Acide tranexamique (Exacyl)

en orthopdie

Nadia Rosencher, Anne Godier, Charles Marc Samama

Service dAnesthsie-Ranimation GH Cochin-Htel Dieu, 27 rue du
Faubourg-St-Jacques, 75014 Paris cedex 14.
1. Pourquoi un antifibrinolytique?
Toute lsion tissulaire entrane une activation de la fibrinolyse, dont l'intensit
est corrle l'importance des lsions. De plus, l'ischmie vasculaire (induite par
un garrot ou une plicature des vaisseaux), entrane elle aussi une activation de la
fibrinolyse, plus ou moins importante en fonction de la dure de cette ischmie.
Ceci permet de comprendre l'intrt de l'acide tranexamique en chirurgie et
les variations de son efficacit rduire non seulement les pertes sanguines
mais surtout la transfusion. Les dboires de laprotinine assurent actuellement
lacide tranexamique (ATX) une plus grande popularit.
2. Comment expliquer laction (Figure1, daprs[1])
Lacide tranexamique est une molcule de synthse drive des analogues
de la lysine. Il se lie de faon rversible aux sites de liaison lysine (lysine
binding site) du plasminogne et de la chane lourde de la plasmine, protase
principale du systme fibrinolytique. La saturation de ce site par lacide tranexamique prvient la fixation du plasminogne et de la plasmine sur la fibrine,
et ainsi sa protolyse. Ce mcanisme inhibe donc la fibrinolyse. Mme si la
plasmine peut encore tre gnre, elle est incapable de se lier au fibrinogne
ou aux monomres de fibrine. Lacide tranexamique exerce galement un effet
protecteur plaquettaire indirect en diminuant la gnration des D-dimres et en
bloquant partiellement lactivation plaquettaire induite par la plasmine. Cest donc
un antifibrinolytique indirect qui inhibe la fixation du plasminogne la fibrine.
Cependant, il est important de commencer prcocement, avant les 3premires
heures de saignement pour inhiber la fibrinolyse avant que la coagulopathie
de l'hmorragie, issue d'autres mcanismes associs, ne devienne majeure,
comme cela est dmontr[2].
Nouveau: Lacide tranexamique a aussi des proprits anti-inflammatoires
en bloquant les sites du plasminogne. En effet, la plasmine ninteragit pas
seulement avec la fibrine mais aussi avec diffrents rcepteurs cellulaires responsables de linflammation (monocytes, macrophages, neutrophiles, cellules
endothliales et plaquettes). En effet cest la liaison entre le plasminogne et
ces rcepteurs qui initie une partie du processus inflammatoire[3]. La plasmine
semble avoir aussi des effets activateurs plaquettaires et fortes doses un
effet procoagulant. Leffet de lATX, entranant une inhibition du processus

94

MAPAR 2013

inflammatoire associ leffet sur les plaquettes, peut expliquer en partie la

rduction des infarctus du myocarde mise en vidence dans la premire tude
Crash-2[4] (Tableau I), cependant cette rduction peut aussi tre explique par
la diminution du saignement.
Inhibiteur comptitif de l'activation
Activation de la fibrinolyse
du plasminogne

Activator

Activator

Plasminogen

Aminocaproic acid
or tranexamic acid

Lysine-binding
site

Fibrin

Fibrin

Activator

Plasmin

Activator

Fibrin-degradation products

Plasminogen

Plasmin

Aminocaproic acid
or tranexamic acid

Fibrin-degradation products

Figure 1: Mode daction de lAcide Tranexamique daprs Mannucci[1]

Mortalit

Tableau I
Rsultats de ltude CRASH 2[4]
Acide tranexaPlacebo
mique
Ratio (IC 95 %)
n = 10 067
n = 10 060
14,5 %
16 %
0,91 (0,85-0,97) p < 0,01

Thrombose 1,7 %
vasculaire

2,0 %

0,84 (0,68-1,02) p = 0,08

IDM

0,3 %

0,5 %

0,64 (0,42-0,97) p = 0,04

AVC

0,6 %

0,7 %

0,86 (0,61-1,23) p = 0,42

EP

0,7 %

0,7 %

1,01 (0,73-1,41) p = 0,93

TVP

0,4 %

0,4 %

0,98 (0,63-1,51) p = 0,91

Mthode : 274 centres (44 pays) : 20201 patients risque hmorragique

des les premires heures.
Randomisation : acide tranexamique 1 g par 30 min puis 1 g 8 h aprs vs
placebo.
Importance du dlai dinjection de lAcide tranexamique selon Crash-2[2]
Donc administrer le plus rapidement possible
Groupe
Tranexamique

Groupe
Placebo

Ratio (99 %
Cl)

Dlai depuis l'accident

1

506/3747 (13,6 %)

581/3704 (15,7 %)

0,87 (0,75-1,00)

> 21- 3

463/3037 (15,2 %)

528/2996 (17,6 %)

0,87 (,075-1,00)

491/3272 (15,0 %)

502/3362 (14,9 %)

1,00 (0,86-1,17)

<3

Hmostase

95

= 4,411; P = 0,11

3. Pharmacocintique
Lacide tranexamique possde une demi-vie dlimination courte, de 3h, un
bas poids molculaire, ne subit pas de bio-transformation. Contrairement laprotinine, lATX ninduit pas de risque allergique, cest aussi un produit synthtique,
et son cot est trs modr (1g <1). La fentre thrapeutique doit tre trs
large, car il nexiste pas deffets de surdosage dcrit en dehors de convulsions
trs forte dose justifiant que lpilepsie soit une contre-indication. Ceci explique
labsence de consensus sur les doses employes en orthopdie qui varient de
10 100mg.kg-1. Lacide tranexamique nest que trs lgrement mtabolis par
le foie. Les mtabolites retrouvs dans les urines sont lacide carboxylique et la
forme actyle de lacide tranexamique. Il est limin 90% par voie urinaire
(excrtion glomrulaire sans rabsorption tubulaire), donc sera contre-indiqu
en cas dinsuffisance rnale svre. La bio-disponibilit de lacide tranexamique
slve 30-50% aprs administration orale; le volume de distribution est de
9 12litres; sa demi-vie de 2heures. Lacide tranexamique se prsente sous
forme de comprim (500mg), de solution buvable (1g.10ml-1) ou de solution
injectable (0,5g.5ml-1).
4. Efficacit
Les donnes en faveur de lefficacit de lacide tranexamique en peropratoire sont de plus en plus nombreuses.
En chirurgie cardiaque avec CEC, son efficacit a t montre par plusieurs
tudes utilisant des doses diffrentes et confirme par la mta-analyse de
Laupacis[5]. LATX trouve aussi sa place dans les hmorragies du post-partum,
o il rduit le saignement, comme la soulign une tude franaise, EXADELI [6].
En orthopdie, lacide tranexamique a t valu sur de petits effectifs de
prothse (hanche et genou) de premire intention. Largement utilis depuis
longtemps en Europe du Nord en chirurgie orthopdique, lacide tranexamique
semble trs efficace en chirurgie du genou sous garrot. Plusieurs mta-analyses
retrouvent une pargne transfusionnelle autour de 35% aprs PTG et de 28%
aprs PTH avec ce produit[7]. En pratique, il est souhaitable de faire plusieurs
bolus de 1 g sur les 12-24 premires heures [7]. Dans la chirurgie du rachis,
il semble que l'efficacit soit lie une augmentation trs importante des
doses (100 mg.kg-1) [8]. Enfin, la rcente mta-analyse de 129essais cliniques
randomiss parue dans le BMJ [9] confirme la rduction du saignement et
de la transfusion en chirurgie orthopdique, cardiaque, hpatique, urologique
et vasculaire (Tableau II). LATX a fait lobjet dune grande tude randomise,
CRASH-2, dmontrant son efficacit en traumatologie[4]. En effet, CRASH-2 un
essai clinique randomis a valu le bnfice de ladministration prcoce dAT
chez 20211 traumatiss dans 40pays. LAT administr selon un schma simple
(1g en 10minutes puis 1g en 8heures) a rduit les dcs par hmorragie ainsi
que la mortalit globale et les IDM (Tableau I). Lefficacit tait dautant plus
marque que ladministration tait prcoce. Administr dans les 3premires

96

MAPAR 2013

heures, lAT rduisait le risque de dcs par hmorragie denviron 30%, ce qui
souligne lintrt dinitier prcocement le traitement,
Tableau II
Efficacit de lacide tranexamique tir dune mta-analyse daprs Ker[9]
type de
chirurgie

Nb de transfusion (Acide
tranexamic/
placebo)

Ratio (95 % Cl)

P valeur

Htrognit

Cardiologique

622/835

0,65 (0,60-0,70

< 0,001

60

< 0,001

Orthopdique

298/462

0,55 (0,49+0,61

< 0,001

83

< 0,001

Hpatique

29/54

0,52 (0,39-0,68)

< 0,001

93

< 0,001

Urologique

40/60

0,66 (0,48-0,91)

0,01

0,31

Vasculaire

11/19

0,58 (0,34-0,99

0,05

Gyncologique

17/50

0,86 (0,48-1,54

0,61

65

0,06

Neuro-chir et
maxilo-facial

52/76

0,63 (0,45-0,86)

0,004

46

0,12

5. Contre-indications
Les contre-indications absolues sont les antcdents de convulsions et
linsuffisance rnale svre. On a longtemps craint que lATX soit associ un
risque thrombotique, rduisant son utilisation en cas de coronaropathie, dAVC,
de stnose carotidienne, dHTA svre ou dantcdent thromboembolique
mais aucune tude na confirm cette croyance[3]. CRASH-2 a mme montr
une diminution des thromboses artrielles associe lATX[4]. De trs rares
effets indsirables ont t dcrits en association lacide tranexamique, tels des
troubles gastro-intestinaux lis une perfusion trop rapide (nauses, vomissements, diarrhes), ou des troubles cardiovasculaires (malaise avec hypotension,
et des convulsions en cas de surdosage).
6. Quelle dose?
Si les doses daprotinine taient bien codifies, il nen va pas de mme
avec lacide tranexamique pour lequel tout a t propos. Zufferey rapporte
clairement nanmoins un effet-dose en chirurgie orthopdique [7]. Compte
tenu de la grande disparit des doses en fonction des tudes, il parat admis de
choisir la dose minimale et facile dutilisation (15mg.kg-1) par bolus soit 1g par
bolus chez ladulte.
7. Quelle dure?
De mme faon que la dose, la dure est variable dune tude lautre,
allant du peropratoire strict jusqu 16 18h postopratoires. Pour rpondre
cette question une tude sur la dure de lactivation de la fibrinolyse en
orthopdie aprs PTH et PTG a t faite [10]. Cette tude montre que les
D-Dimres atteignent un pic de 12000 aprs PTH et 6000 aprs PTH la
6me heure postopratoire et la dure totale est denviron 18h aprs lintervention
(Figure 2 et 3). De plus, le temps de gnration de thrombine mesur en propratoire, la 6me heure et la 18me heure nest pas diffrent entre les groupes
ATX et groupe placebo et surtout ne varie pas entre le pr et postopratoire

Hmostase

97

immdiat (16-18h). Ce test suggre que le risque thromboembolique veineux

est peu important le jour de lintervention et surtout quil nest pas augment par
lATX dans les premires heures postopratoires. Cest pourquoi nous proposons
un schma dutilisation en orthopdie qui prend en compte ces donnes et les
donnes sur linhibition du processus inflammatoire (Tableau III). Ce schma
nest nanmoins pas encore valid par une grande tude.
6000

D-Dimres aprs PTH

Sans ATX
Avec ATX

5000
4000
3000
2000
1000
0
D-Dimre prop

14000

H0

H6

H18

H24

D-Dimres aprs PTG

Sans ATX
Avec ATX

12000
10000
8000
6000
4000
2000

0
D-dimre prop

H0

H6

H18

H24

Figure 2 et 3: Dure de la fibrinolyse aprs PTH et aprs PTG

Tableau III
Rsum des doses et dures (procdure applique lHpital Cochin pour
optimiser le bnfice/risque du patient mais non confirm par
une grande tude)
Dilution : 1 g/100 ml srum physiologique/30 minutes
Chir hmorragique
< 3 h (PTH, PTG)

Chir hmorragique
> 3 h (RPTH, tumeur,
rachis)

Chir hmorragique si
risque thrombotique

1 g (15 mg.kg -1) l'in- 1 g (15 mg.kg-1) : 30 min 1 g (15 mg.kg-1) : 3 min
cision ou 30 min avant
avant incision
avant incision
lacher de garrot
+ 1 g (15 mg.kg-1) H + 3

H + 1 : 500 mg.1 h -1 H + 1 500 mg.1 h-1 jusqu'

la fin de la chirurgie si
jusqu' la fin de la chirurdure > 3 h
gie

98

MAPAR 2013

1 g (15 mg.kg-1) toutes les 1 g (15 mg.kg-1) toutes les 1 g (15 mg.kg-1) la 5me
4 ou 5 h si insuffisance
4 ou 5 h si insuffisance
h postopratoire et arrt
rnale modre pendant
rnale modre pendant
la premire nuit
la premire nuit

7. Cot
Le cot du mdicament est moins de 1 pour 1g, mais en fait, la rduction
de la transfusion entrane une rduction des dpenses : prix des CGR, mais
aussi prix du transport des CGR, des examens et aussi des rcuprateurs de
sang qui ne sont donc plus rentables dans la chirurgie primaire de la PTH et PTG.
LATX tant un mdicament trs peu coteux, il y a peu dtudes avec de
grands effectifs qui nous permettraient de mieux le connatre.

Conclusion
LATX est une molcule peu coteuse, efficace et sre. Son efficacit dans
beaucoup de chirurgies est dmontre avec une rduction significative de
la transfusion, donc de tous les risques inhrents la transfusion. Il reste
comprendre les effets sur linhibition du processus inflammatoire permettant
dexpliquer en partie la rduction des IDM. Actuellement, en comparaison avec
laprotinine, beaucoup plus chre, ses effets secondaires restent trs modrs.
Par consquent, pour aujourdhui les rapports Bnfice/Risques/cot de
lATX lui sont trs favorables et conduisent ladministrer largement lors de
chirurgies hmorragiques.

Rfrences bibliographiques
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