Cours coordonné des

pathologies oncologiques (M2.5)

Les tumeurs du cerveau

1ère partie
Jean Philippe Brouland, MD-PhD, Institut de
Pathologie
L. Schiappacasse, MD, Service de
Radiothérapie
Constantin Tuleasca, MD-PhD, Service de
Neurochirurgie
Andreas F. Hottinger, MD-PhD, Services de
Neurologie & Oncologie
 Apprentisage

• Tumeur primaire / secondaire

• Caractéristiques des glioblastomes
• Prise en charge interdisciplinaire
• Etude randomisée
• Gène de réparation - MGMT
 Cas #1

• Homme de 74 ans, amené par ambulance pour plégie

hémicorps gauche installé progressivement sur 45
minutes. Patient diaphorétique +++

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 Signes Cliniques & Symptômes
• Déficit focal -> localisation
• Par compression (effet de masse)
• Direct (tumeur)
• Indirect (oedeme périlésionnel)
• Par destruction (infiltration)

• Céphalées, nausées (hypertension intracrânienne)

• Masse tumorale
• Œdème (osmotique)

• Epilepsie (tumeurs supra-tentorielles)

• Changement de personnalité, troubles de la mémoire
Prise en charge initiale:

• Thérapeutique
• Stéroïdes
• Antiépileptiques

• Diagnostique
è planification de la suite de prise en charge
 J Lancet (Minnesota) 81:46-53, 1961

• Studies on BBB, decreased fluorescence uptake after steroids

• Less surgical complications post steroids

• Dose-response studies with dexamethasone

• 4 mg q 6 hours: –––> FDA: 4 x 4 mg dexa
Toxicity of corticosteroids

Nguyen and deAngelis, J Support Oncol 2:405-16, 2004

Crises d’épilepsie & cancer

• Phenobarbital (Luminal®)

}
• Phenytoin (Phenhydan®) Cytochrome P450 Induction
®hepatic drug metabolism ­
• Carbamazepin (Tegretol®)
®Interactions with most
• Oxcarbazepine (Trileptal®) chemotherapy agents
• Valproat (Depakine®)

• Gabapentin (Neurontin®)
• Lamotrigine (Lamictal®)
• Levetiracetam (Keppra®)
• Pregabaline (Lyrica®)
• Tiagabine (Gabitril®)
• Toporamate (Topamax®)
Nguyen and deAngelis, J Support Oncol 2:405-16, 2004
Novy, Stupp and Rossetti, Clin Neurol Neurosurg 111: 171–173, 2009
Antiepileptic prophylaxis
= not indicated

Seizure incidence in level I randomized trials

Glantz et al. AAN Management guidelines. Neurology 54:1886-93, 2000

CAS #2
• Patient de 66 ans, céphalées périorbitaires gauches
depuis 4 semaines, surtout matinales, troubles de
l’élocution depuis ce matin
 Investigations - Bilan

• CT scanner
• IRM

• EEG
• Bilan ophtalmo (F.O.)
• Examens spécialisés (ex: neuropsychologique,…)

• Imagerie fonctionnelle
(fMRI, tractographie, PET scan)
Rôles de la chirurgie

1. Contrôle des symptômes

• Réduction de l’effet de masse permet au tissue cérébral résiduel
de mieux fonctionner
• Amélioration de la symptomatologie

2. Diagnostic histologique
• Considération: résection:
• Minimale: Biopsie
• Partielle / complète:
• Considération des risques opératoires
• Amélioration du pronostic
Neurochirurgie
Biopsie stéréotaxique
La Neuronavigation
Neuronavigation Crânienne
M.T. (631215MM)
Electrophysiologie intra-opératoire
 CAS #2: Quel est votre diagnostic?

A. Métastase d’un adénocarcinome

B. Astrocytome de bas grade (OMS grade 2)
C. Oligodendrogliome anaplasique (OMS grade 3)
D. Glioblastome
E. Lésion de sclérose en plaque
Neuropathologie
Diagnostic: Tumeur cérébrale. primaire vs
secondaire

1o: origine dans le SNC 2o: origine extra-SNC

• Gliomes • Métastases
• Astrocytomes
• Oligodendrogliomes • Ca du poumon
• Ependymomes • Ca du sein
• Tumeurs embyonnaires • Ca du rein
• PNET supratentorielles
• Mélanome
• Médulloblastomes
• Tumeurs extra-axiales • autres
• Méningiomes
• Schwannomes
• Adenomes hypophysaires
Pathology
• Concept of
integrated
diagnosis:
• Histopathology
• Molecular markers
• Integrated diagnosis
Histopathology
Weller et al, Nat Clin Oncol, 2021
Marqueurs moléculaires
importants pour les gliomes

• Mutations IDH 1 ou 2
• Gliomes de bas grade avec meilleur pronostic

• LOH 1p/19q
• Marqueur pour oligodendrogliomes
• Meilleur pronostic que les astrocytomes

• Status de méthylation du promoteur MGMT

• GBM avec meilleure réponse aux agents alkylants
 Glioblastome
• Incidence: <5:100’000
• Age moyen aux premiers symptômes: 70 ans
• Espérance médiane de survie: 14-16 mois
• Oligodendrogliome anaplasique (OMS 3): 15 ans
• Astrocytome OMS 3: 3-5 ans
• Astrocytome OMS 2: 7-10 ans
• Aspect IRM typique:
• Prise de contraste
• Zones de nécrose
• Œdème péritumoral
• Spectroscopie:
 Modalités de Traitement

• Chirurgie ➙ locale
• accessibilité

• Radiothérapie ➙ locale + marge

• Délinéation, bordures

➙ systémique
• Chimiothérapie
• toxicité
 1980: Radiothérapie oui – chimio non

A: best supportive care

B: BCNU (chimio)
C: RT (radiothérapie)
Soins palliatifs D: RT + BCNU

Chimiothérapie

R
Radiothérapie

Radiothérapie +
Chimiothérapie

Walker et al. for BTSG. J NSx 1978

 Techniques de Radiothérapie
pour Tumeurs Cérébrales

Séance de
radiothérapie

Immobilisation de la
CT scan dédié
tête

Dosimetrie

Ordinateur de planification – Contourage de

Reconstruction
la tumeur –
en 3D
Fusion d’image (IRM et CT)
 Particularités des GLIOBLASTOMES

Tumeurs très infiltratives Application de marges de 2-3 cm

autour de la cible

Forte dose de RT:

60 Gy en 30 séances
Tumeurs très aggressives avec de 2 Gy/séance
une importante vitesse de croissance
Prise en charge rapide
CAS #2: GLIOBLASTOME
 Modalités de Traitement

• Chirurgie ➙ locale
• accessibilité

• Radiothérapie ➙ locale + marge

• Délinéation, bordures

➙ systémique
• Chimiothérapie
• toxicité
 Séquence des traitements

Chirurgie RT Chimio

Gliomes de bas grade:

Grade Degré de Attitude expectative
malignité 1 seule modalité à la fois

Recurrence
Récidive
I circonscrit RT Chemo
Chirurgie
II Surgery
III infiltratif Gliomes
(RT) de haut grade:
IV Traitements combinés
 Prise en charge interdisciplinaire

RT

Récidive
Chirugie
Chimio

35 RT only
Inhibition of Cell Growth (%)

RT + 5 µM TMZ
30
RT + 10 µM TMZ • traitement combiné
25
dès le diagnostic initial
20

15 • Optimisation et
10 coordination de la
5 prise en charge
0

0 1 2
Radiation (Gray)
 Essai randomisé
à Tirage au sort

Concomitant Adjuvant TMZ

TMZ/RT*

R 0 6 10 14 18 22 26 30 Weeks

RT Alone

Temozolomide 75 mg/m2 po qd for 6 weeks,

then 150–200 mg/m2 po qd d1–5 every 28 days for 6 cycles
Focal RT daily — 30 x 200 cGy
Total dose 60 Gy
*PCP prophylaxis was required for patients receiving TMZ during the concomitant phase.
 Survie globale
100

90
RT (95% ci) TMZ/RT (95% ci)
80
Median OS, mo: 12.1 (11.2, 13.0) 14.6 (13.2, 16.8)
2-yr survival: 10.9% (7.6-14.8) 27.2% (22.2-32.5)
70
5-yr survival: 1.9% (0.6-4.4) 9.8% (6.4-14.0)
60 HR [95% C.I.]: 0.63 [0.52-0.75] p <0.0001
50

40

30

20

10

0 (years)
0 1 2 3 4 5 6 7

O N Number of patients at risk : Treatment

278 286 144 31 11 6 3 0 RT
254 287 175 76 39 23 14 6 TMZ/RT

Stupp et al. N Engl J Med 2005, 352:987-996

Stupp et al. Lancet Oncol April 2009
 Concomitant
Adjuvant (maintenance) TMZ
TMZ/RT*

0 6 10 14 18 22 26 30 Weeks

• Antiémétiques:
• En prophylaxie avant premières •
doses
• Souvent (50%) pas besoin à la
suite
• Cave constipation de antagonistes
5HT3 (par ex. Ondansetron)
Soins de support:
• Corticostéroides
• Dexamethasone en cas
d’oedème/inflammation,
• À préscrire avec modération (diminuer
la graduellement !!)
• Antiepileptiques
En cas de crise (mais pas en
prophylaxie)
• Cave interactions pharmacologiques
(phénytoine, carbamazepine), utiliser
de préférence AE de 3ième génération
 Quels patients faut-il traiter ?
(à la recherche de facteurs prédictifs)
Facteurs moléculaires
Facteurs cliniques • Hypothèse:
• Lʼabsence de la protéine de
réparation MGMT

• Toute les groupes de patients

semblent avoir un bénéfice, sauf
• Mauvais état général
• absence de résection
Mécanisme d’action et MGMT

O NH2 NH
NH22
C G
NH
N
N CH3 S CH22 CH
CH
N HS CH
N N CO
CO
O CH3
COOH

Temozolomide DNA MGMT

méthylé
« gène silencié »
expression à

Promoteur Gène MGMT

 Prédiction du bénéfice du traitement
Unmethylated MGMT Methylated MGMT

RT TMZ/RT RT TMZ/RT
Median OS, mo: 11.8 12.7 Median OS mo: 15.3 21.7
2-yr survival: 1.9% 13.8% 2-yr surviva,l
survival 22.7% 46.0%
100 100

90 90

80 80
Logrank : p = 0.062
Overall Survival

70 70

60 60
TMZ/ RT
50 50

40 TMZ/ RT 40

30 30
RT RT
20 20

10 10

0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40

months months

Hegi et al. N Engl J Med 2005, 352:997-1003

Resumé & Conclusions
• GBM est une tumeur agressive et infiltrante
du cerveau
• Prise en charge et traitements
interdisciplinaires améliore la survie (mais
patients rarement guéris)
• Traitement complémentaire par
corticostéroïdes et antiépileptiques à
considérer avec prudence
• MGMT un marqueur prédictif qui pourra
permettre d’individualiser le traitement
• Recherche clinique: évaluation systématique
de nouveau traitement à progrès