Traitements systémiques du

cancer du sein métastatique

Her 2 neu surexprimé
Dr Ameni Feki – Pr Afef khanfir
Plan

 Introduction
 Rappel
 Moyens thérapeutiques
 Indications
 Recommandations
 Conclusion
Introduction

 Le géne qui code pour la protéine Her 2 est amplifié dans 20 à 30 % des
cancers du sein.
 Pronostic clinique défavorable pour la patiente
 Métastatique d’emblée : dans 3 à 5 %
 Rechute métastatique : dans 20% à 30%( cérébrales,ganglionnaires …)
 La connaissance du statut HER2 est indispensable dès le diagnostic
 Il est recommandé de rebiopsier les rechutes locales ou à distance et
redéterminer le statut HER2 (traitement spécifique)
 Rappel
 Her2/neu est un récepteur tyrosine kinase présente sur la surface de nos
cellules. Elle est impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire.
 La surexpression de la protéine Her2 est associée à un haut degré de
malignité avec un index de prolifération élevé, un moindre degré de
différenciation, et un risque initial plus élevé de dissémination métastatique
ganglionnaire
 Le statut dit « HER2-positif » émane d’une analyse immunohistochimique
avec un score à +++ pour l’expression de la protéine et/ou, en cas de score
++, de la mise en évidence d’une amplification du gène par technique
d’hybridation in situ
Détermination du statut HER2 par IHC
Moyens thérapeutiques: thérapies ciblées

 Les anticorps monoclonaux simples

 Les inhibiteurs de la tyrosine kinase

 Les anticorps monoclonaux conjugués

Moyens thérapeutiques: thérapies ciblées

 Les anticorps monoclonaux simples :

- administrés par voie IV ou SC (injectée sous la peau)
- Leur nom se termine par le suffixe « ab »
- Mode d’action : Ils ciblent les récepteurs HER2 présents à la surface
cellulaire et empêchent leurs interactions avec l’intérieur et l’extérieur des
cellules
- Compte tenu de leur grande taille, ils ne rentrent pas à l’intérieur des
cellules
- Molécules: Trastuzumab / Pertuzumab
 TRASTUZUMAB

 Un anticorps monoclonal murin humanisé anti Her2 (EGFR2)

 c’est le premier traitement ciblant un facteur de prolifération membranaire
de la famille Her1 à Her4.
 Mécanisme d’action:
Fixation au domaine Her2  inhibition du clivage du domaine extracellulaire
 une activation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
une inhibition du signal intracellulaire une réduction de l’angiogenèse et
une diminution de la réparation de l’ADN
 PERTUZUMAB

 Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le domaine extracellulaire

d’Her 2
 Mécanisme d’action :
empêcher la dimérisation du récepteur Her2  inhibe la dimérisation de
HER2-HER3 dépendante d’un ligand réduit la transmission de signaux par
les voies de signalisation intracellulaires
 Moyens thérapeutiques: thérapies ciblées

 Les inhibiteurs de la tyrosine kinase :

- administrées par voie orale
- Leur nom se termine par le suffixe « ib »
- Grâce à leur petite taille, elles peuvent pénétrer au sein de la
cellule cancéreuse et bloquer les signaux HER2
- Molécules :lapatinib ,Neratinib , tucatinib
Lapatinib
 Le Lapatinib est un double inhibiteur du domaine tyrosine kinase des
récepteurs du facteur de croissance EGFR de type1 et Her2.
 En agissant directement sur le domaine intracellulaire de tyrosine kinase ,
le Lapatinib semble être capable de contourner la résistance au
trastuzumab due à l’expression du récepteur tronqué p95HER2 par les
cellules tumorales
Neratinib

 Un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase qui bloque et inhibe

l’activité de la tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance
épidermique, EGFR ( ou HER-1 ), HER-2 et HER-4 ce qui réduit la
phosphorylation et l’activation des voies de signalisation en aval.
Moyens thérapeutiques: thérapies ciblées

 Les anticorps monoclonaux conjugués :

- ils sont administrés par voie intraveineuse
- C’est le type de traitement anti HER2 le plus récent.
- Mode d’action: Il s’agit d’un anticorps monoclonal simple, sur lequel est
fixée une chimiothérapie très puissante.
- A la différence des anticorps monoclonaux simples, les anticorps
monoclonaux conjugués rentrent au sein de la cellule cancéreuse, après
fixation sur HER2, ce qui permet la libération de la chimiothérapie au sein
de la cellule, pour une meilleure efficacité et moins de toxicité.
- Molécules :T-DM1 (Trastuzumab-emantasine)/ T-DXd /Trastuzumab-
duocarmazine
 TRASTUZUMAB-EMTANSINE (T-DM1)
 Il s’agit d’une combinaison d’une thérapie ciblée, le Trastuzumab, avec un
agent cytotoxique classique, l’Emtansine (DM1) qui est un poison du fuseau
mitotique. Ce couple, lié par une liaison stable, est conçu pour inhiber la voie
de signalisation Her2. L’effet cytotoxique est obtenu par la libération du
DM1 après son internalisation dans les cellules tumorales
 Le trastuzumab déruxtécan (T-DXd)

- un anticorps conjugué contenant

un anticorps monoclonal (ACm) de
type IgG1 anti-HER2 humanisé
ayant la même séquence d’acides
aminés que le trastuzumab, lié de
façon covalente au DXd, un dérivé
de l’exatécan inhibiteur de la
topoisomérase I, par un agent de
liaison tétrapeptidique clivable.
Moyens thérapeutiques: thérapies ciblées
Traitement de 1ère ligne
• Essai phase III
• Juin 1995- mars 1997
• 469 patients : 234 patients chimiothérapie seule vs 235
patients chimiothérapie avec trastuzumab
• non pré ttt pour leur maladie métastatique
 138 patientes :
anthracycline +
cyclophosphamide

CT adjuvante sans
143 patientes : 236 patientes :
anthracyclines
anthracycline + CT seule
469
cyclophosphamide+
patientes
trastuzumab
Métastatiques
96 patients
paclitaxel seule
CT adjuvante avec 235 patientes :
anthracyclines CT+
92 patients trastuzumab
paclitaxel +trastuzumab
Augmentation de La PFS Augmentation de La survie globale

OS 50% vs 32%
Toxicité cardiaque accrue avec les anthracyclines
• Essai randomisé phase II multicentrique
• Avril2000- octobre 2002
• 188 patients
• 18-70 ans
• Pré ttt antracyclines en adj ou néo
Trastuzumab +docétaxel vs docétaxel seul
Jusqu’à 2012

 Trastuzumab associé à la chimiothérapie était un standard

thérapeutique en 1 ère ligne pour les cancers du sein
métastatiques soit naïfs de trastuzumab ou prétraités par
trastuzumab (en adjuvant) avec un délai plus que 1 an
 La chimiothérapie:
* Taxanes: docétaxel ou paclitaxel
* Si CI (perturbation bilan hépatique): vinorelbine
Pertuzumab : étude cleopatra
%

Mais plus de diarrhée, et de neutropénie fébrile

Pas d’augmentation d’effet cardiaque

Le double blocage est actuellement le traitement de référence

Os=44 mois PFS =21,4 mois
Paclitaxel est une alternative au docétaxel
TDM1 n’est pas indiqué en 1 ère ligne
Traitement de 2 -ème ligne
Traitement de 3-ème ligne
Cas particulier des métastases cérébrales
Recommandations
Conclusion

 Près de 20 % des cancers du sein ont une surexpression de la protéine

HER2.
 L’identification du statut HER2 conditionne la prise en charge, au stade
localisé comme au stade métastatique.
 L’arrivée des thérapies ciblées a nettement amélioré le pronostic des
cancers du sein métastatiques.