Revue

mt 2014 ; 20 (3) : 146-52

Encéphalopathie hépatique :
de la physiopathologie
à la prise en charge
thérapeutique*
Hepatic encephalopathy:
from pathophysiology to
therapeutic management
Natalie Funakoshi, Pierre Blanc
Hôpital Saint-Eloi, département d’hépatogastroentérologie, 80 avenue Augustin Fliche
34295 Montpellier Cedex 5, France
<pblanc34@yahoo.fr>

L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication des hépatopathies aiguës et chro-
niques, caractérisée par des manifestations neuropsychiatriques multiples, protéiformes et de
sévérité variable. Différentes hypothèses physiopathologiques ont été proposées durant ces
dernières décennies sans qu’aucune d’entre elles ne soit parfaitement satisfaisante, traduisant
par là même la complexité et l’origine multifactorielle des symptômes de l’EH. Néanmoins,
un consensus général s’est peu à peu dégagé sur le rôle clé de l’ammoniac ; l’inflammation
et les anomalies de la neurotransmission sont, cependant, également incriminées. L’œdème
cérébral est le dénominateur commun aux différents mécanismes physiopathologiques. Incon-
testablement, la survenue d’un épisode d’EH est un élément de gravité ; lors des hépatopathies
aiguës, elle est un des facteurs essentiels dans la décision d’indication de transplantation hépa-
tique ; lors des hépatopathies chroniques, elle constitue un tournant évolutif péjoratif dans
l’histoire de la maladie. L’identification et le contrôle du ou des facteur(s) déclenchant(s) sont
essentiels dans la prise en charge des malades en EH et permettent souvent une régression
spectaculaire des troubles. La stratégie thérapeutique spécifique a pour but de diminuer la pro-
duction colique d’ammoniac, en utilisant soit des disaccharides non absorbables (lactulose)
soit des antibiotiques. La transplantation hépatique reste le traitement ultime chez certains
malades ayant une cirrhose compliquée d’EH chronique ou récidivante invalidante.
Mots clés : encéphalopathie hépatique, cirrhose, hypertension portale, insuffisance hépatique

Hepatic encephalopathy (HE) is a serious complication of acute and chronic liver disease,
characterized by multiple neuropsychiatric symptoms of varying severity. Several pathophy-
siological hypotheses have been proposed over the last decades, none of which are entirely
satisfactory due to the complexity of the mechanisms underlying HE, which involve multiple
factors. Nevertheless, a consensus has emerged concerning the central role of ammonia in
the pathogenesis of HE, although inflammation and abnormalities in neurotransmission are
also involved. Cerebral edema may represent the pathogenic endpoint common to the mul-
tiple pathophysiological mechanisms involved in HE. The occurrence of an episode of HE is
associated with a poor prognosis in patients with liver disease: in acute liver failure, HE plays
a predominant role in deciding whether the patient is a candidate for liver transplantation; in
chronic liver failure, HE is considered a turning point in the natural history of the disease. The
identification and treatment of precipitating factors is crucial in the management of patients
with HE and often allows for a spectacular regression of symptoms. Current therapeutic stra-
tegies are aimed at decreasing ammonia production through agents such as non absorbable
disaccharides or antibiotics. Finally, in cirrhotic patients with chronic or recurrent HE, liver
doi:10.1684/met.2014.0444

transplantation remains the ultimate option.

mt Key words : hepatic encephalopathy, cirrhosis, portal hypertension, liver failure

Tirés à part : P. Blanc ∗ Paru dans Hépato Gastro 2013 ; 20 : 822-828. doi : 10.1684/hpg.2013.0946

Reproduit avec l’autorisation du comité de rédaction.

Pour citer cet article : Funakoshi N, Blanc P. Encéphalopathie hépatique : de la physiopathologie à la prise en charge thérapeutique. mt 2014 ; 20 (3) : 146-52
doi:10.1684/met.2014.0444
146
L’ encéphalopathie hépatique (EH) est un syndrome
neuropsychiatrique complexe, le plus souvent
réversible, qui se caractérise par des manifestations neuro-
psychiques multiples et variées (somnolence, confusion,
asterixis, hypertonie extrapyramidale, coma). Elle est le
résultat de deux facteurs coexistants : l’insuffisance hépa-
tocellulaire et les anastomoses portosystémiques. L’EH
peut être aiguë ou chronique. Elle peut compliquer 3
situations cliniques différentes : une hépatopathie aiguë
sévère définissant l’hépatite fulminante en l’absence de
maladie du foie préexistante, une anastomose porto-cave
chez un malade sans maladie chronique préexistante
du foie, ou une cirrhose avec ou sans anastomose
porto-cave.
On distingue l’EH avérée, qui toucherait 30 à 40 %
des patients cirrhotiques, et l’EH minime, sans signe cli-
nique patent, qui serait présente chez 30 à 80 % des
cirrhotiques [1]. La survenue d’un premier épisode d’EH
chez un cirrhotique a une signification pronostique péjo-
rative et constitue un tournant évolutif de la maladie
chronique du foie. La survie est alors estimée à 42 % à
1 an et à 23 % à 3 ans en l’absence de transplantation
hépatique [2]. Dans l’hépatite fulminante ou subfulmi-
nante, l’EH est le principal facteur qui intervient dans
la décision de réaliser une transplantation hépatique en
super-urgence.
L’encéphalopathie hépatique avérée
“ toucherait 30 à 40 % des cirrhotiques ;
l’encéphalopathie hépatique minime,
sans signe clinique patent, serait
présente chez 30 à 80 % des
cirrhotiques
Physiopathologie
” l’azote. Selon l’hypothèse du cheval de Troie, la glutamine
Le foie est responsable de l’élimination de nom-
breuses substances toxiques. Ces substances affluent
notamment du tube digestif vers le foie via la veine porte
et sont détoxifiées lors de leur passage intrahépatique.
Chez le cirrhotique, en raison de l’insuffisance hépa-
tique d’une part et des shunts portosystémiques d’autre
part, les toxines affluent dans la circulation systémique
et peuvent inonder le cerveau et altérer les fonctions
neurologiques.
Historiquement, l’ammoniac a été considéré comme
la principale substance toxique impliquée dans l’EH.
Cependant, les études récentes ont mis en évi-
dence l’existence de nombreux autres facteurs, comme
l’inflammation, les neurostéroïdes, le stress oxydatif et les
anomalies de la transmission synaptique.
mt, vol. 20, n◦ 3, juillet-août-septembre 2014
“
Les shunts portosystémiques
l’insuffisance hépatocellulaire favo-
et
risent le passage direct de toxines au
niveau du système nerveux central
Ammoniac
”
L’ammoniac a une double origine : exogène à partir
du côlon (dégradation des acides aminés par les bactéries
intestinales) et endogène à partir des muscles, du cerveau
et des reins. Chez le sujet sain, l’ammoniac est transformé
au niveau du foie en urée selon le cycle de Krebs-
Henseleit, puis éliminé par les reins (figure 1) [3]. Chez
le cirrhotique, des quantités importantes d’ammoniac
arrivent par le sang artériel dans le système nerveux cen-
tral.
Dans le cerveau, les astrocytes sont les seules cellules
capables de métaboliser l’ammoniac par la transforma-
tion de l’acide alphacétoglutarique tout d’abord en acide
glutamique puis en glutamine ; il en résulte un appauvris-
sement cérébral en acide alphacétoglutarique et en ATP
(la synthèse de glutamine à partir de l’acide alphacétoglu-
tarique consomme 8 molécules d’ATP) [3]. La glutamine,
qui s’accumule dans les astrocytes, a des propriétés osmo-
tiques. Un certain degré d’œdème cérébral serait présent
chez tous les patients atteints d’EH [4].
L’exposition chronique à l’ammoniac provoque des
changements morphologiques au niveau des astrocytes
semblables à l’astrocytose de type 2 de la maladie
d’Alzheimer, caractérisée par un œdème astrocytaire. La
teneur élevée en glutamine au sein des astrocytes altère
les fonctions mitochondriales et conduit à un stress oxy-
datif avec production de dérivés réactifs de l’oxygène et de
cytoplasmique serait transformée en ammoniac au sein
même de la mitochondrie, conduisant ainsi à la libération
de dérivés réactifs de l’oxygène et de l’azote [5].
L’ammoniac induit, outre une carence
“ énergétique cérébrale, un œdème et
un stress oxydatif au niveau des
astrocytes
L’inflammation
”
Le foie joue un rôle important dans la défense immu-
nitaire de l’organisme ; ainsi, les agents infectieux, après
translocation à partir du tube digestif, sont détruits par
les cellules immunocompétentes du foie. L’existence de
shunts portosystémiques permet aux agents infectieux
de gagner directement la circulation systémique. De
plus, l’ammoniac a un effet toxique direct sur les fonc-
tions des polynucléaires neutrophiles ; il en résulte un
147
 Revue

Origine Transport Élimination

Tissulaire Hépatique
(désamination des acides aminés) cycle de l’uréogenèse
de Krebs-Henseleit
Acide alphacétoglutarique

Acide
glutamique NH3 Arginine
Ornithine

Glutamine Citruline

Urée
NH3

Rénale
NH3
NH3

Digestive Rénale NH4 Urée

(action des bactéries (désamination OH
intestinales) de la glutamine)

Figure 1. Métabolisme normal de l’ammoniac.

état d’immunosuppression, expliquant la fréquence des
infections chez les cirrhotiques. Le sepsis est un facteur
déclenchant reconnu d’EH.
Les patients en EH ont des concentrations plasma-
tiques en marqueurs inflammatoires plus élevées que les
patients sans EH. Lors des épisodes infectieux, les cellules
microgliales libèrent des cytokines comme le TNF-␣ et les
interleukines 1 et 6. Ces cytokines potentialisent les effets
toxiques de l’ammoniac, en augmentant la perméabilité
de la barrière hémato-encéphalique et en favorisant la dif-
fusion de l’ammoniac dans les astrocytes. L’utilisation d’un
traitement anti-inflammatoire comme l’ibuprofène amé-
liore l’état neurologique et diminue l’ammoniémie dans
des modèles animaux d’EH [6].
L’inflammation potentialise les effets
touchant notamment les neurotransmetteurs centraux
comme le glutamate, les catécholamines, la sérotonine,
l’histamine et la mélatonine [3, 4]. L’ammoniac induit
un déséquilibre entre la teneur en acides aminés aro-
matiques et branchés dans la circulation générale et
modifie le transport de ces acides aminés à travers la
barrière hémato-encéphalique. Les acides aminés aro-
matiques arrivent en quantité importante au niveau du
système nerveux central, où ils subissent une bêtahy-
droxylation avec formation de faux neurotransmetteurs
comme la tyramine, l’octopamine, la sérotonine et la
béta-phényléthanolamine. Ces faux neurotransmetteurs
remplacent la dopamine et la noradrénaline et induisent
une baisse de la neurotransmission catécholaminergique
[7]. L’activité de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA),
principal neurotransmetteur inhibiteur chez l’homme,

“ toxiques de l’ammoniac

”
Les anomalies de la transmission synaptique
De nombreuses perturbations de la neurotransmis-
sion ont été mises en évidence au cours de l’EH,
serait également augmentée ; un défaut de son catabo-
lisme hépatique induirait une augmentation des niveaux
plasmatiques. De plus, les récepteurs GABAA sont acti-
vés par les neurostéroïdes, qui sont des produits dérivés
du métabolisme mitochondrial des hormones stéroïdes

mt, vol. 20, n◦ 3, juillet-août-septembre 2014

148
 A B

Membrane
prétsynaptique

GABA
BZ GABA
Cl- BZ
Cl- Synapse

Membrane
postsynaptique
Récepteur Récepteur
GABA BZ

Figure 2. Représentation schématique du complexe récepteur GABA-récepteur benzodiazépine-canal chlore. A) Les récepteurs sont
inactivés. Le canal chlore est fermé. B) Les récepteurs sont activés. Le canal chlore est ouvert. BZ : benzodiazépine ; Cl- : chlore ; GABA :
acide gamma-aminobutyrique.

dans l’astrocyte et dont la synthèse est augmentée
par l’ammoniac [8]. Les récepteurs des benzodiazé-
pines auraient également une activité accrue lors de
l’EH [4]. Les récepteurs du GABA et des benzodiazé-
pines sont étroitement associés au sein d’un complexe
macromoléculaire au canal chlore (figure 2) [3, 4].
Une substance naturelle dite benzodiazépine-like pou-
vant activer ces récepteurs a été isolée dans le sang, le
liquide céphalo-rachidien et le cerveau de cirrhotiques
en EH [4]. Toutes ces modifications de la neurotrans-
mission caractérisées par un accroissement des signaux
inhibiteurs sont responsables des troubles de la vigi-
lance et du ralentissement psychomoteur observés dans
l’EH.
L’altération de la neurotransmission est
L’œdème cérébral est l’élément
“ pathogénique commun aux mul-
tiples mécanismes intervenant dans la
physiopathologie de l’encéphalopathie
hépatique
Traitement
”
La première étape du traitement de l’EH consiste à
identifier et à contrôler le ou les facteur(s) responsable(s)
(tableau 1), ce qui permet, dans la grande majorité des cas,
une régression des symptômes [4]. L’hémorragie digestive,
le sepsis et les déséquilibres électrolytiques sont parmi
les facteurs déclenchants les plus fréquents. En l’absence
de facteur déclenchant clairement identifié, un traitement

“ à l’origine des troubles de la vigilance

voire du coma
spécifique de l’EH doit être instauré.

”
La physiopathologie de l’EH est multifactorielle et
complexe. Plusieurs hypothèses ont été successive- “
Le traitement du ou des facteurs
déclenchant est la première étape
du traitement de l’encéphalopathie
hépatique

ment évoquées (hypothèse ammoniacale, hypothèse des
faux neurotransmetteurs, hypothèse du GABA, hypo-
thèse des benzodiazépines), traduisant en réalité une
étroite et complexe intrication de différents méca-
nismes agissant en synergie. L’ammoniac y joue un
rôle principal. L’ammoniac, les cytokines inflammatoires,
l’hyponatrémie et les benzodiazépines induisent tous un
œdème astrocytaire, qui pourrait être l’élément pathogé-
nique commun [4] et serait observé à tous les stades de
l’EH.
”
Traitements visant à diminuer la production
intestinale d’ammoniac
Disaccharides non absorbables
Le lactulose et le lactitol, disaccharides non absor-
bables, réduisent l’absorption de l’ammoniac en dimi-
nuant le pH de la lumière colique, favorisant ainsi la
transformation de NH3 en NH4+ qui n’est pas absorbé.

mt, vol. 20, n◦ 3, juillet-août-septembre 2014

149
 Revue

Tableau 1. Principaux facteurs déclenchants de longtemps controversée. Néanmoins, une méta-analyse

l’encéphalopathie hépatique en fonction du mécanisme
récente montre que le lactulose est plus efficace que le
d’action possible d’après Mullen [22]
et Lizardi-Cervera et al. [23]. placebo sur les manifestations cliniques et la prévention
de l’EH avérée [13].
Augmentation de la charge azotée
Les disaccharides non absorbables
Hémorragie gastro-intestinale

“ restent le traitement de première

intention

”
Quantité excessive de protéines alimentaires

Hyperazotémie
Antibiotiques
Constipation
Les antibiotiques agissent en réduisant l’ammo-
Insuffisance rénale niogenèse intestinale grâce à leur action bactéricide
sur les bactéries protéolytiques riches en uréase. La
Déséquilibre électrolytique
néomycine, la vancomycine, la métronidazole et plus
Hyponatrémie (par ballonisation des astrocytes) récemment la rifaximine ont été utilisées. La rifaximine
a l’AMM pour le traitement de l’EH aux États-Unis et
Hypokaliémie (augmentation de l’ammoniac rénal)
dans certains pays européens. Une méta-analyse récente
Alcalose métabolique (augmentation de la diffusion d’ammoniac a confirmé l’efficacité de la rifaximine [13]. La rifaxi-
au niveau de la barrière hémato-encéphalique) mine ne serait cependant pas supérieure aux disaccharides
non absorbables dans l’EH aiguë ou chronique. Une
Hypoxémie
étude menée par Bass et al. en 2010 [14] a démontré
Hypovolémie l’intérêt de la rifaximine dans la prévention d’épisodes
récurrents d’EH. La rifaximine semble être un traitement
Déshydratation (pertes urinaires : diurétiques ; pertes digestives)
efficace ; néanmoins, il est difficile de le recomman-
Médicaments der en première intention en raison d’une part de
l’absence de données sur ses effets secondaires à long
Narcotiques
terme et d’autre part de son coût (6 à 7 fois celui
Benzodiazépines du lactulose). À l’heure actuelle, il s’agit d’un traite-
ment de deuxième intention, disponible en France par
Sédatifs
ATU et essentiellement destiné aux malades en EH chro-
Diurétiques (catabolisme protéique) nique ou récidivante non améliorés par les disaccharides.
L’association disaccharides-antibiotiques ne paraît pas
Divers
devoir être recommandée [15].
Infections bactériennes
Chirurgie (catabolisme protéique) La rifaximine est un traitement pro-
Hépatopathie aiguë surajoutée (virale, médicamenteuse,
hépatite alcoolique aiguë) “ metteur de l’encéphalopathie hépatique
mais son efficacité et sa tolérance au
long cours sont mal connues
Hépatopathie évolutive

Shunt porto-systémique intrahépatique mis par voie

transjugulaire
De plus, de par leur effet laxatif, ils réduisent le temps de
transit, augmentant l’excrétion azotée fécale. Les disac-
charides non absorbables sont considérés comme le
traitement de première intention de l’EH. Le lactulose
et le lactitol ont des effets thérapeutiques comparables
mais le lactitol serait mieux toléré que le lactulose [9].
Dans l’EH minime, le lactulose améliore les performances
aux tests psychométriques [10]. Le lactulose est pro-
posé dans la prévention primaire [11] et secondaire [12]
de l’EH. L’efficacité des disaccharides a cependant été
Prise en charge nutritionnelle ”
Historiquement, un régime pauvre en protéines était
recommandé afin de diminuer la production intestinale
d’ammoniac. Aujourd’hui, au contraire, un régime riche
en protéines (au moins 1,2 g/kg/jour) est conseillé [16].
En effet, un régime pauvre en protéines induit une fonte
musculaire ; or, les muscles participent à transformer
l’ammoniac en glutamine. Les périodes prolongées de
jeun doivent être évitées car elles favorisent l’utilisation
d’acides aminés pour la synthèse du glucose, entraînant
une production d’ammoniac et une fonte musculaire.
Des petits repas fréquents sont préconisés ; il faut évi-
ter une diète de plus de 6 heures. Il a été démontré
qu’une collation tardive le soir, riche en glucides lents,

mt, vol. 20, n◦ 3, juillet-août-septembre 2014

150
diminuait la fréquence et la sévérité des épisodes d’EH
[17]. Un régime riche en protéines d’origine végétale ou
laitière doit être privilégié chez les patients ayant une EH
chronique ou récurrente.
Les patients atteints d’encéphalopathie
“ hépatique doivent suivre un régime
riche en protéines d’origine végétale
ou laitière, avec des collations tard le
soir
”
En raison d’un déséquilibre entre acides aminés aro-
matiques et branchés, l’administration d’acides aminés
branchés a été proposée dans le traitement de l’EH. Une
méta-analyse a montré que l’apport en acides aminés
branchés était efficace sous réserve qu’ils soient adminis-
trés par voie orale [13].
La L-ornithine-L-aspartate (LOLA) permet de dimi-
nuer l’ammoniémie en fournissant des substrats pour la
transformation métabolique de l’ammoniac en urée et en
glutamine. Ce produit n’est pas actuellement disponible
en France. Une méta-analyse suggère que la LOLA est
significativement plus efficace que le placebo dans l’EH
minime et avérée, et qu’elle serait aussi efficace que le
lactulose [18].
Le zinc est un cofacteur du cycle de l’urée et favorise
l’élimination de l’ammoniac. Un déficit en zinc est fré-
quemment mis en évidence chez les cirrhotiques dénutris.
Selon les recommandations américaines de l’American
College of Gastroenterology (2001), il faut dépister cette
carence en zinc et la corriger (200 mg × 2/jour). Les
résultats des quelques études publiées concernant une
supplémentation en zinc restent contradictoires [4].
La L-carnitine diminue l’ammoniémie en augmentant
le métabolisme énergétique et en favorisant la production
d’urée. La L-carnitine pourrait améliorer les résultats des
tests psychométriques et diminuer l’ammoniémie chez les
patients en EH [19].
Des études contrôlées, randomi-
“
sées, multicentriques sont nécessaires
pour confirmer l’effet bénéfique des
acides aminés branchés, de la L-
ornithine-L-aspartate, du zinc et de la
L-carnitine
Autres traitements”
Le flumazénil, antagoniste des benzodiazépines, a
un effet bénéfique mais transitoire chez les malades en
EH sévère, notamment après prise de benzodiazépines
[4].
Le système MARS® (Molecular Absorbent Recircula-
ting System) peut améliorer l’EH dans certaines situations
[4]. La fermeture d’un shunt porto-systémique, notamment
mt, vol. 20, n◦ 3, juillet-août-septembre 2014
Take home messages
• L’encéphalopathie hépatique est une complica-
tion grave des hépatopathies aiguës et chroniques.
• L’ammoniac et l’inflammation jouent un rôle
important dans la pathogénie de l’EH, dont l’origine
est multifactorielle et complexe.
• L’identification et le traitement d’un facteur
déclenchant de l’EH sont essentiels à la prise en
charge.
• Le lactulose et les antibiotiques sont les princi-
paux traitements de l’EH.
d’un shunt intrahépatique par voie transjugulaire (TIPS),
peut être proposé si l’EH est handicapante et réfractaire
au traitement médical.
La transplantation hépatique
La transplantation hépatique est le traitement ultime de
l’EH. Dans les hépatopathies aiguës, la survenue d’une EH
est un facteur pronostique majeur qui participe à retenir
l’indication d’une transplantation hépatique en urgence.
Dans les hépatopathies chroniques, l’EH est devenue
une indication peu fréquente de transplantation depuis
l’avènement du score MELD. La survie après transplanta-
tion serait inversement corrélée à la sévérité de l’EH [20].
D’après les recommandations de l’American Association
for the Study of Liver Diseases, les malades cirrhotiques
doivent être adressés pour évaluation à un centre réfé-
rent de transplantation dès le premier épisode d’EH. Même
si l’EH est classiquement réversible, les malades peuvent
cumuler, après chaque épisode d’EH, des déficits neuro-
logiques résiduels irréversibles, détectés lors des tests psy-
chométriques et qui peuvent persister même après trans-
plantation [21]. En effet, les cirrhotiques ont en IRM une
diminution de la densité du tissu cérébral, qui se majore
lors des épisodes d’EH et qui persiste même après trans-
plantation. La possibilité d’un éventuel déficit résiduel,
consécutif à de multiples épisodes d’EH, doit être prise en
compte lors de l’évaluation d’un patient pour une greffe
hépatique. Chez les malades cirrhotiques ayant des épi-
sodes répétés d’EH doivent donc se discuter des méthodes
préventives de la récidive (régime, lactulose, rifaximine).
“
Des données récentes suggèrent que les
épisodes d’encéphalopathie hépatique
peuvent entraîner des déficits neurolo-
giques irréversibles
Conclusion
”
L’EH est une complication grave des hépatopathies
aiguës ou chroniques. Sa physiopathologie n’est toujours
151
 Revue
pas clairement élucidée, même si l’ammoniac y joue un
rôle central. Les traitements actuellement les plus souvent
utilisés sont ceux qui réduisent l’ammoniogenèse intesti-
nale, notamment les disaccharides et les antibiotiques. Le
lactulose, qui a été le plus évalué, reste le traitement de
première intention. La rifaximine est un traitement pro-
metteur mais peu de données sont encore actuellement
disponibles quant à son efficacité et sa sécurité d’emploi
lors des traitements prolongés. L’association de plusieurs
traitements chez les patients dont l’EH est difficile à traiter
pourrait avoir un intérêt mais doit être confirmée par des
essais cliniques. La transplantation hépatique est le traite-
ment ultime, sous certaines conditions, de l’EH chronique
ou récidivante invalidante.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt
en rapport avec l’article.
Références
Les références importantes apparaissent en gras.
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