SFGG 2012

Anémie du sujet âgé

Myélodysplasies

Dr Pascal CHAIBI
Service de Gériatrie à orientation onco-hématologique, Hopital Charles Foix, Ivry
Service d’Hématologie Adultes du Pr Dombret, Hopital Saint Louis, Paris
Service d’Oncologie Médicale du Pr Khayat, Pitié Salpêtrière, Paris
 Généralités
• Hémopathies clonales
• Trouble de la maturation: accumulation d’éléments immatures et
hématopoïèse inefficace (apoptose)
– « Cytopénies à moelle riche »
• Deux conséquences
– Cytopénies
– Risque évolutif : transformation en LAM (40%)

PROLIFERATI
APOPTOSE
ON du CLONE
 LEUCEMIQUE

Cytopénies ++ Accumulation
de blastes

MDS haut risque

MDS faible risque
Évolution vers LAM
Epidemiologie des MDS Ma Cancer 2007
Incidence annuelle selon l’âge (pour 100 000 hbts)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
< 50 50 - 55- 60- 65- 70- 75- 80- > 85 years
54 59 64 69 74 79 84

Age médian au diagnostic 76 ans

70% des patients âgés de 70 ans et plus
 Présentation clinico-biologique
- Circonstances de découverte :
Asymptomatique, NFS «systématique» > 90 %
Anémie 85 %
Neutropénie 50 à 60 %
Thrombopénie 40 à 60 %
Anémie + cytopénie 50 %
Thrombopénie isolée 5%
Neutropénie isolée 5%

Complications cytopénie périphérique

LA «d’emblée»
 Bilan diagnostique
• Biologie: élimination causes carentielles
– Obligatoires :
• hémogramme avec réticulocytes,
• cytologie du frottis sanguin
• myélogramme avec décompte des blastes et évaluation de la
dysmyélopoïèse avec la coloration Perls

• Le caryotype médullaire doit être systématique

• FISH (après 2 échecs de myélogramme) à envisager si important pour

le diagnostic et le ttt (recherche d’une monosomie 7+++, trisomie 8,
délétion 5q)

– Consensus français sur la biopsie osteomedullaire (BOM): pas

systématiquement indispensable sauf en cas de doute diagnostique ou de
moelle pauvre.

Consensus français sur les myélodyplasies: diagnositc, classifications, traitement: Mise à jour 2008
 Dysmyélopoïèse : caractéristiques
cytologiques
Anomalies cytologiques médullaires observées

Lignée •Hyperplasie
érythroblastique •Asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique
•Défaut d’hémoglobinisation : cytoplasme pâle et feuilleté, avec parfois
des ponctuations basophiles
•Erythroblastes plurinucléés
Lignée •Hyperplasie (AREB surtout)
granuleuse •Dysgranulopoïèse : diminution ou disparition des grains neutrophiles
cytoplasmiques
•Hyposegmentation nucléaire : noyau uni- ou bilobé (aspect pseudo-
Pelger)
Lignée •Nombre variable
mégacaryocytaire •Micromégacaryocytes, à noyau unique
•Mégacaryocytes mononucléés
 Sang Moelle
Blastes Blastes Sidéroblastes
OMS % % en couronne *
%

AR <1 <5 variable

CRMD <1 <5 variable

AREB-1 < 5 5 à 10 variable

AREB-2 < 5 10 à 20 variable

Sd 5q- <5 Dysmégacaryopoïèse, délétion

Thrombocytose isolée du 5q
Inclass. < 20, moelle pauvre

* coloration de Perls
 Le score IPSS :
International MDS Risk Analysis Workshop 1997
Score
Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0
BM blast, % <5 5–10 — 11–20 21–30
Karyotype Good Intermediate Poor — —
Cytopenia 0/1 2/3 — — —

Cytogenetics Risk category score Median survival

Normal, – Y Low 0 60 months

Good
del(5q),del(20q)
Complex (≥3 Intermediate-1 0.5-1.0 36 months
Poor
abn), chr 7 abn Intermediate-2 1.5-2.0 18 months
Int. Other
High > 2.0 4 months

Greenberg et al.
Blood. 1997;89:2079–2088.
International Prognostic Scoring System

LR

HR LR
HR
 MDS: « Haut » vs « Bas » Risque
Objectifs thérapeutiques
• Bas risque
IPSS low or intermediate-1 Améliorer les cytopenies
74% des patients au Dg Améliorer la qualité de vie
(GFM registre)

• Haut risque Retarder la progression vers la LAM

IPSS intermediate-2 or high Améliorer la survie
26% des patients au Dg
 EPO
14
Blood transfusion
12 Transfusion
given
10
Hb (g/dL)

4
0 30 60 90 120 150 180 210
Days of treatment
 La qualité de vie est corrélée au taux
d’Hb
65
Quality of Life (LASA,

60
mm)

55

50

45
7 8 9 10 11 12 13 14
Hb level (g/dl)
LASA: Linear Analog Assessment Scale Crawford et al. Cancer 2002; 95: 888–95
 Réponse globale aux ASE (12 sem)
N=403 patients Age median 74 ans
• Réponse IWG 2000: 62%
– Majeure : 40%
– Mineure : 22%

• Réponse IWG 2006: 50%

• Pas de différence selon ASE
• (epoetin alpha ou beta, darbepoetin)
Analyse univariée: tendance plus haute RR chez les plus âgés
< 70 ans (150/403) 54 % (M 36 %, m 18 %)
> 70 ans (253/403) 67 % (M 44 %, m 23 %)
Park, Blood 2008
 Durée de la réponse (IWG 2006)
110
100
Duration of response

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Months

Median 24 months

Park, Blood 2008

Overall survival according to
response

Park, Blood 2008

 Survie globale en fonction de la
dépendance transfusionnelle

1.0 Transfusion-independent
Cumulative proportion surviving

0.9 Transfusion-dependent
0.8
0.7
0.6
0.5 Overall survival
0.4 (HR = 1.91, p < 0.001)
0.3
0.2
0.1
0.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Survival time (months)

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.

 Changements de QoL sous traitement par
Epo/ Dar

• Clavio et al, 2004

– 11 patients, Epo treated, 55% response. Fact-An, neurophysiological evaluation
– Improved QoL compared to baseline, cerebral improvement in 3 pts

• Stasi et al, 2005

– 53 patients. Darbepoetin treated, 45% response. LASA, Fact-An
– Significant improvement of QoL, responders > non-responders

• Aloe Spiriti et al, 2005

– 133 patients, Epo, 68% response. Fact-An (103 pts at w 0, 86 at week 8)
– Significant mean increase at w 8, responders > non-responders

• Balleari et al, 2006

– 30 patients, randomized Epo vs Epo + G-CSF, 40% vs 73% response. Fact-An
– Sign improvement QoL, responders > non-responders
 Un modèle simplifié d’évaluation de l’indication dans l’anemie
des MDSdu traitement par G-CSF + EPO

Predictive value of model: p<0.001

Variable value score value score

Transf. need <2 U/m 0 ≥2 U/m 1

Serum-epo <500 U/l 0 ≥500 U/l 1

Probability of response:
 Total score 0: 74%, score 1: 23%, score 2: 7%
 QoL improved in responding patients

Other poor prognostic factors of response to EPO +/- G-CSF in MDS

IPSS > int 1 (Jadersten, Blood,2005)
5q- syndrome (Giagounidis, Leukemia ,2006)
Multilineage dysplasia (Howe, Blood 2004)?

Hellstrom-Lindberg, et al, Br J Haem, 18

2003
 Cohorte GFM:
facteurs prédictifs de réponse

N OR P-value

Taux EPO
>200 92 42%
<200 248 69% 0.03
IPSS
Low Int-1 43 65%
Int-2 High 303 36% 0.05
Transfuso-dépendant
oui 182 51%
non 221 76% 0.001

Analyse multivariée des facteurs prédictifs de réponse dans une cohorte de

419 patients traités par rHuEpo (Park et al. Blood 2008)
 Traiter l’anémie: place des EPO
• Traitement recommandé pour:
– SMD de faible risque
– quand Hb <10.5 gr/dl (reco. GFM)
– EPO endogène < 500 UI/ml

• Doses:
– EPO alpha et beta: 30.000-80.000 U / semaine
– darbepo: 150-300 µg/semaine ou 500 µg / 15 jours
– Escalade ou désescalade de dose
– Objectif traitement: Hb > 10-11 g/dl
– Arrêter le traitement si pas de réponse à 12 semaines

• Associations G-CSF
– utilité non démontrée (neutropéniques, rattrapage)

Recommandations du GFM (www.gfmgroup.org)

HAS Guide – ALD 2 « Insuffisances médullaires et autres cytopénies chroniques »
Syndromes myélodysplasiques (www.has-sante.fr)
 Comparaison EPO en monothérapie vs EPO 
+ G-CSF ou GM-CSF
Mundle S et al. Cancer 2009
Réponse érythroïde

P<0,001

P=0,007

P<0,01

=>L’augmentation de la dose d’EPO semble plus efficace que l’association

avec G-CSF ou GM-CSF
=> Pas de différence entre EPO  seule ou en association pour le taux des
transfusions (28,8% vs 24,8%)

Réponse majeure: augmentation Hb  2g/dl et/ou indépendance transf

Réponse mineure: Augmentation Hb  1g/dl et  g/dl et/ou réduction transf  50%
 ASE dans le traitement de l’anemie des MDS: une
meta-analyse.
Pas de différence significative entre EPO  et darbépoetine
=> Réponse globale : 57,6 % vs 59,4% (p =0,828)

Taux de réponses significativement plus importantes avec

les doses élevée d’EPO ou darbépoetine (p<0,001)

Moyo V et al. Ann Hematol 2008.

La prise en charge des SMD en France

• 919 patients vus pendant une semaine (février 2008) dans 74 centres du
GFM
• 28% de sujets de plus de 80 ans
• 71% de SMD de faible risque

AlloBMT
Chemo High Dose Chez les +80 ans
Chemo Low Dose
ESA + de traitements de support
<65 ans >80 ans
Hypomethylating Agent
None
+ d’EPO
Androgens - d’hypométhylants
Lenalidomide

Abs 2672 Po II-766 - C.KELAIDI et al.

 Traiter le plus tôt possible: décale le besoin
transfusionnel
Etude rétrospective de 112 patients traités de novo pour MDS de risque faible ou Int-1
Traitement : EPO alfa 16%; EPO Béta 27%; darbépoietine 31%, + G-CSF 16%
Résultats (FU : 29 mois)
• Age médian= 75 ans (47-91), %Hb initial=9,2g/dL (8-10)
• Taux de réponse à 12 semaines = 63% (critères IWG 2006)
• 51% toujours répondeurs,
• 49% rechute après une durée de réponse de 28.2 mois (3-74).

• Meilleur durée de réponse, de 30 mois, si instauration de l’EPO dans les 6 mois

après le diagnostic (vs 20 mois si > 6 mois, p<0.07)
• Intervalle médian de la première transfusion de 80 mois si instauration de l’EPO
dans les 6 mois après le diagnostic (vs 35 mois si > 6 mois, p<0.007)
• A 5 ans, moins de progression LAM (p=0,006) et tendance à survie plus longue
chez répondeurs (médiane 73,5 mois vs 42,7 mois [NS]).

Conclusion : Bénéfice d’une initiation précoce de l’EPO sur les

conséquences de l’anémie ( durée de réponse et recours aux
S. Park, et al., Blood 2009 abstract 1765 transfusions)
 ASEs et risque thrombo-embolique
Risque d’ATE selon le taux cible d’Hb

Taux cible d’Hb (g/dl) Risque relatif d’ ATE IC à 95%

<12 Non estimable NA

>12 to 13 0.70 0.29–1.67

>13 to 14 1.71 1.23–2.40

>14 to 15 1.92 1.22–3.02

>15 to 16 1.66 1.08–2.54

Sidenfeld et al., AHRQ Report Comparative effectiveness review : 2007

 Surveillance du traitement par ASE

• NFS hebdomadaire pendant les 8 semaines initiales

• Réduction de dose dès que Hb> 12 g/dl

• Espacement des injections>> réduction doses

hebdomadaires
 Echappement à l’EPO

• Evènement intercurrent
• Carence associée
• Posologie d’entretien insuffisante

• Réévaluation maladie (myélogramme) surtout si cytopénies associées

• 60% des cas: pas de cause retrouvée

Le cas particulier des MDS 5q-
 Treatment of anemia in 5 q- LR MDS
(List NEJM 2006 ASH 2007)

16 - 25 % of MDS
Anemia frequent and resistant to ESA

148 patients
Median age 71 years ( 37 – 95)
71 % Transfusion >2 CG/months
73 % Resistant to ESA
Lenalidomide 10 mg/d
3 weeks/4
 Treatment of anemia in 5 q- LR MDS
(List NEJM 2006 ASH 2007)

Hematological improvement 76 %

Transfusional independence 67 %

Median time to response 4,6 weeks (1-49)

Cytogenetic response 75 %
Complete cytogenetic response 48 %

Neutropenia grade > 3 55 %

Thrombopenia grade > 3 44 %
Duration of major erythroid response in patients with
del 5q (N= 148)
100
Median duration of TI = 2.2 years
80 Median follow-up: 1.3 years (min–max: 0.1–4.4 years)
Patients (%)

60

40 min–max = 0.2–4.4+ years

73% TI response ≥ 1 year
20 46% TI response ≥ 2 years
50% ongoing responders
0
0 1 2 3 4 5
Time (years)
Data cutoff 4 Dec 2006 (N = 114).
Censored patients who remain TI at time of data cutoff or at time of study
discontinuation.
List AF, et al. Updated data presented at
ASH Annual Meeting, 2006 [Abstract 251].
Chelation martiale dans les MDS

• Indication:
– MDS bas risque
– MDS haut risque avec indication allogreffe
– >20- 30 culots globulaires, ou Ferritine > 1000-1500

• Agents chélateurs:
– desferoxamine (SC, IV)
– Deferiprone (oral)
– Deferasirox(oral)
GFM prospective study: chelation versus no chelation in
heavily transfused lower risk MDS

1.00
Median Survival : 63 months overall
115 versus 51 months (p< 0.0001)
0.75
Survival Distribution Function

0.50

CT

0.25

No CT
(n= 170)
0.00
0 50 100 150 200 250
Diagnosis to Death (Months)
Rose, ASH 2007
 SMD de faible risque chez le sujet âgé
• Place centrale des ESA en première ligne
– Bonne tolérance
– Impact possiblement >de la correction de l’anémie

• Lenalidomide traitement standard pour del 5q

– Toxicité hematologique (2 premières cures)

• Optimiser le traitement transfusionnel

– anticipation
– Bénéfice/risque de la chélation à considérer
• + si cardiopathie
• - si insuffisance rénale

• Alternatives à la transfusion en 2ème ligne

– Associations EPO – thalidomide, EPO – acide rétinoïque
– Revlimid dans non del 5q
– Place des agents déméthylants à évaluer
– Essais thérapeutiques