,30 g l
1
(1 mUI l
1
).
[42]
La parution
prochaine de nouvelles recommandations devrait entriner le
choix de cette nouvelle valeur-seuil de 0,30 g l
1
(1 mUI l
1
)
avec les dosages trs sensibles de GH.
Dautres patients peuvent poser des problmes difficiles : celui
dun aspect clinique typique dacromgalie avec des concentra-
tions normales dIGF-1, normales de GH. Il sagit probablement
de patients dont lacromgalie a t spontanment rsolutive,
probablement par ncrose de ladnome hypophysaire.
valuation tumorale
et fonctionnelle hypophysaire
Une fois le diagnostic pos, un double bilan, tumoral et
fonctionnel, simpose.
Syndrome tumoral
Clinique
Cphales
Elles sont trs frquentes, typiquement rtro-orbitaires ou
frontales. Elles sont lies ladnome mais aussi lhyperscr-
tion de GH elle-mme.
Troubles visuels
Lorsque ladnome se dveloppe vers le haut, il peut compri-
mer le chiasma optique, ce qui se traduit par une atteinte du
champ visuel qui dbute en moyenne priphrie, dans les
secteurs temporaux suprieurs, puis volue vers une hmianop-
sie bitemporale. Si la compression persiste, une ccit peut se
dvelopper. Ltude du champ et de lacuit visuels est donc
systmatique.
Autres manifestations du syndrome tumoral
Si ladnome se dveloppe vers le haut, jusque dans le
troisime ventricule puis obstrue les trous de Monroe, une
hydrocphalie avec hypertension intracrnienne peut tre
observe. Une extension infrieure peut lyser le plancher sellaire
et envahir le sinus sphnodal, pouvant exposer une rhinor-
rhe de liquide cphalorachidien. Une extension latrale de
ladnome vers le sinus caverneux, beaucoup plus frquente,
peut entraner une compression des nerfs oculomoteurs ou du
trijumeau, voire du lobe temporal avec une pilepsie focale.
Imagerie
Radiographie de la selle turcique
Les radiographies de face et de profil de la selle turcique, de
moins en moins utilises, peuvent montrer une augmentation
de la taille de la selle ou une dminralisation de ses parois,
parfois des rosions localises. Dans les trs volumineuses
tumeurs, on peut constater une disparition totale des contours
de la selle turcique. De profil, une image de double fond et, de
face, une obliquit du plancher sellaire, tmoignent dune lsion
dveloppement asymtrique.
Scanner et imagerie par rsonance magntique
Le scanner crbral tend tre supplant par lIRM.
LIRM est actuellement lexamen neuroradiologique de
prdilection pour tous les adnomes hypophysaires et en
particulier pour lacromgalie.
Les microadnomes (moins de 10 mm de diamtre) apparais-
sent sous la forme dune image arrondie, bien circonscrite,
homogne, discrtement hypo-intense en T1 par rapport
lhypophyse saine ou la substance blanche du tronc crbral,
parfois iso-intense en T1. En T2, elle peut tre hypo-, iso- ou
hyperintense. Aprs injection de gadolinium, le microadnome
apparat hypo-intense par rapport au reste du parenchyme
crbral (Fig. 4) et, en particulier, au reste de lhypophyse qui
prend le contraste de faon homogne. Des signes indirects
peuvent aider : asymtrie ou bombement dune hmi-
hypophyse, bombement global et soulvement du diaphragme
sellaire, dviation latrale, le plus souvent dans le sens oppos
la lsion, de la tige pituitaire.
Les macroadnomes (de plus de 10 mm de diamtre) sont
gnralement iso-intenses au reste du parenchyme crbral en
T1 avant injection. Ladministration de gadolinium entrane
une prise de contraste intense de la lsion qui apparat hyper-
intense par rapport au reste du parenchyme crbral (Fig. 5).
Conduite tenir
Diagnostic de lacromgalie.
Selon les recommandations dune runion de consensus
en 2000, lorsquon suspecte une acromgalie, un dosage
de GH basal et un dosage dIGF-1 doivent tre pratiqus.
Si la concentration de GH (le dosage tant fait au hasard,
nimporte quel moment de la journe) est infrieure
0,4 g l
1
(1,2 mUI l
1
) et celle dIGF-1 est normale,
lacromgalie est limine. Si elle est suprieure
0,4 g l
1
(1,2 mUI l
1
) et/ou que lIGF-1 est augmente,
une HGPO doit tre pratique.
Si la valeur la plus basse (nadir) de GH au cours de lHGPO
est infrieure 1 g l
1
(3 mUI l
1
), lacromgalie est
limine. Si elle reste suprieure 1 g l
1
(3 mUI l
1
),
lacromgalie est conrme.
Certains patients, rares, prsentant des signes cliniques
patents dacromgalie et une IGF-1 leve, ont un nadir
de GH < 1 g l
1
(3 mUI l
1
) au cours de lHGPO. Cela a
amen suggrer que, lorsque sont utiliss, pour le
dosage de GH, des dosages en chimiluminescence ou par
uoromtrie dont les seuils de dtection sont trs bas
(0,10 0,30 g l
1
, soit 0,3 0,9 mUI l
1
), on retienne
plutt comme valeur-seuil diagnostique lors de lHGPO,
non pas la valeur de 1 g l
1
(3 mUI l
1
) mais celle de
0,30 g l
1
(1 mUI l
1
). La parution prochaine de nouvelles
recommandations devrait entriner le choix de cette
nouvelle valeur-seuil de 0,30 g l
1
(1 mUI l
1
) avec les
dosages trs sensibles de GH.
10-018-A-10 Acromgalie
6 Endocrinologie-Nutrition
LIRM permet dtudier lventuelle expansion suprasellaire,
en haut vers la citerne optochiasmatique et le chiasma qui peut
tre comprim, refoul ou lamin. On analyse galement
lextension infrieure vers le sinus sphnodal et latral vers le
sinus caverneux. Lenvahissement du sinus caverneux est
difficile affirmer car ladnome peut donner limpression
denvahir le sinus caverneux alors quil ne fait que refouler sa
paroi latrale. Le seul moyen daffirmer un envahissement du
sinus caverneux est de constater que ladnome engaine
compltement la carotide interne intracaverneuse.
Labsence dimage vidente dadnome lIRM ou un aspect
dhypophyse bombe, hyperplasique (Fig. 6) doit faire voquer
une acromgalie secondaire une scrtion ectopique de
GHRH.
[4]
Bilan fonctionnel hypophysaire
En se dveloppant dans la loge sellaire, ladnome comprime
lhypophyse saine (ou la tige pituitaire) et peut altrer les
scrtions hypophysaires physiologiques. Un dficit gonado-
trope sera affirm par la prsence de troubles sexuels et la chute
de la testostrone plasmatique chez lhomme, et par des
troubles des rgles, voire une amnorrhe avec baisse de
lestradiol sans lvation des gonadotrophines chez la femme.
Le dficit thyrotrope est valu sur la concentration de
T4 libre. La TSH est en effet normale et sa rponse la TRH est
variable. Le dficit corticotrope est apprci de diffrentes
manires : tests la mtopirone, la corticotropin releasing
hormone (CRH), au Synacthne

.
Une hyperscrtion de PRL dans 30 % de cas (soit hyperpro-
lactinmie de dconnexion par compression de la tige pituitaire
interrompant larrive de la dopamine habituellement freina-
trice sur la scrtion de PRL, soit adnome mixte, scrtant PRL
et GH), de sous-unit alpha libre dans 20 40 % des cas, de
TSH beaucoup plus rarement, voire de PRL et de TSH ou, mais
cest exceptionnel, de gonadotrophines ou dACTH, peuvent
sobserver.
La fonction posthypophysaire nest jamais altre chez un
patient porteur dun adnome hypophysaire non encore trait.
Pronostic et volution
Lacromgalie est associe une surmortalit.
[1]
Lanalyse des
dterminants de cette mortalit indique quenviron 60 % des
patients dcdent de pathologies cardiovasculaires, 25 % de
complications respiratoires et 15 % de cancer. La survie des
patients acromgales non traits serait rduite de 10 ans
environ. Plusieurs tudes individualisent les causes crbrovas-
culaires comme dimportantes causes de dcs, en particulier
chez les femmes. Toutefois, dans ces tudes portant sur des
populations traites il y a de nombreuses annes avec des
moyens thrapeutiques trs diffrents (chirurgie par voie haute,
radiothrapie), on ne peut exclure un effet dltre de ces
traitements, en particulier de la radiothrapie.
[43]
Lindice de
mortalit standardis (rapport de la mortalit observe dans la
population acromgale la mortalit attendue dans la popula-
tion gnrale) va de 1,2 3,3. La concentration de GH obtenue
aprs traitement est probablement le meilleur indice prdictif de
survie, quelle que soit la cause du dcs, et cela, indpendam-
ment du type de complications. Ainsi, la survie peut tre
stratifie selon les concentrations de GH aprs traitement et si
Figure 4. Imagerie par rsonance magntique. Aprs injection de ga-
dolinum, le microadnome apparat hypo-intense par rapport au reste du
parenchyme crbral.
Figure 5. Imagerie par rsonance magnti-
que. Macroadnome. Ladministration de ga-
dolinum entrane une prise de contraste in-
tense de la lsion qui apparat hyperintense par
rapport au reste du parenchyme crbral.
gauche, avant injection de gadolinium ;
droite, aprs injection.
Figure 6. Imagerie par rsonance magntique. Absence dimage vi-
dence dadnome ou aspect dhypophyse bombe, hyperplasique, pou-
vant faire voquer une acromgalie secondaire une scrtion ectopique
de growth hormone-releasing hormone (GHRH).
Acromgalie 10-018-A-10
7 Endocrinologie-Nutrition
la scrtion de GH est contrle (concentration de GH inf-
rieure 2 g l
1
dans certaines tudes ou infrieure 5 mUI l
1
dans dautres, ou normalisation de lIGF-1 dans quelques
tudes), les taux de mortalit redeviennent similaires ceux de
la population gnrale apparie.
[43, 44]
Des concentrations
leves de GH/IGF-1, mais aussi une HTA, une cardiomyopathie
constituent des dterminants ngatifs majeurs de la survie au
cours de lacromgalie alors que la dure des symptmes et
dautres facteurs dont le diabte, la dyslipidmie et le cancer
comptent moins pour la mortalit.
[45]
La qualit de vie est aussi
altre et samliore de faon partielle aprs traitement efficace
de lacromgalie.
[46]
Traitement de lacromgalie (Fig. 7)
Objectifs thrapeutiques
[47]
Les objectifs thrapeutiques cliniques sont de soulager les
symptmes, de rduire le volume de la tumeur hypophysaire,
dviter sa rcidive et damliorer la morbidit et la mortalit
au long cours de lacromgalie. Les tudes pidmiologiques
ont contribu rviser rcemment les critres de gurison
ou de bon contrle de lacromgalie qui sont maintenant
beaucoup plus stricts : on exige que la concentration de GH
(quil sagisse dune concentration moyenne de plusieurs
prlvements ou quil sagisse du nadir obtenu au cours de
lHGPO) soit ramene moins de 2 g l
1
, soit 6 mUI l
1
(voire 1 g l
1
soit 3 mUI l
1
) et que lIGF-1 soit normali-
se.
[40]
Pour parvenir ces objectifs une stratgie thrapeuti-
que en plusieurs tapes est propose.
Traitement chirurgical
Le traitement chirurgical est le traitement de premire
intention.
Lexrse, par voie transsphnodale le plus souvent, constitue
le moyen le plus rapide de rduire les concentrations de GH et
dIGF-1 chez les acromgales. Nanmoins, une normalisation
nest obtenue que dans 40 70 % des cas environ,
[48-50]
les
rsultats dpendant de la taille de la tumeur (les microadnomes
ont beaucoup plus de chances dtre guris), des concentrations
de GH propratoires (le taux de succs est dautant meilleur
que les concentrations de GH sont basses, infrieures 10 g l
1
30 mUI l
1
) et de lexprience du chirurgien.
Le succs chirurgical est soigneusement valu au 3
e
mois
postopratoire. En labsence de gurison ou de bon contrle
aprs chirurgie ou si la chirurgie est impossible ou contre-
indique, on a recours un traitement complmentaire par
radiothrapie et/ou traitement mdical.
Radiothrapie
Il sagit gnralement dune irradiation externe centre sur la
tumeur, apportant 50 Gy en moyenne, fractionne en une
vingtaine de sances quotidiennes. Des irradiations plus
focalises (radiochirurgie, radiothrapie strotaxique, gamma-
knife , etc.) sont maintenant proposes dans certains centres :
elles permettent une irradiation plus cible lsant moins les
tissus environnants. Aprs irradiation fractionne, des concen-
trations de GH infrieures 2 g l
1
(< 6 mUI l
1
) avec norma-
lisation de lIGF-1 sont obtenues, suivant les sries, chez 5
60 % des patients, aprs un suivi mdian de 7 ans
environ.
[51-54]
Dans les tudes dont le recul est plus long, la
radiothrapie fractionne normalise lIGF-1 chez plus de 70 %
des patients au-del de 10 ans. L encore, la concentration de
GH avant lirradiation semble tre un facteur prdictif des
rsultats du traitement.
La radiothrapie saccompagne nanmoins dune insuffisance
anthypophysaire, dimportance variable, dans 80 100 % des
cas aprs 10-15 ans. Les complications type de radioncrose
ou neuropathie optique sont heureusement devenues excep-
tionnelles. En revanche, on sinterroge sur le risque daccidents
vasculaires crbraux, survenant parfois de nombreuses annes
aprs une irradiation.
[55]
La place exacte de lirradiation
strotaxique (par exemple par gamma-knife) se prcise,
[56, 57]
mais on attend les publications rapportant les rsultats au long
cours et utilisant des critres stricts dvaluation, pour savoir si
cette irradiation sera aussi efficace et greve de moins deffets
secondaires. Des rsultats prliminaires dune srie franaise de
plus de 80 patients indiquent une efficacit assez proche de la
radiothrapie fractionne puisque, 4 ans en moyenne aprs la
procdure, moins de 20 % des patients auraient une IGF-
1 normalise et une GH infrieure 2 g l
1
(< 6 mUI l
1
). De
toute faon, cette radiochirurgie est rserve aux lsions de
petite taille situes au moins 5 mm du chiasma optique.
Adnome hypophysaire
somatotrope
Chirurgie
Analogue de
somatostatine (SA)
Bon contrle
de l'acromgalie
Mauvais contrle
de l'acromgalie
Mauvais contrle
de l'acromgalie
Oui
Remplacement du SA
par l'antagoniste
du rcepteur de GH
Association SA
et antagoniste
du rcepteur de GH
(essai d'agoniste
dopaminergique ?)
Analogue
de SA
Chez la majorit
des patients
Chez certains patients
slectionns
Risque tumoral
(en particulier sur le chiasma) ?
Surveillance du volume tumoral
Si croissance tumorale, rintervention et/ou radiothrapie
Non
Figure 7. Arbre dcisionnel. Stratgie thrapeutique pour le traitement de lacromgalie. GH : growth horrmone.
10-018-A-10 Acromgalie
8 Endocrinologie-Nutrition
Traitement mdical
Agonistes dopaminergiques
La bromocriptine diminue modestement les symptmes de
lacromgalie et la concentration de GH mais ne normalise
lIGF-1 que dans 10 % des cas. La cabergoline serait plus
efficace.
[58, 59]
Analogues de somatostatine
Ils freinent la scrtion de GH en se liant aux rcepteurs de
la somatostatine (SA) prsents sur la cellule somatotrope
adnomateuse et dont il existe cinq sous-types (sst). Cest via les
sst2 et 5 que les ligands induisent leurs effets antiscrtoires et
antitumoraux.
Les diffrentes formes disponibles. Loctrotide (Sandostatine

),
inject (gnralement par le patient lui-mme) par voie sous-
cutane (s.c.) la dose de 100 200 g deux trois fois par
jour a t le premier analogue mis disposition dans les annes
1980. Il a constitu une vritable innovation thrapeutique.
[60]
Le lanrotide libration prolonge (Somatuline

LP 30 mg) a
t la premire forme-retard disponible. Il est administr tous les
10 14 jours par voie i.m. (la frquence des injections est
ensuite adapte aux effets obtenus sur la concentration de GH).
Le lanrotide est maintenant disponible en formulation retard
injectable tous les 28 jours par voie s.c. profonde et dose 60,
90 ou 120 mg (Somatuline

LP 60, 90 ou 120 mg) appel aussi

Somatuline

Autogel

. Loctrotide LP (Sandostatine

LP
10-20 ou 30 mg) est la formulation retard de loctrotide,
administre tous les mois par voie i.m. Le traitement est
habituellement dbut la dose de 20 mg par mois, la dose
tant ensuite adapte la concentration de GH obtenue
(diminution 10 ou augmentation 30 mg).
Efficacit. Ils permettent dobtenir un abaissement des
concentrations de GH moins de 2 g l
1
(5 mUI l
1
) chez 60
70 % des patients, la normalisation de lIGF-1 tant obtenue
dans 50 80 % des cas.
[61-68]
Outre leur effet antiscrtoire, les
SA ont galement des effets sur le volume tumoral qui est rduit
chez 20 70 % des patients, en gnral au niveau de la portion
suprasellaire de ladnome.
[66, 69]
La rduction du volume de
ladnome est dautant meilleure que les patients sont traits de
premire intention par un traitement mdicamenteux par
SA.
[66]
Inconvnients : ces traitements doivent tre poursuivis indfi-
niment car ils sont purement suspensifs sur lhyperscrtion de
GH. Ils sont aussi responsables deffets secondaires digestifs,
gnralement transitoires, et de la survenue dune lithiase
vsiculaire dans 10 20 % des cas. Enfin, leur cot est lev.
Antagoniste de GH : le pegvisomant (Somavert

)
Le pegvisomant a un mcanisme daction totalement
diffrent.
En effet, il agit en priphrie, en bloquant les effets de la GH
sur ses organes cibles, par liaison aux rcepteurs de la GH dont
il empche la dimrisation, ce qui bloque la transduction du
signal GH et inhibe donc lactivit de la GH, en particulier la
production dIGF-1.
[70]
Dans la mesure o le pegvisomant
inhibe laction de la GH mais non sa scrtion, les concentra-
tions de GH ne peuvent tre utilises pour valuer lefficacit du
traitement. On se sert de la mesure de lIGF-1 (et dun certain
nombre de mesures cliniques) pour apprcier lefficacit du
traitement. Il est administr de manire quotidienne, par voie
s.c., la dose de 10, 15 ou 20 mg, voire plus, la dose tant
adapte la rponse hormonale (normalisation de lIGF-1). Son
efficacit est remarquable : plus de 90 % des patients normali-
sent leur IGF-1 sous pegvisomant.
[71, 72]
Pour linstant, ce
traitement est rserv aux checs des SA. Une augmentation de
volume non significative a t observe chez quelques rares
patients (en rapport avec lhistoire naturelle de ladnome ? ou
avec une stimulation de la croissance tumorale ?), ce qui peut
justifier lassociation un SA pour rduire le volume tumoral si
cela se produit.
[73]
Une surveillance du volume tumoral par
IRM est donc ncessaire. Les donnes cliniques disponibles sur
le pegvisomant portent sur un relativement faible nombre de
patients et sur une dure assez courte. Les effets secondaires
sont limits quelques rares cas dhpatite.
Choix entre radiothrapie et traitement
mdical
Le choix doit prendre en compte les avantages, mais aussi les
cots et les inconvnients de chaque type de traitement.
Actuellement, si le traitement chirurgical na pas permis une
gurison de lacromgalie, on recommande gnralement plutt
quune radiothrapie demble, le traitement mdical par les SA.
En cas dchec de ceux-ci on peut, avant de dcider une
radiothrapie, proposer un essai de traitement par pegvisomant.
Le cot de ces traitements (prolongs indfiniment ?) doit tre
mis en balance avec les risques de la radiothrapie. De toute
faon, si lon dcide une radiothrapie, en attendant ses effets,
on donnera un traitement mdical.
En cas de contre-indication la chirurgie ou la radiothra-
pie, un traitement par les SA peut tre propos en premire
intention.
Une rvaluation annuelle de leffet des traitements est
indispensable.
Rfrences
[1] Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary
1999;2:29-41.
[2] Nabarro JD. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1987;26:481-512.
[3] Ezzat S, Forster MJ, Berchtold P, Redelmeier DA, Boerlin V,
Harris AG. Acromegaly. Clinical and biochemical features in 500
patients. Medicine 1994;73:233-40.
[4] Melmed S. Acromegaly. In: Melmed S, editor. The pituitary. Malden:
Blackwell Science; 2002. p. 419-54.
[5] Asa SL, Kovacs KT, Melmed S. Functional anatomy of the
hypothalamic pituitary axis. In: Memed S, editor. The pituitary.
Malden: Blackwell Science; 2002. p. 3-44.
Conduite tenir
Aprs chec de la chirurgie : radiothrapie ou
traitement mdicamenteux ?
Le choix : il doit prendre en compte les avantages mais
aussi les cots et les inconvnients de chaque type de
traitement.
Traitement mdical ou radiothrapie ? Actuellement, si le
traitement chirurgical na pas permis une gurison de
lacromgalie, on recommande gnralement, plutt
quune radiothrapie demble, le traitement mdical par
les SA. En cas dchec de ceux-ci on peut, avant de dcider
une radiothrapie, proposer un essai de traitement par
lantagoniste de GH pegvisomant.
Le cot des traitements mdicamenteux : 1100 1 600 Q par
mois pour les analogues de somatostatine ; 2 400
5 000 Q par mois pour le pegvisomant... prolongs
indniment ? Il doit tre mis en balance avec les risques
de la radiothrapie (insuffisance anthypophysaire quasi
constante 10 ans, augmentation de lincidence des
accidents vasculaires crbraux). De toute faon, si lon
dcide une radiothrapie, en attendant ses effets, on
donnera un traitement mdical.
En cas de contre-indication la chirurgie ou la
radiothrapie, un traitement par les SA peut tre propos
en premire intention.
Rvaluation : une rvaluation annuelle de leffet des
traitements est indispensable.
.
.
.
.
Acromgalie 10-018-A-10
9 Endocrinologie-Nutrition
[6] Beck-Peccoz P, Bassetti M, Spada A, Medri G, Arosio M,
Giannattasio G, et al. Glycoprotein hormone alpha-subunit response to
growth hormone (GH)-releasing hormone in patients with active
acromegaly. Evidence for alpha-subunit and GH coexistence in the
same tumoral cell. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:541-6.
[7] Socin HV, Chanson P, Delemer B, TabarinA, Rohmer V, Mockel J, et al.
The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas:
diagnosis and management in 43 patients. Eur J Endocrinol 2003;148:
433-42.
[8] Pernicone PJ, Scheithauer BW, Sebo TJ, Kovacs KT, Horvath E,
YoungJr. WF, et al. Pituitarycarcinoma: a clinicopathologic studyof 15
cases. Cancer 1997;79:804-12.
[9] Kovacs K, Lloyd R, Horvath E, Asa SL, Stefaneanu L, Killinger DW,
et al. Silent somatotroph adenomas of the human pituitary. A
morphologic study of three cases including immunocytochemistry,
electron microscopy, in vitro examination, and in situ hybridization.
Am J Pathol 1989;134:345-53.
[10] Herman V, Fagin J, Gonski R, Kovacs K, Melmed S. Clonal origin of
pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1427-30.
[11] Vallar L, Spada A, Giannattasio G. Altered Gs and adenylate cyclase
activity in human GH-secreting pituitary adenomas. Nature 1987;330:
566-8.
[12] Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the plastic
pituitary. J Clin Invest 2003;112:1603-18.
[13] Asa SL, Ezzat S. The pathogenesis of pituitary tumours. Nat Rev
Cancer 2002;2:836-49.
[14] Chanson P. Syndrome de McCune-Albright lge adulte. In:
Gurite N, Leclre J, editors. Mises au point cliniques
dendocrinologie, nutrition et mtabolisme. Franconville: ditions de
Mdecine Pratique; 2002. p. 23-36.
[15] Chanson P, Murat A, Calender A. Noplasie endocrinienne multiple de
type 1. Encycl Md Chir (Elsevier SAS, Paris), Endocrinologie,
10-036-A-05, 1999:6p.
[16] Kirschner LS, Carney JA, Pack SD, Taymans SE, Giatzakis C, ChoYS,
et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase Atype I-alpha
regulatory subunit in patients with the Carney complex. Nat Genet
2000;26:89-92.
[17] Melmed S, Ezrin C, Kovacs K, Goodman RS, Frohman LA.
Acromegaly due to secretion of growth hormone by an ectopic
pancreatic islet-cell tumor. N Engl J Med 1985;312:9-17.
[18] Beuschlein F, Strasburger CJ, Siegerstetter V, Moradpour D, Lichter P,
Bidlingmaier M, et al. Acromegaly caused by secretion of growth
hormone by a non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2000;342:
1871-6.
[19] Chanson P. Les consquences de lacromgalie. Cachan: ditions
Mdicales Internationales; 2001.
[20] Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications
of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr
Rev 2004;25:102-52.
[21] Giustina A, Casanueva FF, Cavagnini F, Chanson P, Clemmons D,
Frohman LA, et al. Diagnosis and treatment of acromegaly complica-
tions. J Endocrinol Invest 2003;26:1242-7.
[22] Molitch ME. Clinical manifestations of acromegaly. Endocrinol Metab
Clin North Am 1992;21:597-614.
[23] Lieberman SA, Bjorkengren AG, Hoffman AR. Rheumatologic and
skeletal changes in acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am
1992;21:615-31.
[24] Scillitani A, Chiodini I, Carnevale V, Giannatempo GM, Frusciante V,
Villella M, et al. Skeletal involvement in female acromegalic subjects:
the effects of growth hormone excess in amenorrheal and menstruating
patients. J Bone Miner Res 1997;12:1729-36.
[25] Liot F, HorusitzkyA, Chanson P, Warnet A. Hormone de croissance et
manifestations rhumatologiques. In: Les consquences de
lacromgalie. Cachan: ditions Mdicales Internationales; 2001.
p. 69-78.
[26] Jenkins PJ, Sohaib SA, Akker S, Phillips RR, Spillane K, Wass JA, et al.
The pathology of median neuropathy in acromegaly. Ann Intern Med
2000;133:197-201.
[27] Chanson P, Timsit J, Masquet C, Warnet A, Guillausseau PJ, Birman P,
et al. Cardiovascular effects of the somatostatin analog octreotide in
acromegaly. Ann Intern Med 1990;113:921-5.
[28] Maison P, Demolis P, Young J, Schaison G, Giudicelli JF, Chanson P.
Vascular reactivity in acromegalic patients: preliminary evidence for
regional endothelial dysfunction and increased sympathetic
vasoconstriction. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53:445-51.
[29] Sacca L, Cittadini A, Fazio S. Growth hormone and the heart. Endocr
Rev 1994;15:555-73.
[30] ClaytonRN. Cardiovascular function in acromegaly. Endocr Rev 2003;
24:272-7.
[31] Bihan H, Espinosa C, Valdes-Socin H, Salenave S, Young J,
Levasseur S, et al. Long-termoutcome of patients with acromegaly and
congestive heart failure. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5308-13.
[32] ColaoA, Spinelli L, Marzullo P, Pivonello R, Petretta M, Di Somma C,
et al. High prevalence of cardiac valve disease in acromegaly: an
observational, analytical, case-control study. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:3196-201.
[33] Pereira AM, van Thiel SW, Lindner JR, Roelfsema F, van der Wall EE,
Morreau H, et al. Increased prevalence of regurgitant valvular heart
disease in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:71-5.
[34] Herrmann BL, Wessendorf TE, Ajaj W, Kahlke S, Teschler H, Mann K.
Effects of octreotide on sleep apnoea and tongue volume (magnetic
resonance imaging) in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol
2004;151:309-15.
[35] Ip MS, Tan KC, Peh WC, Lam KS. Effect of Sandostatin

LAR

on
sleep apneoa in acromegaly: correlation with computerized
tomographic cephalometry and hormonal activity. Clin Endocrinol
(Oxf) 2001;55:477-83.
[36] Delhougne B, Deneux C, Abs R, Chanson P, Fierens H, Laurent-Puig P,
et al. The prevalence of colonic polyps in acromegaly: a prospective
colonoscopic and pathological study in 103 patients. J Clin Endocrinol
Metab 1995;80:3223-6.
[37] Jenkins PJ, Besser M. Clinical perspective: acromegaly and cancer: a
problem. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2935-41.
[38] Renehan AG, OConnell J, OHalloran D, Shanahan F, Potten CS,
ODwyer ST, et al. Acromegalyandcolorectal cancer: a comprehensive
review of epidemiology, biological mechanisms, and clinical implica-
tions. Horm Metab Res 2003;35:712-25.
[39] Bayle M, Chevenne D, Dousset B, Lahlou N, Le Bouc Y, Massart C,
et al. Recommandations pour la standardisation des dosages dhor-
mone de croissance. Ann Biol Clin (Paris) 2004;62:155-63.
[40] Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K,
et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin
Endocrinol Metab 2000;85:526-9.
[41] Dimaraki EV, Jaffe CA, DeMott-Friberg R, Chandler WF, Barkan AL.
Acromegaly with apparently normal GH secretion: implications for
diagnosis and follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3537-42.
[42] Trainer PJ. Editorial: acromegaly-consensus, what consensus? J Clin
Endocrinol Metab 2002;87:3534-6.
[43] Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS.
Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not seruminsulin-like
growthfactor-I concentrations, predict excess mortalityinpatients with
acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1613-7.
[44] Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD. Factors inuencing
mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:667-74.
[45] Melmed S. Acromegaly and cancer: not a problem? J Clin Endocrinol
Metab 2001;86:2929-34.
[46] Biermasz NR, van Thiel SW, Pereira AM, Hoftijzer HC, van
Hemert AM, Smit JW, et al. Decreased quality of life in patients with
acromegaly despite long-term cure of growth hormone excess. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:5369-76.
[47] Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, Chanson P, Frohman L,
Grossman A, et al. Guidelines for acromegaly management. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87:4054-8.
[48] Fahlbusch R, Honegger J, Buchfelder M. Surgical management of
acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:669-92.
[49] Swearingen B, Barker F, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S,
Klibanski A, et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery
and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;
83:3419-26.
[50] Biermasz NR, van Dulken H, Roelfsema F. Ten-year follow-up results
of transsphenoidal microsurgery in acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 2000;85:4596-602.
[51] BarkanAL, Halasz I, DornfeldKJ, Jaffe CA, FribergRD, Chandler WF,
et al. Pituitary irradiation is ineffective in normalizing plasma insulin-
like growth factor I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 1997;82:3187-91.
[52] Biermasz NR, van Dulken H, Roelfsema F. Long-term follow-up
results of postoperative radiotherapy in 36 patients with acromegaly.
J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2476-82.
10-018-A-10 Acromgalie
10 Endocrinologie-Nutrition
[53] Chanson P, Grellier-Fouqueray P, Young J, Le Bouc Y, Schaison G.
Comment et avec quelle efficacit traite-t-on lacromgalie en 1997?
Enqute transversale sur une population de 74 acromgales. Ann
Endocrinol 1997;58(suppl2):2S69 [abstract].
[54] Barrande G, Pittino-Lungo M, Coste J, Ponvert D, Bertagna X,
Luton JP, et al. Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in
acromegaly: long-term results in 128 patients followed in a single
center. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3779-85.
[55] Brada M, Burchell L, Ashley S, Traish D. The incidence of
cerebrovascular accidents in patients with pituitary adenoma. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:693-8.
[56] Mahmoud-Ahmed AS, Suh JH, Mayberg MR. Gamma knife
radiosurgery in the management of patients with acromegaly: a review.
Pituitary 2001;4:223-30.
[57] Attanasio R, Epaminonda P, Motti E, Giugni E, Ventrella L, Cozzi R,
et al. Gamma-knife radiosurgery in acromegaly: a 4-year follow-up
study. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3105-12.
[58] Newman CB. Medical therapy for acromegaly. Endocrinol Metab Clin
North Am 1999;28:171-90.
[59] Abs R, Verhelst J, Maiter D, Van Acker K, Nobels F, Coolens JL, et al.
Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients.
J Clin Endocrinol Metab 1998;83:374-8.
[60] Lamberts SW, van der LelyAJ, de Herder WW, Hoand LJ. Octreotide.
N Engl J Med 1996;334:246-54.
[61] Sassolas G, Harris AG, James-Deidier A. Long term effect of
incremental doses of the somatostatin analog SMS 201-995 in 58
acromegalic patients. French SMS 201-995 - Acromegaly Study
Group. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:391-7.
[62] Chanson P, Timsit J, Harris AG. Clinical pharmacokinetics of
octreotide. Therapeutic applications in patients with pituitary tumours.
Clin Pharmacokinet 1993;25:375-91.
[63] Newman CB, Melmed S, GeorgeA, Torigian D, Duhaney M, Snyder P,
et al. Octreotide as primary therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 1998;83:3034-40.
[64] Gillis JC, Noble S, Goa KL. Octreotide long-acting release (LAR). A
review of its pharmacological properties and therapeutic use in the
management of acromegaly. Drugs 1997;53:681-99.
[65] Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 2002;87:3013-8.
[66] Colao A, Ferone D, Marzullo P, Cappabianca P, Cirillo S, Boerlin V,
et al. Long-term effects of depot long-acting somatostatin analog
octreotide on hormone levels and tumor mass in acromegaly. J Clin
Endocrinol Metab 2001;86:2779-86.
[67] Chanson P, Boerlin V, Ajzenberg C, Bachelot Y, Benito P, Bringer J,
et al. Comparison of octreotide acetate LAR and lanreotide SR in
patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53:577-86.
[68] Caron P, Beckers A, Cullen DR, Goth MI, Gutt B, Laurberg P, et al.
Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide
Autogel) in the management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
2002;87:99-104.
[69] Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, Bouloux PM, Hanna F, Harris PE,
et al. Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective,
multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular
slow- release octreotide on growth hormone, insulin-like growth
factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4554-63.
[70] Kopchick JJ, Parkinson C, Stevens EC, Trainer PJ. Growth hormone
receptor antagonists: discovery, development, and use in patients with
acromegaly. Endocr Rev 2002;23:623-46.
[71] Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, Herman-Bonert V, van der
Lely AJ, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor
antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000;342:1171-7.
[72] van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, Besser GM, Barkan AL,
Katznelson L, et al. Long-termtreatment of acromegaly with pegvisomant,
a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358:1754-9.
[73] van der Lely AJ, Muller A, Janssen JA, Davis RJ, Zib KA, Scarlett JA,
et al. Control of tumor size and disease activity during cotreatment with
octreotide and the growth hormone receptor antagonist pegvisomant in
an acromegalic patient. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:478-81.
Pour en savoir plus
Chanson P. Les consquences de lacromgalie. Cachan: ditions Mdicales
Internationales ; 2001. 86p.
Site Internet. Pituitary Network Association (http://www.pituitary.org/) (en
anglais).
P. Chanson, Professeur des Universits, praticien hospitalier* (philippe.chanson@bct.ap-hop-paris.fr).
Service dendocrinologie et des maladies de la reproduction, hpital Bictre et facult de mdecine Paris-Sud, Universit Paris XI, 78, rue du Gnral-Leclerc,
94275 Le Kremlin-Bictre, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Chanson P. Acromgalie. EMC (Elsevier SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-018-A-10, 2006.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
Arbres
dcisionnels
Iconographies
supplmentaires
Vidos /
Animations
Documents
lgaux
Information
au patient
Informations
supplmentaires
Auto-
valuations
Acromgalie 10-018-A-10
11 Endocrinologie-Nutrition